QLAIRA tbl flm 3x28 (blis.PVC/Al)

pčná ochrana môže byť znížená. Žena musí užiť tabletu hneď ako si spomenie, aj keby to znamenalo užitie dvoch tabliet naraz. Potom pokračuje v užívaní tabliet vo zvyčajnom čase.

V závislosti odo dňa cyklu, v ktorom bola vynechaná tableta (pozri podrobnosti v doleuvedenej tabuľke) sa musia použiť podporné antikoncepčné opatrenia (napr. bariérová metóda ako je prezervatív) podľa nasledovných zásad:

DEŇ	Farba Obsah estradiol- valerátu (EV) / dienogestu (DNG)	Zásady, podľa ktorých sa má postupovať, ak od jednej vynechanej tablety uplynulo viac ako 12 hodín:
1 – 2	Tmavožlté tablety (3,0 mg EV)	- Okamžite užite vynechanú tabletu a nasledujúcu tabletu vo zvyčajnom čase (aj keby to znamenalo užitie dvoch tabliet v jeden deň) - Pokračujte v užívaní tabliet zvyčajným spôsobom - Ďalších 9 dní použite podporné antikoncepčné opatrenia
3 –7	Jasnočervené tablety (2,0 mg EV + 2,0 mg DNG)
8 – 17	Svetložlté tablety (2,0 mg EV + 3,0 mg DNG)
18 – 24	Svetložlté tablety (2,0 mg EV + 3,0 mg DNG)	- Odstráňte súčasný rozkladací obal a okamžite začnite s prvou tabletou z nového rozkladacieho obalu - Pokračujte v užívaní tabliet zvyčajným spôsobom - Ďalších 9 dní použite podporné antikoncepčné opatrenia
25 – 26	Tmavočervené tablety (1,0 mg EV)	- Okamžite užite vynechanú tabletu a nasledujúcu tabletu vo zvyčajnom čase (aj keby to znamenalo užitie dvoch tabliet v jeden deň) - Podporná antikoncepcia nie je potrebná
27 – 28	Biele tablety (Placebo)	- Odstráňte vynechanú tabletu a pokračujte v užívaní tabliet zvyčajným spôsobom - Podporná antikoncepcia nie je potrebná

V uvedený deň sa nesmú užiť viac ako dve tablety.

Ak žena zabudla načať nový rozkladací obal alebo ak vynechala jednu alebo viac tabliet počas 3.- 9. dňa z rozkladacieho obalu, môže už byť tehotná (za predpokladu, že mala pohlavný styk v priebehu 7 dní pred vynechaním). Čím viac tabliet vynechá (s dvoma kombinovanými liečivami počas 3.-24. dňa) a čím bližšie je fáza tabliet s placebom, tým je vyššie riziko gravidity.

Ak žena vynechá tablety a následne nemá krvácanie z vysadenia na záver užívania z rozkladacieho obalu/ na začiatku užívania z nového rozkladacieho obalu, má sa zvážiť možnosť gravidity.

Pediatrická populácia
Nie sú dostupné žiadne údaje týkajúce sa použitia u mladistvých, mladších ako 18 rokov.

Postup v prípade gastrointestinálnych ťažkostí

V prípade závažných gastrointestinálnych ťažkostí (napr. vracania alebo hnačky) nemusí byť vstrebávanie úplné a musia sa použiť ďalšie antikoncepčné opatrenia.

Ak počas 3-4 hodín po užití aktívnej tablety nastane vracanie, musí sa čo najskôr užiť ďalšia tableta. Ak je to možné, táto tableta sa musí užiť do 12 hodín od zvyčajného času užívania. Ak uplynulo viac ako 12 hodín, postupuje sa podľa odporúčania, týkajúceho sa vynechaných tabliet, uvedeného v časti 4.2. „Postup pri vynechaní tabliet“. Ak si žena neželá meniť svoju normálnu schému užívania tabliet, musí užiť zodpovedajúcu potrebnú tabletu (tablety) z iného balenia.

4.3 Kontraindikácie

Kombinované perorálne kontraceptíva (COC) nemožno užívať v prípade výskytu niektorého z nižšie uvedených stavov. Ak sa niektorý z týchto stavov objaví prvýkrát v priebehu užívania COC, užívanie sa musí okamžite prerušiť.

· Venózna trombóza prítomná alebo v anamnéze (hlboká venózna trombóza, pulmonálna
embólia)
· Arteriálna trombóza prítomná alebo v anamnéze (napr. infarkt myokardu) alebo prodromálne stavy (napr. angina pectoris a prechodný ischemický záchvat)
· Cerebrovaskulárna príhoda prítomná alebo v anamnéze
· Prítomnosť závažných alebo mnohopočetných rizikových faktorov vzniku venóznej (pozri 4.4) alebo arteriálnej trombózy, ako je:
· diabetes mellitus s cievnymi symptómami
· ťažká hypertenzia
· ťažká dyslipoproteinémia
· Vrodená alebo získaná predispozícia na venóznu alebo arteriálnu trombózu, ako je APC- rezistencia, deficit antitrombínu III, deficit proteínu C, deficit proteínu S, hyperhomocysteinémia a antifosfolipidové protilátky (antikardiolipínové protilátky, lupus antikoagulans)
· Pankreatitída prítomná alebo v anamnéze, ak je spojená s ťažkou hypertriglyceridémiou
· Ťažké ochorenie pečene v súčasnosti alebo v anamnéze až do návratu pečeňových funkcií na referenčné hodnoty.
· Existujúce nádory pečene (benígne alebo malígne) alebo ich výskyt v anamnéze
· Diagnostikované malignity závislé od pohlavných steroidov (napr. pohlavných orgánov alebo prsníka) alebo podozrenie na ne
· Vaginálne krvácanie s nediagnostikovanou príčinou.
· Migréna s fokálnymi neurologickými symptómami v anamnéze
· Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Upozornenia

Pri výskyte ktoréhokoľvek z nižšie uvedených stavov/rizikových faktorov je potrebné zvážiť prospech užívania COC v porovnaní s možnými rizikami u každej ženy zvlášť a tieto riziká s ňou prediskutovať predtým, než sa rozhodne začať liek užívať. Ak počas užívania dôjde k zhoršeniu, exacerbácii alebo prvému prejavu niektorého z týchto stavov alebo rizikových faktorov, žena musí vyhľadať lekára. Lekár potom musí rozhodnúť, či sa má užívanie COC prerušiť.

Neexistujú žiadne epidemiologické štúdie o účinkoch COC obsahujúcich estradiol / estradiolvalerát. Všetky nasledujúce upozornenia a opatrenia sú odvodené z klinických a epidemiologických údajov o COC obsahujúcich etinylestradiol. Nie je známe, či sa tieto upozornenia a opatrenia týkajú aj Qlairy.

· Poruchy cirkulácie

Epidemiologické štúdie ukázali, že výskyt VTE u užívateliek perorálnych kontraceptív s nízkym obsahom estrogénu (<50 µg etinylestradiolu) sa pohybuje v rozmedzí 20 až 40 prípadov na 100 000 pacientsko-rokov, ale tento odhad rizika kolíše podľa gestagénu. V porovnaní s tým je u neužívateliek 5 až 10 prípadov na 100 000 paciento-rokov.

Používanie ktoréhokoľvek kombinovaného perorálneho kontraceptíva (vrátane Qlairy) prináša zvýšené riziko venózneho tromboembolizmu (VTE) v porovnaní s neužívaním. Zvýšené riziko VTE je najvyššie počas prvého roku užívania u žien, ktoré nikdy predtým neužívali kombinované perorálne kontraceptívum. Incidencia VTE súvisiaca s graviditou sa odhaduje na 60 prípadov na 100 000 gravidít. VTE je fatálny v 1-2% prípadov.

Riziko VTE počas užívania Qlairy je v súčasnosti neznáme.

Epidemiologické štúdie taktiež spájajú užívanie COC s obsahom etinylestradiolu so zvýšeným rizikom arteriálneho tromboembolizmu (infarkt myokardu, prechodný ischemický záchvat).

Mimoriadne zriedkavo sa hlásil výskyt trombózy u užívateliek COC v iných krvných cievach, napr. v pečeňových, mezenterických, renálnych, cerebrálnych alebo retinálnych vénach a artériách. Nedospelo sa k jednotnému názoru, či sa tieto príhody vyskytujú v súvislosti s užívaním COC.

Symptómom venóznej alebo arteriálnej trombotickej/tromboembolickej alebo cerebrovaskulárnej príhody môže byť:

· jednostranná bolesť nohy a/alebo opuch
· náhla silná bolesť na hrudníku, bez ohľadu na to, či vyžaruje do ľavej ruky alebo nie
· náhla dýchavičnosť
· prudký záchvat kašľa
· akékoľvek nezvyčajné, silné, pretrvávajúce bolesti hlavy
· náhla čiastočná alebo úplná strata videnia
· diplopia
· nezrozumiteľná reč alebo afázia
· vertigo
· kolaps s fokálnym záchvatom alebo bez neho
· slabosť alebo veľmi výrazné znecitlivenie, náhle postihujúce jednu stranu alebo časť tela; motorické poruchy
· „akútne brucho“.

Riziko venóznych tromboembolických komplikácií u užívateliek COC zvyšuje:

· stúpajúci vek
· pozitívna rodinná anamnéza (venózny tromboembolizmus u súrodencov kedykoľvek alebo u rodičov v pomerne mladom veku). Ak je podozrenie na dedičnú predispozíciu, musí ženu pred rozhodnutím o užívaní ktoréhokoľvek COC vyšetriť odborný lekár.
· dlhšia imobilizácia, väčší chirurgický výkon, akýkoľvek chirurgický výkon na nohách alebo rozsiahlejšia trauma. V týchto prípadoch je vhodné prerušiť užívanie perorálneho kontraceptíva (pri plánovaných chirurgických výkonoch najmenej 4 týždne pred výkonom) a pokračovať v užívaní nie skôr ako 2 týždne po kompletnej remobilizácii. Ak sa užívanie perorálnej antikoncepcie neprerušilo včas, musí sa zvážiť antitrombotická liečba.
· obezita (body mass index nad 30 kg/m²)

O možnej úlohe varikóznych žíl a povrchovej tromboflebitídy pri vzniku alebo progresii venóznej trombózy nie je názorová zhoda.

Riziko arteriálnych tromboembolických udalostí alebo cerebrovaskulárnej príhody zvyšuje:

· stúpajúci vek
· fajčenie (ženám nad 35 rokov treba dôrazne odporučiť nefajčiť, ak chcú užívať COC)
· pozitívna rodinná anamnéza (výskyt tromboembolizmu u súrodencov kedykoľvek alebo u rodičov v relatívne mladom veku). Ak je podozrenie na dedičnú predispozíciu, musí ženu pred rozhodnutím o užívaní ktoréhokoľvek COC vyšetriť odborný lekár
· obezita (body mass index viac ako 30 kg/m²)
· dyslipoproteinémia
· hypertenzia
· migréna
· chyby srdcovej chlopne
· atriálna fibrilácia.

Prítomnosť jedného závažného rizikového faktora alebo mnohopočetné rizikové faktory venózneho alebo arteriálneho ochorenia môžu byť tiež kontraindikáciou. Do úvahy treba vziať aj možnosť antikoagulačnej liečby. Užívateľkám COC treba zvlášť zdôrazniť, aby v prípade možného výskytu symptómov trombózy kontaktovali svojho lekára. Pri podozrení na trombózu alebo pri potvrdenej trombóze sa užívanie COC musí prerušiť. Z dôvodu teratogenity antikoagulačnej liečby (deriváty kumarínu) sa musí použiť vhodná alternatívna antikoncepcia.

Musí sa zvážiť zvýšené riziko tromboembolizmu v šestonedelí (informácie pozri v časti 4.6 „Gravidita a laktácia“).

Medzi ďalšie ochorenia, ktoré sa spájajú s nežiaducimi vaskulárnymi udalosťami patrí diabetes mellitus, systémový lupus erythematosus, hemolyticko-uremický syndróm, chronické zápalové ochorenie čriev (Crohnova choroba alebo ulcerózna kolitída) a kosáčikovitá anémia.

Dôvodom na okamžité prerušenie užívania COC môže byť zvýšenie frekvencie alebo závažnosti migrény (čo môže byť predzvesťou cerebrovaskulárnej príhody) v priebehu užívania COC.

· Nádory

V niektorých epidemiologických štúdiách sa hlásilo zvýšené riziko rakoviny krčka maternice u dlhodobých užívateliek COC (> 5 rokov), pretrváva však rozdielnosť názorov na to, do akej miery sa dajú tieto nálezy pripísať následkom sexuálneho správania a iným faktorom, ako je ľudský papilomavírus (HPV).

Metaanalýza 54 epidemiologických štúdií uvádza, že sa mierne zvýšilo relatívne riziko (RR = 1,24) diagnostikovania rakoviny prsníka u žien počas užívania COC. Zvýšené riziko postupne klesá v priebehu 10 rokov po ukončení užívania COC. Keďže výskyt rakoviny prsníka je u žien do 40 rokov zriedkavý, zvýšený počet prípadov diagnostikovanej rakoviny prsníka u žien, ktoré užívajú alebo užívali COC je v pomere k celkovému riziku rakoviny prsníka malý. Kauzalitu tieto štúdie nedokazujú. Pozorované zvýšenie rizika môže byť zapríčinené skoršou diagnózou rakoviny prsníka u užívateliek COC, biologickými účinkami COC alebo ich kombináciou. Rakovina prsníka diagnostikovaná u žien, ktoré niekedy COC užívali býva klinicky menej rozvinutá ako u žien, ktoré COC neužívali nikdy.

V zriedkavých prípadoch sa u žien užívajúcich COC hlásili benígne nádory pečene a ešte zriedkavejšie malígne nádory pečene. V ojedinelých prípadoch viedli tieto nádory k život ohrozujúcemu intraabdominálnemu krvácaniu. V prípade výskytu silných bolestí v nadbruší, zväčšenia pečene alebo znakov intraabdominálneho krvácania u žien užívajúcich COC sa v diferenciálnej diagnóze musí uvažovať o nádore pečene.

· Ostatné stavy

U žien s hypertriglyceridémiou alebo u žien, ktoré majú toto ochorenie v rodinnej anamnéze sa v priebehu užívania COC môže zvýšiť riziko pankreatitídy.

Aj keď sa u mnohých žien užívajúcich COC zaznamenali malé zvýšenia krvného tlaku, klinicky významné vzostupy sú zriedkavé. Ak sa však v priebehu užívania vyvinie pretrvávajúca klinicky významná hypertenzia, potom je vhodné, aby lekár vysadil COC a liečil hypertenziu. Ak sa uzná za vhodné, užívanie COC možno obnoviť po dosiahnutí normotenzných hodnôt krvného tlaku antihypertenznou liečbou.

V súvislosti s graviditou a užívaním COC sa vyskytli alebo zhoršili nasledovné stavy, ale súvislosť s COC sa nepreukázala: žltačka a/alebo svrbenie súvisiace s cholestázou, žlčové kamene, porfýria, systémový lupus erythematosus, hemolyticko-uremický syndróm, Sydenhamova chorea, herpes gestationis, strata sluchu spôsobená otosklerózou.

U žien s hereditárnym angioedémom môže podávanie exogénnych estrogénov vyvolať alebo zhoršiť jeho symptómy.

Prerušenie užívania COC môže byť nevyhnutné pri akútnych a chronických poruchách pečeňových funkcií až do návratu markerov pečeňových funkcií na referenčné hodnoty. Recidíva cholestatickej žltačky, ktorá sa prvýkrát objavila v gravidite alebo počas predchádzajúceho užívania pohlavných steroidov, vyžaduje prerušenie užívania COC.

Napriek tomu, že COC môžu mať vplyv na periférnu inzulínovú rezistenciu a na glukózovú toleranciu, neexistuje dôkaz potreby meniť terapeutický režim u diabetičiek užívajúcich nízkodávkové COC
(s obsahom etinylestradiolu < 0,05 mg). Diabetičky užívajúce COC musia byť však starostlivo sledované, najmä na začiatku užívania COC.

Počas užívania COC sa hlásilo zhoršenie endogénnej depresie, epilepsie, Crohnovej choroby a ulceróznej kolitídy.

Niekedy sa môže objaviť chloazma najmä u žien, ktoré majú v anamnéze chloasma gravidarum. Ženy so sklonom ku chloazme sa majú počas užívania COC vyhýbať expozícii slnečnému alebo ultrafialovému žiareniu.

Estrogény môžu zapríčiniť zadržiavanie tekutín, preto musia byť pacienti so srdcovou alebo obličkovou dysfunkciou starostlivo sledovaní. Pacienti s terminálnou obličkovou insuficienciou sa musia prísne sledovať, pretože hladina cirkulujúcich estrogénov sa môže po podaní Qlairy zvýšiť.

Tento liek neobsahuje viac ako 50 mg laktózy v tablete. Pacientky so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie galaktózy, laponskej deficiencie laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou, ktoré majú diétu bez laktózy, musia toto množstvo zohľadniť.

Lekárske vyšetrenia/konzultácie

Pred začatím alebo opakovaným začatím užívania COC je potrebné získať od pacientky úplnú anamnézu (vrátane rodinnej), vykonať lekárske vyšetrenie a musí sa vylúčiť gravidita. Musí sa zmerať krvný tlak a musí sa vykonať lekárska prehliadka s ohľadom na kontraindikácie (pozri časť 4.3) a upozornenia (pozri časť 4.4). Žena musí byť tiež poučená, aby si pozorne prečítala písomnú informáciu pre používateľky a dodržiavala pokyny v nej uvedené. Frekvencia a povaha vyšetrení sa musí zakladať na štandardných vyšetrovacích postupoch a individuálne sa prispôsobiť každej žene.

Ženy je potrebné upozorniť, že perorálne kontraceptíva nechránia pred infekciami HIV (AIDS) ani ďalšími pohlavne prenosnými chorobami.

Znížená účinnosť

Účinnosť COC sa môže znížiť napríklad pri týchto udalostiach: ak sa vynechajú aktívne tablety (časť 4.2), v prípade gastrointestinálnych ťažkostí počas užívania aktívnych tabliet (časť 4.2) alebo ak sa súbežne užívajú ďalšie lieky (časť 4.5).

Kontrola cyklu

Pri užívaní ktoréhokoľvek COC sa môže objaviť nepravidelné krvácanie (špinenie alebo medzimenštruačné krvácanie), predovšetkým počas prvých mesiacov užívania. Z tohto dôvodu má posúdenie nepravidelného krvácania zmysel až po adaptačnom intervale približne 3 cyklov.

Podľa pacientských záznamov z porovnávacieho klinického skúšania sa na jeden cyklus u 10-18 % žien, užívajúcich Qlairu vyskytlo intracyklické krvácanie.

U užívateliek Qlairy sa môže vyskytnúť amenorea, hoci nie sú gravidné. Podľa pacientských záznamov sa amenorea vyskytla približne v 15 % cyklov.

Ak sa Qlaira užívala podľa pokynov popísaných v časti 4.2, je nepravdepodobné, že je žena gravidná. Ak sa však Qlaira pred prvým chýbajúcim krvácaním z vysadenia neužívala podľa týchto pokynov alebo ak nedošlo ku krvácaniu z vysadenia v dvoch po sebe nasledujúcich cykloch, musí sa pred ďalším užívaním Qlairy vylúčiť gravidita.

Ak nepravidelnosti v krvácaní pretrvávajú alebo sa objavia po období pravidelných cyklov, musí sa zvážiť nehormonálna príčina a na vylúčenie malignity alebo gravidity sú indikované zodpovedajúce diagnostické opatrenia. Môžu zahŕňať aj kyretáž.

4.5 Liekové a iné interakcie

Poznámka: Na identifikovanie potenciálnych interakcií sa musia zohľadniť odborné informácie o súbežne užívaných liekoch.

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

· Interakcie iných liekov s Qlairou

Interakcie medzi perorálnymi kontraceptívami a inými liekmi môžu viesť k medzimenštruačnému krvácaniu a/alebo zlyhaniu antikoncepcie. V literatúre sú opísané nasledovné interakcie pre COC vo všeobecnosti alebo sa sledovali v klinických skúšaniach s Qlairou.

Dienogest je substrát cytochrómu P450 (CYP) 3A4.

Interakcie sa môžu vyskytnúť s fenytoínom, barbiturátmi, primidónom, karbamazepínom, rifampicínom a možno s oxkarbazepínom, topiramátom, felbamátom, liekmi proti HIV (napr. s ritonavirom a/alebo nevirapínom), grizeofulvínom a rastlinnými prípravkami, obsahujúcimi ľubovník bodkovaný (hypericum perforatum). Mechanizmus tejto interakcie sa pravdepodobne zakladá na schopnosti týchto liečiv indukovať hepatálne enzýmy (napr. enzýmy CYP3A4), čo môže mať za následok zvýšený klírens pohlavných hormónov.

Maximálna enzýmová indukcia sa zvyčajne v priebehu 2-3 týždňov neprejaví, ale potom môže pretrvávať minimálne 4 týždne po ukončení liečby.

Silný induktor CAP 3A4 rifampicín viedol v klinickej štúdii k významnému poklesu rovnovážnych koncentrácií a systémových expozícií dienogestu a estradiolu. AUC (0-24 hod) dienogestu a estradiolu v rovnovážnom stave sa znížili u dienogestu o 83 % a u estradiolu o 44 %.

Ženy krátkodobo (najviac jeden týždeň) liečené popri rifampicíne niektorým liekom z vyššie uvedených skupín liečiv, alebo jednotlivými liečivami, musia dočasne, t.j. v priebehu súbežného podávania lieku a nasledujúcich 14 dní po ukončení podávania, používať navyše k COC bariérovú metódu.

Ženy liečené rifampicínom musia počas podávania rifampicínu a 28 dní po jeho vysadení používať k COC naviac bariérovú metódu.

Ženám, dlhodobo liečeným liečivami indukujúcimi hepatálne enzýmy sa odporúča iná, spoľahlivá nehormonálna metóda antikoncepcie.

Známe inhibítory enzýmov CYP3A4, ako sú azolové antimykotiká, cimetidín, verapamil, makrolidy, diltiazem, antidepresíva a grapefruitový džús môžu zvyšovať plazmatické hladiny dienogestu.

V klinickej štúdii skúmajúcej účinky inhibítorov CYP3A4 (ketokonazol, erytromycín) sa zvýšili rovnovážne plazmatické hladiny dienogestu a estradiolu. Súbežné podanie silného enzýmového inhibítora CYP3A4 ketokonazolu malo za následok 186% - né zvýšenie AUC (0-24 h) v rovnovážnom stave pri dienogeste a 57%-né zvýšenie pri estradiole. Súbežné podanie stredne silného inhibítora erytromycínu zvýšilo pri rovnovážnom stave AUC (0-24 h) dienogestu o 62 % a estradiolu o 33%. Klinická relevancia týchto interakcií nie je známa.

Zlyhanie antikoncepcie sa hlásilo taktiež pri antibiotikách, ako sú penicilíny a tetracyklíny. Mechanizmus tohto účinku nebol neobjasnený.

· Interakcie Qlairy s inými liekmi

Perorálne kontraceptíva môžu ovplyvňovať metabolizmus niektorých iných liečiv. Teda môžu ich koncentrácie v plazme a tkanivách buď zvyšovať (napr. cyklosporín) alebo znižovať (napr. lamotrigín).

Farmakokinetika nefedipínu súbežným podaním 2 mg dienogestu + 0,03 mg etinylestradiolu nebola ovplyvnená, a tým sa potvrdili výsledky in vitro štúdií, ktoré ukázali, že pri terapeutickej dávke je inhibícia CYP enzýmov Qlairou nepravdepodobná.

· Laboratórne vyšetrenia

Užívanie kontraceptívnych steroidov môže ovplyvniť výsledky niektorých laboratórnych testov, vrátane biochemických parametrov pečeňových, tyreoidálnych, adrenálnych a renálnych funkcií, plazmatických koncentrácií (väzbových) proteínov napr. globulínu viažuceho kortikosteroidy a lipid/lipoproteínových frakcií, parametrov metabolizmu sacharidov a parametrov koagulácie a fibrinolýzy. Zmeny však zvyčajne zostávajú v rozmedzí referenčných laboratórnych hodnôt.

4.6 Gravidita a laktácia

Qlaira sa počas gravidity nesmie použiť.

Ak v priebehu užívania Qlairy dôjde ku gravidite, ďalšie užívanie lieku sa musí ukončiť. Rozsiahle epidemiologické štúdie s COC obsahujúcimi etinylestradiol však neodhalili zvýšené riziko vrodených chýb u detí narodených ženám, ktoré užívali COC pred otehotnením, ani teratogénny vplyv COC nedopatrením užívaných počas gravidity. Štúdie na zvieratách nenaznačujú riziko reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).

COC môžu ovplyvniť laktáciu, pretože môžu znižovať množstvo a meniť zloženie materského mlieka. Z tohto dôvodu sa užívanie COC spravidla neodporúča, pokiaľ matka dieťa úplne neodstaví. V priebehu užívania COC sa do materského mlieka môžu vylučovať malé množstvá kontraceptívnych steroidov a/alebo ich metabolitov. Tieto množstvá môžu mať vplyv na dieťa.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Qlaira nemá žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

V nižšie uvedenej tabuľke sú hlásené nežiaduce reakcie (ARs) zoradené podľa MedDRA triedy orgánových systémov (MedDRA SOCs). Na popis určitej nežiaducej reakcie je uvedený najvhodnejší pojem podľa terminológie MedDRA (verzia 12.0). Synonymá a súvisiace stavy nie sú uvedené, ale majú sa taktiež vziať do úvahy. Frekvencie výskytu vychádzajú z údajov z klinických skúšaní. Nežiaduce reakcie sa zaznamenali v piatich klinických štúdiách vo fáze III klinického skúšania (N=2266 žien s rizikom gravidity, N=264 žien trpiacich dysfunkčným krvácaním z maternice bez organickej patológie, ktoré si želajú užívať perorálne kontraceptívum) a sú považované za prinajmenšom príčinne súvisiace s používaním Olairy. Všetky nežiaduce reakcie uvedené v kategórii „zriedkavé“ sa pozorovali u jednej až dvoch dobrovoľníčok, s výsledkom < 0,1 %.

N = 2530 žien (100,0%)

Trieda orgánového systému	Časté (>1/100 až <1/10)	Menej časté (>1/1 000 až <1/100)	Zriedkavé (>1/10 000 až <1/1 000)
Infekcie a nákazy		Hubová infekcia Vulvovaginálna mykotická infekcia1 Vaginálna infekcia	Kandidóza Orálny herpes Zápalové ochorenie panvy Predpokladaný syndróm okulárnej histoplazmózy Tinea versicolor Infekcia močových ciest Bakteriálna vaginitída
Poruchy metabolizmu a výživy		Zvýšená chuť do jedla	Zadržiavanie tekutín Hypertriglyceridémia
Psychické poruchy		Depresia/depresívna nálada Emočné poruchy2 Insomnia Znížené libido3 Mentálne poruchy Zmeny nálady4	Agresivita ÚzkosťRozladenosť Zvýšené libido Nervozita Nočná mora Nepokoj Poruchy spánku Stres
Poruchy nervového systému	Bolesť hlavy5	Závrat Migréna6	Poruchy pozornosti Parestézia Vertigo
Poruchy oka			Neznášanlivosť kontaktných šošoviek Suchosť oka Opuch oka
Poruchy srdca			Infarkt myokardu Palpitácie
Poruchy ciev		Návaly horúčavy Hypertenzia	Krvácanie kŕčových žíl Hypotenzia Povrchový zápal žíl Bolesť žíl
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Bolesť brucha 7 Nauzea	Hnačka Vracanie	Zápcha Sucho v ústach Dyspepsia Gastroezofageálny reflux
Poruchy pečene a žlčových ciest		Zvýšené hodnoty pečeňových enzýmov8	Fokálna nodulárna hyperplázia pečene Chronická cholecystitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Akné9	Alopécia Hyperhidróza Svrbenie10 Vyrážka 11	Alergická reakcia kože12 Chloazma Dermatitída Hirzutizmus Hypertrichóza Neurodermatitída Poruchy pigmentácie Seborea Porucha kože13
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Svalové spazmy	Bolesť chrbta Svalové kŕče Pocit ťažoby
Poruchy obličiek a močových ciest			Bolesť močových ciest
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Amenorea Nepríjemné pocity v prsníku14 Dysmenorea Intracyklické krvácanie (Metrorágia)15	Zväčšenie prsníka 16 Nádory prsníka Cervikálna dysplázia Dysfunkčné krvácanie z maternice Dyspareunia Fibrocystové ochorenie prsníka Menorágia Poruchy menštruácie Ovariálne cysty Panvová bolesť Predmenštruačný syndróm Maternicové leiomyómy Spazmy maternice Maternicové/vaginálne krvácanie vrátanie špinenia17 Vaginálny výtokSuchosť vo vulvovaginálnej oblasti	Abnormálne krvácanie z vynechania Benígna neoplazma prsníka Karcinóm prsníka in situCysta v prsníku Výtok z prsníka Cervikálny polyp Sčervenanie krčka maternice Krvácanie pri súloži Galaktorea Výtok z genitálií Hypomenorea Oneskorenie menštruácie Ruptúra ovariálnej cysty Zápach z pošvy Pocit pálenia vo vulvovaginálnej oblasti Vulvovaginálne ťažkosti
Poruchy krvi a lymfatického systému			Lymfadenopatia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína			Astma Dyspnoe Epistaxa
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		Únava Podráždenosť Edém18	Bolesť na hrudníku Nevoľnosť Horúčka
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Zvýšená telesná hmotnosť'	Znížená telesná hmotnosť Zmeny krvného tlaku19	Abnormálny nález v stere z krčka maternice

¹ vrátane vulvovaginálnej kandidózy a zistená prítomnosť húb v stere z krčka maternice
² vrátane plačlivosti a spôsobenia lability
³ vrátane straty libida
⁴ vrátane zmien nálady a rozladenosti
⁵ vrátane tenznej bolesti hlavy a bolesti hlavy spojenej s bolesťou dutín
⁶ vrátane migrény s aurou a migrény bez aury
⁷ vrátane distenzie brucha, bolesti v nadbruší a podbruší
⁸ vrátane zvýšeniahodnôtalanínaminotransferázy, aspartát-aminotransferázyagama - glutamyl transferázy⁹ vrátane pustulózneho akné
¹⁰ vrátane generalizovaného pruritu a svrbivej vyrážky
¹¹ vrátane makulárnej vyrážky
¹² vrátane alergickej dermatitídy a žihľavky
¹³ vrátane napnutia kože
¹⁴ vrátane bolesti v prsníku, zvýšenej citlivosti prsníka, poruchy bradavky a bolesti bradavky
¹⁵ vrátane nepravidelnej menštruácie
¹⁶ vrátane opuchu prsníka
¹⁷ vrátane vaginálneho krvácania, krvácania z rodidiel, maternicového krvácania
¹⁸ vrátane periférneho edému
¹⁹ vrátane zvýšenia a zníženia krvného tlaku

Výskyt amenorey a intracyklického krvácania na základe denníkov pacientok je zhrnutý v časti 4.4 Kontrola cyklu.

Nasledovné závažné nežiaduce udalosti, ktoré sa hlásili u žien užívajúcich COC, sú analyzované v časti 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní:

- Venózne tromboembolické poruchy;
- Arteriálne tromboembolické poruchy;
- Hypertenzia;
- Nádory pečene;
- Výskyt alebo zhoršenie stavov, u ktorých súvislosť s užívaním COC nie je presvedčivá: Crohnova choroba, ulcerózna kolitída, epilepsia, migréna, maternicové myómy, porfýria, systémový lupus erythematosus, herpes gestationis, Sydenhamova chorea, hemolyticko-uremický syndróm, cholestatická žltačka;
- Chloazma;
- Akútne alebo chronické poruchy funkcie pečene si môžu vyžadovať prerušenie užívania COC, až kým sa markery funkcie pečene nevrátia na referenčné hodnoty,
- U žien s hereditárnym angioedémom môže podávanie exogénnych estrogénov vyvolať alebo zhoršiť jeho symptómy.

U užívateliek perorálnych kontraceptív je veľmi mierne zvýšená frekvencia diagnózy rakoviny prsníka. Pretože výskyt rakoviny prsníka je u žien do 40 rokov zriedkavý, zvýšenie počtu prípadov je v pomere k celkovému riziku rakoviny prsníka malé. Kauzalita s užívaním COC nie je známa. Ďalšie informácie pozri v častiach 4.3 a 4.4.

Okrem vyššie uvedených nežiaducich reakcií sa pri liečbe COC obsahujúcimi etinylestradiol vyskytli aj erythema nodosum, erythema multiforme, výtok z prsníkov a precitlivenosť. Hoci sa tieto príznaky počas klinických štúdií vykonaných s Qlairou nevyskytli, nemožno vylúčiť možnosť, že sa objavia aj počas liečby Qlairou.

4.9 Predávkovanie

Nie sú žiadne hlásenia o závažných škodlivých účinkoch z predávkovania. Príznaky, ktoré sa môžu vyskytnúť v prípade predávkovania aktívnymi tabletami sú: nauzea, vracanie a u mladých dievčat slabé vaginálne krvácanie. Antidotá neexistujú a ďalšia liečba má byť symptomatická.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina (ATC): Gestagény a estrogény, sekvenčné prípravky
ATC kód: G03AB

V klinických skúšaniach, vykonaných s Qlairou v Európskej Únii a v USA a Kanade sa vypočítali nasledovné hodnoty Perlovho indexu:

Pearlov index (vek 18-50 rokov)
Zlyhania metódy: 0,42 (95% horná hranica intervalu spoľahlivosti 0,77)
Zlyhanie pacientky + metódy: 0,79 (95% horná hranica intervalu spoľahlivosti 1,23)

Pearlov index (vek 18-35 rokov)
Zlyhania metódy: 0,51 (95% horná hranica intervalu spoľahlivosti 0,97)
Zlyhanie pacientky + metódy: 1,01 (95% horná hranica intervalu spoľahlivosti 1,59)

Antikoncepčný účinok COC je založený na spolupôsobení rôznych faktorov, z ktorých najdôležitejšie sú inhibícia ovulácie, zmeny v cervikálnej sekrécii a zmeny endometria.

Qlaira sa dávkuje prostredníctvom estrogén – znižujúceho a gestagén – zvyšujúceho režimu, ktorý sa môže použiť na liečbu silného menštruačného krvácania bez prítomnosti organickej patológie, symptómov ktoré sa niekedy označujú ako dysfunkčné uterinné krvácanie (DUB).

Dve multicentrické, dvojito zaslepené randomizované štúdie s podobným dizajnom sa vykonali za účelom zhodnotenia účinnosti a bezpečnosti Qlairy u žien so symptómami DUB, ktoré si želali perorálnu antikoncepciu. Celkovo bolo 269 žien randomizovaných do skupiny užívajúcej Qlairu a 152 do skupiny užívajúcej placebo.

Po 6 mesiacoch liečby sa v skupine užívajúcej Qlairu medián menštruačnej straty krvi (MBL) znížil o 88 % zo 142 ml na 17 ml. V skupine užívajúcej placebo sa medián menštruačnej straty krvi (MBL) znížil o 24 % zo 154 ml na 117 ml.

Po 6 mesiacoch liečby bol podiel žien v skupine užívajúcej Qlairu, ktoré sa úplne vyliečili z akéhokoľvek symptómu DUB, 29 % v porovnaní s 2 % žien v skupine užívajúcej placebo.


Estrogén v Qlaire je estradiolvalerát, ester prirodzeného ľudského 17ß-estradiolu (1 mg estradiolvalerátu zodpovedá 0,76 mg 17ß-estradiolu). Tento estrogén sa líši od estrogénu estradiolu alebo jeho prekurzora mestranolu používaných v iných COC chýbajúcou etinylovou skupinou v polohe 17alfa.

Dienogest je derivát nortestosterónu. Nemá androgénnu, ale skôr antiandrogénnu aktivitu približne tretiny aktivity cyproterónacetátu. Dienogest sa viaže na progesterónový receptor v ľudskej maternici s iba 10 % afinitiou v porovnaní s afinitou progesterónu. Napriek svojej nízkej afinite k progesterónovému receptoru má dienogest silný gestagénny účinok in vivo.

Histológia endometria sa posudzovala v podskupine žien (n=218) v jednej klinickej štúdii po 20 cykloch liečby. Nezistili sa abnormálne výsledky.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

· Dienogest

Absorpcia

Po perorálnom podaní sa dienogest absorbuje rýchlo a takmer úplne. Maximálne koncentrácie v sére 90,5 ng/ml sa dosiahnu asi za 1 hodinu po perorálnom podaní tabliet Qlairy, ktoré obsahujú 2 mg estradiolvalerátu + 3 mg dienogestu. Biologická dostupnosť je asi 91%. Farmakokinetika dienogestu je úmerná dávke v rozsahu dávok 1- 8 mg.
Súbežný príjem potravy nemá klinicky relevantný vplyv na rýchlosť a rozsah absorpcie.

Distribúcia

V neviazanej forme je prítomná relatívne vysoká frakcia 10% cirkulujúceho dienogestu, asi 90% sa nešpecificky viaže na albumín. Dienogest sa neviaže na špecifické transportné proteíny SHBG (globulín viažuci pohlavné hormóny) ani na CBG (globulín viažuci kortikoidy). Distribučný objem (V_d,ss) dienogestu v rovnovážnom stave je 46 l po intravenóznom podaní 85 µg ³H-dienogestu.

Metabolizmus

Dienogest sa takmer úplné metabolizuje známymi cestami metabolizmu steroidov (hydroxylácia, konjugácia), najmä prostredníctvom CYP3A4. Farmakologicky neaktívne metabolity sa rýchlo vylučujú, čím sa dienogest stáva hlavnou frakciou plazmy, zodpovednou za asi 50 % cirkulujúcich zlúčenín, odvodených od dienogestu. Celkový klírens po intravenóznom podaní ³H-dienogestu je asi 5,1 l/h.

Vylučovanie

Plazmatický polčas dienogestu je asi 11 hodín. Dienogest sa rozsiahle vylučuje a iba 1 % liečiva sa vylúči nezmenené. Pomer vylučovania močom a stolicou po perorálnom podaní 0,1 mg/kg je asi 3:1. Po perorálnom podaní sa renálnou cestou vylúči 42 % dávky v priebehu prvých 24 hodín a 63 % do 6 dní. Po 6 dňoch sa celkovo vylúči močom a stolicou 86% dávky.

Rovnovážny stav

Hladiny SHBG farmakokinetiku dienogestu neovplyvňujú. Rovnovážny stav sa dosiahne po 3 dňoch rovnakého dávkovania 3 mg dienogestu v kombinácii s 2 mg estradiolvalerátu. Minimálne, maximálne a priemerné koncentrácie dienogestu v sére v rovnovážnom stave sú 11,8 ng/ml, 82,9 ng/ml a 33,7 ng/ml. Priemerný pomer kumulácie AUC (0-24 hod.) sa stanovil na 1,24.

· Estradiolvalerát

Absorpcia

Po perorálnom podaní sa estradiolvalerát úplne vstrebáva. Štiepenie na estradiol a kyselinu valérovú nastáva počas absorpcie sliznicou čreva alebo pri prvom priechode pečeňou. Tým sa zvyšuje hladina estradiolu a jeho metabolitov estrónu a estriolu. Na prvý deň sa po jednorazovom požití tablety obsahujúcej 3 mg estradiolvalerátu dosiahnu maximálne sérové koncentrácie 70,6 pg/ml po 1,5 až 12 hodinách.

Metabolizmus

Kyselina valérová sa veľmi rýchlo metabolizuje. Po perorálnom podaní sú približne 3% dávky priamo biologicky dostupné ako estradiol. Estradiol vo veľkej miere podlieha pôsobeniu prvého priechodu pečeňou a značná časť podanej dávky sa metabolizuje už v sliznici tráviaceho traktu. Spolu s presystémovým metabolizmom v pečeni sa asi 95% perorálne podanej dávky metabolizuje pred vstupom do systémovej cirkulácie. Hlavné metabolity sú estrón, estrónsulfát a glukuronid estrónu.

Distribúcia

V sére sa 38% estradiolu viaže na SHBG, 60% na albumín a 2-3% cirkuluje vo neviazanej forme. Estradiol môže mierne indukovať koncentrácie SHBG v sére spôsobom závislým od dávky. Na 21. deň liečebného cyklu bol SHBG približne 148% východiskovej hodnoty a poklesol na približne 141% východiskovej hodnoty na 28. deň (koniec fázy s placebom). Po i.v. podaní sa stanovil zdanlivý distribučný objem približne 1,2 l/kg.

Eliminácia

Plazmatický polčas cirkulujúceho estradiolu je okolo 90 minút. Po perorálnom podaní sa však situácia líši. Z dôvodu vysokej hladiny estrogénsulfátov a glukuronidov v cirkulácii, ako aj enterohepatálnej recirkulácie, terminálny polčas estradiolu po perorálnom podaní predstavoval kombinovaný parameter, ktorý závisí od všetkých týchto procesov a je v rozmedzí asi 13-20 hodín.

Estradiol a jeho metabolity sú vylučované najmä močom, asi 10 % sa vylúči stolicou.

Rovnovážny stav

Farmakokinetika estradiolu je ovplyvnená hladinami SHBG. Namerané hladiny estradiolu v plazme u mladých žien sú kombináciou endogénneho estradiolu a estradiolu pochádzajúceho z Qlairy. Počas liečebnej fázy s 2 mg estradiolvalerátu + 3 mg dienogestu boli maximálne a priemerné koncentrácie estradiolu v sére v rovnovážnom stave 66,0 pg/ml a 51,6 pg/ml. Počas 28-dňového cyklu sa udržiavali stabilné minimálne koncentrácie estradiolu s rozsahom od 28,7 pg/ml do 64,7 pg/ml.

Osobitné populácie

Farmakokinetika Qlairy sa neskúmala u pacientok s porušenou funkciou obličiek alebo pečene.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých štúdií toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Štúdie karcinogenity dienogestu na myšiach a v obmedzenej miere na potkanoch nepreukázali nárast v počte nádorov. Je však všeobecne známe, že pohlavné steroidy môžu vzhľadom na svoje hormonálne pôsobenie podporovať rast určitých tkanív a nádorov závislých od hormónov.
 

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Aktívne filmom obalené tablety

Filmom obalené tablety s placebom (neaktívne)

Jadro tablety:

Monohydrát laktózy	Monohydrát laktózy
Kukuričný škrob	Kukuričný škrob
Hydrolyzát kukuričného škrobu	Povidón K 25 (E1201)
Povidón K 25 (E1201)	Magnéziumstearát (E572)
Magnéziumstearát (E572)

Obal tablety:

Hypromelóza typ 2910 (E464)	Hypromelóza typ 2910 (E464)
Makrogol 6000	Mastenec (E553b)
Mastenec (E553b)	Oxid titaničitý (E171)
Oxid titaničitý (E171)
Červený oxid železitý (E172)
a/alebo
Žltý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

5 rokov.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Priehľadný blister PVC/hliník v kartónovom rozkladacom obale (wallet)

· Forma balenia

Veľkosti balenia

1 x 28 filmom obalených tabliet
3 x 28filmom obalených tabliet
6 x 28 filmom obalených tabliet

Každý rozkladací obal (wallet) s 28 filmom obalenými tabletami obsahuje v nasledovnom poradí: 2 tmavožlté tablety, 5 jasnočervených tabliet, 17 svetložltých tabliet, 2 tmavočervené tablety a 2 biele tablety.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Bayer, spol. s r.o.
Digital Park II, Einsteinova 25
851 01 Bratislava
Slovenská republika
Tel. +42 12 59 21 31 11
Fax +42 12 59 21 33 34
e-mail: bayer@bayer.sk


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

17/0590/08-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

14.11.2008

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Máj 2011