PROSTAVASIN plv ifo 10x20 µg (amp.skl.)

U pacientov s porušenou funkciou obličiek a u pacientov so srdcovým ochorením má byť objem infundovanej tekutiny podanej infúznou pumpou obmedzený na 50-100 ml denne.

Spôsob a dĺžka podávania
Prostavasin možno podávať intravenóznou a intraarteriálnou infúziou. Infúzny roztok sa musí krátko pred podaním prípraviť.

Po troch týždňoch terapie liekom Prostavasin treba rozhodnúť, či ďalšie pokračovanie infúznej terapie bude mať klinický efekt. Pokiaľ nebolo dosiahnuté klinické zlepšenie, treba liečbu prerušiť. Celkové trvanie liečby by nemalo presiahnuť 4 týždne.


4.3. Kontraindikácie

Liek Prostavasin sa nesmie aplikovať pri precitlivenosti na alprostadil alebo niektorú z ostatných zložiek lieku.
Prostavasin sa nesmie podávať pacientom s ochorením srdca (napr. pacientom, ktorí trpia nedostatočne kompenzovanou srdcovou insuficienciou, hemodynamicky závažnou stenózou a insuficienciou mitrálnych alebo aortálných chlopní, nedostatočne kompenzovanou arytmiou srdca a ischemickou chorobou srdca), ďalej pacientom, ktorí počas posledných 6 mesiacov mali infarkt myokardu, pacientom, ktorí vykazujú klinické alebo na rentgene dokázané známky edému pľúc alebo pľúcnej infiltrácie a pacientom s ťažkou chronickou obstrukčnou poruchou ventilácie.

Liekom sa nesmú liečiť pacienti s poškodením funkcie pečene (zvýšená aminotransferáza alebo gamma-glutamyl transferáza) alebo s dokázaným ochorením pečene. Rovnako je liečba kontraindikovaná u pacientov, u ktorých po podaní Prostavasinu možno očakávať krvácavé komplikácie (napr. v nedávnej dobe zistené gastrointestinálne vredy či mnohopočetné poranenia - polytrauma).

Zvláštnu pozornosť treba venovať pri liečbe rizikových pacientov (pozri časť 4.4.). Liek sa nesmie užívať v gravidite a počas laktácie.


4.4. Špeciálne upozornenia

Pacienti, u ktorých je vzhľadom k veku nutné predpokladať sklon k srdcovej insuficiencii, alebo pacienti s ischemickou chorobou srdca, musia byť hospitalizovaní počas celej doby liečby a jeden deň po nej . Aby se predišlo prejavom hyperhydratácie, nemá objem infundovaného roztoku prekročiť
50-100 ml denne (infúzna pumpa) a zároveň by sa mali vykonávať častejšie kontroly obehových a srdečných funkcií (napr. meranie krvného tlaku a srdečnej frekvencie) doplnené prípadne kontrolou telesnej váhy, bilanciou tekutín, meraním centrálneho žilného tlaku alebo echokardiografickou kontrolou.

Rovnakým spôsobom majú byť monitorovaní chorí:
- s periférnymi edémami alebo
- s poruchou funkcie obličiek (sérový kreatinín > 1,5 mg/dl).


4.5. Liekové a iné interakcie

Pri liečbe Prostavasinom sa môže zosilovať účinok súčasne podávaných antihypertenzív a vazodilatancií. Toto platí tiež pre liečivá používané pri liečbe ischemickej choroby srdca. Pri súčasnom podávaní Prostavasinu a vyššie uvedených liečiv je nutná dôkladná kontrola srdca a obehových funkcií.
Pri súčasnom podávaní Prostavasinu a liečiv spomalujúcich krvné zrážanie (antikoagulanciá, liečivá znižujúce agregáciu trombocytov) sa môže objaviť zvýšený sklon ku krvácaniu.

4.6. Používanie v gravidite a počas laktácie

V priebehu gravidity a počas laktácie sa liek Prostavasin nesmie užívať.


4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje

Podobne ako u iných liekov ovplyvňujúcich kardiovaskulárny systém môže Prostavasin ovplyvniť schopnosť viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8. Nežiaduce účinky

Pri uvádzani nežiaducich účinkov sa použivajú nasledujúce údaje ich frekvencie : Veľmi časté: > 10 %
Časté : > 1% do <10% Menej časté : >0,1% do <1% Zriedkavé : >0,01% do <0,1%
Veľmi zriedkavé: <0,01% vrátane jednotlivých prípadov

Zmeny na aplikačnom mieste
Veľmičasté:
Bolesti, erytémy a edémy na končatine, kde bola zavedená infúzia pri intraarteriálnom podávaní. Časté:
Niekedy sa môžu podobné príznaky objaviť aj pri intravenóznom podaní, kedy tiež môže dôjsť k sčervenaniu žily.
Po znížení dávky alebo po vysadení infúzie tieto prejavy, ktoré sú podmienené liečivom prípadne venepunkciou, ustupujú.
Niekedy je možné pozorovať aj dalšie príznaky, ktoré vznikajú nezávisle na spôsobe aplikácie.

Centrálny a periférny nervový systém
Časté:
Bolesti hlavy, poruchy zmyslového vnímania na ochorenej končatine
Menejčasté : Stavy zmätenosti Zriedkavé:
Cerebrálne krčovité záchvaty

Gastrointestinálny trakt
Menejčasté :
Gastrointestinálne poruchy ako napr. hnačky, nevoľnosť, vracanie

Srdečný-/obehový systém, srdečný rytmus a zúženie ciev
Časté: Flush
Menejčasté :
Pokles krvného tlaku, tachykardia, stenokardie
Zriedkavé:
Arytmie, akútny pľúcny edém alebo globalná insuficiencia srdca

Zmeny v pečeni
Menejčasté :
Vzostup hodnôt pečenových testov (transaminázy)

Zmeny krvného obrazu
Zriedkavé:
Leukopénia, leukocytóza a trombocytopénia

Generalizované poruchy
Zriedkavé:
Zvýšenie teploty, potenie, zimnica, horúčka ako aj alergické reakcie, zmeny C-reaktívneho proteínu

(CRP), rýchla úprava nastane po skončení terapie
Veľmizriedkavé:. Anafylaktické reakcie

Svaly a kosti
Menejčasté :
Reverzibilné hyperostózy dlhých kostí po liečbe trvajúcej dlhšie ako 4 týždne


4.9. Predávkovanie

Príznaky intoxikácie

Predávkovanie liekom Prostavasin môže vplyvom vazodilatačného účinku alprostadilu spôsobiť zníženie krvného tlaku a reflexnú tachykardiu. Ďalej sa môžu objaviť vazovagálne reakcie s bledosťou, potením, nauzeou a vracaním, ischémiou myokardu a insuficienciou srdca.
Na končatine, kde aplikujeme infúzie, sa môžu objaviť aj lokálne reakcie: bolesť, opuchy a sčervena- nie.

Terapia intoxikácie

V prípade predávkovania (intenzívna bolesť, pokles krvného tlaku) musí byť dávka Prostavasinu redukovaná; keď je to nevyhnutné, treba infúziu prerušiť. Pokiaľ dôjde k poklesu krvného tlaku, položíme pacienta naznak a nadvihneme dolné končatiny. Pokiaľ príznaky pretrvávajú, treba po podrobnom vyšetrení kardiovaskulárneho systému pacienta podať sympatomimetiká.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1. Farmakodynamické vlastnosti
- Farmakoterapeutická skupina: vazodilatans, ATC kód :C01EA01

-Mechanizmus účinku
Alprostadil, liečivo Prostavasinu je vazodilatans zvyšujúce krvný prietok tým, že relaxuje arterioly a prekapilárne sfinktery.
Prostavasin vedie k zlepšeniu mikrocirkulácie.
Prostavasin zlepšuje rheologické vlastnosti krvi. Po i.v. podaní zdravým dobrovoľníkom alebo pacientom bolo pozorovné ex vivo zvýšenie flexibility erytrocytov a inhibícia agregácie.
Prostavasin účinne inhibuje in vitro aktiváciu ľudských aj zvieracích trombocytov. Inhibicia sa vsťahuje na zmenu tvaru, agregáciu, sekréciu obsahových látok granuly a uvoľnenie tromboxanu-– substancie, ktorá podporuje agregáciu.
Prostavasin in vivo znižuje v experimentoch na zvieratách vznik trombov.

Podanie pacientovi v terapeutických dávkach vedie k stimulácii fibrinolýzy a zvyšuje niektoré parametre endogénnej fibrinolýzy (plazminogén, plazmín, aktivita tkanivového aktivátora plasmino- génu).


5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Komplex alprostadilu (PGE1) a alfadexu (α-cyklodextrin) sa už pri príprave infúzneho roztoku rozkladá na jednotlivé komponenty. Farmakokinetika oboch pritomných látok preto nezávisí na tvorbe komplexu prítomnom v lyofilizáte.
Po intravenóznom podaní alprostadilu rýchlosťou 60 g/2 hod sa u zdravých dobrovoľníkov vytvoria maximálne koncentrácie v plazme, ktoré v priemere ležia 5,2 pg/ml nad fázou placeba (2,4 pg/ml). Eliminačný biologický polčas fázy alfa je asi 0,2 min (odhad) a v priebehu beta-fázy 8 minút. Preto sa rovnovážny stav vytvorí krátko po zahájení infúzie. Tmax nie je možné stanoviť, pretože dochádza k vytvoreniu plateau.

Alprostadil je metabolizovný predovšetkým v pľúcach, približne 80 – 90 % v priebehu prvého priechodu pľucami. Pritom vznikajú primárne metabolity 15-keto-PGE1, PGE0 (13,14-dihydro-PGE1) a

15-keto-PGE0 (13,14-dihydro-15-keto-PGE1), ktoré ďalej podliehajú biotransformácii, predovšetkým β- oxidácii a Ω -oxidácii. Asi z 88 % sa metabolity vylučujú močou a z 12 % stolicou. Eliminácia je ukončená za 72 hodín.

Z hlavných metabolitov je možné dokázať 15-keto-PGE1 len in vitro v pľúcnom homogenáte. Po intravenóznom podaní 60 g alprostadilu po dobu 2 hodín u zdravých dobrovoľníkov dosahuje PGE0 maximálnu koncentráciu 11,8 pg/ml, čo je viac ako po placebe (1,7 pg/ml). Eliminačný biologický polčas fázy alfa je približne 2 min. a približne 33 minút v priebehu fázy beta. Hodnota Tmax bola dosiahnutá po 119 minútach. Odpovedajúce hodnoty po podaní 15-keto-PGE0 boli: Cmax = 151 pg/ml (placebo 8 pg/ml), t1/2 α približne 2 minúty, t1/2 β približne 20 minút a Tmax = 106 minút.'

Alprostadil se viaže na plazmatické bielkoviny približne z 93 %. V experimentoch na zvieratách bolo zistené, že alfadex má eliminačný biologický polčas približne 7 minút a je vylučovaný nezmenený močom.


5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Akútna toxicita
Po jednorazovom intravenóznom alebo intraarteriálnom podaní myšiam a potkanom bola zistená hodnota strednej letálnej dávky - LD50 – približne 20 mg/kg v prepočte na alprostadil. Tato hodnota u psov bola 15 mg/kg. Z toho vyplývá , že terapeutický index je široký. Hlavnými prejavmi intoxikácie sú bradypnoe, sčervenanie a hnačka.

Chronická toxicita
U psov a potkanov boli urobené pokusy v dĺžke až do 6 mesiacov (intraarteriálne, intravenózne alebo intraperitoneálne podanie).
Celková “najnižšia toxická dávka” (systemicky) u potkanov po i.v. boluse raz denne po dobu 90 dní je mierne nižšia ako 60 g/kg v prepočte na dennú dávku alprostadilu. Po 6-mesačnom podávaní intraperitoneálne raz denne bola stanovená dávka, ktorá nemá žiadný účinok (no-effect dose) medzi
50 a 100 g/kg prepočítané na dennú dávku alprostadilu.
Cieľové orgány vysoko toxických dávok (napríklad 6000 g/kg prepočítané na dennú dávku alprostadilu) sú semenníky a obličky.
U psov po 30 dňoch aplikácie 6-hodinovej infúzie bola “no-effect dose” medzi 3,6 a 36 g/kg prepočítanej na dennú dávku alprostadilu.
Po šestich mesiacoch po dennej aplikácii infúzie v trvaní 2 hodín bolo u psov zistené, že dávka, ktorá
ešte nevyvoláva toxické príznaky, je v rozmedzí 15 a 45 g/kg v prepočte na alprostadil.
Po dávkach 45 g/kg a vyšších v prepočte na alprostadil sa nedá vylúčiť vplyv na semenníky
(izolované fokálne atrofie).
Pokiaľ sa liek používa podľa inštrukcií, je terapeutický index veľmi vysoký, aj účinok na semenníky sa skôr nemusi očakávať.

Mutagenita a teratogenita

Boli urobené rozsiahle skúšky na mutagenicitu, ktoré mutagénny účinok alprostadilu ani alfadexu nedokázali. Špeciálne skúšky na karcinogenitu neboli uskutočnené, pretože výsledky štúdií chronickej toxicity a mutagenity spolu so skúsenosťami z terapeutického podávania prípravku tieto štúdie neodôvodňovali. Výsledky spomínaných štúdií naopak umožňujú vysloviť záver, že možné karcinogénne riziko je extrémne nízké.

Štúdie reprodukcie

Teratogenita nebola dokázaná ani pre alprostadil ani alfadex . Letálne účinky na embryá a účinky vedúce k spomaleniu rastu boli pozorované u králikov a potkanov po dennej aplikácii dávky 5 mg/kg – prepočítané na alprostadil. U potkanov boli pozorované poruchy nidácie po dávkách 0,2 mg/kg/deň v prepočte na alprostadil.
Nebol zistený účinok na postnatálny vývoj mláďat a plodnosť. S užitím lieku v dobe gravidity a počas laktácie u ľudí nie sú skúsenosti. Pretože vysoké dávky alprostadilu indukujú pôrod a prípadne potrat na konci gravidity, je užitie lieku rozhodne kontraindikované v poslednom trimestri gravidity (viď

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1. Zoznam pomocných látok
alfadexum, lactosum

6.2. Inkompatibility

Žiadne farmaceutické inkompatibility neboli preukazané.
Vplyvom tepla, vlhkosti a svetla môže dojsť k transformácii na prostaglandín A1.

6.3. Čas použiteľnosti

Suchá substancia má čas použiteľnosti 4 roky, pokiaľ je uložená v uzatvorenom intaktnom obale pri teplote neprevyšujúcej 25°C.
Infúzny roztok sa musí pripravovať tesne pred podaním.
Infúzne roztoky Prostavasinu musia byť po 12 hodinách od prípravy znehodnotené.


6.4. Upozornenia na podmienky a spôsob skladovania

Uchovávať pri teplote neprevyšujúcej 25°C.


6.5. Vlastnosti a zloženie obalu, veľkosť balenia

Prášok na prípravu infuzného roztoku v bezfarebných sklenených ampulách (typ I) s obsahom
5 ml.
Veľkost´ balenia : 10 ampulí po 20 g alprostadilu

6.6. Upozornenia na spôsob zaobchádzania s liekom

Pozri aj časť (časť 4.2).
Prostavasin je určený na intravenóznu a intraarteriálnu infúziu. Infúzny roztok sa musí pripraviť čerstvý tesne pred užitím.
Odporučenie:
Ampula lieku Prostavasin obsahuje biely, suchý prášok, ktorý tvorí na dne ampule asi 3 mm hrubú vrstvu. Táto vrstva sa môže drobiť a lámať. Pri poškodení ampule sa môže obsah, ktorý je normálne suchý, stať vlhkým a lepivým a znižuje sa jeho objem. V takom prípade sa Prostavasin nesmie použiť. Suchý prášok sa po pridaní fyziologického roztoku chloridu sodného okamžite rozpustí. Roztok môže byť spočiatku mierne zakalený, čo je spôsobené vzduchovými bublinami a ide o bezvýznamný jav. Za krátky okamih sa vytvorí číry roztok.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Schwarz Pharma AG Alfred-Nobel-Strasse 10
40 789 Monheim
SRN

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
83/ 0129/ 90 –C/S

9. DÁTUM REGISTRÁCIE/ DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
19.2.1990

10.DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU