;lnej substitučnej liečby (estrogén) nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje, avšak pravdepodobnosť farmakodynamickej interakcie sa považuje za nízku.
U žien po menopauze s osteoporózou nebola farmakokinetika ani farmakodynamika zmenená predchádzajúcou liečbou alendronátom, vychádzajúc z údajov z prestavovacej štúdie (z alendronátu na denosumab).
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití Prolie u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky čo sa týka reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). U geneticky modifikovaných myší, u ktorých RANKL bol vypnutý odstránením génu („knokautovaná myš“), štúdie naznačujú, že by chýbajúci RANKL (cieľ denosumabu – pozri časť 5.1) mohol interferovať s vývojom lymfatických uzlín u plodu a mohol by viesť k postnatálnej poruche dentície
a rastu kostí (pozri časť 5.3). Prolia sa neodporúča používať u gravidných žien.
Laktácia
Nie je známe, či sa denosumab vylučuje do materského mlieka u ľudí. Štúdie s knokautovanými myšami naznačujú, že by chýbajúci RANKL počas gravidity mohol interferovať s vývojom prsnej žľazy, čo má za následok poruchu popôrodnej laktácie (pozri časť 5.3). Je potrebné rozhodnúť, či nedojčiť alebo nepodávať liečbu Proliou, pričom treba vziať do úvahy prínos dojčenia pre novorodenca/dojča a prínos liečby Proliou pre ženu.
Fertilita
Nie sú dostupné žiadne údaje o vplyve denosumabu na fertilitu u ľudí. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na fertilitu (pozri časť 5.3).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Prolia nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrn nežiaducich reakcií uvedených v tabuľke
Bezpečnosť Prolie sa hodnotila v placebom kontrolovaných klinických štúdiách fázy II a III u 10 534 žien po menopauze s osteoporózou (s trvaním až do 5 rokov) a u pacientov s karcinómom prsníka alebo prostaty podstupujúcich hormonálnu abláciu.
Na klasifikáciu nežiaducich reakcií zaznamenaných v týchto klinických štúdiách fázy II a III bola použitá nasledujúca konvencia (pozri tabuľku 1): veľmi časté (? 1/10), časté (? 1/100 až < 1/10), menej časté (? 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (? 1/10 000 až < 1/1 000) a veľmi zriedkavé
(< 1/10 000) na základe 1-ročnej miery udalosti. V rámci jednotlivých skupín frekvencií a tried
orgánových systémov sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 1 Nežiaduce reakcie zaznamenané v placebom kontrolovaných klinických štúdiách fázy II a III u žien po menopauze s osteoporózou a u pacientov s karcinómom prsníka alebo prostaty podstupujúcich hormonálnu abláciu
1 Pozri časť Popis vybraných nežiaducich reakcií
V súhrnnej analýze údajov zo všetkých placebom kontrolovaných štúdií fázy II a III bolo zaznamenané ochorenie podobné chrípke s mierou udalosti 0,006 na pacientorok pre denosumab a 0,003 na pacientorok pre placebo. Hoci sa táto nerovnováha zistila v súhrnnej analýze,
v stratifikovanej analýze, ktorá sa používala na odhad nežiaducich reakcií zaznamenaných v tabuľke 1, sa neidentifikovala. Neexistujú žiadne individuálne štúdie, v ktorých by sa pozorovala táto nerovnováha.
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Hypokalciémia
V dvoch placebom kontrolovaných klinických štúdiách fázy III u žien po menopauze s osteoporózou sa po podaní Prolie znížili sérové hladiny vápnika (menej ako 1,88 mmol/l) u približne 0,05 %
(2 z 4 050) pacientok. Poklesy sérových hladín vápnika (menej ako 1,88 mmol/l) sa nezaznamenali v dvoch placebom kontrolovaných klinických štúdiách fázy III u pacientov podstupujúcich hormonálnu abláciu.
Kožné infekcie
Celkový výskyt kožných infekcií v placebom kontrolovaných klinických štúdiách fázy III bol podobný v placebovej skupine i v skupine s Proliou u žien po menopauze s osteoporózou (placebo [1,2 %,
50 z 4 041] oproti Prolii [1,5 %, 59 z 4 050]) a u pacientov s karcinómom prsníka alebo prostaty podstupujúcich hormonálnu abláciu (placebo [1,7 %, 14 z 845] oproti Prolii [1,4 %, 12 z 860]). Kožné
infekcie, ktoré viedli k hospitalizácii, boli zaznamenané u 0,1 % (3 z 4 041) žien po menopauze
s osteoporózou dostávajúcich placebo v porovnaní s 0,4 % (16 z 4 050) žien liečených Proliou. Medzi tieto prípady patrila predovšetkým celulitída. Kožné infekcie zaznamenané ako závažné nežiaduce reakcie boli podobné v placebovej skupine (0,6 %, 5 z 845) a v skupine s Proliou (0,6 %, 5 z 860)
v štúdiách s karcinómom prsníka a prostaty.
Osteonekróza čeľuste
V programe klinických štúdií s osteoporózou (8 710 pacientov liečených ? 1 rok) sa zriedkavo zaznamenala v súvislosti s Proliou osteonekróza čeľuste (pozri časť 4.4).
Katarakty
V jednoduchej placebom kontrolovanej klinickej štúdii fázy III u pacientov s karcinómom prostaty liečených androgénovou depriváciou (ADT) sa pozorovala nerovnováha kataraktových nežiaducich udalostí (denosumab 4,7 %, placebo 1,2 %). U žien po menopauze s osteoporózou ani u žien liečených
inhibítorom aromatázy z dôvodu nemetastázujúceho karcinómu prsníka sa nepozorovala žiadna nerovnováha.
Divertikulitída
V jednoduchej placebom kontrolovanej klinickej štúdii fázy III u pacientov s karcinómom prostaty liečených ADT sa pozorovala nerovnováha nežiaducich udalostí divertikulitíd (denosumab 1,2 %,
placebo 0 %). U žien po menopauze s osteoporózou a u žien liečených inhibítorom aromatázy z dôvodu nemetastázujúceho karcinómu prsníka bola incidencia divertikulitídy porovnateľná.
Iné osobitné populácie
V klinických štúdiách boli pacienti so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu
< 30 ml/min) alebo pacienti podstupujúci dialýzu vystavení vyššiemu riziku rozvoja hypokalciémie pri chýbajúcej suplementácii vápnikom. U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek alebo
u pacientov podstupujúcich dialýzu je dôležitý adekvátny prísun vápnika a vitamínu D (pozri časť
4.4).
4.9 Predávkovanie
V klinických štúdiách neexistujú žiadne skúsenosti s predávkovaním. Prolia bola podávaná
v klinických štúdiách v dávkach až do 180 mg každé 4 týždne (kumulatívne dávky až do 1 080 mg počas 6 mesiacov) a nepozorovali sa žiadne ďalšie nežiaduce reakcie.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Liečivá proti ochoreniam kostí - Iné liečivá ovplyvňujúce stavbu a mineralizáciu kostí, ATC kód: M05BX04
Spôsob účinku
Denosumab je humánna monoklonálna protilátka (IgG2), ktorej cieľom je RANKL a ktorá sa na neho viaže s vysokou afinitou a špecifickosťou, pričom zabraňuje aktivácii jeho receptora, RANK, na povrchu osteoklastových prekurzorov a osteoklastov. Prevencia RANKL/RANK interakcie inhibuje tvorbu, funkciu a prežívanie osteoklastu a tým znižuje kostnú resorpciu v kortikálnej a trabekulárnej kosti.
Farmakodynamické účinky
Liečba Proliou rapídne znížila rýchlosť kostného obratu, pričom nadir markeru kostnej resorpcie C- telopeptidov (CTX) typu 1 v sére (zníženie o 85 %) sa dosiahol v priebehu 3 dní, pričom poklesy pretrvávali v priebehu dávkovacieho intervalu. Na konci každého dávkovacieho intervalu boli poklesy CTX čiastočne oslabené z maximálneho zníženia o ? 87 % na približne ? 45 % (rozmedzie 45-80 %), čo vyjadruje reverzibilitu účinkov Prolie na remodeláciu kosti po znížení sérových hladín. Tieto
účinky pretrvávali pri pokračovaní v liečbe. Markery kostného obratu zvyčajne dosiahli úroveň hladín
pred liečbou v priebehu 9 mesiacov po poslednej dávke. Po opätovnom začatí liečby boli poklesy CTX vyvolané denosumabom podobné ako poklesy pozorované u pacientov, ktorí začali primárnu liečbu denosumabom.
Imunogenicita
V klinických štúdiách sa nepozorovali neutralizujúce protilátky voči Prolii. Pomocou senzitívneho imunologického hodnotenia sa u < 1 % pacientov liečených denosumabom po dobu až 5 rokov zistili pozitívne neneutralizujúce viažuce protilátky bez dôkazu zmenenej farmakokinetiky, toxicity alebo klinickej odpovede.
Liečba osteoporózy u žien po menopauze
Účinnosť a bezpečnosť Prolie podávanej jedenkrát každých 6 mesiacov po dobu 3 rokov sa skúmala
u žien po menopauze (7 808 žien vo veku 60-91 rokov, z ktorých 23,6 % malo prevalentné vertebrálne
fraktúry) s východiskovým T-skóre kostnej minerálnej hustoty (BMD) v lumbálnej chrbtici alebo v celkovej oblasti proximálneho femuru (total hip) v rozmedzí -2,5 a -4,0 a so strednou hodnotou absolútnej pravdepodobnosti fraktúry v priebehu 10 rokov 18,60 % (decily: 7,9-32,4 %) pre závažnú osteoporotickú fraktúru a 7,22 % (decily: 1,4-14,9 %) pre fraktúru bedrového kĺbu. Ženy s inými ochoreniami alebo liečené liekmi, ktoré môžu ovplyvňovať kosť, boli vylúčené z tejto štúdie. Ženy užívali denne doplnky vápnika (minimálne 1 000 mg) a vitamínu D (minimálne 400 IU).
Vplyv na vertebrálne fraktúry
Prolia významne znížila riziko nových vertebrálnych fraktúr v prvom, druhom a treťom roku
(p < 0,0001) (pozri tabuľku 2).
Tabuľka 2 Vplyv Prolie na riziko nových vertebrálnych fraktúr
Podiel žien s fraktúrou (%)Zníženie
absolútneho rizika
(%)
(95 % CI)Zníženie
relatívneho rizika
(%)
(95 % CI)Placebo
n = 3 906Prolia
n = 3 9020-1 rok2,20,91,4 (0,8; 1,9)61 (42, 74)**0-2 roky5,01,43,5 (2,7; 4,3)71 (61,79)**0-3 roky7,22,34,8 (3,9; 5,8)68 (59, 74)**p < 0,0001, **p < 0,0001 – exploračná analýza
Vplyv na fraktúry bedrového kĺbu
Prolia preukázala 40 %-né zníženie (0,5 %-né zníženie absolútneho rizika) relatívneho rizika fraktúry bedrového kĺbu v priebehu 3 rokov (p < 0,05). Incidencia fraktúry bedrového kĺbu bola 1,2 % v
skupine s placebom v porovnaní s 0,7 % v skupine s Proliou po 3 rokoch.
V post-hoc analýze u žien vo veku > 75 rokov sa pozorovalo 62 %-né zníženie relatívneho rizika pri
Prolii (zníženie absolútneho rizika 1,4 %, p < 0,01).
Vplyv na všetky klinické fraktúry
Prolia významne znížila fraktúry pri všetkých typoch/skupinách fraktúr (pozri tabuľku 3).
Tabuľka 3 Vplyv Prolie na riziko klinických fraktúr počas 3 rokov
rizika (%)
*p ? 0,05; **p = 0,0106 (sekundárny koncový ukazovateľ zahrnutý v rozmanitej úprave), ***p ? 0,0001
+ Miery udalosti na základe Kaplan-Meierových odhadov po 3 rokoch. (1) Zahŕňa klinické vertebrálne fraktúry a nevertebrálne fraktúry.
(2) Okrem fraktúr stavcov, lebky, tváre, sánky, záprstia a faláng prstov rúk a nôh.
(3) Zahŕňa panvu, distálny femur, proximálnu tíbiu, rebrá, proximálny humerus, predlaktie a bedrový kĺb.
(4) Zahŕňa klinické vertebrálne fraktúry, fraktúry bedrového kĺbu, predlaktia a humeru, ako je to definované
WHO.
U žien s východiskovou hodnotou BMD krčka femuru ? -2,5 znížila Prolia riziko nevertebrálnej fraktúry (zníženie relatívneho rizika 35 %, zníženie absolútneho rizika 4,1 %, p < 0,001, exploračná analýza).
Zníženie incidencie nových vertebrálnych fraktúr, fraktúr bedrového kĺbu a nevertebrálnych fraktúr
Proliou počas 3 rokov pretrvávalo bez ohľadu na 10 ročné východiskové riziko fraktúry.
Vplyv na kostnú minerálnu hustotu
Prolia významne zvýšila BMD vo všetkých klinicky meraných oblastiach oproti placebu v prvom, druhom a treťom roku. Prolia zvýšila BMD o 9,2 % v lumbálnej chrbtici, o 6,0 % v celkovej oblasti proximálneho femuru (total hip), o 4,8 % v krčku femuru, o 7,9 % v trochantere bedrového kĺbu, o 3,5 % v distálnej 1/3 vretennej kosti a o 4,1 % v celom tele počas 3 rokov (celkové
p < 0,0001).
V klinických štúdiách skúmajúcich účinky prerušenia liečby Proliou sa BMD vrátilo na hodnoty, ktoré približne zodpovedali hodnotám pred liečbou a prevyšovali placebo počas 18 mesiacov po poslednej dávke. Tieto údaje naznačujú, že pokračovanie v liečbe Proliou je potrebné na udržanie účinku lieku. Opakované nasadenie Prolie viedlo k dosiahnutiu podobného BMD ako pri prvom podaní Prolie.
Histológia kosti
Histológia kosti sa hodnotila u 62 žien po menopauze s osteoporózou alebo so zníženou kostnou hmotou, ktoré prestúpili z predchádzajúcej liečby alendronátom na liečbu Proliou po dobu 1-3 rokov. Výsledky biopsie kosti z oboch štúdií preukázali kosť normálnej architektúry a kvality bez preukázania defektov mineralizácie, vláknitej kosti alebo fibrózy drene.
Liečba úbytku kosti v súvislosti s androgénovou depriváciou
Účinnosť a bezpečnosť Prolie podávanej jedenkrát každých 6 mesiacov po dobu 3 rokov sa skúmala u mužov s histologicky potvrdeným nemetastázujúcim karcinómom prostaty, ktorí dostávali ADT
(1 468 mužov vo veku 48-97 rokov), ktorí boli vystavení zvýšenému riziku fraktúry (definovaní ako muži vo veku > 70 rokov alebo vo veku < 70 rokov s BMD T-skóre v lumbálnej chrbtici, celkovej
oblasti proximálneho femuru (total hip) alebo krčku femuru < -1,0 alebo s osteoporotickou fraktúrou v
anamnéze). Všetci muži užívali denne doplnky vápnika (minimálne 1 000 mg) a vitamínu D (minimálne 400 IU).
Prolia významne zvýšila BMD vo všetkých klinicky meraných oblastiach oproti placebu po 3 rokoch:
o 7,9 % v lumbálnej chrbtici, o 5,7 % v celkovej oblasti proximálneho femuru (total hip), o 4,9 %
v krčku femuru, o 6,9 % v trochantere bedrového kĺbu, o 6,9 % v distálnej 1/3 vretennej kosti
a o 4,7 % v celom tele (celkové p < 0,0001). V prospektívne plánovanej exploračnej analýze sa pozorovali významné zvýšenia BMD v lumbálnej chrbtici, v celkovej oblasti proximálneho femuru (total hip), v krčku femuru a v trochantere bedrového kĺbu 1 mesiac po úvodnej dávke.
Prolia preukázala významné zníženie relatívneho rizika nových vertebrálnych fraktúr po 1 roku: 85 % (zníženie absolútneho rizika 1,6 %) v prvom roku, 69 % (zníženie absolútneho rizika 2,2 %) v druhom roku a 62 % (zníženie absolútneho rizika 2,4 %) v treťom roku (celkové p < 0,01).
Liečba úbytku kosti v súvislosti s adjuvantnou liečbou inhibítorom aromatázy
Účinnosť a bezpečnosť Prolie podávanej jedenkrát každých 6 mesiacov po dobu 2 rokov sa skúmala u žien s nemetastázujúcim karcinómom prsníka (252 žien vo veku 35-84 rokov) a s východiskovým BMD T-skóre v rozmedzí -1,0 až -2,5 v lumbálnej chrbtici, celkovej oblasti proximálneho femuru (total hip) alebo krčku femuru. Všetky ženy užívali denne doplnky vápnika (minimálne 1 000 mg)
a vitamínu D (minimálne 400 IU).
Primárnym cieľom štúdie bola percentuálna zmena v BMD lumbálnej chrbtice, vplyv na fraktúry sa nehodnotil. Prolia významne zvýšila BMD vo všetkých klinicky meraných oblastiach oproti placebu po 2 rokoch: o 7,6 % v lumbálnej chrbtici, o 4,7 % v celkovej oblasti proximálneho femuru (total hip), o 3,6 % v krčku femuru, o 5,9 % v trochantere bedrového kĺbu, o 6,1 % v distálnej 1/3 vretennej kosti a o 4,2 % v celom tele (celkové p < 0,0001).
Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre Proliu s ohľadom na všetky vekové podskupiny detí a dospievajúcich v liečbe menopauzálnych a iných
perimenopauzálnych porúch a v liečbe úbytku kostnej hmoty v súvislosti s ablatívnou liečbou pohlavnými hormónmi. Pozri časť 4.2 pre informáciu o pediatrickom použití.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Po subkutánnom podaní dávky 1,0 mg/kg, ktorá sa približuje k schválenej dávke 60 mg, bola
expozícia na základe AUC 78 % v porovnaní s intravenóznym podaním tej istej dávky. Pre subkutánnu dávku 60 mg sa maximálne sérové koncentrácie denosumabu (Cmax) 6 µg/ml (rozmedzie 1-17 ?g/ml) dosiahli po 10 dňoch (rozmedzie 2-28 dní). Po dosiahnutí Cmax sérové hladiny klesali s polčasom 26
dní (rozmedzie 6-52 dní) v priebehu 3 mesiacov (rozmedzie 1,5-4,5 mesiaca). Päťdesiattri percent
(53 %) pacientov nemalo merateľné množstvá denosumabu namerané 6 mesiacov po dávke.
V štúdiách s pohyblivou dávkou vykazoval denosumab nelineárnu, od dávky závislú farmakokinetiku s nízkym klírensom pri vyšších dávkach alebo koncentráciách, avšak pri expozíciách pri dávkach
60 mg a vyšších boli zvýšenia približne proporcionálne dávke.
Po subkutánnom viacnásobnom podaní dávky 60 mg jedenkrát každých 6 mesiacov sa nepozorovala žiadna kumulácia ani zmena vo farmakokinetike denosumabu s časom. Farmakokinetika denosumabu nebola ovplyvnená tvorbou viažucich protilátok na denosumab a bola podobná u mužov a žien. Nezdá sa, že by vek (28-87 rokov), rasa a stav ochorenia (nízka kostná hmota alebo osteoporóza; karcinóm prostaty alebo prsníka) významne ovplyvňovali farmakokinetiku denosumabu.
Medzi vyššou telesnou hmotnosťou a nižšou expozíciou na základe AUC a Cmax sa pozoroval trend. Trend sa však nepovažuje za klinicky dôležitý, pretože farmakodynamické účinky na základe markerov kostného obratu a zvýšenia BMD sa zhodovali v rámci širokého rozmedzia telesnej hmotnosti.
Denosumab tvoria výhradne aminokyseliny a sacharidy ako prirodzený imunoglobulín a je nepravdepodobné, že by bol eliminovaný prostredníctvom metabolických mechanizmov pečene. Predpokladá sa, že jeho metabolizmus a eliminácia sledujú dráhy klírensu imunoglobulínu, čo vedie k degradácii na malé peptidy a jednotlivé aminokyseliny.
Osobitné populácie
V štúdii s 55 pacientmi s rôznymi stupňami renálnej funkcie, vrátane pacientov na dialýze, nemá stupeň poruchy funkcie obličiek žiadny vplyv na farmakokinetiku denosumabu.
U pacientov s poruchou funkcie pečene sa neuskutočnila žiadna špecifická štúdia. Vo všeobecnosti nie sú monoklonálne protilátky eliminované prostredníctvom metabolických mechanizmov pečene. Nepredpokladá sa, že by farmakokinetika denosumabu bola ovplyvnená poruchou funkcie pečene.
Farmakokinetický profil u pediatrických populácií sa nestanovil.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
V štúdiách toxicity po jednorazovom a opakovanom podávaní u opíc rodu cynomolgus dávky denosumabu, ktoré mali za následok systémovú expozíciu 100 až 150-krát vyššiu ako je odporúčaná dávka u ľudí, nemali žiadny vplyv na kardiovaskulárnu fyziológiu, mužskú alebo ženskú reprodukciu ani nespôsobili špecifickú toxicitu cieľového orgánu.
Štandardné testy na preskúmanie genotoxického potenciálu denosumabu sa nehodnotili, pretože takéto testy nie sú dôležité pre túto molekulu. Vzhľadom na jeho povahu je však nepravdepodobné, že by mal denosumab nejaký genotoxický potenciál.
V dlhodobých štúdiách u zvierat sa nehodnotil karcinogénny potenciál denosumabu.
V toxikologických štúdiách pri expozíciách až 100-násobne vyšších ako je expozícia u ľudí nepreukázal denosumab žiadny dôkaz poruchy fertility u samíc a poškodenia plodu u opíc rodu cynomolgus. V predklinických štúdiách uskutočnených u knokautovaných myší, ktorým chýba RANK
alebo RANKL, sa pozorovala porucha vývoja lymfatickej uzliny u plodu. U knokautovaných myší, ktorým chýba RANK alebo RANKL, sa pozorovala tiež chýbajúca laktácia z dôvodu inhibície vývoja prsnej žľazy (vývoj lobulo-alveolárnej žľazy počas gravidity).
V predklinických štúdiách skúmajúcich kvalitu kostí u opíc dlhodobo liečených denosumabom boli zníženia kostného obratu spojené so zlepšením pevnosti kostí a normálnou histológiou kostí. Hladiny vápnika sa u opíc po ovariektómii liečených denosumabom prechodne znížili a hladiny parathormónu sa prechodne zvýšili.
U samcov geneticky modifikovaných myší exprimujúcich huRANKL („knock-in“ myši), ktoré boli vystavené transkortikálnej fraktúre, denosumab oneskoril odstránenie chrupky a remodeláciu kalusu fraktúry v porovnaní s kontrolou, avšak biomechanická sila nebola negatívne ovplyvnená.
Knokautované myši (pozri časť 4.6), ktorým chýba RANK alebo RANKL vykazovali zníženú telesnú hmotnosť, znížený rast kostí a poruchu prerezávania zubov. U neonatálnych potkanov inhibícia RANKL (cieľ liečby denosumabom) vysokými dávkami osteoprotegerínu viazaného na Fc (OPG-Fc) súvisela s inhibíciou rastu kostí a prerezávania zubov. Reverzibilita účinkov OPG-Fc sa neskúmala. Dospievajúce primáty, ktorým sa podávali 27 a 150-násobne vyššie dávky denosumabu (dávka 10
a 50 mg/kg) ako je klinická expozícia, vykazovali abnormálne rastové platničky. Preto môže liečba denosumabom poškodiť rast kostí u detí s otvorenými rastovými platničkami a môže inhibovať prerezávanie zubov.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Ľadová kyselina octová* Hydroxid sodný (na úpravu pH)* Sorbitol (E420)
Polysorbát 20
Voda na injekciu
* Acetátový tlmivý roztok je tvorený zmiešaním kyseliny octovej s hydroxidom sodným.
6.2 Inkompatibility
Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi.
6.3 Čas použiteľnosti
30 mesiacov.
Prolia sa môže uchovávať pri izbovej teplote (do 25 °C) do 30 dní v pôvodnom obale. Po vybratí z chladničky sa musí Prolia použiť v priebehu 30 dní.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v chladničke pri teplote (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.
Naplnenú injekčnú striekačku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom. Príliš netraste.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Jeden ml roztoku v naplnenej injekčnej striekačke na jednorazové použitie zo skla typu I s ihlou 27G
z nehrdzavejúcej ocele, s chráničom ihly alebo bez neho.
Kryt ihly naplnenej injekčnej striekačky obsahuje suchú prírodnú gumu, ktorá je derivátom latexu
(pozri časť 4.4).
Balenie po jednom kuse, v pretlačovacom balení (naplnená injekčná striekačka s chráničom ihly alebo bez neho) alebo bez pretlačovacieho balenia (iba naplnená injekčná striekačka).
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Pred podaním sa má roztok Prolie skontrolovať. Roztok neaplikujte, ak obsahuje častice alebo je zakalený alebo zmenil sfarbenie. Príliš netraste. Pred aplikáciou injekcie nechajte naplnenú injekčnú striekačku dosiahnuť izbovú teplotu (do 25 °C), aby ste zabránili dyskomfortu v mieste injekcie
a aplikujte pomaly. Aplikujte celý obsah naplnenej injekčnej striekačky. Akékoľvek zvyšky lieku v naplnenej injekčnej striekačke zlikvidujte.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Amgen Europe B.V. Minervum 7061
NL-4817 ZK Breda
Holandsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry http://www.ema.europa.eu
1. NÁZOV LIEKU
Prolia 60 mg injekčný roztok
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá injekčná liekovka obsahuje 60 mg denosumabu v 1 ml roztoku (60 mg/ml).
Denosumab je ľudská monoklonálna IgG2 protilátka produkovaná v línii cicavčích buniek (CHO)
rekombinantnou DNA technológiou.
Pomocné látky, o ktorých je známe, že majú potvrdený účinok: Každý ml roztoku obsahuje 47 mg sorbitolu (E420) (pozri časť 4.4).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Injekčný roztok (injekcia).
Číry, bezfarebný až mierne žltý roztok a môže obsahovať stopové množstvá priesvitných až bielych proteínových častíc.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Liečba osteoporózy u žien po menopauze, ktoré sú vystavené zvýšenému riziku fraktúr. Prolia významne znižuje riziko vertebrálnych, nevertebrálnych fraktúr a fraktúr bedrového kĺbu.
Liečba úbytku kostnej hmoty v súvislosti s hormonálnou abláciou u mužov s karcinómom prostaty, ktorí sú vystavení zvýšenému riziku fraktúr (pozri časť 5.1). U mužov s karcinómom prostaty, ktorí podstupujú hormonálnu abláciu, Prolia významne znižuje riziko vertebrálnych fraktúr.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Odporúčaná dávka Prolie je 60 mg podávaná vo forme jednorazovej subkutánnej injekcie jedenkrát každých 6 mesiacov do stehna, brucha alebo zadnej časti ramena.
Pacienti musia užívať primerané doplnky vápnika a vitamínu D (pozri časť 4.4).
Pacienti s poruchou funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časti 4.4 a 5.2).
Pacienti s poruchou funkcie pečene
Bezpečnosť a účinnosť denosumabu u pacientov s poruchou funkcie pečene sa neskúmala (pozri časť
5.2).
Starší pacienti (vo veku ? 65 rokov)
U starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky.
Pediatrická populácia
Prolia sa neodporúča u pediatrických pacientov (vo veku do 18 rokov), pretože bezpečnosť a účinnosť
Prolie sa u týchto pacientov nestanovili. Inhibícia RANK/RANK ligandu (RANKL) v štúdiách
u zvierat sa spájala s inhibíciou rastu kostí a chýbajúcim prerezávaním zubov (pozri tiež časť 5.3).
Spôsob podania
Podanie má uskutočniť osoba, ktorá bola adekvátne vyškolená v injekčných technikách. Na subkutánne použitie.
Pokyny na používanie, zaobchádzanie a likvidáciu sú uvedené v časti 6.6.
4.3 Kontraindikácie
? Hypokalciémia (pozri časť 4.4).
? Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Suplementácia vápnikom a vitamínom D
Je dôležité, aby všetci pacienti užívali adekvátne dávky vápnika a vitamínu D.
Opatrenia pri používaní
Pred začiatkom liečby sa musí hypokalciémia upraviť primeraným príjmom vápnika a vitamínu D. Pacienti so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) alebo pacienti na dialýze sú vystavení vyššiemu riziku rozvoja hypokalciémie. U pacientov s predispozíciou
k hypokalciémii sa odporúča klinické sledovanie hladín vápnika.
U pacientov liečených Proliou sa môžu objaviť kožné infekcie (predovšetkým celulitída), ktoré majú za následok hospitalizáciu (pozri časť 4.8). Pacientov treba poučiť, aby okamžite vyhľadali lekársku pomoc, ak sa u nich vyskytnú prejavy alebo symptómy celulitídy.
U pacientov liečených denosumabom alebo bisfosfonátmi, inou triedou antiresorpčných liečiv, bola zaznamenaná osteonekróza čeľuste. Väčšina prípadov sa zaznamenala u pacientov s rakovinou; niektoré prípady sa však objavili u pacientov s osteoporózou.
V klinických štúdiách u pacientov liečených denosumabom v dávke 60 mg každých 6 mesiacov pri liečbe osteoporózy sa zriedkavo zaznamenala osteonekróza čeľuste.
V klinických štúdiách u pacientov s pokročilým karcinómom liečených denosumabom v skúmanej dávke 120 mg podávanej mesačne sa zaznamenala osteonekróza čeľuste. Medzi známe rizikové faktory osteonekrózy čeľuste patrí diagnóza rakoviny s kostnými léziami, súbežné liečby (napr.
chemoterapia, antiangiogénne biologické látky, kortikosteroidy, rádioterapia hlavy a krku), slabá ústna hygiena, extrakcie zubov a súbežné ochorenia (napr. už existujúce ochorenie zubov, anémia, koagulopatia, infekcia) a predchádzajúca liečba bisfosfonátmi.
Pred liečbou Proliou u pacientov so súbežnými rizikovými faktormi sa má zvážiť stomatologické vyšetrenie s primeranou preventívnou stomatologickou starostlivosťou. Ak je to možné, počas liečby sa má u týchto pacientov vyhýbať invazívnym stomatologickým zákrokom.
Počas liečby Proliou sa majú dodržiavať zásady správnej ústnej hygieny. U pacientov, u ktorých sa počas liečby Proliou vyvinula osteonekróza čeľuste, môže stomatologický chirurgický zákrok zhoršiť ochorenie. Ak sa počas liečby Proliou objaví osteonekróza čeľuste, zvoľte plán liečby každého pacienta na základe klinického úsudku a individuálneho zhodnotenia prínosu/rizika.
Upozornenia pre pomocné látky
Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy nemajú používať Proliu.
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) na 60 mg, t.j. je prakticky bez sodíka.
4.5 Liekové a iné interakcie
Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.
O súbežnom podávaní denosumabu a hormonálnej substitučnej liečby (estrogén) nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje, avšak pravdepodobnosť farmakodynamickej interakcie sa považuje za nízku.
U žien po menopauze s osteoporózou nebola farmakokinetika ani farmakodynamika zmenená predchádzajúcou liečbou alendronátom, vychádzajúc z údajov z prestavovacej štúdie (z alendronátu na denosumab).
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití Prolie u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky čo sa týka reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). U geneticky modifikovaných myší, u ktorých RANKL bol vypnutý odstránením génu („knokautovaná myš“), štúdie naznačujú, že by chýbajúci RANKL (cieľ denosumabu – pozri časť 5.1) mohol interferovať s vývojom lymfatických uzlín u plodu a mohol by viesť k postnatálnej poruche dentície
a rastu kostí (pozri časť 5.3). Prolia sa neodporúča používať u gravidných žien.
Laktácia
Nie je známe, či sa denosumab vylučuje do materského mlieka u ľudí. Štúdie s knokautovanými myšami naznačujú, že by chýbajúci RANKL počas gravidity mohol interferovať s vývojom prsnej žľazy, čo má za následok poruchu popôrodnej laktácie (pozri časť 5.3). Je potrebné rozhodnúť, či nedojčiť alebo nepodávať liečbu Proliou, pričom treba vziať do úvahy prínos dojčenia pre novorodenca/dojča a prínos liečby Proliou pre ženu.
Fertilita
Nie sú dostupné žiadne údaje o vplyve denosumabu na fertilitu u ľudí. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na fertilitu (pozri časť 5.3).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Prolia nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrn nežiaducich reakcií uvedených v tabuľke
Bezpečnosť Prolie sa hodnotila v placebom kontrolovaných klinických štúdiách fázy II a III u 10 534 žien po menopauze s osteoporózou (s trvaním až do 5 rokov) a u pacientov s karcinómom prsníka alebo prostaty podstupujúcich hormonálnu abláciu.
Na klasifikáciu nežiaducich reakcií zaznamenaných v týchto klinických štúdiách fázy II a III bola použitá nasledujúca konvencia (pozri tabuľku 1): veľmi časté (? 1/10), časté (? 1/100 až < 1/10), menej časté (? 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (? 1/10 000 až < 1/1 000) a veľmi zriedkavé
(< 1/10 000) na základe 1-ročnej miery udalosti. V rámci jednotlivých skupín frekvencií a tried
orgánových systémov sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 1 Nežiaduce reakcie zaznamenané v placebom kontrolovaných klinických štúdiách fázy II a III u žien po menopauze s osteoporózou a u pacientov s karcinómom prsníka alebo prostaty podstupujúcich hormonálnu abláciu
1 Pozri časť Popis vybraných nežiaducich reakcií
V súhrnnej analýze údajov zo všetkých placebom kontrolovaných štúdií fázy II a III bolo zaznamenané ochorenie podobné chrípke s mierou udalosti 0,006 na pacientorok pre denosumab a 0,003 na pacientorok pre placebo. Hoci sa táto nerovnováha zistila v súhrnnej analýze,
v stratifikovanej analýze, ktorá sa používala na odhad nežiaducich reakcií zaznamenaných v tabuľke 1, sa neidentifikovala. Neexistujú žiadne individuálne štúdie, v ktorých by sa pozorovala táto nerovnováha.
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Hypokalciémia
V dvoch placebom kontrolovaných klinických štúdiách fázy III u žien po menopauze s osteoporózou sa po podaní Prolie znížili sérové hladiny vápnika (menej ako 1,88 mmol/l) u približne 0,05 %
(2 z 4 050) pacientok. Poklesy sérových hladín vápnika (menej ako 1,88 mmol/l) sa nezaznamenali v dvoch placebom kontrolovaných klinických štúdiách fázy III u pacientov podstupujúcich hormonálnu abláciu.
Kožné infekcie
Celkový výskyt kožných infekcií v placebom kontrolovaných klinických štúdiách fázy III bol podobný v placebovej skupine i v skupine s Proliou u žien po menopauze s osteoporózou (placebo [1,2 %,
50 z 4 041] oproti Prolii [1,5 %, 59 z 4 050]) a u pacientov s karcinómom prsníka alebo prostaty podstupujúcich hormonálnu abláciu (placebo [1,7 %, 14 z 845] oproti Prolii [1,4 %, 12 z 860]). Kožné
infekcie, ktoré viedli k hospitalizácii, boli zaznamenané u 0,1 % (3 z 4 041) žien po menopauze
s osteoporózou dostávajúcich placebo v porovnaní s 0,4 % (16 z 4 050) žien liečených Proliou. Medzi tieto prípady patrila predovšetkým celulitída. Kožné infekcie zaznamenané ako závažné nežiaduce reakcie boli podobné v placebovej skupine (0,6 %, 5 z 845) a v skupine s Proliou (0,6 %, 5 z 860)
v štúdiách s karcinómom prsníka a prostaty.
Osteonekróza čeľuste
V programe klinických štúdií s osteoporózou (8 710 pacientov liečených ? 1 rok) sa zriedkavo zaznamenala v súvislosti s Proliou osteonekróza čeľuste (pozri časť 4.4).
Katarakty
V jednoduchej placebom kontrolovanej klinickej štúdii fázy III u pacientov s karcinómom prostaty liečených androgénovou depriváciou (ADT) sa pozorovala nerovnováha kataraktových nežiaducich udalostí (denosumab 4,7 %, placebo 1,2 %). U žien po menopauze s osteoporózou ani u žien liečených
inhibítorom aromatázy z dôvodu nemetastázujúceho karcinómu prsníka sa nepozorovala žiadna nerovnováha.
Divertikulitída
V jednoduchej placebom kontrolovanej klinickej štúdii fázy III u pacientov s karcinómom prostaty liečených ADT sa pozorovala nerovnováha nežiaducich udalostí divertikulitíd (denosumab 1,2 %,
placebo 0 %). U žien po menopauze s osteoporózou a u žien liečených inhibítorom aromatázy z dôvodu nemetastázujúceho karcinómu prsníka bola incidencia divertikulitídy porovnateľná.'
Iné osobitné populácie
V klinických štúdiách boli pacienti so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu
< 30 ml/min) alebo pacienti podstupujúci dialýzu vystavení vyššiemu riziku rozvoja hypokalciémie pri chýbajúcej suplementácii vápnikom. U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek alebo
u pacientov podstupujúcich dialýzu je dôležitý adekvátny prísun vápnika a vitamínu D (pozri časť
4.4).
4.9 Predávkovanie
V klinických štúdiách neexistujú žiadne skúsenosti s predávkovaním. Prolia bola podávaná
v klinických štúdiách v dávkach až do 180 mg každé 4 týždne (kumulatívne dávky až do 1 080 mg počas 6 mesiacov) a nepozorovali sa žiadne ďalšie nežiaduce reakcie.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Liečivá proti ochoreniam kostí - Iné liečivá ovplyvňujúce stavbu a mineralizáciu kostí, ATC kód: M05BX04
Spôsob účinku
Denosumab je humánna monoklonálna protilátka (IgG2), ktorej cieľom je RANKL a ktorá sa na neho viaže s vysokou afinitou a špecifickosťou, pričom zabraňuje aktivácii jeho receptora, RANK, na povrchu osteoklastových prekurzorov a osteoklastov. Prevencia RANKL/RANK interakcie inhibuje tvorbu, funkciu a prežívanie osteoklastu a tým znižuje kostnú resorpciu v kortikálnej a trabekulárnej kosti.
Farmakodynamické účinky
Liečba Proliou rapídne znížila rýchlosť kostného obratu, pričom nadir markeru kostnej resorpcie C- telopeptidov (CTX) typu 1 v sére (zníženie o 85 %) sa dosiahol v priebehu 3 dní, pričom poklesy pretrvávali v priebehu dávkovacieho intervalu. Na konci každého dávkovacieho intervalu boli poklesy CTX čiastočne oslabené z maximálneho zníženia o ? 87 % na približne ? 45 % (rozmedzie 45-80 %), čo vyjadruje reverzibilitu účinkov Prolie na remodeláciu kosti po znížení sérových hladín. Tieto
účinky pretrvávali pri pokračovaní v liečbe. Markery kostného obratu zvyčajne dosiahli úroveň hladín
pred liečbou v priebehu 9 mesiacov po poslednej dávke. Po opätovnom začatí liečby boli poklesy CTX vyvolané denosumabom podobné ako poklesy pozorované u pacientov, ktorí začali primárnu liečbu denosumabom.
Imunogenicita
V klinických štúdiách sa nepozorovali neutralizujúce protilátky voči Prolii. Pomocou senzitívneho imunologického hodnotenia sa u < 1 % pacientov liečených denosumabom po dobu až 5 rokov zistili pozitívne neneutralizujúce viažuce protilátky bez dôkazu zmenenej farmakokinetiky, toxicity alebo klinickej odpovede.
Liečba osteoporózy u žien po menopauze
Účinnosť a bezpečnosť Prolie podávanej jedenkrát každých 6 mesiacov po dobu 3 rokov sa skúmala
u žien po menopauze (7 808 žien vo veku 60-91 rokov, z ktorých 23,6 % malo prevalentné vertebrálne
fraktúry) s východiskovým T-skóre kostnej minerálnej hustoty (BMD) v lumbálnej chrbtici alebo v celkovej oblasti proximálneho femuru (total hip) v rozmedzí -2,5 a -4,0 a so strednou hodnotou absolútnej pravdepodobnosti fraktúry v priebehu 10 rokov 18,60 % (decily: 7,9-32,4 %) pre závažnú osteoporotickú fraktúru a 7,22 % (decily: 1,4-14,9 %) pre fraktúru bedrového kĺbu. Ženy s inými ochoreniami alebo liečené liekmi, ktoré môžu ovplyvňovať kosť, boli vylúčené z tejto štúdie. Ženy užívali denne doplnky vápnika (minimálne 1 000 mg) a vitamínu D (minimálne 400 IU).
Vplyv na vertebrálne fraktúry
Prolia významne znížila riziko nových vertebrálnych fraktúr v prvom, druhom a treťom roku
(p < 0,0001) (pozri tabuľku 2).
Tabuľka 2 Vplyv Prolie na riziko nových vertebrálnych fraktúr
Podiel žien s fraktúrou (%)Zníženie
absolútneho rizika
(%)
(95 % CI)Zníženie
relatívneho rizika
(%)
(95 % CI)Placebo
n = 3 906Prolia
n = 3 9020-1 rok2,20,91,4 (0,8; 1,9)61 (42, 74)**0-2 roky5,01,43,5 (2,7; 4,3)71 (61,79)**0-3 roky7,22,34,8 (3,9; 5,8)68 (59, 74)**p < 0,0001, **p < 0,0001 – exploračná analýza
Vplyv na fraktúry bedrového kĺbu
Prolia preukázala 40 %-né zníženie (0,5 %-né zníženie absolútneho rizika) relatívneho rizika fraktúry bedrového kĺbu v priebehu 3 rokov (p < 0,05). Incidencia fraktúry bedrového kĺbu bola 1,2 % v
skupine s placebom v porovnaní s 0,7 % v skupine s Proliou po 3 rokoch.
V post-hoc analýze u žien vo veku > 75 rokov sa pozorovalo 62 %-né zníženie relatívneho rizika pri
Prolii (zníženie absolútneho rizika 1,4 %, p < 0,01).
Vplyv na všetky klinické fraktúry
Prolia významne znížila fraktúry pri všetkých typoch/skupinách fraktúr (pozri tabuľku 3).
Tabuľka 3 Vplyv Prolie na riziko klinických fraktúr počas 3 rokov
rizika (%)
*p ? 0,05; **p = 0,0106 (sekundárny koncový ukazovateľ zahrnutý v rozmanitej úprave), ***p ? 0,0001
+ Miery udalosti na základe Kaplan-Meierových odhadov po 3 rokoch. (1) Zahŕňa klinické vertebrálne fraktúry a nevertebrálne fraktúry.
(2) Okrem fraktúr stavcov, lebky, tváre, sánky, záprstia a faláng prstov rúk a nôh.
(3) Zahŕňa panvu, distálny femur, proximálnu tíbiu, rebrá, proximálny humerus, predlaktie a bedrový kĺb.
(4) Zahŕňa klinické vertebrálne fraktúry, fraktúry bedrového kĺbu, predlaktia a humeru, ako je to definované
WHO.
U žien s východiskovou hodnotou BMD krčka femuru ? -2,5 znížila Prolia riziko nevertebrálnej fraktúry (zníženie relatívneho rizika 35 %, zníženie absolútneho rizika 4,1 %, p < 0,001, exploračná analýza).
Zníženie incidencie nových vertebrálnych fraktúr, fraktúr bedrového kĺbu a nevertebrálnych fraktúr
Proliou počas 3 rokov pretrvávalo bez ohľadu na 10 ročné východiskové riziko fraktúry.
Vplyv na kostnú minerálnu hustotu
Prolia významne zvýšila BMD vo všetkých klinicky meraných oblastiach oproti placebu v prvom, druhom a treťom roku. Prolia zvýšila BMD o 9,2 % v lumbálnej chrbtici, o 6,0 % v celkovej oblasti proximálneho femuru (total hip), o 4,8 % v krčku femuru, o 7,9 % v trochantere bedrového kĺbu,
o 3,5 % v distálnej 1/3 vretennej kosti a o 4,1 % v celom tele počas 3 rokov (celkové p < 0,0001).
V klinických štúdiách skúmajúcich účinky prerušenia liečby Proliou sa BMD vrátilo na hodnoty, ktoré približne zodpovedali hodnotám pred liečbou a prevyšovali placebo počas 18 mesiacov po poslednej dávke. Tieto údaje naznačujú, že pokračovanie v liečbe Proliou je potrebné na udržanie účinku lieku. Opakované nasadenie Prolie viedlo k dosiahnutiu podobného BMD ako pri prvom podaní Prolie.
Histológia kosti
Histológia kosti sa hodnotila u 62 žien po menopauze s osteoporózou alebo so zníženou kostnou hmotou, ktoré prestúpili z predchádzajúcej liečby alendronátom na liečbu Proliou po dobu 1-3 rokov. Výsledky biopsie kosti z oboch štúdií preukázali kosť normálnej architektúry a kvality bez preukázania defektov mineralizácie, vláknitej kosti alebo fibrózy drene.
Liečba úbytku kosti v súvislosti s androgénovou depriváciou
Účinnosť a bezpečnosť Prolie podávanej jedenkrát každých 6 mesiacov po dobu 3 rokov sa skúmala u mužov s histologicky potvrdeným nemetastázujúcim karcinómom prostaty, ktorí dostávali ADT
(1 468 mužov vo veku 48-97 rokov), ktorí boli vystavení zvýšenému riziku fraktúry (definovaní ako muži vo veku > 70 rokov alebo vo veku < 70 rokov s BMD T-skóre v lumbálnej chrbtici, celkovej oblasti proximálneho femuru (total hip) alebo krčku femuru < -1,0 alebo s osteoporotickou fraktúrou v
anamnéze). Všetci muži užívali denne doplnky vápnika (minimálne 1 000 mg) a vitamínu D
(minimálne 400 IU).
Prolia významne zvýšila BMD vo všetkých klinicky meraných oblastiach oproti placebu po 3 rokoch:
o 7,9 % v lumbálnej chrbtici, o 5,7 % v celkovej oblasti proximálneho femuru (total hip), o 4,9 %
v krčku femuru, o 6,9 % v trochantere bedrového kĺbu, o 6,9 % v distálnej 1/3 vretennej kosti
a o 4,7 % v celom tele (celkové p < 0,0001). V prospektívne plánovanej exploračnej analýze sa pozorovali významné zvýšenia BMD v lumbálnej chrbtici, v celkovej oblasti proximálneho femuru (total hip), v krčku femuru a v trochantere bedrového kĺbu 1 mesiac po úvodnej dávke.
Prolia preukázala významné zníženie relatívneho rizika nových vertebrálnych fraktúr po 1 roku: 85 % (zníženie absolútneho rizika 1,6 %) v prvom roku, 69 % (zníženie absolútneho rizika 2,2 %) v druhom roku a 62 % (zníženie absolútneho rizika 2,4 %) v treťom roku (celkové p < 0,01).
Liečba úbytku kosti v súvislosti s adjuvantnou liečbou inhibítorom aromatázy
Účinnosť a bezpečnosť Prolie podávanej jedenkrát každých 6 mesiacov po dobu 2 rokov sa skúmala u žien s nemetastázujúcim karcinómom prsníka (252 žien vo veku 35-84 rokov) a s východiskovým
BMD T-skóre v rozmedzí -1,0 až -2,5 v lumbálnej chrbtici, celkovej oblasti proximálneho femuru (total hip) alebo krčku femuru. Všetky ženy užívali denne doplnky vápnika (minimálne 1 000 mg) a vitamínu D (minimálne 400 IU).
Primárnym cieľom štúdie bola percentuálna zmena v BMD lumbálnej chrbtice, vplyv na fraktúry sa nehodnotil. Prolia významne zvýšila BMD vo všetkých klinicky meraných oblastiach oproti placebu po 2 rokoch: o 7,6 % v lumbálnej chrbtici, o 4,7 % v celkovej oblasti proximálneho femuru (total hip), o 3,6 % v krčku femuru, o 5,9 % v trochantere bedrového kĺbu, o 6,1 % v distálnej 1/3 vretennej kosti a o 4,2 % v celom tele (celkové p < 0,0001).
Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre Proliu s ohľadom na všetky vekové podskupiny detí a dospievajúcich v liečbe menopauzálnych a iných
perimenopauzálnych porúch a v liečbe úbytku kostnej hmoty v súvislosti s ablatívnou liečbou pohlavnými hormónmi. Pozri časť 4.2 pre informáciu o pediatrickom použití.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Po subkutánnom podaní dávky 1,0 mg/kg, ktorá sa približuje k schválenej dávke 60 mg, bola
expozícia na základe AUC 78 % v porovnaní s intravenóznym podaním tej istej dávky. Pre subkutánnu dávku 60 mg sa maximálne sérové koncentrácie denosumabu (Cmax) 6 µg/ml (rozmedzie 1-17 ?g/ml) dosiahli po 10 dňoch (rozmedzie 2-28 dní). Po dosiahnutí Cmax sérové hladiny klesali s polčasom 26
dní (rozmedzie 6-52 dní) v priebehu 3 mesiacov (rozmedzie 1,5-4,5 mesiaca). Päťdesiattri percent
(53 %) pacientov nemalo merateľné množstvá denosumabu namerané 6 mesiacov po dávke.
V štúdiách s pohyblivou dávkou vykazoval denosumab nelineárnu, od dávky závislú farmakokinetiku s nízkym klírensom pri vyšších dávkach alebo koncentráciách, avšak pri expozíciách pri dávkach
60 mg a vyšších boli zvýšenia približne proporcionálne dávke.
Po subkutánnom viacnásobnom podaní dávky 60 mg jedenkrát každých 6 mesiacov sa nepozorovala žiadna kumulácia ani zmena vo farmakokinetike denosumabu s časom. Farmakokinetika denosumabu nebola ovplyvnená tvorbou viažucich protilátok na denosumab a bola podobná u mužov a žien. Nezdá sa, že by vek (28-87 rokov), rasa a stav ochorenia (nízka kostná hmota alebo osteoporóza; karcinóm prostaty alebo prsníka) významne ovplyvňovali farmakokinetiku denosumabu.
Medzi vyššou telesnou hmotnosťou a nižšou expozíciou na základe AUC a Cmax sa pozoroval trend. Trend sa však nepovažuje za klinicky dôležitý, pretože farmakodynamické účinky na základe markerov kostného obratu a zvýšenia BMD sa zhodovali v rámci širokého rozmedzia telesnej hmotnosti.
Denosumab tvoria výhradne aminokyseliny a sacharidy ako prirodzený imunoglobulín a je nepravdepodobné, že by bol eliminovaný prostredníctvom metabolických mechanizmov pečene. Predpokladá sa, že jeho metabolizmus a eliminácia sledujú dráhy klírensu imunoglobulínu, čo vedie k degradácii na malé peptidy a jednotlivé aminokyseliny.
Osobitné populácie
V štúdii s 55 pacientmi s rôznymi stupňami renálnej funkcie, vrátane pacientov na dialýze, nemá stupeň poruchy funkcie obličiek žiadny vplyv na farmakokinetiku denosumabu.
U pacientov s poruchou funkcie pečene sa neuskutočnila žiadna špecifická štúdia. Vo všeobecnosti nie sú monoklonálne protilátky eliminované prostredníctvom metabolických mechanizmov pečene. Nepredpokladá sa, že by farmakokinetika denosumabu bola ovplyvnená poruchou funkcie pečene.
Farmakokinetický profil u pediatrických populácií sa nestanovil.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
V štúdiách toxicity po jednorazovom a opakovanom podávaní u opíc rodu cynomolgus dávky denosumabu, ktoré mali za následok systémovú expozíciu 100 až 150-krát vyššiu ako je odporúčaná dávka u ľudí, nemali žiadny vplyv na kardiovaskulárnu fyziológiu, mužskú alebo ženskú reprodukciu ani nespôsobili špecifickú toxicitu cieľového orgánu.
Štandardné testy na preskúmanie genotoxického potenciálu denosumabu sa nehodnotili, pretože takéto testy nie sú dôležité pre túto molekulu. Vzhľadom na jeho povahu je však nepravdepodobné, že by mal denosumab nejaký genotoxický potenciál.
V dlhodobých štúdiách u zvierat sa nehodnotil karcinogénny potenciál denosumabu.
V toxikologických štúdiách pri expozíciách až 100-násobne vyšších ako je expozícia u ľudí nepreukázal denosumab žiadny dôkaz poruchy fertility u samíc a poškodenia plodu u opíc rodu cynomolgus. V predklinických štúdiách uskutočnených u knokautovaných myší, ktorým chýba RANK
alebo RANKL, sa pozorovala porucha vývoja lymfatickej uzliny u plodu. U knokautovaných myší, ktorým chýba RANK alebo RANKL, sa pozorovala tiež chýbajúca laktácia z dôvodu inhibície vývoja prsnej žľazy (vývoj lobulo-alveolárnej žľazy počas gravidity).
V predklinických štúdiách skúmajúcich kvalitu kostí u opíc dlhodobo liečených denosumabom boli zníženia kostného obratu spojené so zlepšením pevnosti kostí a normálnou histológiou kostí. Hladiny vápnika sa u opíc po ovariektómii liečených denosumabom prechodne znížili a hladiny parathormónu sa prechodne zvýšili.
U samcov geneticky modifikovaných myší exprimujúcich huRANKL („knock-in“ myši), ktoré boli vystavené transkortikálnej fraktúre, denosumab oneskoril odstránenie chrupky a remodeláciu kalusu fraktúry v porovnaní s kontrolou, avšak biomechanická sila nebola negatívne ovplyvnená.
Knokautované myši (pozri časť 4.6), ktorým chýba RANK alebo RANKL vykazovali zníženú telesnú hmotnosť, znížený rast kostí a poruchu prerezávania zubov. U neonatálnych potkanov inhibícia RANKL (cieľ liečby denosumabom) vysokými dávkami osteoprotegerínu viazaného na Fc (OPG-Fc) súvisela s inhibíciou rastu kostí a prerezávania zubov. Reverzibilita účinkov OPG-Fc sa neskúmala. Dospievajúce primáty, ktorým sa podávali 27 a 150-násobne vyššie dávky denosumabu (dávka 10
a 50 mg/kg) ako je klinická expozícia, vykazovali abnormálne rastové platničky. Preto môže liečba denosumabom poškodiť rast kostí u detí s otvorenými rastovými platničkami a môže inhibovať prerezávanie zubov.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Ľadová kyselina octová* Hydroxid sodný (na úpravu pH)* Sorbitol (E420)
Voda na injekciu
* Acetátový tlmivý roztok je tvorený zmiešaním kyseliny octovej s hydroxidom sodným.
6.2 Inkompatibility
Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi.
6.3 Čas použiteľnosti
30 mesiacov.
Prolia sa môže uchovávať pri izbovej teplote (do 25 °C) do 30 dní v pôvodnom obale. Po vybratí z chladničky sa musí Prolia použiť v priebehu 30 dní.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v chladničke pri teplote (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.
Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom. Príliš netraste.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Jeden ml roztoku v injekčnej liekovke na jednorazové použitie zo skla typu I s elastomerickou zátkou potiahnutou fluoropolymérom a hliníkovým tesnením s odklápacím viečkom.
Balenie po jednom kuse.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Pred podaním sa má roztok Prolie skontrolovať. Roztok môže obsahovať stopové množstvá priesvitných až bielych proteínových častíc. Roztok neaplikujte, ak je zakalený alebo zmenil sfarbenie. Príliš netraste. Pred aplikáciou injekcie nechajte injekčnú liekovku dosiahnuť izbovú teplotu (do
25 °C), aby ste zabránili dyskomfortu v mieste injekcie a aplikujte pomaly. Aplikujte celý obsah injekčnej liekovky. Akékoľvek zvyšky lieku v injekčnej liekovke zlikvidujte.
Na podávanie denosumabu sa odporúča použiť ihlu 27G. Do injekčnej liekovky neprenikajte opakovane.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Amgen Europe B.V. Minervum 7061
NL-4817 ZK Breda
Holandsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry http://www.ema.europa.eu