či sa rivastigmín vylučuje do ľudského
mlieka. Preto ženy liečené rivastigmínom nemajú dojčiť.
Fertilita
Nepozorovali sa nežiaduce účinky rivastigmínu na fertilitu alebo reprodukčnú schopnosť u potkanov
(pozri časť 5.3). Účinky rivastigmínu na fertilitu ľudí nie sú známe.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Alzheimerova choroba môže spôsobiť postupné zhoršovanie schopnosti viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje. Navyše rivastigmín môže vyvolať závraty a ospalosť, hlavne na začiatku liečby alebo pri zvýšení dávky. V dôsledku toho má rivastigmín malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Preto ošetrujúci lekár má pravidelne hodnotiť schopnosť pacientov s demenciou liečených rivastigmínom naďalej viesť vozidlo alebo obsluhovať zložité stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Zhrnutie profilu bezpečnosti
Najčastejšie sa zaznamenali gastrointestinálne nežiaduce reakcie (ADR) vrátane nauzey (38%) a
vracania (23%), najmä počas titrácie dávky. V klinických skúšaniach sa zistilo, že pacientky boli viac náchylné na gastrointestinálne nežiaduce reakcie a na zníženie telesnej hmotnosti ako pacienti.
Tabuľkový zoznamnežiaducichreakcií
Nežiaduce reakcie v tabuľke 1 a tabuľke 2 sú zatriedené podľa orgánových sytémov MedDRA
a kategórie frekvencií. Kategórie frekvencií sú definované pomocou nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až
<1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).
Nasledujúce nežiaduce reakcie, uvedené ďalej v tabuľke 1, sú zhrnutím údajov u pacientov s Alzheimerovou demenciou liečených Prometaxom.
Tabuľka 1
Infekcie a nákazy
Veľmi zriedkavé Infekcie močových ciest
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté Anorexia
Časté Znížená chuť do jedenia
Neznáme Dehydratácia
Psychické poruchy
Časté Nočné mory
Časté Agitovanosť Časté Zmätenosť Časté Úzkosť Menej časté Nespavosť Menej časté Depresia Veľmi zriedkavé Halucinácie
Neznáme Agresivita, nepokoj
P
oruchy nervového systému
Veľmi časté Závraty
Časté Bolesť hlavy
Časté Somnolencia Časté Tremor Menej časté Synkopa
Zriedkavé Epileptické záchvaty
Veľmi zriedkavé Extrapyramídové príznaky (vrátane zhoršenia Parkinsonovej
choroby)
|
P
oruchy srdca a srdcovej činnosti
Zriedkavé Angina pectoris
Veľmi zriedkavé Srdcové arytmie (napr. bradykardia, átrioventrikulárna blokáda, fibrilácia predsiení a tachykardia)
Neznáme Syndróm chorého sínusového uzla
|
P
oruchy ciev
Veľmi zriedkavé Hypertenzia
|
P
oruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté Nauzea
Veľmi časté Vracanie
Veľmi časté Hnačka
Časté Bolesť brucha a dyspepsia
Zriedkavé Vredy žalúdka a dvanástnika Veľmi zriedkavé Gastrointestinálne krvácanie Veľmi zriedkavé Pankreatitída
Neznáme Niekoľko prípadov silného vracania bolo spojených
s ruptúrou ezofágu (pozri časť 4.4)
|
P
oruchy pečene a žlčových ciest
Menej časté Zvýšenie hodnôt funkcie pečene
Neznáme Hepatitída
|
P
oruchy kože a podkožného tkaniva
Časté Hyperhidróza
Zriedkavé Exantém
Neznáme Pruritus, alergická dermatitída (diseminovaná)
|
C
elkové poruchy a reakcie v mieste podania
Časté Únava a asténia Časté Celková nevoľnosť Menej časté Pády
|
L
aboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté Pokles telesnej hmotnosti
|
Pri transdermálnych náplastiach Prometax sa navyše pozorovali nasledujúce nežiaduce reakcie:
delírium, pyrexia, znížená chuť do jedenia, inkontinencia moču (časté), psychomotorická hyperaktivita
(menej časté), erytém, urtikária, pľuzgiere, alergická dermatitída (neznáme).
V tabuľke 2 sú uvedené nežiaduce reakcie zaznamenané počas klinických skúšaní vykonaných
u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou, ktorí boli liečení kapsulami Prometax.
Tabuľka 2Poruchy metabolizmu a výživy
Časté Znížená chuť do jedenia
Časté Dehydratácia
|
Psychické poruchy
Časté Nespavosť Časté Úzkosť Časté Nepokoj
Časté Zrakové halucinácie
Časté Depresia
Neznáme Agresivita
|
Poruchy nervového systému
Veľmi časté Tremor
Časté Závraty
Časté Somnolencia
Časté Bolesť hlavy
Časté Parkinsonova choroba (zhoršenie)
Časté Bradykinéza Časté Dyskinéza Časté Hypokinéza
Časté Rigidita typu ozubeného kolesa
Menej časté Dystónia
|
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Časté Bradykardia
Menej časté Fibrilácia predsiení
Menej časté Átrioventrikulárna blokáda
Neznáme Syndróm chorého sínusového uzla
|
Poruchy ciev
Časté Hypertenzia
Menej časté Hypotenzia
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté Nauzea
Veľmi časté Vracanie
Časté Hnačka
Časté Bolesť brucha a dyspepsia
Časté Nadmerné vylučovanie slín
|
Poruchy pečene a žlčových ciest
Neznáme Hepatitída
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté Hyperhidróza
Neznáme Alergická dermatitída (diseminovaná)
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté Pády
Časté Únava a asténia
Časté Porucha chôdze
Časté Parkinsonovská chôdza
|
V klinickom skúšaní s pacientmi s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou, ktorí boli liečení
transdermálnymi náplasťami Prometax, sa okrem toho pozorovala nasledujúca nežiaduca reakcia:
agitovanosť (časté).
Tabuľka 3 uvádza počet a percentuálny podiel pacientov zo špecifického klinického skúšania Prometaxu trvajúceho 24 týždňov u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou s vopred definovanými nežiaducimi udalosťami, ktoré môžu odrážať zhoršenie symptómov Parkinsonovej choroby.
Tabuľka 3Vopred definované nežiaduce udalosti, ktoré môžu odrážať zhoršenie parkinsonovských symptómov
u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou
| Prometax n (%)
| Placebo n (%)
|
Celkový počet sledovaných pacientov
Celkový počet pacientov s vopred definovanými NU
| 362 (100)
99 (27,3)
| 179 (100)
28 (15,6)
|
Tremor
Pád
Parkinsonova choroba (zhoršenie) Nadmerná sekrécia slín
Dyskinéza Parkinsonizmus Hypokinéza Porucha pohybov Bradykinéza Dystónia
Abnormálna chôdza
Rigidita svalov Porucha rovnováhy Muskuloskeletová stuhnutosť Strnulosť
Porucha motorickej funkcie
| 37 (10,2)
21 (5,8)
12 (3,3)
5 (1,4)
5 (1,4)
8 (2,2)
1 (0,3)
1 (0,3)
9 (2,5)
3 (0,8)
5 (1,4)
1 (0,3)
3 (0,8)
3 (0,8)
1 (0,3)
1 (0,3)
| 7 (3,9)
11 (6,1)
2 (1,1)
0
1 (0,6)
1 (0,6)
0
0
3 (1,7)
1 (0,6)
0
0
2 (1,1)
0
0
0
|
HláseniepodozrenínanežiaducereakcieHlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
4.9 PredávkovaniePríznakyVäčšina prípadov náhodného predávkovania nebola spojená s klinickými prejavmi alebo príznakmi a
takmer všetci pacienti, u ktorých došlo k predávkovaniu, pokračovali v liečbe rivastigmínom 24 hodín po predávkovaní.
Zaznamenala sa cholínergná toxicita so symptómami súvisiacimi s muskarínovým účinkom, ktoré sa pozorujú pri menej závažných otravách, napr. s miózou, návalmi horúčavy, poruchami trávenia vrátane bolesti brucha, nauzey, vracania a hnačky, bradykardiou, bronchospazmom a zvýšenou sekréciou v bronchoch, hyperhidrózou, samovoľným unikaním moču a/alebo stolice, slzením, hypotenziou a nadmerným vylučovaním slín.
V závažnejších prípadoch sa môžu vyvinúť nikotínové účinky, napr. slabosť svalov, fascikulácie, záchvaty kŕčov a zastavenie dýchania, ktoré sa môže skončiť smrťou.
Po uvedení lieku na trh sa vyskytli aj prípady závratov, tremoru, bolesti hlavy, somnolencie, stavu zmätenosti, hypertenzie, halucinácií a celkovej nevoľnosti.
O
patrenia
Pretože rivastigmín má polčas v plazme asi 1 hodinu a trvanie inhibície acetylcholínesterázy asi
9 hodín, odporúča sa v prípadoch asymptomatického predávkovania nepodať ďalšiu dávku rivastigmínu počas nasledujúcich 24 hodín. Pri predávkovaní spojenom so silnou nauzeou a vracaním sa má zvážiť použitie antiemetík. Podľa potreby sa má podať symptomatická liečba ďalších nežiaducich reakcií.
Pri masívnom predávkovaní možno použiť atropín. Odporúča sa začiatočná dávka 0,03 mg/kg atropíniumsulfátu podaná intravenózne, ďalšie dávky sa podajú v závislosti od klinickej odpovede. Použitie skopolamínu ako antidota sa neodporúča.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: psychoanaleptiká, anticholínesterázy, ATC kód: N06DA03
Rivastigmín je inhibítor acetyl- a butyrylcholínesterázy karbamátového typu, o ktorom sa predpokladá, že uľahčuje cholínergnú neurotransmisiu spomalením rozkladu acetylcholínu uvoľňovaného funkčne neporušenými cholínergnými neurónmi. Rivastigmín tak môže mať priaznivý účinok na cholínergne sprostredkované kognitívne poruchy pri demencii spojenej s Alzheimerovou chorobou a s Parkinsonovou chorobou.
Interakcia rivastigmínu s jeho cieľovými enzýmami sa zakladá na tvorbe komplexu s kovalentnou väzbou, ktorý enzýmy dočasne inaktivuje. U zdravých mladých mužov dávka 3 mg podaná perorálne zníži aktivitu acetylcholínesterázy (AChE) v mozgovomiechovom moku (CSF) v priebehu prvej
1,5 hodiny po podaní asi o 40%. Aktivita enzýmu sa vráti na pôvodné hodnoty asi 9 hodín po
dosiahnutí maximálneho inhibičného účinku. U pacientov s Alzheimerovou chorobou inhibícia AChE
rivastigmínom v CSF závisela od dávky až do 6 mg podávaných dvakrát denne, čo bola najvyššia skúšaná dávka. Inhibícia aktivity butyrylcholínesterázy v CSF 14 pacientov s Alzheimerovou chorobou liečených rivastigmínom bola podobná ako inhibícia aktivity AChE.
Klinické skúšania pri Alzheimerovej demencii
Účinnosť rivastigmínu sa stanovila prostredníctvom troch nezávislých, pre danú oblasť špecifických
spôsobov hodnotenia, ktoré sa vykonávalo v pravidelných intervaloch počas 6 mesiacov trvania liečby. Patrí k nim ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, hodnotenie kognitívnych funkcií založené na výkone), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, všeobecné celkové hodnotenie pacienta lekárom, ktoré zohľadňuje údaje poskytnuté opatrovateľom) a PDS (Progressive Deterioration Scale, opatrovateľom vykonané hodnotenie činností v každodennom živote vrátane osobnej hygieny, jedenia, obliekania sa, prác v domácnosti, napr. nakupovania, zachovania schopnosti orientovať sa v prostredí, ako aj podieľania sa na činnostiach súvisiacich s financiami, atď.).
Sledovaní pacienti mali skóre MMSE (Mini-Mental State Examination) 10–24.
Výsledky pacientov s klinicky významnou odpoveďou, získané v dvoch skúšaniach s premenlivým dávkovaním z celkovo troch pilotných multicentrických skúšaní trvajúcich 26 týždňov u pacientov s ľahkou až stredne ťažkou Alzheimerovou demenciou sú uvedené ďalej v tabuľke 4. Klinicky významné zlepšenie v týchto skúšaniach sa
a priori definovalo ako zlepšenie ADAS-Cog najmenej o
4 body, zlepšenie CIBIC-Plus, alebo zlepšenie PDS najmenej o 10%.
V tejto tabuľke sa uvádza aj neskoršia definícia odpovede. Druhotná definícia odpovede vyžadovala zlepšenie ADAS-Cog o 4 body alebo viac, žiadne zhoršenie CIBIC-Plus a žiadne zhoršenie PDS. Priemerná skutočná denná dávka u pacientov s odpoveďou v skupine liečenej 6–12 mg, ktorí zodpovedali tejto definícii, bola 9,3 mg. Je dôležité si uvedomiť, že stupnice hodnotenia používané pri tejto indikácii sa líšia a priame porovnania výsledkov pri rôznych liečivách nie je možné.
Tabuľka 4
| Pacienti s klinicky významnou odpoveďou (%)
|
| Úmysel liečiť
| Posledné prenesené pozorovanie
|
Hodnotenie odpovede
| Rivastigmín
6–12 mg
N=473
| Placebo
N=472
| Rivastigmín
6–12 mg
N=379
| Placebo
N=444
|
ADAS-Cog: zlepšenie
najmenej o 4 body
| 21***
| 12
| 25***
| 12
|
CIBIC-Plus: zlepšenie
| 29***
| 18
| 32***
| 19
|
PDS: zlepšenie najmenej o
10%
| 26***
| 17
| 30***
| 18
|
Zlepšenie ADAS-Cog
najmenej o 4 body, bez
zhoršenia CIBIC-Plus a
PDS
| 10*
| 6
| 12**
| 6
|
*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001
K
l
i
n
i
cké skúšaniapridemenciispojenejs Parkinsonovou chorobouÚčinnosť rivastigmínu pri demencii spojenej s Parkinsonovou chorobou sa preukázala v
multicentrickom, dvojito slepom, placebom kontrolovanom základnom klinickom skúšaní trvajúcom
24 týždňov a vo fáze otvorenej extenzie trvajúcej 24 týždňov. Pacienti zaradení do tohto klinického
skúšania mali skóre MMSE (Mini-Mental State Examination) 10–24. Účinnosť sa stanovila
prostredníctvom dvoch nezávislých hodnotení, ktoré sa vykonávali v pravidelných intervaloch počas
6 mesiacov trvania liečby, ako ďalej ukazuje tabuľka 5: ADAS-Cog, hodnotenie kognitívnych funkcií, a celkové hodnotenie ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global
Impression of Change).
Tabuľka 5Demencia spojená s Parkinsonovou chorobou
| ADAS-Cog
Prometax
| ADAS-Cog
Placebo
| ADCS-CGIC Prometax
| ADCS-CGIC Placebo
|
ITT + RDO populácia
Priemerná východisková hodnota ± SD
Priemerná zmena po
24 týždňoch ± SD Upravený rozdiel v liečbe Hodnota p oproti placebu
ITT - LOCF populácia
Priemerná východisková hodnota ± SD
Priemerná zmena po
24 týždňoch ± SD Upravený rozdiel v liečbe Hodnota p oproti placebu
| (n=329)
23,8 ± 10,2
2,1 ± 8,2
| (n=161)
24,3 ± 10,5
-0,7 ± 7,5
| (n=329)
n/a
3,8 ± 1,4
| (N=165)
n/a
4,3 ± 1,5
|
2,881
<0,0011
(n=287) (n=154)
24,0 ± 10,3 24,5 ± 10,6
2,5 ± 8,4 -0,8 ± 7,5
3,541
<0,0011
| n/a
0,0072 (n=289) (n=158) n/a n/a
3,7 ± 1,4 4,3 ± 1,5
n/a
<0,0012
|
|
|
|
|
1 Podľa ANCOVA s liečbou a krajinou ako faktormi a východiskovou hodnotou ADAS-Cog ako
kovarianciou. Pozitívna zmena poukazuje na zlepšenie.
2 Priemerné údaje uvedené pre zjednodušenie, analýza kategórií vykonaná prostredníctvom
van Elterenovho testu
ITT: úmysel liečiť (Intent-To-Treat); RDO: vysledovaní pacienti, ktorí svojvoľne ukončili účasť v
klinickom skúšaní (Retrieved Drop Outs); LOCF: posledné prenesené pozorovanie (Last Observation
Carried Forward)
Hoci sa účinok liečby preukázal u celej populácie v klinickom skúšaní, údaje naznačujú, že väčší účinok liečby oproti placebu sa pozoroval v podskupine pacientov so stredne ťažkou demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou. Podobne sa väčší účinok pozoroval u pacientov so zrakovými halucináciami (pozri tabuľku 6).
Tabuľka 6Demencia spojená s Parkinsonovou chorobou
| ADAS-Cog
Prometax
| ADAS-Cog
Placebo
| ADAS-Cog
Prometax
| ADAS-Cog
Placebo
|
| Pacienti so zrakovými halucináciami
| Pacienti bez zrakových halucinácií
|
ITT + RDO populácia
Priemerná východisková hodnota ± SD
Priemerná zmena po
24 týždňoch ± SD Upravený rozdiel v liečbe Hodnota p oproti placebu
|
(n=107)
25,4 ± 9,9
1,0 ± 9,2
|
(n=60)
27,4 ± 10,4
-2,1 ± 8,3
|
(n=220)
23,1 ± 10,4
2,6 ± 7,6
|
(n=101)
22,5 ± 10,1
0,1 ± 6,9
|
4,271
0,0021
| 2,091
0,0151
|
| Pacienti so stredne ťažkou
demenciou (MMSE 10-17)
| Pacienti s ľahkou
demenciou (MMSE 18-24)
|
ITT + RDO populácia
Priemerná východisková hodnota ± SD
Priemerná zmena po
24 týždňoch ± SD Upravený rozdiel v liečbe Hodnota p oproti placebu
|
(n=87)
32,6 ± 10,4
2,6 ± 9,4
|
(n=44)
33,7 ± 10,3
-1,8 ± 7,2
|
(n=237)
20,6 ± 7,9
1,9 ± 7,7
|
(n=115)
20,7 ± 7,9
-0,2 ± 7,5
|
4,731
0,0021
| 2,141
0,0101
|
|
|
|
|
1 Podľa ANCOVA s liečbou a krajinou ako faktormi a východiskovou hodnotou ADAS-Cog ako
kovarianciou. Pozitívna zmena poukazuje na zlepšenie.
ITT: úmysel liečiť (Intent-To-Treat); RDO: vysledovaní pacienti, ktorí svojvoľne ukončili účasť v
klinickom skúšaní (Retrieved Drop Outs)
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Prometaxom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu Alzheimerovej demencie a liečbu demencie u pacientov s idiopatickou Parkinsonovou chorobou (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
A
bsorpcia
Rivastigmín sa rýchlo a úplne absorbuje. Maximálne plazmatické koncentrácie sa dosiahnu približne
za 1 hodinu. Následkom interakcie rivastigmínu s jeho cieľovým enzýmom je zvýšenie biologickej dostupnosti asi 1,5-krát vyššie, ako sa očakáva od zvýšenia dávky. Absolútna biologická dostupnosť po dávke 3 mg je asi 36%±13%. Podanie rivastigmínu s jedlom oddiali absorpciu (tmax) o 90 minút a zníži Cmax a zvýši AUC približne o 30%.
Distribúcia
Väzba rivastigmínu na bielkoviny je približne 40%. Ľahko prechádza cez hematoencefalickú bariéru a
jeho zdanlivý distribučný objem je v rozmedzí 1,8–2,7 l/kg.
Biotransformácia
Rivastigmín sa rýchlo a vo veľkom rozsahu metabolizuje (polčas v plazme je približne 1 hodina),
hlavne hydrolýzou sprostredkovanou cholínesterázou na dekarbamylovaný metabolit. In vitro tento metabolit vykazuje minimálnu inhibíciu acetylcholínesterázy (<10%).
Na základe štúdií in vitro sa neočakáva farmakokinetická interakcia s liekmi, ktoré sa metabolizujú nasledujúcimi izoenzýmami cytochrómov: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 alebo CYP2B6. Na základe zistení v sledovaniach na zvieratách sa hlavné izoenzýmy cytochrómu P450 iba veľmi málo podieľajú na metabolizme rivastigmínu. Celkový plazmatický klírens rivastigmínu bol približne 130 l/hod po dávke 0,2 mg podanej intravenózne a znížil sa na 70 l/hod po dávke 2,7 mg podanej intravenózne.
Eliminácia
Nezmenený rivastigmín sa nenachádza v moči; vylučovanie metabolitov obličkami je najvýznamnejší
spôsob eliminácie. Po podaní 14C-rivastigmínu bola eliminácia obličkami rýchla a v podstate úplná
(>90%) v priebehu 24 hodín. Menej ako 1% podanej dávky sa vylučuje stolicou. Nedochádza k
akumulácii rivastigmínu alebo dekarbamylovaného metabolitu u pacientov s Alzheimerovou chorobou.
Analýza farmakokinetiky populácie ukázala, že používanie nikotínu zvyšuje klírens perorálne podaného rivastigmínu o 23% u pacientov s Alzheimerovou chorobou (n=75 fajčiari a 549 nefajčiari) po dávkach rivastigmínu v perorálnych kapsulách do 12 mg/deň.
Osobitné populácie pacientov
St arší pacienti
Zatiaľ čo biologická dostupnosť rivastigmínu je vyššia u starších ako u mladších zdravých dobrovoľníkov, sledovania u pacientov s Alzheimerovou chorobou, ktorí boli vo veku 50 až 92 rokov,
nepreukázali zmenu biologickej dostupnosti s vekom.
Porucha f unkc ie peče ne
Cmax rivastigmínu bola približne o 60% vyššia a AUC rivastigmínu bolo viac ako dvojnásobné u osôb
s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene v porovnaní so zdravými osobami.
Porucha f unkc ie obl i či ek
Cmax a AUC rivastigmínu boli viac ako dvojnásobné u osôb so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek v porovnaní so zdravými osobami; Cmax a AUC rivastigmínu sa však nezmenili u osôb s ťažkou poruchou funkcie obličiek.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
V štúdiách toxicity po opakovanom podaní potkanom, myšiam a psom sa preukázali len účinky súvisiace s vystupňovaným farmakologickým účinkom. Nepozorovala sa toxicita pre cieľové orgány. V sledovaniach na zvieratách sa pre citlivosť použitých zvieracích modelov nedosiahlo bezpečné rozmedzie expozície u ľudí.
Rivastigmín nebol mutagénny v štandardnej batérii testov in vitro a in vivo, s výnimkou testu chromozómovej aberácie v ľudských periférnych lymfocytoch pri dávke 104-krát vyššej, ako je maximálna klinická expozícia. Mikronukleový test in vivo bol negatívny. Hlavný metabolit NAP226-
90 tiež nevykazoval genotoxický potenciál.
Karcinogenita sa nedokázala v sledovaniach na myšiach a potkanoch pri najvyššej znášanej dávke, hoci expozícia rivastigmínu a jeho metabolitom bola nižšia, ako je expozícia u ľudí. Pri prepočte na plochu povrchu tela bola expozícia rivastigmínu a jeho metabolitom približne rovnaká, ako je pri najvyššej odporúčanej dávke u ľudí, t.j. 12 mg/deň; ak sa však porovná s najvyššou dávkou u ľudí, dosiahol sa u zvierat asi 6-násobok.
U zvierat rivastigmín prechádza cez placentu a vylučuje sa do mlieka. Sledovania s perorálnym podávaním gravidným potkanom a králikom neukázali teratogénny potenciál rivastigmínu. V štúdiách so samcami a samicami potkana sa pri perorálnom podávaní rivastigmínu nepozorovali nežiaduce účinky na fertilitu alebo reprodukčnú schopnosť u generácie rodičov, ani u potomstva rodičov.
V štúdii na králikoch sa zistil potenciál rivastigmínu vyvolávať slabé podráždenie očí/slizníc.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Želatína Magnéziumstearát Hypromelóza Mikrokryštalická celulóza
Koloidný oxid kremičitý bezvodý
Žltý oxid železitý (E172) Červený oxid železitý (E172) Oxid titaničitý (E171)
Šelak
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
5 rokov
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
- Blister s podložkou z bezfarebného PVC s modrou uzatváracou fóliou obsahujúci 14 kapsúl.
Každá krabica obsahuje 28, 56 alebo 112 kapsúl.
- Fľaše z HDPE uzavreté plastovým diskom a plastovým uzáverom. Každá fľaša obsahuje
250 kapsúl.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciuŽiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIINovartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Írsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLAPrometax 1,5 mg tvrdé kapsulyEU/1/98/092/001-3
EU/1/98/092/014
Prometax 3,0 mg tvrdé kapsulyEU/1/98/092/004-6
EU/1/98/092/015
Prometax 4,5 mg tvrdé kapsulyEU/1/98/092/007-9
EU/1/98/092/016
Prometax 6,0 mg tvrdé kapsulyEU/1/98/092/010-12
EU/1/98/092/017
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 04. december 2008
Dátum posledného predĺženia registrácie: 21. máj 2008
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu
1. NÁZOV LIEKU
Prometax 2 mg/ml perorálny roztok
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každý ml obsahuje rivastigmíniumhydrogéntartarát v množstve zodpovedajúcom 2 mg rivastigmínu. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Perorálny roztok
Číry, žltý roztok.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Symptomatická liečba ľahkej až stredne ťažkej Alzheimerovej demencie.
Symptomatická liečba ľahkej až stredne ťažkej demencie u pacientov s idiopatickou Parkinsonovou chorobou.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečbu má začať a viesť lekár, ktorý má skúsenosti s diagnostikovaním a liečbou Alzheimerovej
demencie alebo demencie spojenej s Parkinsonovou chorobou. Diagnóza sa má stanoviť v súlade
s platnými smernicami. Liečba rivastigmínom sa má začať len vtedy, ak je prítomný opatrovateľ, ktorý bude pravidelne kontrolovať užívanie lieku pacientom.
Dávkovanie
Perorálny roztok rivastigmínu sa má podávať dvakrát denne, s ranným a večerným jedlom. Predpísané
množstvo roztoku sa má odobrať z balenia pomocou priloženej perorálnej dávkovacej striekačky. Perorálny roztok rivastigmínu možno prehĺtať priamo zo striekačky. Perorálny roztok rivastigmínu a kapsuly rivastigmínu v rovnakých dávkach možno zamieňať.
Zači at očná dávka
1,5 mg dvakrát denne.
Titrovanie dávky
Začiatočná dávka je 1,5 mg dvakrát denne. Ak sa táto dávka dobre znáša po najmenej dvoch týždňoch liečby, dávku možno zvýšiť na 3 mg dvakrát denne. Následné zvýšenia na 4,5 mg a potom na 6 mg dvakrát denne majú byť tiež založené na dobrej znášanlivosti aktuálnej dávky a možno o nich uvažovať po najmenej dvoch týždňoch liečby pri tomto dávkovaní.
Ak sa počas liečby pozorujú nežiaduce reakcie (napr. nauzea, vracanie, bolesť brucha alebo strata chuti do jedenia), pokles telesnej hmotnosti alebo zhoršenie extrapyramídových symptómov (napr. tremoru) u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou, môžu sa zmierniť vynechaním jednej alebo viacerých dávok. Ak nežiaduce reakcie pretrvávajú, denná dávka sa má prechodne znížiť na predchádzajúcu dobre znášanú dávku alebo sa liečba môže ukončiť.
Udrž i avaci a dávka
Účinná dávka je 3 až 6 mg dvakrát denne; na dosiahnutie maximálnej terapeutickej prospešnosti sa pacienti majú udržiavať na najvyššej dávke, ktorú dobre znášajú. Odporúčaná maximálna denná dávka je 6 mg dvakrát denne.
V udržiavacej liečbe možno pokračovať tak dlho, pokiaľ je pre pacienta terapeuticky prospešná. Preto sa má klinická prospešnosť rivastigmínu pravidelne prehodnocovať, zvlášť ak sa pacient lieči dávkami nižšími ako 3 mg dvakrát denne. Ak sa po 3 mesiacoch liečby udržiavacou dávkou priaznivo neovplyvní rýchlosť zhoršovania symptómov demencie, liečba sa má ukončiť. Rovnako sa má zvážiť ukončenie liečby, ak už nie sú prítomné dôkazy o terapeutickom účinku.
Individuálnu odpoveď na rivastigmín nemožno predpovedať. Významnejší účinok liečby sa pozoroval u pacientov s Parkinsonovou chorobou so stredne ťažkou demenciou. Podobne sa väčší účinok pozoroval u pacientov s Parkinsonovou chorobou so zrakovými halucináciami (pozri časť 5.1).
Účinok liečby sa nesledoval v klinických skúšaniach kontrolovaných placebom trvajúcich dlhšie ako
6 mesiacov.
Opät ovné z ačati e l i ečby
Ak sa liečba preruší na viac ako tri dni, má sa opätovne začať dávkou 1,5 mg dvakrát denne. Titrovanie dávky sa má potom vykonať tak, ako je opísané vyššie.
Osobitné populácie pacientov
Porucha f unkc ie obl i či ek a peč ene
Nie je potrebné upraviť dávku u pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek alebo pečene. Avšak vzhľadom na zvýšenú expozíciu u týchto populácií sa majú dôsledne dodržiavať odporúčania pre titrovanie dávky podľa individuálnej znášanlivosti, pretože u pacientov s klinicky významnou poruchou funkcie obličiek alebo pečene sa môže vyskytnúť viac nežiaducich reakcií závislých od dávky. Pacienti s ťažkou poruchou funkcie pečene sa nesledovali, perorálny roztok Prometax sa však môže použiť u tejto populácie pacientov pod podmienkou dôsledného dohľadu
(pozri časti 4.4 a 5.2).
Pediatrická populácia
Použitie Prometaxu sa netýka pediatrickej populácie v liečbe Alzheimerovej demencie.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo rivastigmín, na iné karbamátové deriváty alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Reakcie v mieste aplikácie náplasti s rivastigmínom poukazujúce na alergickú kontaktnú dermatitídu v anamnéze (pozri časť 4.4).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Výskyt a závažnosť nežiaducich reakcií sa všeobecne zvyšujú pri vyšších dávkach. Ak sa liečba preruší na viac ako tri dni, má sa opätovne začať dávkou 1,5 mg dvakrát denne, aby sa znížila možnosť nežiaducich reakcií (napr. vracania).
V mieste aplikácie náplasti s rivastigmínom sa môžu vyskytnúť kožné reakcie, ktorých intenzita je zvyčajne slabá až stredne silná. Tieto reakcie samé osebe nepoukazujú na senzibilizáciu. Avšak použitie náplasti s rivastigmínom môže mať za následok alergickú kontaktnú dermatitídu.
Podozrenie na alergickú kontaktnú dermatitídu má vzbudiť, ak sa reakcie v mieste aplikácie rozšíria mimo plochy pod náplasťou, ak sa preukáže intenzívnejšia miestna reakcia (napr. zväčšujúci sa erytém, edém, papuly, vezikuly) a ak sa príznaky významne nezmiernia do 48 hodín od odstránenia náplasti. V takýchto prípadoch sa má liečba ukončiť (pozri časť 4.3).
Pacienti, u ktorých sa vyskytnú reakcie v mieste aplikácie poukazujúce na alergickú kontaktnú dermatitídu vyvolanú náplasťou s rivastigmínom a ktorí naďalej potrebujú liečbu rivastigmínom, majú prejsť na perorálne podávaný rivastigmín až po negatívnom testovaní na alergiu a pod dôsledným dohľadom lekára. Je možné, že niektorí pacienti senzibilizovaní proti rivastigmínu použitím náplasti
s rivastigmínom nebudú môcť používať rivastigmín v žiadnej liekovej forme.
Po uvedení na trh sa vyskytli zriedkavé hlásenia o pacientoch s alergickou dermatitídou (diseminovanou) pri podávaní rivastigmínu bez ohľadu na cestu podania (perorálne, transdermálne). V takýchto prípadoch sa má liečba ukončiť (pozri časť 4.3).
Pacientov a opatrovateľov je potrebné patrične poučiť.
Titrovanie dávky: Nežiaduce reakcie (napr. hypertenzia a halucinácie u pacientov s Alzheimerovou demenciou a zhoršovanie extrapyramídových symptómov, najmä tremoru, u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou) sa pozorovali krátko po zvýšení dávky. Môže ich ovplyvniť zníženie dávky. V iných prípadoch sa Prometax vysadil (pozri časť 4.8).
Gastrointestinálne poruchy, napr. nauzea, vracanie a hnačka, súvisia s dávkou a môžu sa vyskytnúť predovšetkým na začiatku liečby a/alebo pri zvýšení dávky (pozri časť 4.8). Tieto nežiaduce reakcie sa vyskytujú častejšie u žien. Stav pacientov s príznakmi a prejavmi dehydratácie vyvolanej
dlhotrvajúcim vracaním alebo hnačkou možno upraviť intravenózne podanými tekutinami a znížením dávky alebo vysadením lieku, ak sa okamžite rozpozná a lieči. Dehydratácia môže mať závažné následky.
U pacientov s Alzheimerovou chorobou sa môže znižovať telesná hmotnosť. Inhibítory cholínesterázy vrátane rivastigmínu sa dávali do súvislosti so znížením hmotnosti u týchto pacientov. Počas liečby sa má sledovať hmotnosť pacienta.
V prípade silného vracania súvisiaceho s liečbou rivastigmínom sa musí primerane upraviť dávka, ako sa odporúča v časti 4.2. Niekoľko prípadov silného vracania bolo spojených s ruptúrou ezofágu (pozri časť 4.8). Takéto príhody sa zjavne vyskytli najmä po zvýšení dávky alebo vysokých dávkach rivastigmínu.
Rivastigmín môže vyvolať bradykardiu, ktorá predstavuje rizikový faktor pre výskyt torsade de pointes, predovšetkým u pacientov s rizikovými faktormi. U pacientov so zvýšeným rizikom vzniku torsade de pointes sa odporúča opatrnosť; napr. u pacientov s nekompenzovaným zlyhávaním srdca, nedávnym infarktom myokardu, bradyarytmiami, predispozíciou na hypokaliémiu alebo hypomagneziémiu, alebo súbežným používaním liekov, o ktorých je známe, že vyvolávajú predĺženie QT a/alebo torsade de pointes (pozri časti 4.5 a 4.8).
Keď sa rivastigmín používa u pacientov s dysfunkciou sinoátriového uzla alebo poruchami vedenia vzruchov (sinoátriová blokáda, átrioventrikulárna blokáda) (pozri časť 4.8), musí sa postupovať opatrne.
Rivastigmín môže vyvolať zvýšenie sekrécie žalúdočnej kyseliny. Má sa postupovať opatrne pri liečbe pacientov s aktívnym vredom žalúdka alebo dvanástnika alebo u pacientov s predispozíciou k týmto ochoreniam.
Opatrne sa má postupovať pri predpisovaní inhibítorov cholínesterázy pacientom, ktorí majú v anamnéze astmu alebo obštrukčné ochorenie pľúc.
Cholínomimetiká môžu vyvolať alebo zosilniť retenciu moču a záchvaty kŕčov. Pri liečbe pacientov s
predispozíciou k týmto ochoreniam sa odporúča opatrnosť.
Jednou z pomocných látok perorálneho roztoku Prometax je benzoan sodný. Kyselina benzoová má
slabý dráždivý účinok na kožu, oči a sliznicu.
Použitie rivastigmínu u pacientov s ťažkou demenciou pri Alzheimerovej chorobe alebo demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou, inými typmi demencie alebo inými typmi poškodenia pamäti (napr. zhoršenie kognitívnych funkcií súvisiace s vekom) sa nesledovalo, preto sa použitie u týchto populácií pacientov neodporúča.
Tak ako iné cholínomimetiká, rivastigmín môže zosilniť alebo vyvolať extrapyramídové príznaky. Pozorovalo sa zhoršenie stavu (vrátane bradykinézy, dyskinézy a abnormálnej chôdze) a zvýšená incidencia alebo intenzita tremoru u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou (pozri časť 4.8). Tieto udalosti v niektorých prípadoch viedli k vysadeniu rivastigmínu (napr. liečba sa ukončila pre tremor u 1,7% pacientov pri rivastigmíne oproti 0% pri placebe). Odporúča sa klinické monitorovanie týchto nežiaducich reakcií.
Osobitné populácie pacientov
U pacientov s klinicky významnou poruchou funkcie obličiek alebo pečene sa môže vyskytnúť viac
nežiaducich reakcií (pozri časti 4.2 a 5.2). Dôsledne sa musia dodržiavať odporúčania pre titrovanie dávky podľa individuálnej znášanlivosti. Pacienti s ťažkou poruchou funkcie pečene sa nesledovali.
Avšak Prometax sa môže používať u tejto populácie pacientov a je pri tom potrebný dôsledný dohľad.
U pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg sa môže vyskytnúť viac nežiaducich reakcií
a môže byť vyššia pravdepodobnosť, že ukončia liečbu pre nežiaduce reakcie.
4.5 Liekové a iné interakcie
Rivastigmín ako inhibítor cholínesterázy môže počas anestézie zvýšiť účinky myorelaxancií sukcinylcholínového typu. Pri výbere anestetík sa odporúča opatrnosť. Ak je to potrebné, možno uvážiť prípadnú úpravu dávky alebo dočasné prerušenie liečby.
Vzhľadom na jeho farmakodynamické účinky a možné aditívne účinky sa rivastigmín nemá podávať súčasne s inými cholínomimetikami. Rivastigmín môže ovplyvniť účinnosť anticholínergných liekov (napr. oxybutinínu, tolterodínu).
Aditívne účinky vedúce k bradykardii (ktorá môže mať za následok synkopu) boli hlásené pri kombinovanom použití rôznych betablokátorov (vrátane atenololu) a rivastigmínu. Predpokladá sa, že kardiovaskulárne betablokátory sa spájajú s najväčším rizikom, ale zaznamenali sa aj hlásenia
o pacientoch, ktorí používali iné betablokátory. Preto je potrebné postupovať opatrne, keď sa
rivastigmín kombinuje s betablokátormi a tiež s inými látkami, ktoré vyvolávajú bradykardiu (napr. antiarytmikami triedy III, blokátormi kalciových kanálov, srdcovými glykozidmi, pilokarpínom).
Keďže bradykardia predstavuje rizikový faktor výskytu torsades de pointes, kombináciu rivastigmínu s liekmi, ktoré môžu vyvolať torsades de pointes, ako sú antipsychotiká, napr. niektoré fenotiazíny (chlórpromazín, levomepromazín), benzamidy (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, veraliprid), pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, difemanil, erytromycín i.v., halofantrín, mizolastín, metadón, pentamidín a moxifloxacín, je potrebné starostlivo pozorovať a môže byť tiež potrebné klinické sledovanie (EKG).
V štúdiách so zdravými dobrovoľníkmi sa nepozorovala farmakokinetická interakcia medzi rivastigmínom a digoxínom, warfarínom, diazepamom alebo fluoxetínom. Podanie rivastigmínu neovplyvňuje predĺženie protrombínového času vyvolané warfarínom. Po súčasnom podaní digoxínu a rivastigmínu sa nepozorovali nepriaznivé účinky na vedenie vzruchov v srdci.
Vzhľadom na metabolizmus rivastigmínu sú nepravdepodobné metabolické liekové interakcie, hoci rivastigmín môže inhibovať metabolizmus iných látok sprostredkovaný butyrylcholínesterázou.
4.6 Fertilita, gravidita a laktáciaGraviditaU gravidných zvierat rivastigmín a/alebo jeho metabolity prestupovali cez placentu. Nie je známe, či
k tomu dochádza u ľudí. Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku rivastigmínu. V peri- a postnatálnych štúdiách na potkanoch sa pozoroval predĺžený čas gestácie. Rivastigmín má byť užívaný počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.
DojčenieU zvierat sa rivastigmín vylučuje do mlieka. Nie je známe, či sa rivastigmín vylučuje do ľudského
mlieka. Preto ženy liečené rivastigmínom nemajú dojčiť.
FertilitaNepozorovali sa nežiaduce účinky rivastigmínu na fertilitu alebo reprodukčnú schopnosť u potkanov
(pozri časť 5.3). Účinky rivastigmínu na fertilitu ľudí nie sú známe.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojeAlzheimerova choroba môže spôsobiť postupné zhoršovanie schopnosti viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje. Navyše rivastigmín môže vyvolať závraty a ospalosť, hlavne na začiatku liečby alebo pri zvýšení dávky. V dôsledku toho má rivastigmín malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Preto ošetrujúci lekár má pravidelne hodnotiť schopnosť pacientov s demenciou liečených rivastigmínom naďalej viesť vozidlo alebo obsluhovať zložité stroje.
4.8 Nežiaduce účinkyZhrnutie profilu bezpečnostiNajčastejšie sa zaznamenali gastrointestinálne nežiaduce reakcie (ADR) vrátane nauzey (38%) a
vracania (23%), najmä počas titrácie dávky. V klinických skúšaniach sa zistilo, že pacientky boli viac náchylné na gastrointestinálne nežiaduce reakcie a na zníženie telesnej hmotnosti ako pacienti.
Tabuľkový zoznamnežiaducichreakciíNežiaduce reakcie v tabuľke 1 a tabuľke 2 sú zatriedené podľa orgánových sytémov MedDRA
a kategórie frekvencií. Kategórie frekvencií sú definované pomocou nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až
<1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).
Nasledujúce nežiaduce reakcie, uvedené ďalej v tabuľke 1, sú zhrnutím údajov u pacientov s Alzheimerovou demenciou liečených Prometaxom.
Tabuľka 1Infekcie a nákazyVeľmi zriedkavé Infekcie močových ciest
Poruchy metabolizmu a výživyVeľmi časté Anorexia
Časté Znížená chuť do jedenia
Neznáme Dehydratácia
P
sychické poruchy
Časté Nočné mory
Časté Agitovanosť
Časté Zmätenosť Časté Úzkosť Menej časté Nespavosť Menej časté Depresia Veľmi zriedkavé Halucinácie
Neznáme Agresivita, nepokoj
|
P
oruchy nervového systému
Veľmi časté Závraty
Časté Bolesť hlavy
Časté Somnolencia Časté Tremor Menej časté Synkopa
Zriedkavé Epileptické záchvaty
Veľmi zriedkavé Extrapyramídové príznaky (vrátane zhoršenia Parkinsonovej
choroby)
|
P
oruchy srdca a srdcovej činnosti
Zriedkavé Angina pectoris
Veľmi zriedkavé Srdcové arytmie (napr. bradykardia, átrioventrikulárna blokáda, fibrilácia predsiení a tachykardia)
Neznáme Syndróm chorého sínusového uzla
|
P
oruchy ciev
Veľmi zriedkavé Hypertenzia
|
P
oruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté Nauzea
Veľmi časté Vracanie
Veľmi časté Hnačka
Časté Bolesť brucha a dyspepsia
Zriedkavé Vredy žalúdka a dvanástnika Veľmi zriedkavé Gastrointestinálne krvácanie Veľmi zriedkavé Pankreatitída
Neznáme Niekoľko prípadov silného vracania bolo spojených
s ruptúrou ezofágu (pozri časť 4.4)
|
P
oruchy pečene a žlčových ciest
Menej časté Zvýšenie hodnôt funkcie pečene
Neznáme Hepatitída
|
P
oruchy kože a podkožného tkaniva
Časté Hyperhidróza
Zriedkavé Exantém
Neznáme Pruritus, alergická dermatitída (diseminovaná)
|
C
elkové poruchy a reakcie v mieste podania
Časté Únava a asténia
Časté Celková nevoľnosť
Menej časté Pády
|
L
aboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté Pokles telesnej hmotnosti
|
Pri transdermálnych náplastiach Prometax sa navyše pozorovali nasledujúce nežiaduce reakcie:
delírium, pyrexia, znížená chuť do jedenia, inkontinencia moču (časté), psychomotorická hyperaktivita
(menej časté), erytém, urtikária, pľuzgiere, alergická dermatitída (neznáme).
V tabuľke 2 sú uvedené nežiaduce reakcie zaznamenané počas klinických skúšaní vykonaných
u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou, ktorí boli liečení kapsulami Prometax.
Tabuľka 2Poruchy metabolizmu a výživy
Časté Znížená chuť do jedenia
Časté Dehydratácia
|
Psychické poruchy
Časté Nespavosť Časté Úzkosť Časté Nepokoj
Časté Zrakové halucinácie
Časté Depresia
Neznáme Agresivita
|
Poruchy nervového systému
Veľmi časté Tremor
Časté Závraty
Časté Somnolencia
Časté Bolesť hlavy
Časté Parkinsonova choroba (zhoršenie)
Časté Bradykinéza Časté Dyskinéza Časté Hypokinéza
Časté Rigidita typu ozubeného kolesa
Menej časté Dystónia
|
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Časté Bradykardia
Menej časté Fibrilácia predsiení
Menej časté Átrioventrikulárna blokáda
Neznáme Syndróm chorého sínusového uzla
|
Poruchy ciev
Časté Hypertenzia
Menej časté Hypotenzia
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté Nauzea
Veľmi časté Vracanie
Časté Hnačka
Časté Bolesť brucha a dyspepsia
Časté Nadmerné vylučovanie slín
|
Poruchy pečene a žlčových ciest
Neznáme Hepatitída
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté Hyperhidróza
Neznáme Alergická dermatitída (diseminovaná)
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté Pády
Časté Únava a asténia
Časté Porucha chôdze
Časté Parkinsonovská chôdza
|
V klinickom skúšaní s pacientmi s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou, ktorí boli liečení
transdermálnymi náplasťami Prometax, sa okrem toho pozorovala nasledujúca nežiaduca reakcia:
agitovanosť (časté).
Tabuľka 3 uvádza počet a percentuálny podiel pacientov zo špecifického klinického skúšania Prometaxu trvajúceho 24 týždňov u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou s vopred definovanými nežiaducimi udalosťami, ktoré môžu odrážať zhoršenie symptómov Parkinsonovej choroby.
Tabuľka 3Vopred definované nežiaduce udalosti, ktoré môžu odrážať zhoršenie parkinsonovských symptómov
u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou
| Prometax n (%)
| Placebo n (%)
|
Celkový počet sledovaných pacientov
Celkový počet pacientov s vopred definovanými NU
| 362 (100)
99 (27,3)
| 179 (100)
28 (15,6)
|
Tremor
Pád
Parkinsonova choroba (zhoršenie)
Nadmerná sekrécia slín Dyskinéza Parkinsonizmus Hypokinéza
Porucha pohybov
Bradykinéza Dystónia Abnormálna chôdza Rigidita svalov Porucha rovnováhy
Muskuloskeletová stuhnutosť
Strnulosť
Porucha motorickej funkcie
| 37 (10,2)
21 (5,8)
12 (3,3)
5 (1,4)
5 (1,4)
8 (2,2)
1 (0,3)
1 (0,3)
9 (2,5)
3 (0,8)
5 (1,4)
1 (0,3)
3 (0,8)
3 (0,8)
1 (0,3)
1 (0,3)
| 7 (3,9)
11 (6,1)
2 (1,1)
0
1 (0,6)
1 (0,6)
0
0
3 (1,7)
1 (0,6)
0
0
2 (1,1)
0
0
0
|
HláseniepodozrenínanežiaducereakcieHlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
4.9 PredávkovaniePríznakyVäčšina prípadov náhodného predávkovania nebola spojená s klinickými prejavmi alebo príznakmi a
takmer všetci pacienti, u ktorých došlo k predávkovaniu, pokračovali v liečbe rivastigmínom 24 hodín po predávkovaní.
Zaznamenala sa cholínergná toxicita so symptómami súvisiacimi s muskarínovým účinkom, ktoré sa pozorujú pri menej závažných otravách, napr. s miózou, návalmi horúčavy, poruchami trávenia vrátane bolesti brucha, nauzey, vracania a hnačky, bradykardiou, bronchospazmom a zvýšenou sekréciou v bronchoch, hyperhidrózou, samovoľným unikaním moču a/alebo stolice, slzením, hypotenziou a nadmerným vylučovaním slín.
V závažnejších prípadoch sa môžu vyvinúť nikotínové účinky, napr. slabosť svalov, fascikulácie, záchvaty kŕčov a zastavenie dýchania, ktoré sa môže skončiť smrťou.
Po uvedení lieku na trh sa vyskytli aj prípady závratov, tremoru, bolesti hlavy, somnolencie, stavu zmätenosti, hypertenzie, halucinácií a celkovej nevoľnosti.
O
patrenia
Pretože rivastigmín má polčas v plazme asi 1 hodinu a trvanie inhibície acetylcholínesterázy asi
9 hodín, odporúča sa v prípadoch asymptomatického predávkovania nepodať ďalšiu dávku rivastigmínu počas nasledujúcich 24 hodín. Pri predávkovaní spojenom so silnou nauzeou a vracaním sa má zvážiť použitie antiemetík. Podľa potreby sa má podať symptomatická liečba ďalších nežiaducich reakcií.
Pri masívnom predávkovaní možno použiť atropín. Odporúča sa začiatočná dávka 0,03 mg/kg atropíniumsulfátu podaná intravenózne, ďalšie dávky sa podajú v závislosti od klinickej odpovede. Použitie skopolamínu ako antidota sa neodporúča.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: psychoanaleptiká, anticholínesterázy, ATC kód: N06DA03
Rivastigmín je inhibítor acetyl- a butyrylcholínesterázy karbamátového typu, o ktorom sa predpokladá, že uľahčuje cholínergnú neurotransmisiu spomalením rozkladu acetylcholínu uvoľňovaného funkčne neporušenými cholínergnými neurónmi. Rivastigmín tak môže mať priaznivý účinok na cholínergne sprostredkované kognitívne poruchy pri demencii spojenej s Alzheimerovou chorobou a s Parkinsonovou chorobou.
Interakcia rivastigmínu s jeho cieľovými enzýmami sa zakladá na tvorbe komplexu s kovalentnou väzbou, ktorý enzýmy dočasne inaktivuje. U zdravých mladých mužov dávka 3 mg podaná perorálne zníži aktivitu acetylcholínesterázy (AChE) v mozgovomiechovom moku (CSF) v priebehu prvej
1,5 hodiny po podaní asi o 40%. Aktivita enzýmu sa vráti na pôvodné hodnoty asi 9 hodín po dosiahnutí maximálneho inhibičného účinku. U pacientov s Alzheimerovou chorobou inhibícia AChE
rivastigmínom v CSF závisela od dávky až do 6 mg podávaných dvakrát denne, čo bola najvyššia skúšaná dávka. Inhibícia aktivity butyrylcholínesterázy v CSF 14 pacientov s Alzheimerovou
chorobou liečených rivastigmínom bola podobná ako inhibícia aktivity AChE.
Klinické skúšaniapriAlzheimerovejdemencii
Účinnosť rivastigmínu sa stanovila prostredníctvom troch nezávislých, pre danú oblasť špecifických
spôsobov hodnotenia, ktoré sa vykonávalo v pravidelných intervaloch počas 6 mesiacov trvania liečby. Patrí k nim ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, hodnotenie kognitívnych funkcií založené na výkone), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, všeobecné celkové hodnotenie pacienta lekárom, ktoré zohľadňuje údaje poskytnuté opatrovateľom) a PDS (Progressive Deterioration Scale, opatrovateľom vykonané hodnotenie činností v každodennom živote vrátane osobnej hygieny, jedenia, obliekania sa, prác v domácnosti, napr. nakupovania, zachovania schopnosti orientovať sa v prostredí, ako aj podieľania sa na činnostiach súvisiacich s financiami, atď.).
Sledovaní pacienti mali skóre MMSE (Mini-Mental State Examination) 10–24.
Výsledky pacientov s klinicky významnou odpoveďou, získané v dvoch skúšaniach s premenlivým dávkovaním z celkovo troch pilotných multicentrických skúšaní trvajúcich 26 týždňov u pacientov s ľahkou až stredne ťažkou Alzheimerovou demenciou sú uvedené ďalej v tabuľke 4. Klinicky významné zlepšenie v týchto skúšaniach sa
a priori definovalo ako zlepšenie ADAS-Cog najmenej o
4 body, zlepšenie CIBIC-Plus, alebo zlepšenie PDS najmenej o 10%.
V tejto tabuľke sa uvádza aj neskoršia definícia odpovede. Druhotná definícia odpovede vyžadovala zlepšenie ADAS-Cog o 4 body alebo viac, žiadne zhoršenie CIBIC-Plus a žiadne zhoršenie PDS. Priemerná skutočná denná dávka u pacientov s odpoveďou v skupine liečenej 6–12 mg, ktorí zodpovedali tejto definícii, bola 9,3 mg. Je dôležité si uvedomiť, že stupnice hodnotenia používané pri tejto indikácii sa líšia a priame porovnania výsledkov pri rôznych liečivách nie je možné.
Tabuľka 4
| Pacienti s klinicky významnou odpoveďou (%)
|
| Úmysel liečiť
| Posledné prenesené pozorovanie
|
Hodnotenie odpovede
| Rivastigmín
6–12 mg
N=473
| Placebo
N=472
| Rivastigmín
6–12 mg
N=379
| Placebo
N=444
|
ADAS-Cog: zlepšenie
najmenej o 4 body
| 21***
| 12
| 25***
| 12
|
CIBIC-Plus: zlepšenie
| 29***
| 18
| 32***
| 19
|
PDS: zlepšenie najmenej o
10%
| 26***
| 17
| 30***
| 18
|
Zlepšenie ADAS-Cog
najmenej o 4 body, bez
zhoršenia CIBIC-Plus a
PDS
| 10*
| 6
| 12**
| 6
|
*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001
K
l
i
n
i
cké skúšaniapridemenciispojenejs Parkinsonovou chorobouÚčinnosť rivastigmínu pri demencii spojenej s Parkinsonovou chorobou sa preukázala v
multicentrickom, dvojito slepom, placebom kontrolovanom základnom klinickom skúšaní trvajúcom
24 týždňov a vo fáze otvorenej extenzie trvajúcej 24 týždňov. Pacienti zaradení do tohto klinického skúšania mali skóre MMSE (Mini-Mental State Examination) 10–24. Účinnosť sa stanovila
prostredníctvom dvoch nezávislých hodnotení, ktoré sa vykonávali v pravidelných intervaloch počas
6 mesiacov trvania liečby, ako ďalej ukazuje tabuľka 5: ADAS-Cog, hodnotenie kognitívnych funkcií, a celkové hodnotenie ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global
Impression of Change).
Tabuľka 5Demencia spojená s Parkinsonovou chorobou
| ADAS-Cog
Prometax
| ADAS-Cog
Placebo
| ADCS-CGIC Prometax
| ADCS-CGIC Placebo
|
ITT + RDO populácia
Priemerná východisková hodnota ± SD
Priemerná zmena po
24 týždňoch ± SD Upravený rozdiel v liečbe Hodnota p oproti placebu
ITT - LOCF populácia
Priemerná východisková hodnota ± SD
Priemerná zmena po
24 týždňoch ± SD Upravený rozdiel v liečbe Hodnota p oproti placebu
| (n=329)
23,8 ± 10,2
2,1 ± 8,2
| (n=161)
24,3 ± 10,5
-0,7 ± 7,5
| (n=329)
n/a
3,8 ± 1,4
| (N=165)
n/a
4,3 ± 1,5
|
2,881
<0,0011
(n=287) (n=154)
24,0 ± 10,3 24,5 ± 10,6
2,5 ± 8,4 -0,8 ± 7,5
3,541
<0,0011
| n/a
0,0072 (n=289) (n=158) n/a n/a
3,7 ± 1,4 4,3 ± 1,5
n/a
<0,0012
|
|
|
|
|
1 Podľa ANCOVA s liečbou a krajinou ako faktormi a východiskovou hodnotou ADAS-Cog ako
kovarianciou. Pozitívna zmena poukazuje na zlepšenie.
2 Priemerné údaje uvedené pre zjednodušenie, analýza kategórií vykonaná prostredníctvom
van Elterenovho testu
ITT: úmysel liečiť (Intent-To-Treat); RDO: vysledovaní pacienti, ktorí svojvoľne ukončili účasť v klinickom skúšaní (Retrieved Drop Outs); LOCF: posledné prenesené pozorovanie (Last Observation
Carried Forward)
Hoci sa účinok liečby preukázal u celej populácie v klinickom skúšaní, údaje naznačujú, že väčší účinok liečby oproti placebu sa pozoroval v podskupine pacientov so stredne ťažkou demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou. Podobne sa väčší účinok pozoroval u pacientov so zrakovými halucináciami (pozri tabuľku 6).
Tabuľka 6Demencia spojená s Parkinsonovou chorobou
| ADAS-Cog
Prometax
| ADAS-Cog
Placebo
| ADAS-Cog
Prometax
| ADAS-Cog
Placebo
|
| Pacienti so zrakovými halucináciami
| Pacienti bez zrakových halucinácií
|
ITT + RDO populácia
Priemerná východisková hodnota ± SD
Priemerná zmena po
24 týždňoch ± SD Upravený rozdiel v liečbe Hodnota p oproti placebu
|
(n=107)
25,4 ± 9,9
1,0 ± 9,2
|
(n=60)
27,4 ± 10,4
-2,1 ± 8,3
|
(n=220)
23,1 ± 10,4
2,6 ± 7,6
|
(n=101)
22,5 ± 10,1
0,1 ± 6,9
|
4,271
0,0021
| 2,091
0,0151
|
| Pacienti so stredne ťažkou
demenciou (MMSE 10-17)
| Pacienti s ľahkou
demenciou (MMSE 18-24)
|
ITT + RDO populácia
Priemerná východisková hodnota ± SD
Priemerná zmena po
24 týždňoch ± SD Upravený rozdiel v liečbe Hodnota p oproti placebu
|
(n=87)
32,6 ± 10,4
2,6 ± 9,4
|
(n=44)
33,7 ± 10,3
-1,8 ± 7,2
|
(n=237)
20,6 ± 7,9
1,9 ± 7,7
|
(n=115)
20,7 ± 7,9
-0,2 ± 7,5
|
4,731
0,0021
| 2,141
0,0101
|
|
|
|
|
1 Podľa ANCOVA s liečbou a krajinou ako faktormi a východiskovou hodnotou ADAS-Cog ako
kovarianciou. Pozitívna zmena poukazuje na zlepšenie.
ITT: úmysel liečiť (Intent-To-Treat); RDO: vysledovaní pacienti, ktorí svojvoľne ukončili účasť v klinickom skúšaní (Retrieved Drop Outs)
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Prometaxom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu Alzheimerovej demencie a liečbu demencie u pacientov s idiopatickou Parkinsonovou chorobou (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
A
bsorpcia
Rivastigmín sa rýchlo a úplne absorbuje. Maximálne plazmatické koncentrácie sa dosiahnu približne
za 1 hodinu. Následkom interakcie rivastigmínu s jeho cieľovým enzýmom je zvýšenie biologickej dostupnosti asi 1,5-krát vyššie, ako sa očakáva od zvýšenia dávky. Absolútna biologická dostupnosť po dávke 3 mg je asi 36%±13%. Podanie perorálneho roztoku rivastigmínu s jedlom oddiali absorpciu (tmax) o 74 minút a zníži Cmax o 43% a zvýši AUC približne o 9%.
Distribúcia
Väzba rivastigmínu na bielkoviny je približne 40%. Ľahko prechádza cez hematoencefalickú bariéru a
jeho zdanlivý distribučný objem je v rozmedzí 1,8–2,7 l/kg.
Biotransformácia
Rivastigmín sa rýchlo a vo veľkom rozsahu metabolizuje (polčas v plazme je približne 1 hodina),
hlavne hydrolýzou sprostredkovanou cholínesterázou na dekarbamylovaný metabolit. In vitro tento metabolit vykazuje minimálnu inhibíciu acetylcholínesterázy (<10%).
Na základe štúdií in vitro sa neočakáva farmakokinetická interakcia s liekmi, ktoré sa metabolizujú nasledujúcimi izoenzýmami cytochrómov: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 alebo CYP2B6. Na základe zistení v sledovaniach na zvieratách sa hlavné izoenzýmy cytochrómu P450 iba veľmi málo podieľajú na metabolizme rivastigmínu. Celkový plazmatický klírens rivastigmínu bol približne 130 l/hod po dávke 0,2 mg podanej intravenózne a znížil sa na 70 l/hod po dávke 2,7 mg podanej intravenózne.
Eliminácia
Nezmenený rivastigmín sa nenachádza v moči; vylučovanie metabolitov obličkami je najvýznamnejší
spôsob eliminácie. Po podaní 14C-rivastigmínu bola eliminácia obličkami rýchla a v podstate úplná
(>90%) v priebehu 24 hodín. Menej ako 1% podanej dávky sa vylučuje stolicou. Nedochádza k
akumulácii rivastigmínu alebo dekarbamylovaného metabolitu u pacientov s Alzheimerovou chorobou.
Analýza farmakokinetiky populácie ukázala, že používanie nikotínu zvyšuje klírens perorálne podaného rivastigmínu o 23% u pacientov s Alzheimerovou chorobou (n=75 fajčiari a 549 nefajčiari) po dávkach rivastigmínu v perorálnych kapsulách do 12 mg/deň.
Osobitné populácie pacientov
St arší pacienti
Zatiaľ čo biologická dostupnosť rivastigmínu je vyššia u starších ako u mladších zdravých dobrovoľníkov, sledovania u pacientov s Alzheimerovou chorobou, ktorí boli vo veku 50 až 92 rokov,
nepreukázali zmenu biologickej dostupnosti s vekom.
Porucha f unkc ie peče ne
Cmax rivastigmínu bola približne o 60% vyššia a AUC rivastigmínu bolo viac ako dvojnásobné u osôb
s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene v porovnaní so zdravými osobami.
Porucha funkcie obl i či ek
Cmax a AUC rivastigmínu boli viac ako dvojnásobné u osôb so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek v porovnaní so zdravými osobami; Cmax a AUC rivastigmínu sa však nezmenili u osôb s ťažkou poruchou funkcie obličiek.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
V štúdiách toxicity po opakovanom podaní potkanom, myšiam a psom sa preukázali len účinky súvisiace s vystupňovaným farmakologickým účinkom. Nepozorovala sa toxicita pre cieľové orgány. V sledovaniach na zvieratách sa pre citlivosť použitých zvieracích modelov nedosiahlo bezpečné rozmedzie expozície u ľudí.
Rivastigmín nebol mutagénny v štandardnej batérii testov in vitro a in vivo, s výnimkou testu chromozómovej aberácie v ľudských periférnych lymfocytoch pri dávke 104-krát vyššej, ako je maximálna klinická expozícia. Mikronukleový test in vivo bol negatívny. Hlavný metabolit NAP226-
90 tiež nevykazoval genotoxický potenciál.
Karcinogenita sa nedokázala v sledovaniach na myšiach a potkanoch pri najvyššej znášanej dávke, hoci expozícia rivastigmínu a jeho metabolitom bola nižšia, ako je expozícia u ľudí. Pri prepočte na plochu povrchu tela bola expozícia rivastigmínu a jeho metabolitom približne rovnaká, ako je pri najvyššej odporúčanej dávke u ľudí, t.j. 12 mg/deň; ak sa však porovná s najvyššou dávkou u ľudí, dosiahol sa u zvierat asi 6-násobok.
U zvierat rivastigmín prechádza cez placentu a vylučuje sa do mlieka. Sledovania s perorálnym podávaním gravidným potkanom a králikom neukázali teratogénny potenciál rivastigmínu. V štúdiách so samcami a samicami potkana sa pri perorálnom podávaní rivastigmínu nepozorovali nežiaduce účinky na fertilitu alebo reprodukčnú schopnosť u generácie rodičov, ani u potomstva rodičov.
V štúdii na králikoch sa zistil potenciál rivastigmínu vyvolávať slabé podráždenie očí/slizníc.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Benzoan sodný Kyselina citrónová Citrónan sodný
Farbivo chinolínová žltá (E104)
Čistená voda
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky
Prometax perorálny roztok sa má spotrebovať počas 1 mesiaca od otvorenia fľaše.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C. Neuchovávajte v chladničke alebo mrazničke.
Uchovávajte vo zvislej polohe.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Fľaša z hnedého skla typu III s viečkom bezpečným pred deťmi, prívodnou hadičkou a samonastaviteľnou zátkou. 50 ml alebo 120 ml fľaša. Perorálny roztok je zabalený spolu s perorálnou dávkovacou striekačkou v plastovej skúmavke.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Predpísané množstvo roztoku sa má odobrať z fľaše pomocou priloženej perorálnej dávkovacej striekačky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIINovartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Írsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLAEU/1/98/092/013
EU/1/98/092/018
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 04. december 2008
Dátum posledného predĺženia registrácie: 21. máj 2008
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu
1. NÁZOV LIEKU
Prometax 4,6 mg/24 h transdermálna náplasť Prometax 9,5 mg/24 h transdermálna náplasť Prometax 13,3 mg/24 h transdermálna náplasť
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Prometax 4,6 mg/24 h transdermálna náplasť
Každá transdermálna náplasť uvoľní 4,6 mg rivastigmínu za 24 hodín. Každá transdermálna náplasť
veľkosti 5 cm2 obsahuje 9 mg rivastigmínu.
Prometax 9,5 mg/24 h transdermálna náplasť
Každá transdermálna náplasť uvoľní 9,5 mg rivastigmínu za 24 hodín. Každá transdermálna náplasť
veľkosti 10 cm2 obsahuje 18 mg rivastigmínu.
Prometax 13,3 mg/24 h transdermálna náplasť
Každá transdermálna náplasť uvoľní 13,3 mg rivastigmínu za 24 hodín. Každá transdermálna náplasť
veľkosti 15 cm2 obsahuje 27 mg rivastigmínu.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Transdermálna náplasť
Prometax 4,6 mg/24 h transdermálna náplasť
Každá transdermálna náplasť je tenká náplasť matrixového typu tvorená tromi vrstvami. Vonkajšia
strana krycej vrstvy je béžová, s označením „Prometax“, „4.6 mg/24 h“ a „AMCX“.
Prometax 9,5 mg/24 h transdermálna náplasť
Každá transdermálna náplasť je tenká náplasť matrixového typu tvorená tromi vrstvami. Vonkajšia
strana krycej vrstvy je béžová, s označením „Prometax“, „9.5 mg/24 h“ a „BHDI“.
Prometax 13,3 mg/24 h transdermálna náplasť
Každá transdermálna náplasť je tenká náplasť matrixového typu tvorená tromi vrstvami. Vonkajšia
strana krycej vrstvy je béžová, s označením „Prometax“, „13.3 mg/24 h“ a „CNFU“.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Symptomatická liečba ľahkej až stredne ťažkej Alzheimerovej demencie.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávaniaLiečbu má začať a viesť lekár, ktorý má skúsenosti s diagnostikovaním a liečbou Alzheimerovej demencie. Diagnóza sa má stanoviť v súlade s platnými smernicami. Podobne ako akákoľvek liečba začínajúca u pacientov s demenciou, liečba rivastigmínom sa má začať len vtedy, ak je prítomný opatrovateľ, ktorý bude liečbu pravidelne podávať a sledovať.
DávkovanieTransdermálne náplasti
| Rýchlosť uvoľňovania
rivastigmínu in vivo za 24 h
|
Prometax 4,6 mg/24 h
| 4,6 mg
|
Prometax 9,5 mg/24 h
| 9,5 mg
|
Prometax
13,3 mg/24 h
| 13,3 mg
|
Začiatočná dávkaLiečba sa začína 4,6 mg/24 h.
Udržiavacia dávkaPo najmenej štyroch týždňoch liečby a ak sa podľa názoru ošetrujúceho lekára dobre znáša, dávka
4,6 mg/24 h sa má zvýšiť na 9,5 mg/24 h, čo je odporúčaná účinná denná dávka, s ktorou sa má
pokračovať tak dlho, pokiaľ sa u pacienta prejavuje jej terapeutický prínos.
Zvyšovanie dávky9,5 mg/24 h je odporúčaná denná účinná dávka, s ktorou sa má pokračovať tak dlho, pokiaľ sa u pacienta prejavuje jej terapeutický prínos. Ak sa dobre znáša a až po najmenej šiestich mesiacoch liečby dávkou 9,5 mg/24 h môže ošetrujúci lekár zvážiť zvýšenie dávky na 13,3 mg/24 h u pacientov, u ktorých sa preukázalo významné zhoršenie kognitívnych funkcií (napr. pokles MMSE) a/alebo funkčné zhoršenie (podľa hodnotenia lekára) počas používania odporúčanej dennej účinnej dávky
9,5 mg/24 h (pozri časť 5.1).
Klinický prínos rivastigmínu sa má pravidelne prehodnocovať. Má sa tiež zvážiť ukončenie liečby, keď pri optimálnej dávke už nie sú prítomné dôkazy terapeutického účinku.
Liečba sa má dočasne prerušiť, keď sa pozorujú gastrointestinálne nežiaduce reakcie, až kým tieto nežiaduce reakcie nezmiznú. Liečba transdermálnymi náplasťami sa môže opäť začať rovnakou dávkou, pokiaľ sa liečba neprerušila na viac ako tri dni. Inak sa liečba má znovu začať 4,6 mg/24 h.
Prechod z kapsúl alebo perorálneho roztoku na transdermálne náplasti
Vzhľadom na porovnateľnú expozíciu pri perorálne a transdermálne podávanom rivastigmíne (pozri časť 5.2) možno pacientov liečených kapsulami alebo perorálnym roztokom Prometax previesť na transdermálne náplasti Prometax nasledovne:
· Pacienta, ktorý perorálne dostáva dávku rivastigmínu 3 mg/deň, možno previesť na
transdermálne náplasti 4,6 mg/24 h.
· Pacienta, ktorý perorálne dostáva dávku rivastigmínu 6 mg/deň, možno previesť na
transdermálne náplasti 4,6 mg/24 h.
· Pacienta, ktorý trvale perorálne dostáva dobre znášanú dávku rivastigmínu 9 mg/deň, možno previesť na transdermálne náplasti 9,5 mg/24 h. Ak sa perorálna dávka rivastigmínu 9 mg/deň nepodávala trvale a nie je dobre znášaná, odporúča sa prejsť na transdermálne náplasti
4,6 mg/24 h.
· Pacienta, ktorý perorálne dostáva dávku rivastigmínu 12 mg/deň, možno previesť na
transdermálne náplasti 9,5 mg/24 h.
Po prechode na transdermálne náplasti 4,6 mg/24 h, pokiaľ sú dobre znášané po najmenej štyroch týždňoch liečby, sa dávka 4,6 mg/24 h má zvýšiť na 9,5 mg/24 h, čo je odporúčaná účinná dávka.
Odporúča sa použiť prvú transdermálnu náplasť na nasledujúci deň po poslednom perorálnom podaní.
Osobitné skupiny pacientov
· Pediatrická populácia: Použitie Prometaxu sa netýka pediatrickej populácie v liečbe
Alzheimerovej demencie.
· Pacienti s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg: U pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou
ako 50 kg sa má postupovať zvlášť opatrne pri titrovaní nad odporúčanou účinnou dávkou
9,5 mg/24 h (pozri časť 4.4). Môže sa u nich vyskytnúť viac nežiaducich reakcií a môže byť vyššia pravdepodobnosť, že ukončia liečbu pre nežiaduce reakcie.
· Porucha funkcie pečene: Vzhľadom na zvýšenú expozíciu pri ľahkej až stredne ťažkej poruche funkcie pečene, ako sa pozorovalo pri perorálnej liekovej forme, sa majú dôsledne dodržiavať
odporúčania pre titrovanie dávky podľa individuálnej znášanlivosti. U pacientov s klinicky
významnou poruchou funkcie pečene sa môže vyskytnúť viac nežiaducich reakcií závislých od
dávky. Pacienti s ťažkou poruchou funkcie pečene sa nesledovali. Pri titrovaní dávky u týchto pacientov sa má postupovať zvlášť opatrne (pozri časti 4.4 a 5.2).
· Porucha funkcie obličiek: Nie je potrebné upraviť dávku u pacientov s poruchou funkcie
obličiek (pozri časť 5.2).
Spôsob podávania
Transdermálne náplasti sa majú aplikovať raz denne na čistú, suchú, neochlpenú, neporušenú zdravú
kožu v hornej alebo dolnej časti chrbta, hornej časti ramena alebo hrudníka, v mieste, kde nedochádza k treniu o priliehavý odev. Neodporúča sa aplikovať transdermálnu náplasť na stehno alebo brucho pre
zníženú biologickú dostupnosť rivastigmínu, ktorá sa pozorovala po aplikovaní transdermálnej
náplasti na tieto časti tela.
Transdermálna náplasť sa nemá aplikovať na červenú, podráždenú alebo poranenú kožu. Je potrebné vyhnúť sa opakovanej aplikácii na to isté miesto na koži počas 14 dní, aby sa minimalizovalo prípadné riziko podráždenia kože.
Pacienti a opatrovatelia majú byť poučení o dôležitých pokynoch na použitie:
· Náplasť z predošlého dňa sa každý deň musí odstrániť pred nalepením novej náplasti (pozri časť 4.9).
· Náplasť sa má vymeniť za novú po 24 hodinách. Nalepená má byť vždy len jedna náplasť (pozri časť 4.9).
· Náplasť sa má pevne pritláčať dlaňou najmenej 30 sekúnd, až kým jej okraje dobre priľnú.
· Ak náplasť odpadne, má sa nalepiť nová náplasť na zvyšok dňa, potom sa má vymeniť vo zvyčajnom čase na ďalší deň.
· Náplasť možno používať v bežných situáciách vrátane kúpeľa a v horúcom počasí.
· Náplasť nemá byť dlhodobo vystavená akýmkoľvek zdrojom vonkajšieho tepla (napr. silnému slnečnému svetlu, saunám, soláriu).
· Náplasť sa nemá rozstrihať na kusy.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo rivastigmín, na iné karbamátové deriváty alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Reakcie v mieste aplikácie náplasti s rivastigmínom poukazujúce na alergickú kontaktnú dermatitídu v anamnéze (pozri časť 4.4).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Výskyt a závažnosť nežiaducich reakcií sa všeobecne zvyšujú pri vyšších dávkach, najmä pri zmenách dávky. Ak sa liečba preruší na viac ako tri dni, má sa opäť začať 4,6 mg/24 h.
Nesprávne použitieliekuachyby pri podávaní spôsobujúce predávkovanie
Nesprávne použitie lieku a chyby pri podávaní transdermálnej náplasti Prometax mali za následok
závažné nežiaduce reakcie; niektoré prípady si vyžiadali hospitalizáciu a zriedka viedli k úmrtiu (pozri
časť 4.9). Vo väčšine prípadov nesprávneho použitia lieku a chýb pri podávaní sa neodstránila stará
transdermálna náplasť, keď sa nalepila nová náplasť, a súčasne sa použili viaceré náplasti. Pacienti a ich opatrovatelia musia byť poučení o dôležitých pokynoch na použitie transdermálnej náplasti
Prometax (pozri časť 4.2).
Gastrointestinálne poruchy
Gastrointestinálne poruchy, napr. nauzea, vracanie a hnačka, súvisia s dávkou a môžu sa vyskytnúť na
začiatku liečby a/alebo pri zvýšení dávky (pozri časť 4.8). Tieto nežiaduce reakcie sa vyskytujú častejšie u žien. Stav pacientov s príznakmi a prejavmi dehydratácie vyvolanej dlhotrvajúcim
vracaním alebo hnačkou možno upraviť intravenózne podanými tekutinami a znížením dávky alebo vysadením lieku, ak sa okamžite rozpozná a lieči. Dehydratácia môže mať závažné následky.
Pokles telesnej hmotnosti
U pacientov s Alzheimerovou chorobou sa môže znižovať telesná hmotnosť počas používania
inhibítorov cholínesterázy vrátane rivastigmínu. Počas liečby transdermálnymi náplasťami Prometax
sa má sledovať hmotnosť pacienta.
Bradykardia
Rivastigmín môže vyvolať bradykardiu, ktorá predstavuje rizikový faktor pre výskyt torsade de
pointes, predovšetkým u pacientov s rizikovými faktormi. U pacientov so zvýšeným rizikom vzniku torsade de pointes sa odporúča opatrnosť; napr. u pacientov s nekompenzovaným zlyhávaním srdca, nedávnym infarktom myokardu, bradyarytmiami, predispozíciou na hypokaliémiu alebo hypomagneziémiu, alebo súbežným používaním liekov, o ktorých je známe, že vyvolávajú predĺženie QT a/alebo torsade de pointes (pozri časti 4.5 a 4.8).
Ď
alšie nežiaducereakcie
Pri predpisovaní transdermálnych náplastí Prometax je potrebná opatrnosť:
· u pacientov s dysfunkciou sinoátriového uzla alebo poruchami vedenia vzruchov (sinoátriová blokáda, átrioventrikulárna blokáda) (pozri časť 4.8);
· u pacientov s aktívnym vredom žalúdka alebo dvanástnika alebo u pacientov s predispozíciou k týmto ochoreniam, pretože rivastigmín môže vyvolať zvýšenie sekrécie žalúdočnej kyseliny (pozri časť 4.8);
· u pacientov s predispozíciou k retencii moču a záchvatom kŕčov, pretože cholínomimetiká môžu vyvolať alebo exacerbovať tieto ochorenia;
· u pacientov, ktorí majú v anamnéze astmu alebo obštrukčné ochorenie pľúc.
Kožné reakcievmieste aplikácie
V mieste aplikácie náplasti s rivastigmínom sa môžu vyskytnúť kožné reakcie, ktorých
intenzita je zvyčajne slabá až stredne silná. Pacientov a opatrovateľov je potrebné patrične poučiť.
Tieto reakcie samé osebe nepoukazujú na senzibilizáciu. Avšak použitie náplasti s rivastigmínom
môže mať za následok alergickú kontaktnú dermatitídu.
Podozrenie na alergickú kontaktnú dermatitídu má vzbudiť, ak sa reakcie v mieste aplikácie rozšíria mimo plochy pod náplasťou, ak sa preukáže intenzívnejšia miestna reakcia (napr. zväčšujúci sa erytém, edém, papuly, vezikuly) a ak sa príznaky významne nezmiernia do 48 hodín od odstránenia náplasti. V takýchto prípadoch sa má liečba ukončiť (pozri časť 4.3).
Pacienti, u ktorých sa vyskytnú reakcie v mieste aplikácie poukazujúce na alergickú kontaktnú dermatitídu vyvolanú náplasťou s rivastigmínom a ktorí naďalej potrebujú liečbu rivastigmínom, majú prejsť na perorálne podávaný rivastigmín až po negatívnom testovaní na alergiu a pod dôsledným dohľadom lekára. Je možné, že niektorí pacienti senzibilizovaní proti rivastigmínu použitím náplasti
s rivastigmínom nebudú môcť používať rivastigmín v žiadnej liekovej forme.
Po uvedení na trh sa vyskytli zriedkavé hlásenia o pacientoch s alergickou dermatitídou (diseminovanou) pri podávaní rivastigmínu bez ohľadu na cestu podania (perorálne, transdermálne). V takýchto prípadoch sa má liečba ukončiť (pozri časť 4.3).
Ďalšie upozornenia a opatrenia
Rivastigmín môže exacerbovať alebo vyvolať extrapyramídové príznaky.
Po manipulácii s transdermálnymi náplasťami Prometax je potrebné vyhnúť sa kontaktu s očami (pozri časť 5.3). Po odstránení náplasti sa ruky majú umyť mydlom a vodou. Pri kontakte s očami alebo pri sčervenení očí po manipulácii s náplasťou si oči okamžite vypláchnite veľkým množstvom vody a ak príznaky neustúpia, poraďte sa s lekárom.
Osobitné skupiny pacientov
· U pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg sa môže vyskytnúť viac nežiaducich
reakcií a môže byť vyššia pravdepodobnosť, že ukončia liečbu pre nežiaduce reakcie (pozri časť 4.2). Opatrne titrujte a sledujte týchto pacientov pre nežiaduce reakcie (napr. silnú nauzeu alebo vracanie) a zvážte zníženie udržiavacej dávky na transdermálnu náplasť 4,6 mg/24 h, ak'
vzniknú takéto nežiaduce reakcie.
· Porucha funkcie pečene: U pacientov s klinicky významnou poruchou funkcie pečene sa môže vyskytnúť viac nežiaducich reakcií. Dôsledne sa musia dodržiavať odporúčania pre titrovanie dávky podľa individuálnej znášanlivosti. Pacienti s ťažkou poruchou funkcie pečene sa nesledovali. Pri titrovaní dávky u týchto pacientov sa musí postupovať zvlášť opatrne (pozri časti 4.2 a 5.2).
4.5 Liekové a iné interakcie
Neuskutočnili sa žiadne osobitné interakčné štúdie s transdermálnymi náplasťami Prometax.
Rivastigmín ako inhibítor cholínesterázy môže počas anestézie zvýšiť účinky myorelaxancií sukcinylcholínového typu. Pri výbere anestetík sa odporúča opatrnosť. Ak je to potrebné, možno uvážiť prípadnú úpravu dávky alebo dočasné prerušenie liečby.
Vzhľadom na jeho farmakodynamické účinky a možné aditívne účinky sa rivastigmín nemá podávať súčasne s inými cholínomimetikami. Rivastigmín môže ovplyvniť účinnosť anticholínergných liekov (napr. oxybutinínu, tolterodínu).
Aditívne účinky vedúce k bradykardii (ktorá môže mať za následok synkopu) boli hlásené pri kombinovanom použití rôznych betablokátorov (vrátane atenololu) a rivastigmínu. Predpokladá sa, že kardiovaskulárne betablokátory sa spájajú s najväčším rizikom, ale zaznamenali sa aj hlásenia
o pacientoch, ktorí používali iné betablokátory. Preto je potrebné postupovať opatrne, keď sa
rivastigmín kombinuje s betablokátormi a tiež s inými látkami, ktoré vyvolávajú bradykardiu (napr. antiarytmikami triedy III, blokátormi kalciových kanálov, srdcovými glykozidmi, pilokarpínom).
Keďže bradykardia predstavuje rizikový faktor výskytu torsades de pointes, kombináciu rivastigmínu s liekmi, ktoré môžu vyvolať torsades de pointes, ako sú antipsychotiká, napr. niektoré fenotiazíny (chlórpromazín, levomepromazín), benzamidy (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, veraliprid), pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, difemanil, erytromycín i.v., halofantrín, mizolastín, metadón, pentamidín a moxifloxacín, je potrebné starostlivo pozorovať a môže byť tiež potrebné klinické sledovanie (EKG).
V štúdiách so zdravými dobrovoľníkmi sa nepozorovala farmakokinetická interakcia medzi perorálne podaným rivastigmínom a digoxínom, warfarínom, diazepamom alebo fluoxetínom. Perorálne podanie rivastigmínu neovplyvňuje predĺženie protrombínového času vyvolané warfarínom. Po súčasnom podaní digoxínu a perorálnom podaní rivastigmínu sa nepozorovali nepriaznivé účinky na vedenie vzruchov v srdci.
Súčasné podávanie rivastigmínu s bežne predpisovanými liekmi, napr. antacidami, antiemetikami, antidiabetikami, centrálne účinkujúcimi antihypertenzívami, blokátormi kalciových kanálov, látkami s inotropným účinkom, liekmi na liečbu angina pectoris, nesteroidnými protizápalovými liekmi, estrogénmi, analgetikami, benzodiazepínmi a antihistaminikami, sa nespájalo so zmenou kinetiky rivastigmínu alebo zvýšeným rizikom klinicky významných nepriaznivých účinkov.
Vzhľadom na metabolizmus rivastigmínu sú nepravdepodobné metabolické liekové interakcie, hoci
rivastigmín môže inhibovať metabolizmus iných látok sprostredkovaný butyrylcholínesterázou.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
G
r
avidita
U gravidných zvierat rivastigmín a/alebo jeho metabolity prestupovali cez placentu. Nie je známe, či
k tomu dochádza u ľudí. Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku rivastigmínu. V peri- a postnatálnych štúdiách na potkanoch sa pozoroval predĺžený čas gestácie. Rivastigmín má byť užívaný počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.
Dojčenie
U zvierat sa rivastigmín vylučuje do mlieka. Nie je známe, či sa rivastigmín vylučuje do ľudského
mlieka. Preto ženy liečené rivastigmínom nemajú dojčiť.
Fertilita
Nepozorovali sa nežiaduce účinky rivastigmínu na fertilitu alebo reprodukčnú schopnosť u potkanov
(pozri časť 5.3). Účinky rivastigmínu na fertilitu ľudí nie sú známe.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Alzheimerova choroba môže spôsobiť postupné zhoršovanie schopnosti viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje. Navyše rivastigmín môže vyvolať synkopu alebo delírium. V dôsledku toho má rivastigmín malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Preto ošetrujúci lekár má pravidelne hodnotiť schopnosť pacientov s demenciou liečených rivastigmínom naďalej viesť vozidlo alebo obsluhovať zložité stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Zhrnutie profilu bezpečnosti
Kožné reakcie v mieste aplikácie (obvykle ľahký až stredne ťažký erytém v mieste aplikácie) sú
najčastejšie nežiaduce reakcie pozorované pri použití transdermálnej náplasti Prometax. Najčastejšie nežiaduce reakcie sú gastrointestinálnej povahy, vrátane nauzey a vracania.
Nežiaduce reakcie v tabuľke 1 sú zatriedené podľa orgánových sytémov MedDRA a kategórie frekvencií. Kategórie frekvencií sú definované pomocou nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).
Tabuľkový zoznamnežiaducichreakcií
V tabuľke 1 sú uvedené nežiaduce reakcie zaznamenané u 1 670 pacientov s Alzheimerovou
demenciou v randomizovaných, dvojito slepých klinických skúšaniach kontrolovaných účinným
liekom a placebom, ktorí boli liečení transdermálnymi náplasťami Prometax počas 24-48 týždňov
a z údajov po uvedení lieku na trh.
T
abuľka 1
Infekcie a nákazy
Časté Infekcie močových ciest
Poruchy metabolizmu a výživyČasté Anorexia, znížená chuť do jedenia
Menej časté Dehydratácia
Psychické poruchyČasté Úzkosť, depresia, delírium, agitovanosť
Menej časté Agresivita
Neznáme Halucinácie, nepokoj, nočné mory
Poruchy nervového systémuČasté Bolesť hlavy, synkopa, závraty Menej časté Psychomotorická hyperaktivita Veľmi zriedkavé Extrapyramídové príznaky
Neznáme Zhoršenie Parkinsonovej choroby, záchvaty kŕčov, tremor, somnolencia
Poruchy srdca a srdcovej činnostiMenej časté Bradykardia
Neznáme Átrioventrikulárna blokáda, fibrilácia predsiení, tachykardia, syndróm chorého sínusového uzla
Poruchy cievNeznáme Hypertenzia
Poruchy gastrointestinálneho traktuČasté Nauzea, vracanie, hnačka, dyspepsia, bolesť brucha
Menej časté Vredy žalúdka
Neznáme Pankreatitída
Poruchy pečene a žlčových ciestNeznáme Hepatitída, zvýšenie hodnôt funkcie pečene
Poruchy kože a podkožného tkanivaČasté Exantém
Neznáme Pruritus, erytém, urtikária, pľuzgiere, alergická dermatitída
(diseminovaná)
Poruchy obličiek a močových ciestČasté Inkontinencia moču
Celkové poruchy a reakcie v mieste podaniaČasté Kožné reakcie v mieste aplikácie (napr. erytém v mieste aplikácie*,
pruritus v mieste aplikácie*, edém v mieste aplikácie*, dermatitída v mieste aplikácie, podráždenie v mieste aplikácie), astenické stavy (napr. únava, asténia), pyrexia, pokles telesnej hmotnosti
Zriedkavé Pády
*V kontrolovanom klinickom skúšaní s japonskými pacientmi trvajúcom 24 týždňov boli hlásené
erytém v mieste aplikácie, edém v mieste aplikácie a pruritus v mieste aplikácie ako „veľmi časté“.
Popis vybraných nežiaducichreakciíKeď sa vo vyššie uvedenom klinickom skúšaní kontrolovanom placebom použili vyššie dávky ako
13,3 mg/24 h, nespavosť a zlyhanie srdca sa pozorovali častejšie ako pri 13,3 mg/24 h alebo placebe, čo naznačuje súvislosť účinkov s dávkou. Tieto udalosti sa však nevyskytovali častejšie pri transdermálnych náplastiach Prometax 13,3 mg/24 h ako pri placebe.
Nasledujúce nežiaduce reakcie sa pozorovali len pri kapsulách a perorálnom roztoku Prometax a nie v klinických skúšaniach s transdermálnymi náplasťami Prometax: celková nevoľnosť, zmätenosť, zvýšené potenie (časté); vredy dvanástnika, angina pectoris (zriedkavé); gastrointestinálne krvácanie (veľmi zriedkavé); a niekoľko prípadov silného vracania sa spájalo s ruptúrami ezofágu (neznáme).
Podráždenie kožeV dvojito zaslepených kontrolovaných klinických skúšaniach boli reakcie v mieste aplikácie väčšinou slabé až stredne silné. Incidencia kožných reakcií v mieste aplikácie, ktoré mali za následok ukončenie liečby, bola ≤2,3% u pacientov liečených transdermálnymi náplasťami Prometax. Incidencia kožných reakcií v mieste aplikácie, ktoré mali za následok ukončenie liečby, bola vyššia u ázijskej populácie, so
4,9% u čínskej populácie a 8,4% u japonskej populácie.
V dvoch dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných klinických skúšaniach trvajúcich 24 týždňov sa kožné reakcie merali pri každej návšteve pomocou škály hodnotenia podráždenia kože. Keď sa podráždenie kože pozorovalo u pacientov liečených transdermálnymi náplasťami Prometax, väčšinou bolo nevýznamné alebo slabé. Ako silné sa vyhodnotilo u ≤2,2% pacientov v týchto skúšaniach a u
≤3,7% pacientov liečených transdermálnymi náplasťami Prometax v japonskom skúšaní.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcieHlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
4.9 PredávkovaniePríznakyVäčšina prípadov náhodného predávkovania perorálne podaného rivastigmínu nebola spojená s
klinickými prejavmi alebo príznakmi a takmer všetci pacienti, u ktorých došlo k predávkovaniu,
pokračovali v liečbe rivastigmínom 24 hodín po predávkovaní.
Zaznamenala sa cholínergná toxicita so symptómami súvisiacimi s muskarínovým účinkom, ktoré sa pozorujú pri menej závažných otravách, napr. s miózou, návalmi horúčavy, poruchami trávenia vrátane bolesti brucha, nauzey, vracania a hnačky, bradykardiou, bronchospazmom a zvýšenou sekréciou v bronchoch, hyperhidrózou, samovoľným unikaním moču a/alebo stolice, slzením, hypotenziou a nadmerným vylučovaním slín.
V závažnejších prípadoch sa môžu vyvinúť nikotínové účinky, napr. slabosť svalov, fascikulácie, záchvaty kŕčov a zastavenie dýchania, ktoré sa môže skončiť smrťou.
Po uvedení lieku na trh sa vyskytli aj prípady závratov, tremoru, bolesti hlavy, somnolencie, stavu zmätenosti, hypertenzie, halucinácií a celkovej nevoľnosti. Predávkovanie transdermálnou náplasťou Prometax následkom nesprávneho použitia/chybného dávkovania (súčasná aplikácia viacerých náplastí) bolo hlásené počas používania po uvedení na trh a zriedkavo v klinických skúšaniach.
O
patrenia
Pretože rivastigmín má polčas v plazme asi 3,4 hodiny a trvanie inhibície acetylcholínesterázy asi
9 hodín, odporúča sa v prípadoch asymptomatického predávkovania ihneď odstrániť všetky
transdermálne náplasti Prometax a neaplikovať ďalšiu transdermálnu náplasť počas nasledujúcich
24 hodín. Pri predávkovaní spojenom so silnou nauzeou a vracaním sa má zvážiť použitie antiemetík. Podľa potreby sa má podať symptomatická liečba ďalších nežiaducich reakcií.
Pri masívnom predávkovaní možno použiť atropín. Odporúča sa začiatočná dávka 0,03 mg/kg atropíniumsulfátu podaná intravenózne, ďalšie dávky sa podajú v závislosti od klinickej odpovede. Použitie skopolamínu ako antidota sa neodporúča.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: psychoanaleptiká, anticholínesterázy, ATC kód: N06DA03
Rivastigmín je inhibítor acetyl- a butyrylcholínesterázy karbamátového typu, o ktorom sa predpokladá, že uľahčuje cholínergnú neurotransmisiu spomalením rozkladu acetylcholínu uvoľňovaného funkčne neporušenými cholínergnými neurónmi. Rivastigmín tak môže mať priaznivý účinok na cholínergne sprostredkované kognitívne poruchy pri demencii spojenej s Alzheimerovou chorobou.
Interakcia rivastigmínu s jeho cieľovými enzýmami sa zakladá na tvorbe komplexu s kovalentnou väzbou, ktorý enzýmy dočasne inaktivuje. U zdravých mladých mužov dávka 3 mg podaná perorálne zníži aktivitu acetylcholínesterázy (AChE) v mozgovomiechovom moku (CSF) v priebehu prvej
1,5 hodiny po podaní asi o 40%. Aktivita enzýmu sa vráti na pôvodné hodnoty asi 9 hodín po
dosiahnutí maximálneho inhibičného účinku. U pacientov s Alzheimerovou chorobou inhibícia AChE
v CSF perorálne podaným rivastigmínom závisela od dávky až do 6 mg podávaných dvakrát denne, čo bola najvyššia skúšaná dávka. Inhibícia aktivity butyrylcholínesterázy v CSF 14 pacientov s Alzheimerovou chorobou liečených perorálne podaným rivastigmínom bola podobná ako inhibícia aktivity AChE.
Klinické skúšania pri Alzheimerovej demencii
Účinnosť transdermálnych náplastí Prometax u pacientov s Alzheimerovou demenciou sa preukázala v
základnom dvojito slepom, placebom kontrolovanom klinickom skúšaní trvajúcom 24 týždňov
a v jeho otvorenej extenzii a v dvojito slepom klinickom skúšaní kontrolovanom komparátorom trvajúcom 48 týždňov.
Kl i ni cké s kúšani e k ont rol ované place bom t rvaj úce 24 týž dňov
Pacienti, ktorí sa zúčastnili na klinickom skúšaní kontrolovanom placebom, mali skóre MMSE (Mini- Mental State Examination) 10-20. Účinnosť sa stanovila prostredníctvom nezávislých, pre danú oblasť
špecifických spôsobov hodnotenia, ktoré sa vykonávalo v pravidelných intervaloch počas 24 týždňov trvania liečby. Patrí k nim ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale,
hodnotenie kognitívnych funkcií založené na výkone), ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease
Cooperative Study – Clinician’s Global Impression of Change, všeobecné celkové hodnotenie pacienta lekárom, ktoré zohľadňuje údaje poskytnuté opatrovateľom) a ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease
Cooperative Study – Activities of Daily Living, opatrovateľom vykonané hodnotenie činností v každodennom živote vrátane osobnej hygieny, jedenia, obliekania sa, prác v domácnosti, napr.
nakupovania, zachovania schopnosti orientovať sa v prostredí, ako aj podieľania sa na činnostiach
súvisiacich s financiami). Výsledky troch spôsobov hodnotenia po 24 týždňoch sú zhrnuté v tabuľke 2.
T
abuľka 2
ITT-LOCF populácia
|
P
rometax
t
ransdermálne náplasti
9,
5 mg/24 h
N = 251
|
P
rometax
kapsuly
12 mg/deň
N = 256
|
Placebo
N = 282
|
ADA
S-Cog
Priemerná východisková hodnota ± SD
Priemerná zmena po
24 týždňoch ± SD
Hodnota p oproti placebu
|
(n=248)
27,0 ± 10,3
-0,6 ± 6,4
0,005*1
|
(n=253)
27,9 ± 9,4
-0,6 ± 6,2
0,003*1
|
(n=281)
28,6 ± 9,9
1,0 ± 6,8
|
ADC
S-CGIC
Priemerné skóre ± SD Hodnota p oproti placebu
|
(n=248)
3,9 ± 1,20
0,010*2
|
(n=253)
3,9 ± 1,25
0,009*2
|
(n=278)
4,2 ± 1,26
|
ADC
S-ADL
Priemerná východisková hodnota ± SD
Priemerná zmena po
24 týždňoch ± SD
Hodnota p oproti placebu
|
(n=247)
50,1 ± 16,3
-0,1 ± 9,1
0,013*1
|
(n=254)
49,3 ± 15,8
-0,5 ± 9,5
0,039*1
|
(n=281)
49,2 ± 16,0
-2,3 ± 9,4
|
* p≤0,05 oproti placebu
ITT: úmysel liečiť (Intent-To-Treat); LOCF: posledné prenesené pozorovanie (Last Observation
Carried Forward)
1 Podľa ANCOVA s liečbou a krajinou ako faktormi a východiskovou hodnotou ako kovarianciou. Negatívne zmeny ADAS-Cog poukazujú na zlepšenie. Pozitívne zmeny ADCS-ADL poukazujú na
zlepšenie.
2 Na základe testu CMH (van Elterenovho testu) s blokovaním krajiny. Skóre ADCS-CGIC
<4 poukazujú na zlepšenie.
Výsledky pacientov s klinicky významnou odpoveďou z klinického skúšania kontrolovaného placebom trvajúceho 24 týždňov sú uvedené v tabuľke 3. Klinicky významné zlepšenie sa a priori definovalo ako zlepšenie ADAS-Cog najmenej o 4 body, žiadne zhoršenie ADCS-CGIC a žiadne zhoršenie ADCS-ADL.
Tabuľka 3
| Pacienti s klinicky významnou odpoveďou (%)
|
ITT-LOCF populácia
| Prometax
transdermálne náplasti
9,5 mg/24 h
N = 251
| Prometax
kapsuly
12 mg/deň
N = 256
| Placebo
N = 282
|
Zlepšenie ADAS-Cog
najmenej o 4 body bez zhoršenia ADCS-CGIC a ADCS-ADL
Hodnota p oproti placebu
| 17,4
0,037*
| 19,0
0,004*
| 10,5
|
*p<0,05 oproti placebu
Ako naznačilo kompartmentové modelovanie, pri transdermálnych náplastiach 9,5 mg/24 h sa preukázala podobná expozícia, aká sa dosiahla perorálnou dávkou 12 mg/deň.
Kl i ni cké s kúšani e k ont rol ované úči nným komparát orom t rv aj úce 48 t ýž dňov
Pacienti, ktorí sa zúčastnili na klinickom skúšaní kontrolovanom účinným komparátorom, mali začiatočné východiskové skóre MMSE10-24. Klinické skúšanie bolo určené na porovnanie účinnosti transdermálnej náplasti 13,3 mg/24 h oproti transdermálnej náplasti 9,5 mg/24 h počas 48-týždňovej fázy dvojito slepej liečby u pacientov s Alzheimerovou chorobou, u ktorých sa preukázalo funkčné a kognitívne zhoršenie po 24-48 týždňoch začiatočnej fázy otvorenej liečby transdermálnymi náplasťami pri udržiavacej dávke 9,5 mg/24 h. Funkčné zhoršenie stanovil skúšajúci lekár a zhoršenie kognitívnych funkcií bolo definované ako pokles skóre MMSE ≥2 body oproti predchádzajúcej návšteve alebo pokles ≥3 body oproti východiskovej hodnote. Účinnosť sa stanovila prostredníctvom ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, hodnotenie kognitívnych funkcií založené na výkone) a ADCS-IADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Instrumental Activities of Daily Living), čo je hodnotenie praktických činností, ku ktorým patrí
spravovanie financií, príprava jedla, nakupovanie, schopnosť orientovať sa v prostredí, schopnosť byť ponechaný bez dohľadu. Výsledky oboch spôsobov hodnotenia počas 48 týždňov sú zhrnuté
v tabuľke 4.
Tabuľka 4
Populácia/Návšteva Prometax
1
5 cm
2
N = 265
Prometax
1
0 cm
2
N = 271
Prometax 15 cm
2
Prometax
1
0 cm
2
|
|
n
|
Prie-
|
n
|
Prie-
|
DLS
|
I
S 95%
|
Ho
dnota
|
|
|
|
m
er
|
|
m
er
|
M
|
|
p
|
ADAS-Cog
|
|
|
|
|
|
|
|
|
L
O
CF
|
Východis-
|
264
|
34,4
|
268
|
34,9
|
|
|
|
|
ková
|
|
|
|
|
|
|
|
|
hodnota
|
|
|
|
|
|
|
|
DS-
|
Hodnota
|
264
|
38,5
|
268
|
39,7
|
|
|
|
48. týždeň
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Zmena
|
264
|
4,1
|
268
|
4,9
|
-0,8
|
(-2,1; 0,5)
|
0,227
|
ADCS-IADL
|
|
|
|
|
|
|
|
|
L
O
CF
|
Východis-
|
265
|
27,5
|
271
|
25,8
|
|
|
|
|
ková
|
|
|
|
|
|
|
|
|
hodnota
|
|
|
|
|
|
|
|
48. týždeň
|
Hodnota
|
265
|
23,1
|
271
|
19,6
|
|
|
|
|
Zmena
|
265
|
-4,4
|
271
|
-6,2
|
2,2
|
(0,8; 3,6)
|
0,002*
|
IS – interval spoľahlivosti.
DLSM – rozdiel metódou najmenších štvorcov (difference in least square means).
LOCF – posledné prenesené pozorovanie (Last Observation Carried Forward).
Skóre ADAS-Cog: Negatívny rozdiel DLSM ukazuje väčšie zlepšenie pri Prometaxe 15 cm2 v porovnaní s Prometaxom 10 cm2.
Skóre ADCS-IADL: Pozitívny rozdiel DLSM ukazuje väčšie zlepšenie pri Prometaxe 15 cm2 v porovnaní s Prometaxom 10 cm2.
N je počet pacientov s východiskovým hodnotením (posledné hodnotenie v začiatočnej fáze otvorenej liečby) a najmenej s 1 hodnotením po východiskovom hodnotení (pre LOCF).
DLSM, IS 95% a hodnota p sú založené na modeli ANCOVA (analýza kovariancie) upravenom
podľa krajiny a východiskového skóre ADAS-Cog.
* p<0,05
Zdroj: Klinické skúšanie D2340 - tabuľka 11-6 a tabuľka 11-7
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Prometaxom vo
všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu Alzheimerovej demencie a liečbu demencie u
pacientov s idiopatickou Parkinsonovou chorobou (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri
časť 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
A
bsorpc
i
a
Absorpcia rivastigmínu z transdermálnych náplastí Prometax je pomalá. Detekovateľné plazmatické
koncentrácie sa po prvej dávke pozorujú s oneskorením 0,5-1 hodiny. Cmax sa dosiahne po
10-16 hodinách. Po dosiahnutí maxima plazmatické koncentrácie pomaly klesajú počas zvyšku 24-
hodinového obdobia aplikácie. Pri opakovanom podávaní (ako v rovnovážnom stave), keď sa predošlá transdermálna náplasť nahradí novou, plazmatické koncentrácie spočiatku pomaly klesajú, v priemere
asi 40 minút, kým absorpcia z novej aplikovanej transdermálnej náplasti nezačne byť rýchlejšia ako
eliminácia a plazmatické hladiny nezačnú znovu stúpať, aby dosiahli nové maximum približne po
8 hodinách. V rovnovážnom stave minimálne hladiny dosahujú približne 50% maximálnych hladín, na
rozdiel od perorálneho podania, pri ktorom koncentrácie medzi dávkami klesnú prakticky na nulu.
Hoci menej výrazne ako pri perorálnej liekovej forme, expozícia rivastigmínu (Cmax a AUC) neúmerne vzrástla s faktormi 2,6 pri zvýšení dávky zo 4,6 mg/24 h na 9,5 mg/24 h a 4,9 pri zvýšení dávky na
13,3 mg/24 h. Index fluktuácie (FI), miera pomerného rozdielu medzi maximálnou a minimálnou koncentráciou ((Cmax-Cmin)/Cavg), bol 0,58 pri transdermálnych náplastiach Prometax 4,6 mg/24 h, 0,77 pri transdermálnych náplastiach Prometax 9,5 mg/24 h a 0,72 pri transdermálnych náplastiach Prometax 13,3 mg/24 h, čím sa preukázalo oveľa menšie kolísanie medzi minimálnou a maximálnou koncentráciou ako pri perorálnej liekovej forme (FI = 3,96 (6 mg/deň) a 4,15 (12 mg/deň)).
Dávku rivastigmínu, ktorá sa uvoľní z transdermálnej náplasti počas 24 hodín (mg/24 h), nemožno priamo porovnať s množstvom (mg) rivastigmínu, ktoré obsahuje kapsula, pokiaľ ide o plazmatickú koncentráciu dosiahnutú počas 24 hodín.
Variabilita farmakokinetických parametrov rivastigmínu pri jednorazovom podaní medzi jedincami (normalizovaná na dávku/kg telesnej hmotnosti) bola 43% (Cmax) a 49% (AUC0-24h) po transdermálnom podaní oproti 74% a 103% po perorálnej liekovej forme. Variabilita medzi pacientmi v štúdii rovnovážneho stavu pri Alzheimerovej demencii bola nanajvýš 45% (Cmax) a 43% (AUC0-24h) po použití transdermálnej náplasti a 71% a 73% po podaní perorálnej liekovej formy.
U pacientov s Alzheimerovou demenciou sa pozoroval vzťah medzi expozíciou liečivu
v rovnovážnom stave (rivastigmínu a metabolitu NAP226-90) a telesnou hmotnosťou. V porovnaní
s pacientom s telesnou hmotnosťou 65 kg by sa u pacienta s telesnou hmotnosťou 35 kg rovnovážne
koncentrácie rivastigmínu približne zdvojnásobili, zatiaľ čo u pacienta s telesnou hmotnosťou 100 kg
by koncentrácie boli približne polovičné. Vzhľadom na účinok telesnej hmotnosti na expozíciu liečivu sa má počas titrácie nahor venovať osobitná pozornosť pacientom s veľmi nízkou telesnou
hmotnosťou (pozri časť 4.4).
Expozícia (AUC∞) rivastigmínu (a metabolitu NAP266-90) bola najvyššia, keď sa transdermálna náplasť aplikovala v hornej časti chrbta, na hrudník alebo hornú časť ramena, a približne o 20-30% nižšia pri aplikácii na brucho alebo stehno.
V plazme pacientov s Alzheimerovou chorobou nedochádzalo k významnej akumulácii rivastigmínu alebo metabolitu NAP226-90, okrem toho, že plazmatické hladiny boli vyššie na druhý deň liečby transdermálnymi náplasťami ako v prvý deň.
Distribúcia
Rivastigmín sa slabo viaže na bielkoviny plazmy (približne 40%). Ľahko prechádza cez
hematoencefalickú bariéru a jeho zdanlivý distribučný objem je v rozmedzí 1,8-2,7 l/kg.
B
i
o
t
ransf
o
r
m
ác
i
a
Rivastigmín sa rýchlo a vo veľkom rozsahu metabolizuje so zdanlivým polčasom eliminácie v plazme
približne 3,4 hodiny po odstránení transdermálnej náplasti. Eliminácia bola obmedzená rýchlosťou absorpcie (premenlivá kinetika), čo vysvetľuje dlhší t½ po použití transdermálnej náplasti (3,4 h)
v porovnaní s perorálnym alebo intravenóznym podaním (1,4 až 1,7 h). Metabolizmus prebieha primárne ako hydrolýza sprostredkovaná cholínesterázou na metabolit NAP226-90. In vitro tento metabolit vykazuje minimálnu inhibíciu acetylcholínesterázy (<10%).
Na základe štúdií in vitro sa neočakáva farmakokinetická interakcia s liekmi, ktoré sa metabolizujú nasledujúcimi izoenzýmami cytochrómov: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 alebo CYP2B6. Na základe zistení v sledovaniach na zvieratách sa hlavné izoenzýmy cytochrómu P450 iba veľmi málo podieľajú na metabolizme rivastigmínu. Celkový plazmatický klírens rivastigmínu bol približne 130 l/h po dávke 0,2 mg podanej intravenózne a znížil sa na 70 l/h po dávke 2,7 mg podanej intravenózne, čo je v súlade s nelineárnou, nadproporčnou farmakokinetikou rivastigmínu spôsobenou saturovaním jeho eliminácie.
Pomer AUC∞ metabolitu a pôvodnej látky bol asi 0,7 po podaní transdermálnej náplasti oproti 3,5 po
perorálnom podaní, čo naznačuje, že po dermálnom podaní je metabolizácia oveľa slabšia v porovnaní
s perorálnym podaním. Po aplikácii transdermálnej náplasti sa tvorí menej NAP226-90, pravdepodobne
preto, že na rozdiel od perorálneho podania nedochádza k presystémovej metabolizácii (pri prvom
prechode pečeňou).
Eliminácia
Stopové množstvá nezmeneného rivastigmínu sa nachádzajú v moči; vylučovanie metabolitov
obličkami je najvýznamnejší spôsob eliminácie po použití transdermálnej náplasti. Po perorálnom
podaní 14C-rivastigmínu bola eliminácia obličkami rýchla a v podstate úplná (>90%) v priebehu
24 hodín. Menej ako 1% podanej dávky sa vylučuje stolicou.
Analýza farmakokinetiky populácie ukázala, že používanie nikotínu zvyšuje klírens perorálne podaného rivastigmínu o 23% u pacientov s Alzheimerovou chorobou (n=75 fajčiari a 549 nefajčiari) po dávkach rivastigmínu v perorálnych kapsulách do 12 mg/deň.
Osobitné populácie pacientov
St arší pacienti
Vek nemá vplyv na expozíciu rivastigmínu u pacientov s Alzheimerovou chorobou liečených transdermálnymi náplasťami Prometax.
Porucha f unkc ie peče ne
Nevykonalo sa klinické skúšanie s transdermálnymi náplasťami Prometax u osôb s poruchou funkcie
pečene. Po perorálnom podaní bola Cmax rivastigmínu približne o 60% vyššia a AUC rivastigmínu bolo viac ako dvojnásobné u osôb s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene v porovnaní so zdravými osobami.
Priemerný klírens rivastigmínu po perorálnom podaní jednorazovej dávky 3 mg alebo 6 mg bol približne o 46-63% nižší u pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (n=10, skóre 5-12 podľa Childa-Pugha, preukázané biopsiou) ako u zdravých osôb (n=10).
Porucha f unkc ie obl i či ek
Nevykonalo sa klinické skúšanie s transdermálnymi náplasťami Prometax u osôb s poruchou funkcie
obličiek. Podľa analýzy u tejto populácie nemal klírens kreatinínu jednoznačný účinok na rovnovážne koncentrácie rivastigmínu alebo jeho metabolitu. U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebné upraviť dávku (pozri časť 4.2).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
V štúdiách toxicity po opakovanom perorálnom a topickom podávaní myšiam, potkanom, králikom, psom a miniatúrnym prasiatkam sa preukázali len účinky súvisiace s vystupňovaným farmakologickým účinkom. Nepozorovala sa toxicita pre cieľové orgány. Perorálne a topické podávanie v skúšaniach na zvieratách bolo obmedzené pre citlivosť použitých zvieracích modelov.
Rivastigmín nebol mutagénny v štandardnej batérii testov in vitro a in vivo, s výnimkou testu chromozómovej aberácie v ľudských periférnych lymfocytoch pri dávke 104-krát vyššej, ako je predpokladaná klinická expozícia. Mikronukleový test in vivo bol negatívny. Hlavný metabolit NAP226-90 tiež nevykazoval genotoxický potenciál.
Karcinogenita sa nedokázala v štúdiách na myšiach pri perorálnom a topickom podávaní a v štúdii na potkanoch pri perorálnom podávaní najvyššej znášanej dávky. Expozícia rivastigmínu a jeho metabolitom bola približne rovnaká, ako je expozícia u ľudí pri najvyšších dávkach kapsúl
a transdermálnych náplastí s rivastigmínom.
U zvierat rivastigmín prechádza cez placentu a vylučuje sa do mlieka. Sledovania s perorálnym podávaním gravidným potkanom a králikom nepreukázali teratogénny potenciál rivastigmínu.
V štúdiách so samcami a samicami potkana sa pri perorálnom podávaní rivastigmínu nepozorovali
nežiaduce účinky na fertilitu alebo reprodukčnú schopnosť u generácie rodičov, ani u potomstva
rodičov. Osobitné sledovania dermálneho podávania u gravidných zvierat sa nevykonali.
Transdermálne náplasti s rivastigmínom neboli fototoxické a nepovažovali sa za senzibilizátor. V niektorých ďalších štúdiách dermálnej toxicity sa pozoroval slabý dráždivý účinok na kožu laboratórnych zvierat, vrátane kontrolných zvierat. Môže to naznačovať možnosť vyvolania slabého erytému transdermálnymi náplasťami Prometax u pacientov.
V štúdii na králikoch sa zistil potenciál rivastigmínu vyvolávať slabé podráždenie očí/slizníc. Preto sa
pacient/opatrovateľ má vyhnúť kontaktu s očami po manipulácii s náplasťou (pozri časť 4.4).
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Krycia vrstva
Lakovaný polyetyléntereftalátový film
Matrix lieku
Alfa-tokoferol
Kopolymér butylmetakrylátu a metylmetakrylátu
Akrylátový kopolymér
Adhezívny matrix
Alfa-tokoferol
Silikónový olej
Dimetikón
Vrstva uvoľňujúca liečivo
Polyesterový film pokrytý fluórovaným polymérom
6.2 Inkompatibility
Aby sa predišlo nepriaznivému ovplyvneniu adhezívnych vlastností transdermálnej náplasti, na koži v mieste, na ktoré sa bude aplikovať liek, sa nemá použiť krém, telové mlieko alebo zásyp.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C.
Uchovávajte transdermálnu náplasť vo vrecku až do použitia.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Transdermálne náplasti Prometax 9 mg/5 cm2, 18 mg/10 cm2 a 27 mg/15 cm2 sa balia jednotlivo do teplom zatavených vreciek zabezpečených pred deťmi, vyrobených z viacvrstvového materiálu z papiera/polyetyléntereftalátu/hliníka/polyakrylnitrilu (PAN) (papier/PET/alu/PAN) alebo teplom zatavených vreciek zabezpečených pred deťmi, vyrobených z viacvrstvového materiálu z papiera/polyetyléntereftalátu/polyetylénu/hliníka/polyamidu (papier/PET/PE/alu/PA).
Dostupné balenia obsahujú 7 alebo 30 vreciek a spoločné balenia obsahujú 60 alebo 90 vreciek.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Použité transdermálne náplasti sa majú zložiť napoly adhezívnou stranou dovnútra, vložiť do pôvodného vrecka a zahodiť bezpečne a mimo dosahu a dohľadu detí. Všetky použité alebo nepoužité transdermálne náplasti sa majú zlikvidovať v súlade s miestnymi požiadavkami alebo vrátiť do lekárne.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Írsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
Prometax 4,6 mg/24 h transdermálna náplasť
EU/1/98/092/019-022
EU/1/98/092/031-034
Prometax 9,5 mg/24 h transdermálna náplasť
EU/1/98/092/023-026
EU/1/98/092/035-038
Prometax 13,3 mg/24 h transdermálna náplasť
EU/1/98/092/027-030
EU/1/98/092/035-038
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 04. december 2008
Dátum posledného predĺženia registrácie: 21. máj 2008
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu