PREZISTA 600 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 60x600 mg (fľ. HDPE)

pozostával z tenofovir disoproxil fumarátu 300 mg jedenkrát denne a emtricitabinu 200 mg jedenkrát denne.

Nižšie uvedená tabuľka uvádza údaje 48-týždňovej a 96-týždňovej analýzy účinnosti zo štúdie
ARTEMIS:

ARTEMIS Týždeň 48a Týždeň 96b Výsledky PREZISTA/ rtv 800/100 mg jedenkrát denne N=343 Lopinavir/ rtv 800/200 mg denne N=346 Rozdiel v liečbe (95 % CI rozdielu) PREZISTA/ rtv 800/100 mg jedenkrát denne N=343 Lopinavir/ rtv 800/200 mg denne N=346 Rozdiel v liečbe (95 % CI rozdielu) HIV-1 RNA < 50 kópií/mlc Všetci pacienti S východiskovou HIV-RNA < 100 000 S východiskovou HIV-RNA ≥ 100 000 S východiskovým počtom buniek CD4+ < 200 S východiskovým počtom buniek CD4+ ≥ 200 83,7 % (287) 85,8 % (194/226) 79,5 % (93/117) 79,4 % (112/141) 86,6 % (175/202) 78,3 % (271) 84,5 % (191/226) 66,7 % (80/120) 70,3 % (104/148) 84,3 % (167/198) 5,3 % (-0,5; 11,2)d 1,3 % (-5,2; 7,9)d 12,8 % (1,6; 24,1)d 9,2 % (-0,8; 19,2)d 2,3 % (-4,6; 9,2)d 79,0 % (271) 80,5 % (182/226) 76,1 % (89/117) 78,7 % (111/141) 79,2 % (160/202) 70,8 % (245) 75,2 % (170/226) 62,5 % (75/120) 64,9 % (96/148) 75,3 % (149/198) 8,2 % (1,7; 14,7)d 5,3 % (-2,3; 13,0)d 13,6 % (1,9; 25,3)d 13,9 % (3,5; 24,2)d 4,0 % (-4,3; 12,2)d medián zmeny v počte buniek CD4+ oproti východiskovej hodnote (x 106/l)e 137 141 171 188

a Údaje založené na analýzach v 48. týždni b Údaje založené na analýzach v 96. týždni c Imputácie na základe algoritmu TLOVR
d Na základe obvyklého približného odhadu rozdielu v % odpovede
e Pacienti, ktorí neukončili liečbu, sú počítaní ako zlyhanie: pacientom, ktorí prerušili liečbu predčasne, sa priradí zmena rovná nule.

V 48-týždňovej analýze sa non-inferiorita vo virologickej odpovedi na liečbu
PREZISTOU/ritonavirom, definovaná ako percento pacientov s plazmatickou hladinou HIV-1 RNA
< 50 kópií/ml, dokázala (pri dopredu definovanej hranici non-inferiority 12 %) v oboch populáciách, Intent-To-Treat (ITT) aj u pacientov sledovaných v protokole (OP, z angl. On Protocol). Tieto výsledky sa potvrdili v analýze údajov 96-týždňovej liečby v štúdii ARTEMIS. Tieto výsledky boli zachované do 192. týždňa liečby v štúdii ARTEMIS.

ÚčinnosťPREZISTY600mgdvakrátdenneužívanejso100mgritonavirudvakrátdenneupacientovpredtýmliečenýchART
Údaje o účinnosti kombinácie PREZISTA a ritonavir (600/100 mg dvakrát denne) u pacientov
predtým liečených ART sú založené na analýze 96 týždňovej štúdie fázy III TITAN u pacientov predtým liečených ART, ktorí ešte neužívali lopinavir, na analýze 48 týždňovej štúdie fázy III ODIN u pacientov predtým liečených ART bez DRV-RAMs a na analýze údajov z 96 týždňov trvajúcich štúdií fázy IIb POWER 1 a 2 u pacientov predtým liečených ART s vysokou rezistenciou na PI.

TITAN je randomizovaná, kontrolovaná, otvorená štúdia fázy III porovnávajúca PREZISTU podávanú spolu s ritonavirom (600/100 mg dvakrát denne) verzus lopinavir/ritonavir (400/100 mg dvakrát
denne) u dospelých pacientov predtým liečených ART infikovaných HIV-1, ktorí ešte neužívali

lopinavir. Obe ramená používali optimalizovaný základný režim (OBR, z angl. Optimised Background
Regimen), ktorý pozostával z minimálne 2 antiretrovirotík (NRTI s alebo bez NNRTI).

Nižšie uvedená tabuľka uvádza údaje 48-týždňovej analýzy účinnosti zo štúdie TITAN.

TITAN Výsledky PREZISTA/rtv 600/100 mg dvakrát denne + OBR N=298 lopinavir/rtv 400/100 mg dvakrát denne + OBR N=297 Rozdiel v liečbe (95 % CI rozdielu) HIV-1 RNA < 50 kópií/mla 70,8 % (211) 60,3 % (179) 10,5 % (2,9; 18,1)b medián zmeny v počte buniek CD4+ oproti východiskovej hodnote (x 106/l)c 88 81

a Imputácie na základe algoritmu TLOVR
b Na základe obvyklého približného odhadu rozdielu v % odpovede
c NC=F

V 48. týždni sa non-inferiorita vo virologickej odpovedi na liečbu PREZISTOU/ritonavirom,
definovaná ako percento pacientov s plazmatickou hladinou HIV-1 RNA < 400 a < 50 kópií/ml, dokázala (pri dopredu definovanej hranici non-inferiority 12 %) v oboch populáciách, Intent-To-Treat
(ITT) aj u pacientov sledovaných v protokole (On Protocol). Tieto výsledky sa potvrdili v analýze údajov z 96 týždňov trvajúcej liečby v štúdii TITAN, pričom v 96. týždni malo 60,4 % pacientov
v ramene s PREZISTOU/rtv HIV-1 RNA < 50 kópií/ml v porovnaní s 55,2 % pacientov v ramene s lopinavirom/rtv [rozdiel: 5,2 %, 95 % CI (-2,8; 13,1)].

ODIN je randomizovaná otvorená štúdia fázy III porovnávajúca PREZISTU/rtv 800/100 mg jedenkrát denne a PREZISTU/rtv 600/100 mg dvakrát denne u pacientov infikovaných HIV-1 predtým
liečených ART, u ktorých skríningové vyšetrenie rezistencie genotypu nepreukázalo RAM voči darunaviru (t.j. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) a skríningové
vyšetrenie HIV-1 RNA bolo > 1 000 kópií/ml. Analýza účinnosti je založená na liečbe trvajúcej 48
týždňov (pozri tabuľku nižšie). Obe ramená použili optimalizovaný základný režim (OBR) ≥ 2 NRTI.

ODIN Výsledky PREZISTA/rtv 800/100 mg jedenkrát denne + OBR N=294 PREZISTA/rtv 600/100 mg dvakrát denne + OBR N=296 Rozdiel v liečbe (95% CI rozdielu) HIV-1 RNA < 50 kópií/mla S východiskovou HIV-1 RNA (kópie/ml) < 100 000 ≥ 100 000 S východiskovým počtom buniek CD4+ (x 106/l) ≥ 100 < 100 S kmeňom HIV-1 Typ B Typ AE Typ C Inéc 72,1 % (212) 77,6 % (198/255) 35,9 % (14/39) 75,1 % (184/245) 57,1 % (28/49) 70,4 % (126/179) 90,5 % (38/42) 72,7 % (32/44) 55,2 % (16/29) 70,9 % (210) 73,2 % (194/265) 51 6 % (16/31) 72,5 % (187/258) 60,5 % (23/38) 64,3 % (128/199) 91,2 % (31/34) 78,8 % (26/33) 83,3 % (25/30) 1,2 % (-6,1; 8,5)b 4,4 % (-3,0; 11,9) -15,7 % (-39,2; 7,7) 2,6 % (-5,1; 10,3) -3,4 % (-24,5; 17,8) 6,1 % (-3,4; 15,6) -0,7 % (-14,0; 12,6) -6,1 % (-2,6; 13,7) -28,2 % (-51,0; -5,3) priemerná zmena počtu buniek CD4+ oproti východiskovej hodnote (x 106/l)e 108 112 -5d (-25; 16)

a Imputácie na základe algoritmu TLOVR

b Na základe obvyklého približného odhadu rozdielu v % odpovede c Kmene A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF, a CRF06_CPX d Rozdiel stredných hodnôt
e Posledné pozorovanie sa dopočítalo LOCF (Last Observation Carried Forward)

V 48. týždni sa non-inferiorita vo virologickej odpovedi na liečbu PREZISTOU/ritonavirom
800/100 mg jedenkrát denne, definovaná ako percento pacientov s plazmatickou hladinou HIV-1 RNA
< 50 kópií/ml v porovnaní s PREZISTOU/ritonavirom 600/100 mg dvakrát denne, dokázala (pri dopredu definovanej hranici non-inferiority 12 %) v oboch populáciách, Intent-To-Treat (ITT) aj
u pacientov sledovaných v protokole (On Protocol).

PREZISTA/rtv 800/100 mg jedenkrát denne sa nemá používať u tých pacientov liečených ART, ktorí majú jednu alebo viac mutácií vedúcich k rezistencii voči darunaviru (DRV-RAM) alebo HIV-1 RNA
≥ 100 000 kópií/ml alebo počet buniek CD4+ < 100 buniek x 106/l (pozri časť 4.2 a 4.4). U pacientov s kmeňmi HIV-1 inými ako B sú dostupné obmedzené údaje.

POWER 1 a POWER 2 sú randomizované, kontrolované štúdie porovnávajúce PREZISTU užívanú spolu s ritonavirom (600/100 mg dvakrát denne) s kontrolnou skupinou užívajúcou inhibítor proteáz vybraný skúšajúcim u pacientov infikovaných HIV-1, ktorí predtým absolvovali viac ako jeden neúspešný liečebný režim zahŕňajúci inhibítor proteáz (PI). V oboch štúdiách bol použitý OBR zahŕňajúci aspoň 2 NRTI s enfuvirtidom (ENF) alebo bez neho.

V nasledujúcej tabuľke sú uvedené údaje 48-týždňovej a 96-týždňovej analýzy účinnosti zo zlúčených štúdií POWER 1 a POWER 2.

Spoločné údaje získané v štúdiách POWER 1 a POWER 2 48. týždeň 96. týždeň Výsledky PREZISTA/ rtv 600/100 mg 2x denne n=131 Kontrola n=124 Rozdiel medzi liečbami PREZISTA/ rtv 600/100 mg 2x denne n=131 Kontrola n=124 Rozdiel medzi liečbami HIV RNA < 50 kópií/ mla 45,0 % (59) 11,3 % (14) 33,7 % (23,4 %; 44,1 %)c 38,9 % (51) 8,9 % (11) 30,1 % (20,1; 40,0)c priemerná zmena počtu buniek CD4+ oproti východiskovej hodnote (x 106/l)b 103 17 86 (57; 114)c 133 15 118 (83,9; 153,4)c

a Výpočet na základe algoritmu TLOVR.
b Posledné pozorovanie sa dopočítalo LOCF (Last Observation Carried Forward).
c 95 % interval spoľahlivosti.

Analýza údajov z 96 týždňov trvajúcej liečby v štúdiách POWER preukázala zachovanú
antiretrovírusovú účinnosť a imunologický benefit.
Z 59 pacientov, ktorí reagovali na liečbu úplnou supresiou vírusu (< 50 kópií/ml) v 48. týždni,
47 pacientov (80 % respondérov na liečbu v 48. týždni) naďalej reagovalo na liečbu v 96. týždni.

Východiskový genotyp alebo fenotyp a virologický výsledok
Východiskový genotyp a FC darunaviru (zmena citlivosti vzhľadom k východiskovej hodnote) sa ukázal ako prediktívny faktor virologického výsledku.

Podiel (%) pacientov s odpoveďou (HIV-1 RNA < 50 kópii/ml v týždni 24) na PREZISTU užívanú spolu s ritonavirom (600/100 mg dvakrát denne) u východiskového genotypu*a a východiskovej FC darunaviru pri užívaní enfuvirtidu (ENF): podľa analýz liečby štúdií POWER a DUET.

Počet východiskových mutácií a Východisková DRV FC b Odpoveď (HIV-1 RNA < 50 kópií/ml v 24. týždni) %, n/N Všetky rozpätia 0- 2 3 ³ 4 Všetky rozpätia £ 10 10- 40 > 40 Všetci pacienti 45 % 455/1 014 54 % 359/660 39 % 67/172 12 % 20/171 45 % 455/1 014 55 % 364/659 29 % 59/203 8 % 9/118 Pacienti neužívajúci/opako- vane užívajúci ENFc 39 % 290/741 50 % 238/477 29 % 35/120 7 % 10/135 39 % 290/741 51 % 244/477 17 % 25/147 5 % 5/94 Pacienti s de novo ENFd 60 % 165/273 66 % 121/183 62 % 32/52 28 % 10/36 60 % 165/273 66 % 120/182 61 % 34/56 17 % 4/24

a Počet mutácií zo zoznamu mutácií spojených so znížením odpovede na kombináciu PREZISTA/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V,
I50V, I54L alebo M, T74P, L76V, I84V alebo L89V)
b násobná zmena v EC
50
c “Pacienti neužívajúci/opakovane užívajúci ENF”, t.j. pacienti, ktorí neužívali ENF alebo tí, ktorí ENF užívali, ale nie prvýkrát.
d “Pacienti s de novo ENF”, t.j. pacienti, ktorí užívali ENF prvýkrát.

Opis klinických štúdií u detí a dospievajúcich
Dôkaz účinnosti PREZISTY/rtv u predtým liečených pediatrických pacientov sa zakladá na štúdii fázy II DELPHI u pediatrických pacientov vo veku 6 až < 18 rokov a s hmotnosťou najmenej 20 kg ako aj na štúdii ARIEL u pacientov vo veku 3 až < 6 rokov a s hmotnosťou ≥ 15 kg až < 20 kg.

Detiadospievajúciod6do<18rokov
DELPHI je otvorená štúdia fázy II hodnotiaca farmakokinetiku, bezpečnosť, toleranciu a účinnosť PREZISTY s nízkou dávkou ritonaviru u 80 pediatrických pacientov infikovaných HIV-1 a predtým liečených ART, vo veku 6 až 17 rokov a s hmotnosťou najmenej 20 kg. Títo pacienti užívali PREZISTU/ritonavir spolu s inými antiretrovírusovými látkami (pre odporúčané dávkovanie
v závislosti od hmotnosti pacienta pozri časť 4.2). Virologická odpoveď bola definovaná ako pokles vírusového zaťaženia HIV-1 RNA v plazme o najmenej 1,0 log10 oproti východiskovej hodnote.
V tejto štúdii bolo pacientom so zvýšeným rizikom prerušenia liečby z dôvodu intolerancie
perorálneho roztoku ritonaviru (napr. averzia voči chuti) umožnené prejsť na užívanie kapsúl. Zo 44 pacientov užívajúcich perorálny roztok ritonaviru, 27 prešlo na užívanie 100 mg kapsúl a prekročilo dávku ritonaviru odvodenú od hmotnosti bez zmien v sledovanej bezpečnosti.

DELPHI Východiskové charakteristiky Výsledky po 48. týždni PREZISTA/ritonavir N=80 HIV-1 RNA < 50 kópií/mla 47,5 % (38) Priemerná zmena počtu buniek CD4+ oproti východiskovej hodnoteb 147

a Výpočet na základe algoritmu TLOVR.
b Pacienti, ktorí neukončili liečbu, sú počítaní ako zlyhanie: pacientom, ktorí prerušili liečbu predčasne, sa priradí zmena rovná nule.

Podľa cenzurovaného TLOVR algoritmu pre nevirologické zlyhanie u 24 (30,0 %) pacientov došlo
k virologickému zlyhaniu, z nich u 17 (21,3 %) pacientov sa objavil rebound fenomén a 7 (8,8 %)
pacientov neodpovedalo na liečbu.

Pediatrickípacientivoveku3až<6rokov
U 21 pediatrických pacientov infikovaných HIV-1 a predtým liečených ART vo veku od 3 do < 6
rokov a s hmotnosťou 10 kg až < 20 kg bola farmakokinetika, bezpečnosť, tolerovateľnosť a účinnosť PREZISTY/rtv v kombinácii s inými antiretrovírusovými látkami hodnotená v otvorenej štúdii fázy II, ARIEL. Pacienti dostávali dávku dvakrát denne v závislosti od ich hmotnosti, pacienti s hmotnosťou
10 kg až < 15 kg dostávali darunavir/rtv 25/3 mg/kg b.i.d a pacienti s hmotnosťou 15 kg až < 20 kg dostávali darunavir/rtv 375/50 mg b.i.d. Virologická odpoveď, definovaná ako percento pacientov
s potvrdenou plazmatickou hladinou < 50 HIV-1 RNA kópií/ml, bola v 48. týždni hodnotená u 16
pediatrických pacientov s hmotnosťou 15 kg až < 20 kg a u 5 pediatrických pacientov s hmotnosťou

10 kg až < 15 kg dostávajúcich PREZISTU/rtv v kombinácii s inými antiretrovírusovými látkami
(pozri časť 4.2 pre odporúčanie dávkovania podľa telesnej hmotnosti).

ARIEL Výsledky po 48. týždni PREZISTA/ritonavir 10 kg až < 15 kg N=5 15 kg až < 20 kg N=16 HIV-1 RNA < 50 kópií/mla 80,0 % (4) 81,3 % (13) CD4+ percentuálna zmena oproti východiskovej hodnoteb 4 4 Priemerná zmena počtu buniek CD4+ oproti východiskovej hodnoteb 16 241

a Imputácie na základe algoritmu TLOVR.
b NC=F

Dostupné sú obmedzené údaje o účinnosti u pediatrických pacientov s hmotnosťou menej ako 15 kg,
a preto neumožňujú uviesť odporúčania pre dávkovanie.

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre PREZISTU
v jednej alebo viacerých vekových podskupinách detí a dospievajúcich s infekciou vyvolanou vírusom ľudskej imunodeficiencie, v súlade so schváleným výskumným pediatrickým plánom (PIP) na schválenú indikáciu (pre informácie o použití u detí a dospievajúcich, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti darunaviru podávaného v kombinácii s ritonavirom sa skúmali
u zdravých dospelých dobrovoľníkov a u pacientov infikovaných vírusom HIV-1. Expozícia voči darunaviru u pacientov infikovaných vírusom HIV-1 bola vyššia ako u zdravých dobrovoľníkov. Vyššiu expozíciu voči darunaviru u pacientov infikovaných vírusom HIV-1 v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi je možné vysvetliť na základe vyšších koncentrácií α1-kyslého glykoproteínu (AAG) u pacientov infikovaných vírusom HIV-1, čo vedie k vyššej väzbe darunaviru na plazmatický AAG,
a tým aj k vyšším koncentráciám tejto látky v plazme.
Darunavir sa metabolizuje najmä prostredníctvom CYP3A. Ritonavir inhibuje CYP3A, v dôsledku čoho sa výrazne zvyšujú plazmatické koncentrácie darunaviru.

Absorpcia
Darunavir sa rýchlo vstrebáva po perorálnom podaní. Pri podávaní v kombinácii s ritonavirom
v nízkej dávke sa maximálne plazmatické koncentrácie darunaviru obyčajne dosiahnu v priebehu 2,5 -
4 hodín. Absolútna biologická dostupnosť po jednorazovom perorálnom podaní samotného darunaviru v dávke 600 mg bola približne 37 %, pričom pri podávaní ritonaviru v dávke 100 mg dvakrát denne sa zvýšila približne na 82 %. Po jednorazovom perorálnom podaní darunaviru v dávke 600 mg
v kombinácii s ritonavirom podávaným v dávke 100 mg dvakrát denne sa systémová expozícia voči darunaviru zvýšila 14-násobne (pozri časť 4.4).
Pri užívaní nalačno bola relatívna biologická dostupnosť darunaviru v prítomnosti nízko-dávkovaného ritonaviru o 30 % nižšia ako pri užívaní lieku s jedlom. Z toho dôvodu sa tablety PREZISTY musia užívať spolu s ritonavirom a jedlom. Druh jedla nemá vplyv na expozíciu voči darunaviru.

Distribúcia
Približne 95 % darunaviru sa viaže na plazmatické bielkoviny, najmä na α1-kyslý glykoproteín.
Po intravenóznom podaní bol distribučný objem samotného darunaviru 88,1 ± 59,0 l (stredný ± SD)
a v prítomnosti 100 mg ritonaviru podávaného dvakrát denne bol zvýšený na 131 ± 49,9 l
(stredný ± SD).

Biotransformácia
In vitro štúdie využívajúce mikrozómy pečene človeka (HLM) naznačujú, že darunavir sa metabolizuje najmä oxidatívnym metabolizmom. Darunavir sa výrazne metabolizuje prostredníctvom

systému CYP v pečeni a takmer výlučne prostredníctvom izoenzýmu CYP3A4. V štúdii skúmajúcej aplikáciu darunaviru označeného rádioaktívnym 14C zdravým dobrovoľníkom sa zistilo, že väčšina rádioaktivity v plazme po jednorazovom podaní darunaviru s ritonavirom v dávke 400/100 mg pochádzala z pôvodného liečiva. U ľudí sa zistila prítomnosť najmenej 3 oxidatívnych metabolitov darunaviru, pričom všetky z nich mali aktivitu proti divokému typu HIV najmenej 10x nižšiu ako darunavir.

Eliminácia
Po podaní darunaviru s ritonavirom v dávke 400/100 mg označeného rádioaktívnym 14C sa 79,5 %
rádioaktivity zachytilo v stolici a 13,9 % rádioaktivity sa zachytilo v moči. Rádioaktivita nezmeneného darunaviru v stolici predstavovala 41,2 % a v moči predstavovala 7,7 % z podanej
dávky. Terminálny polčas eliminácie darunaviru podávaného v kombinácii s ritonavirom bol približne
15 hodín.
Klírens darunaviru (150 mg) podaného intravenózne v monoterapii bol 32,8 l/h, kým pri kombinácii s nízko dávkovaným ritonavirom 5,9 l/h.

Osobitnéskupinypacientov
Deti a dospievajúci
Farmakokinetika darunaviru užívaného spolu s ritonavirom u 74 predtým liečených pediatrických pacientov vo veku 6 až 17 rokov a s hmotnosťou najmenej 20 kg preukázala, že dávky PREZISTY/ritonaviru podávané v závislosti od hmotnosti, mali za následok expozíciu darunaviru porovnateľnú s expozíciou u dospelých pacientov užívajúcich PREZISTU/ritonavir 600/100 mg dvakrát denne (pozri časť 4.2).

Farmakokinetika darunaviru v kombinácii s ritonavirom u 14 predtým liečených pediatrických pacientov vo veku 3 až < 6 rokov a s hmotnosťou najmenej 15 kg až < 20 kg ukázala, že dávkovanie založené na hmotnosti viedlo k expozícii darunaviru, ktorá bola porovnateľná s expozíciou získanou u dospelých užívajúcich PREZISTU/rtv 600/100 mg dvakrát denne (pozri časť 4.2).

Starší pacienti
Pri analýze farmakokinetiky v rôznych populáciách pacientov s infekciou HIV sa zistilo, že farmakokinetika darunaviru sa výraznejšie nelíši u pacientov s infekciou HIV vo vekovom rozmedzí od 18 do 75 rokov (n = 12, vek ≥ 65 rokov) (pozri časť 4.4). U pacientov starších ako 65 rokov boli
k dispozícii iba obmedzené údaje.

Pohlavie
Pri analýze farmakokinetiky v rôznych populáciách pacientov sa u žien s infekciou HIV zistila mierne vyššia expozícia voči darunaviru (o 16,8 %) ako u mužov infikovaných HIV. Tento rozdiel nemá
žiadny klinický význam.

Porucha funkcie obličiek
Výsledky štúdie zachovania hmotnosti s 14C rádioaktívne označeným darunavirom s ritonavirom ukázali, že približne 7,7 % z podanej dávky darunaviru sa vylučuje do moču v nezmenenej forme.
Aj keď sa podávanie darunaviru nesledovalo u pacientov s poruchou funkcie obličiek, pri analýze
farmakokinetiky v rôznych populáciách pacientov sa zistilo, že stredne závažná porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu: 30 - 60 ml/min, n=20) nemá väčší vplyv na farmakoniketiku darunaviru
u pacientov s infekciou HIV (pozri časti 4.2 a 4.4).

Porucha funkcie pečene
Darunavir sa metabolizuje a eliminuje prevažne v pečeni. V štúdii s opakovaným podaním lieku
PREZISTA užívaná s ritonavirom (600/100 mg dvakrát denne) sa preukázalo, že celkové koncentrácie darunaviru v plazme u subjektov s miernym (Childova-Pughova trieda A, n=8) a stredne závažným (Childova-Pughova trieda B, n=8) poškodením pečene boli porovnateľné s tými u zdravých subjektov. Koncentrácie voľného darunaviru boli približne o 55 % (Childova-Pughova Trieda A) a 100 % (Childova-Pughova trieda B) vyššie. Klinický význam tohto nárastu nie je známy, preto treba PREZISTU užívať so zvýšenou opatrnosťou. Účinok závažného pečeňového poškodenia na farmakokinetiku darunaviru nebol dosiaľ študovaný (pozri časti 4.2, 4.3 a 4.4).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxikologické štúdie so samotným darunavirom sa vykonali v dávkovaní až do klinických hladín
u myší, potkanov a psov, kým štúdie s jeho kombináciou s ritonavirom sa vykonali u potkanov a psov. V štúdiách toxicity po opakovanej dávke u myší, potkanov a psov sa zistili len obmedzené účinky
liečby darunavirom. Identifikovaným cieľovým orgánom u hlodavcov bol hemopoetický systém,
koagulačný systém, pečeň a štítna žľaza. Pozoroval sa premenlivý, ale mierny pokles parametrov v súvislosti s erytrocytmi spolu s predĺžením aktivovaného parciálneho tromboplastínového času.
Zmeny boli pozorované v pečeni (hypertrofia hepatocytov, vakuolizácia, zvýšenie hladiny pečeňových
enzýmov) a štítnej žľaze (folikulárna hypertrofia). U laboratórnych potkanov viedla kombinácia darunaviru s ritonavirom k miernemu zvýšeniu účinku na parametre červených krviniek, pečene
a štítnu žľazu a k zvýšeniu incidencie ostrovčekov fibrózy v pankrease (iba u samcov laboratórnych
potkanov) v porovnaní so samotným darunavirom. U psov sa nepozorovali žiadne väčšie známky toxicity ani cieľové orgány toxicity pri rovnakej expozícii ako u človeka, ktorý užíva odporučené dávky.

V štúdii u potkanov bol znížený počet corpora lutea a implantácií v prípade maternálnej toxicity. Na druhej strane sa nepozorovali žiadne účinky na párenie alebo plodnosť po podávaní darunaviru
v dávkach do 1000 mg/kg/deň a pri expozícii (AUC - 0,5-násobok) nižšej ako u človeka dostávajúceho
odporučené dávky. Pri podávaní rovnako veľkých dávok samotného darunaviru sa u potkanov
a králikov nepozorovala teratogenita podobne ako u myší dostávajúcich darunavir v kombinácii s ritonavirom. Stupeň expozície bol nižší ako u človeka dostávajúceho odporučené dávky. Pri
hodnotení prenatálneho a postnatálneho vývoja u potkanov, darunavir podávaný samostatne alebo
v kombinácii s ritonavirom viedol k prechodnému zníženiu prírastku telesnej hmotnosti u dojčených mláďat a došlo k miernemu oneskoreniu v otvorení očí a uší. Darunavir v kombinácii s ritonavirom
spôsobil zníženie prežívania mláďat, ktoré sa prejavilo nepriaznivou odpoveďou v 15. deň laktácie
a znížením počtu mláďat, ktoré prežili počas laktácie. Tieto účinky môžu byť prisúdené sekundárnej expozícii liečiva u mláďat prostredníctvom materského mlieka a/alebo maternálnej toxicity. Darunavir podávaný ako samotný alebo v kombinácii s ritonavirom neovplyvnil žiadne funkcie po odstavení.
U juvenilných laboratórnych potkanov, ktorí dostávali darunavir 23. – 26. deň, sa pozorovala zvýšená mortalita s kŕčmi u niektorých zvierat. Medzi 5. a 11. dňom života bola expozícia v plazme, pečeni
a mozgu výrazne vyššia ako u dospelých laboratórnych potkanov po porovnateľných dávkach v mg/kg. Po 23. dni života bola expozícia porovnateľná s tou u dospelých potkanov. Zvýšená expozícia bola pravdepodobne aspoň čiastočne z dôvodu nezrelosti enzýmov metabolizujúcich liek
u juvenilných zvierat. U juvenilných potkanov neboli spozorované žiadne úmrtia v súvislosti s liečbou dávkami 1000 mg/kg darunaviru (jednorazová dávka) v 26. deň veku alebo 500 mg/kg (opakovaná
dávka) od 23. do 50. dňa veku a expozícia a profil toxicity boli porovnateľné s tými, pozorovanými u dospelých potkanov.
PREZISTA s nízkou dávkou ritonaviru sa nemá používať u detí mladších ako 3 roky z dôvodu
nejasnosti ohľadom miery rozvoja hematoencefalickej bariéry a pečeňových enzýmov.

Karcinogénny potenciál darunaviru bol vyhodnotený pri podávaní lieku myšiam a potkanom sondou do žalúdka počas 104 týždňov. Myšiam boli podávané denné dávky 150, 450 a 1000 mg/kg a potkanom boli podávané dávky 50, 150 a 500 mg/kg. Výskyt hepatocelulárnych adenómov a karcinómov stúpal v závislosti od dávky a pozoroval sa u samcov a samíc oboch živočíšnych druhov. U samcov potkanov sa vyskytli adenómy folikulárnych buniek štítnej žľazy. Podávanie darunaviru nespôsobilo štatisticky významný nárast iných benígnych alebo malígnych novotvarov u myší alebo potkanov. Pozorované hepatocelulárné tumory a tumory štítnej žľazy u hlodavcov sa považujú za obmedzené z hľadiska významnosti pre človeka. Opakované podávanie darunaviru potkanom spôsobilo indukciu mikrozomálnych enzýmov v pečeni a zvýšilo vylučovanie hormónov štítnej žľazy,
ktoré predurčuje potkanov, ale nie ľudí, na výskyt neoplaziem štítnej žľazy. Pri najvyšších testovaných dávkach boli systémové expozície (založené na AUC) darunaviru 0,4- až 0,7-násobkom (myši) a 0,7-
až 1-násobkom (potkany) v pomere k expozíciám pozorovaným u ľudí pri odporúčaných
terapeutických dávkach.
Po dvoch rokoch podávania darunaviru pri expozíciách na úrovni alebo pod úrovňou expozícií u ľudí sa pozorovali zmeny na obličkách u myší (nefróza) a u potkanov (chronická progresívna nefropatia).

Darunavir nebol mutagénny ani genotoxický v súbore in vitro a in vivo testov vrátane bakteriálnej reverznej mutácie (Amesov test), chromozómovej aberácie v ľudských lymfocytoch
a mikronukleového testu u myší in vivo.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Hyprolóza Mikrokryštalická celulóza Sodná soľ karmelózy
Monohydrát kyseliny citrónovej
Sukralóza
Jahodová krémová aróma
Ochucovacia aróma
Nátriummetylparabenát (E219)
Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH) Čistená voda

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30 °C.
Neuchovávajte v chladničke alebo mrazničke. Nevystavuje nadmernej teplote. Uchovávajte v pôvodnom obale.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

200 ml fľaša z jantárovožltého skla s polypropylénovým uzáverom s puzdrom z LDPE obsahujúca viacero dávok a s 6 ml perorálnou dávkovacou pipetou so odstupňovaním po 0,2 ml. Hrdlo fľaše je vyplnené vložkou z polyetylénu nízkej hustoty (LDPE), ktorá je prispôsobená pipete.

PREZISTA perorálna suspenzia je dostupná v balení s jednou fľašou.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky na lividáciu.

Pred každým použitím fľašu prudko potraste. Priložená perorálna dávkovacia pipeta sa nemá používať na iné lieky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgicko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/06/380/006

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 12. február 2007
Dátum posledného predĺženia: 12. február 2009



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU





Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre liekyhttp://www.ema.europa.eu/.

1. NÁZOV LIEKU

PREZISTA 75 mg filmom obalené tablety



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 75 mg darunaviru (vo forme etanolátu). Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalené tablety.
9,2 mm dlhé, biele tablety vo forme kapsúl s nápisom „75“ na jednej strane a „TMC“ na druhej strane.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

PREZISTA podávaná súčasne s nízkou dávkou ritonaviru je indikovaná v kombinácii s inými antiretrovirálnymi liekmi na liečbu pacientov s infekciou vyvolanou vírusom ľudskej imunodeficiencie (HIV-1).

PREZISTA 75 mg tablety sa môžu použit na stanovenie vhodného režimu dávkovania (pozri časť 4.2):
· Pri liečbe infekcie HIV-1 u dospelých pacientov predtým liečených antiretrovírusovou liečbou
(ART), vrátane tých s intenzívnou predchádzajúcou liečbou.
· Pri liečbe infekcie HIV-1 u detí a dospievajúcich od 3 rokov a s hmotnosťou najmenej 15 kg, ktorí boli predtým liečení ART.

Pri rozhodovaní o začatí liečby PREZISTOU užívanou spolu s nízkou dávkou ritonaviru je potrebné dôkladne zvážiť liekovú anamnézu jednotlivého pacienta a schémy mutácií súvisiace s rôznymi agentmi. Používanie PREZISTY má byť odvodené od geno- a fenotypizácie (ak sú dostupné)
a liečebnej anamnézy.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu môže začať len lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou infekcie HIV. Po začatí liečby PREZISTOU treba pacientov poučiť, aby nemenili dávku, liekovú formu ani neprerušovali liečbu bez toho, aby sa neporadili so svojím lekárom.

Dávkovanie
PREZISTA sa vždy podáva perorálne v kombinácii s nízkou dávkou ritonaviru, ktorý zlepšuje jej farmakokinetiku, a s inými antiretrovírusovými liekmi. Z toho dôvodu je pred začatím kombinovanej liečby PREZISTOU a ritonavirom potrebné prečítať si Súhrn charakteristických vlastností ritonaviru.

PREZISTA je tiež dostupná vo forme perorálnej suspenzie na použitie u pacientov, ktorí nie sú schopní prehltnúť tablety lieku PREZISTA (prosím, pozrite si Súhrn charakteristických vlastností lieku PREZISTA perorálna suspenzia).

Dospelí pacienti liečení ART
· Odporúčané dávkovanie je 600 mg dvakrát denne súčasne so 100 mg ritonaviru dvakrát denne a s jedlom. PREZISTA 75 mg tablety sa môžu použiť na zostavenie režimu dávkovania 600 mg dvakrát denne.
Užívanie 75 mg tabliet na dosiahnutie odporúčanej dávky je vhodné v prípade možnej

precitlivenosti na niektoré farbivá alebo v prípade ťažkostí s prehĺtaním 300 mg alebo 600 mg tabliet.
· U dospelých pacientov liečených ART bez mutácií vedúcich k rezistencii voči darunaviru (DRV-RAMs, z angl. darunavir-resistance associated mutations)* a s plazmatickou hladinou HIV-1 RNA < 100 000 kópií/ml a počtom buniek CD4+ ≥ 100 buniek x 106/l, sa môže použiť dávkovací režim 800 mg jedenkrát denne so 100 mg ritonaviru jedenkrát denne a s jedlom (pozri Súhrn charakteristických vlastností lieku PREZISTA 400 mg a 800 mg tablety).
*  DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V a L89V

Dospelí pacienti predtým neliečení ART
Odporučené dávkovanie u pacientov predtým neliečených ART nájdete v Súhrne charakteristických vlastností lieku PREZISTA 400 mg a 800 mg tablety.

Pediatrickí pacienti liečení ART (vo veku 3 až 17 rokov a s hmotnosťou najmenej 15 kg)

Odporúčaná dávka tabliet PREZISTY a ritonaviru u predtým liečených pediatrických pacientov (3 až 17 rokov) Hmotnosť (kg) Dávka (dvakrát denne) ≥ 15 kg–< 30 kg 375 mg PREZISTA/50 mg ritonavir3 ≥ 30 kg–< 40 kg 450 mg PREZISTA/60 mg ritonavir3 ≥ 40 kg 600 mg PREZISTA/100 mg ritonavir3

3 s perorálnym roztokom ritonaviru: 80 mg/ml

Odporúčaná dávka PREZISTY s nízkou dávkou ritonaviru nesmie prekročiť dávku odporúčanú pre
dospelých (600/100 mg dvakrát denne).

Použitie výlučne 75 mg a 150 mg tabliet alebo 100 mg/ml perorálnej suspenzie na dosiahnutie odporúčanej dávky PREZISTY môže byť vhodné, keď existuje riziko precitlivenosti na niektoré farbivo.

Odporúčanie pri vynechaní dávky
V prípade, že pacient zabudne užiť dávku PREZISTY a/alebo ritonaviru do 6 hodín od doby, kedy liek zvyčajne užíva, treba ho poučiť, že má užiť predpísanú dávku s jedlom čo najskôr. Ak od zvyčajnej
doby použitia uplynie viac ako 6 hodín, vynechaná dávka sa nemá užiť a pacient má pokračovať vo
zvyčajnom dávkovacom režime.

Toto usmernenie vyplynulo z 15 hodinového polčasu darunaviru v prítomnosti ritonaviru a odporúčaného dávkovacieho intervalu približne 12 hodín.

Osobitné skupinypacientov

Starší pacienti
Skúsenosti s použitím v tejto populácii sú obmedzené a preto sa má PREZISTA používať v tejto vekovej skupine so zvýšenou opatrnosťou (pozri časti 4.4 a 5.2).

Poškodenie pečene
Darunavir sa metabolizuje v pečeňovom systéme. U pacientov s miernym (Childova-Pughova Trieda
A) alebo stredným (Childova-Pughova Trieda B) poškodením pečene sa neodporúča žiadna úprava dávky, avšak týmto pacientom sa má PREZISTA podávať so zvýšenou opatrnosťou. U pacientov
s vážnym poškodením pečene nie sú k dispozícii žiadne farmakokinetické údaje. Vážne poškodenie
pečene môže viesť k zvýšeniu expozície darunaviru a k zhoršeniu jeho bezpečnostného profilu. Z toho dôvodu sa PREZISTA nesmie podávať pacientom s vážnym poškodením pečene (Childova-Pughova Trieda C) (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávkovania (pozri časti 4.4
a 5.2).

Pediatrickí pacienti liečení ART mladší ako 3 roky alebo s hmotnosťou menej ako 15 kg a pediatrickí pacienti doteraz neliečení ART
Bezpečnosť a účinnosť PREZISTY s nízkou dávkou ritonaviru u detí doteraz neliečených ART neboli doteraz stanovené. PREZISTA/rtv sa nemá používať u pediatrických pacientov mladších ako 3 roky
alebo s hmotnosťou menej ako 15 kg (pozri časti 4.4 a 5.3).



Spôsobpodania
Pacientov treba poučiť, aby užívali PREZISTU s nízkou dávkou ritonaviru do 30 minút po jedle. Druh jedla neovplyvňuje expozíciu darunaviru (pozri časti 4.4, 4.5 a 5.2).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Pacienti s vážnym (Childova-Pughova Trieda C) poškodením pečene.
Súčasné podávanie rifampicínu a PREZISTY spolu s nízkou dávkou ritonaviru (pozri časť 4.5). Súčasné podávanie lieku s kombináciou lopinavir/ritonavir (pozri časť 4.5).
Súčasné podávanie rastlinných preparátov obsahujúcich výťažok z ľubovníka bodkovaného
(Hypericum perforatum) (pozri časť 4.5).

Súčasné užívanie PREZISTY s nízkou dávkou ritonaviru a liečiv, ktorých metabolizmus je vysoko závislý na CYP3A, a ktorých zvýšené plazmatické koncentrácie sú spojené s vážnymi a/alebo život ohrozujúcimi účinkami. Medzi tieto liečivá patria napr.:
- antiarytmiká (amiodaron, bepridil, chinidín, lidokaín (podávaný systémovo))
- alfuzosin
- antihistaminiká (astemizol, terfenadín)
- námeľové alkaloidy (napr. dihydroergotamín, ergonovín, ergotamín, metylergonovín)
- prokinetiká (cisaprid)
- neuroleptiká (pimozid, sertindol)
- sedatíva/hypnotiká [triazolam, midazolam podávaný perorálne (pre upozornenie na midazolam podávaný parenterálne, pozri časť 4.5)]
- sildenafil (keď sa používa pri liečbe pulmonálnej arteriálnej hypertenzie)
- inhibítory HMG-CoA reduktázy (simvastatín a lovastatín) (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pacientov je potrebné poučiť, že súčasná antiretrovírusová liečba nevylieči infekciu HIV, a že nie je dokázané, že by bránila šíreniu tejto infekcie krvou alebo sexuálnym stykom. Z toho dôvodu musia pacienti aj naďalej dodržiavať príslušné preventívne opatrenia.

Odporúča sa pravidelné sledovanie virologickej odpovede. V prípade nedostatočnej alebo žiadnej virologickej odpovede sa má urobiť test na rezistenciu.

PREZISTA sa môže používať len v kombinácii s nízkou dávkou ritonaviru, ktorý zlepšuje farmakokinetiku darunaviru (pozri časť 5.2).

Zvyšovanie dávkovania ritonaviru oproti odporúčaniam v časti 4.2 významnejšie neovplyvňuje koncentrácie darunaviru, a preto sa neodporúča.

Darunavir sa viaže prevažne na a1-kyslý glykoproteín. Táto proteínová väzba závisí od koncentrácie, ktorú určuje saturácia väzby. Preto lieky, ktoré sa vysoko viažu na a1-kyslý glykoproteín, môžu znemožniť túto väzbu (pozri časť 4.5).

Pacienti liečení ART – dávkovanie jedenkrát denne
PREZISTA/rtv 800/100 mg jedenkrát denne u pacientov liečených ART sa nemá používať u pacientov s jednou alebo viacerými mutáciami vedúcimi k rezistencii voči darunaviru (DRV-RAMs) alebo
s hladinou HIV-1 RNA ≥ 100 000 kópií/ml alebo počtom buniek CD4+ < 100 buniek x 106/l (pozri
časť 4.2). Účinnosť a bezpečnosť PREZISTY/rtv 800/100 mg podávanej jedenkrát denne v kombinácii s optimalizovaným základným režimom (OBR) pri liečbe infekcie HIV-1 u dospelých pacientov liečených ART bez mutácií vedúcich k rezistencii voči darunaviru (DRV-RAMs) bola hodnotená
v jednej štúdii, ktorá trvala 48 týždňov. V tejto populácii sa neskúmali iné kombinácie s OBR ako
≥ 2 NRTI. U pacientov s kmeňmi HIV-1 inými ako B sú dostupné obmedzené údaje (pozri časť 5.1).

Detiadospievajúci
PREZISTA sa neodporúča používať u pediatrických pacientov mladších ako 3 roky alebo s hmotnosťou menej ako 15 kg (pozri časti 4.2 a 5.3).

Staršípacienti
Keďže k dispozícii sú len obmedzené údaje o používaní PREZISTY u pacientov starších ako 65
rokov, pri podávaní PREZISTY starším pacientom je potrebná opatrnosť vzhľadom k vyššiemu výskytu zhoršenej funkcie pečene a pridružených chorôb, alebo k inej liečbe (pozri časti 4.2 a 5.2).

Závažnékožnéreakcie
Počas programu klinického vývoja (N=3 063) boli u 0,4 % pacientov hlásené závažné kožné reakcie, ktoré mohla sprevádzať horúčka a/alebo zvýšenie transamináz. Zriedkavo bol hlásený
Stevensov-Johnsonov syndróm (< 0,1 %) a počas postmarketingových skúseností bola hlásená toxická epidermálna nekrolýza a akútna generalizovaná exantematózna pustulóza. Ak sa objavia známky alebo
príznaky závažnej kožnej reakcie, treba okamžite liečbu PREZISTOU/rtv prerušiť. Príznaky môžu zahŕňať, ale nemusia byť obmedzené na, závažnú vyrážku alebo vyrážku sprevádzanú horúčkou,
celkovú nevoľnosť, únavu, bolesť svalov alebo kĺbov, pľuzgiere, orálne lézie, konjunktivitídu, hepatitídu a/alebo eozinofíliu.

Vyrážka sa častejšie vyskytla u predtým liečených pacientov, ktorí boli liečení PREZISTOU spolu s raltegravirom v porovnaní s pacientmi, ktorí užívali PREZISTU bez raltegraviru alebo raltegravir bez PREZISTY (pozri časť 4.8).

Darunavir obsahuje sulfónamidovú funkčnú skupinu. PREZISTA sa má podávať opatrne pacientom so známou alergiou na sulfónamid.

Hepatotoxicita
Počas užívania PREZISTY/rtv bola hlásená liekom indukovaná hepatitída (napr. akútna hepatitída, cytolytická hepatitída). Počas programu klinického vývoja (N=3 063) bola hepatitída hlásená u 0,5 %
pacientov, ktorí boli liečení kombinovanou antiretrovirálnou terapiou s PREZISTOU/rtv. Pacienti
s dysfunkciou pečene, vrátane chronickej aktívnej hepatitídy B alebo C, podstupujú zvýšené riziko porúch funkcie pečene, vrátane vážnych a potenciálne smrteľných hepatických nežiaducich účinkov.
V prípade súčasnej antivírovej liečby hepatitídy B alebo C, obráťte sa na relevantnú informáciu
o týchto liekoch.

Pred začatím liečby PREZISTOU/rtv sa majú urobiť vhodné laboratórne vyšetrenia a pacienti majú byť sledovaní aj počas liečby. U pacientov s chronickou hepatitídou, cirhózou alebo u pacientov, ktorí mali pred liečbou zvýšenú hladinu transamináz, treba zvážiť zvýšené sledovanie AST/ALT, najmä počas prvých mesiacov po začatí liečby PREZISTOU/rtv.

Ak sa vyskytne alebo sa zhorší dysfunkcia pečene (vrátane klinicky významného zvýšenia pečeňových enzýmov a/alebo príznakov ako únava, anorexia, nauzea, žltačka, tmavý moč, citlivosť pečene, hepatomegália) u pacientov užívajúcich PREZISTU/rtv, treba okamžite zvážiť zastavenie alebo prerušenie liečby.

Pacientispridruženýmiochoreniami

Poškodenie funkcie pečene
U pacientov so závažnými poruchami pečene sa účinnosť a bezpečnosť PREZISTY nestanovovala, preto je PREZISTA u pacientov s vážnym poškodením pečene kontraindikovaná. Vzhľadom na nárast koncentrácie voľného darunaviru v plazme sa PREZISTA musí používať opatrne u pacientov
s miernym alebo stredne ťažkým poškodením pečene (pozri časti 4.2, 4.3 a 5.2).

Poškodenie funkcie obličiek
U pacientov s ochorením obličiek sa nevyžadujú žiadne osobitné opatrenia alebo úpravy dávkovania. Darunavir aj ritonavir sa výrazne viažu na plazmatické bielkoviny, a preto je nepravdepodobné, že by
sa dali z cirkulácie významnejšie odstrániť pomocou hemodialýzy alebo peritoneálnej dialýzy. Preto
sa u týchto pacientov nevyžadujú žiadne osobitné opatrenia alebo úpravy dávkovania (pozri časti 4.2
a 5.2).

Pacienti s hemofíliou
U pacientov s hemofíliou A a B liečených PI sa opísali prípady väčšieho krvácania, vrátane spontánnych kožných hematómov a krvácania do kĺbov. Niektorým pacientom sa podal faktor VIII.
Vo viac ako polovici prípadov sa pokračovalo v liečbe PI, prípadne sa táto liečba obnovila po jej
dočasnom prerušení. Niektorí autori naznačili možnosť kauzálnej súvislosti, hoci mechanizmus účinku nebol zatiaľ objasnený. Z toho dôvodu je potrebné hemofilikov upozorniť na možnosť väčšieho
krvácania.

Diabetesmellitus/hyperglykémia
U pacientov dostávajúcich antiretrovírusovú liečbu vrátane PI sa vyskytli prípady novovzniknutého diabetes mellitus, hyperglykémie alebo exacerbácie existujúceho diabetes mellitus. U niektorých
pacientov bola hyperglykémia závažného stupňa a niekedy bola sprevádzaná aj ketoacidózou. Mnoho
pacientov malo pridružené ochorenia, pričom niektoré z nich boli liečené látkami, ktoré prispievali k vzniku diabetes mellitus alebo hyperglykémie.

Redistribúciatukuametabolicképoruchy
Kombinovaná antiretrovírusová liečba u pacientov s infekciou HIV môže viesť k redistribúcii telesného tuku (lipodystrofii). Dlhodobé dôsledky tohto stavu nie sú v súčasnosti známe.
Mechanizmus jeho vzniku nie je úplne objasnený. Predpokladá sa súvislosť medzi viscerálnou
lipomatózou a PI, resp. medzi lipoatrofiou a NRTI. Vyššie riziko vzniku lipodystrofie súvisí s individuálnymi faktormi, ako je vyšší vek a s faktormi zo strany lieku, ako je dlhšie trvanie antiretrovírusovej liečby a pridružené metabolické poruchy. Pri klinickom vyšetrení je potrebné zhodnotiť fyzikálne známky redistribúcie tuku. Okrem toho je potrebné zvážiť vyšetrenie sérových lipidov a glykémie nalačno. Poruchy metabolizmu lipidov sa liečia podľa klinického stavu pacientov (pozri časť 4.8).

Osteonekróza
Napriek tomu, že etiológia ochorenia závisí od mnohých faktorov (vrátane užívania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, vážnej imunosupresie, vyššieho BMI), prípady osteonekrózy boli hlásené najmä u pacientov s pokročilým ochorením HIV a/alebo s dlhodobou expozíciou voči kombinovanej antiretrovírusovej liečbe (CART). Pacientov treba poučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc v prípade, že budú pociťovať bolesti kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti pri pohybe.

Syndrómreaktivácieimunitnéhosystému
U pacientov s infekciou HIV a ťažkým deficitom imunity v čase zahájenia podávania kombinovanej antiretrovírusovej liečby môže vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické patogény alebo na reziduálne oportúnne patogény, čo môže byť spojené so závažným klinickým stavom resp. so zhoršením symptómov. Tieto reakcie sa obyčajne pozorujú v priebehu prvých týždňov až mesiacov od zahájenia podávania kombinovanej antiretrovírusovej liečby. Príkladom môže byť
cytomegalovírusová retinitída, generalizované alebo fokálne mykobaktériové infekcie a pneumónia vyvolaná Pneumocystis jirovecii (predtým známa ako Pneumocystis carinii). Je nutné zhodnotiť
všetky prejavy zápalového ochorenia a v prípade potreby zahájiť liečbu. Ďalej sa v klinických štúdiách s PREZISTOU užívanou s nízkou dávkou ritonaviru pozorovala reaktivácia herpesu simplex a herpesu zoster.

Liekové interakcie
Niektoré štúdie interakcií sa uskutočnili s nižšími ako odporúčanými dávkami darunaviru. Účinky súčasne podávaných liekov môžu byť preto podhodnotené a môže byť potrebné klinické sledovanie
bezpečnosti. Pre úplnú informáciu o liekových interakciách pozri časť 4.5.

Efavirenz v kombinácii s PREZISTOU/rtv 800/100 mg jedenkrát denne môže viesť k zníženiu Cmin darunaviru pod optimálnu hodnotu. Ak sa efavirenz plánuje použiť v kombinácii s PREZISTOU/rtv, treba použiť režim dávkovania PREZISTA/rtv 600/100 mg dvakrát denne. Pozri Súhrn charakteristických vlastností lieku PREZISTA 150 mg, 300 mg alebo 600 mg tablety (pozri časť 4.5).

Život ohrozujúce a smrteľné liekové interakcie sa zaznamenali u pacientov liečených kolchicínom a silnými inhibítormi CYP3A a P-glykoproteínu (Pgp; pozri časť 4.5).

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Darunavir aj ritonavir inhibujú izoformu CYP3A. Súčasné podávanie darunaviru a ritonaviru s liekmi metabolizovanými najmä CYP3A môže viesť k zvýšeniu plazmatických hladín týchto liekov, čo by mohlo zosilniť alebo predĺžiť ich terapeutický účinok a viesť k nežiaducim účinkom.

PREZISTA užívaná s nízkou dávkou ritonaviru sa nesmie kombinovať s liekmi, ktorých metabolizmus výrazne závisí od CYP3A, a ktorých vyššie plazmatické hladiny sú sprevádzané závažnými a/alebo život ohrozujúcimi nežiaducimi účinkami (t.j. ktoré majú nízky terapeutický index). Medzi takéto
látky patrí napr. amiodaron, bepridil, chinidín, lidokaín (podávaný systémovo), astemizol, alfuzosin, terfenadín, sildenafil (keď sa používa pri liečbe pulmonálnej arteriálnej hypertenzie), midazolam podávaný perorálne, triazolam, cisaprid, pimozid, sertindol, simvastatín, lovastatín a námeľové alkaloidy (napr. ergotamín, dihydroergotamín, ergonovín a metylergonovín) (pozri časť 4.3).

Celkové zvýšenie farmakokinetického účinku ritonavirom viedlo približne k 14-násobnému zvýšeniu systémovej expozície darunaviru, po jednorazovej 600 mg perorálnej dávke darunaviru v kombinácii s ritonavirom podávaným v dávke 100 mg dvakrát denne. Z toho dôvodu sa PREZISTA môže používať len v kombinácii s nízkou dávkou ritonaviru, ktorý zlepšuje farmakokinetiku darunaviru (pozri časti 4.4 a 5.2).

Klinická štúdia s viacerými liekmi, ktoré sú metabolizované cytochrómami CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6 dokázala nárast aktivity CYP2C9 a CYP2C19 a inhibíciu aktivity CYP2D6 v prítomnosti PREZISTY/rtv, čo sa môže pripisovať prítomnosti nízkej dávky ritonaviru. Súčasné podávanie darunaviru a ritonaviru a liekov, ktoré sa predovšetkým metabolizujú prostredníctvom CYP2D6 (napríklad flekainid, propafenon, metoprolol), môže vyústiť do zvýšených plazmatických koncentrácií týchto liekov, čo môže zvýšiť alebo predĺžiť ich terapeutický účinok a nežiaduce reakcie. Súčasné podávanie darunaviru a ritonaviru a liekov predovšetkým metabolizovaných prostredníctvom CYP2C9 (napríklad warfarín) a CYP2C19 (napríklad metadon), môže vyústiť do zníženia systémových
expozícií týchto liekov, čo môže znížiť alebo skrátiť ich terapeutický účinok.

Napriek tomu, že sa účinok na CYP2C8 sledoval iba in vitro, súčasné podávanie darunaviru a ritonaviru a liekov predovšetkým metabolizovaných prostredníctvom CYP2C8 (napríklad paklitaxel, rosiglitazon, repaglinid), môže vyústiť do zníženia systémových expozícií týchto liekov, čo môže znížiť alebo skrátiť ich terapeutický účinok.

Lieky, ktoré ovplyvňujú expozíciu darunaviru/ritonaviru
Darunavir a ritonavir sa metabolizujú CYP3A. Očakáva sa, že lieky indukujúce činnosť CYP3A zvýšia klírens darunaviru a ritonaviru, čo má za následok zníženie plazmatických koncentrácií darunaviru a ritonaviru (napr. rifampicín, ľubovník bodkovaný, lopinavir). Súčasné podávanie darunaviru a ritonaviru v kombinácii s liekmi, ktoré inhibujú CYP3A môže znížiť klírens darunaviru a ritonaviru a môže mať za následok zvýšenie plazmatických koncentrácií darunaviru a ritonaviru

(napr. indinavir, systémové azoly ako ketokonazol a klotrimazol). Tieto interakcie sú opísané v nižšie uvedenej tabuľke interakcií.

Tabuľka interakcií
Interakcie medzi darunavirom/ritonavirom a antiretrovirotikami a ne-antiretrovírusovými liekmi sú
uvedené v tabuľke nižšie (neurčené ako „ND“ (z angl. not determinated)). Smer šípky pri každom farmakokinetickom parametri je založený na 90 % intervale spoľahlivosti stredného geometrického pomeru v rámci 80-125 % rozpätia (↔), pod ním (↓) alebo nad ním (↑).

Niekoľko štúdií interakcií (v tabuľke nižšie označené ako #) sa uskutočnili s nižšími ako odporúčanými dávkami darunaviru alebo s iným režimom dávkovania (pozri časť 4.2 Dávkovanie). Účinky súčasne podávaných liekov môžu byť preto podhodnotené a môže byť potrebné klinické sledovanie bezpečnosti.

INTERAKCIE A ODPORUČENÉ DÁVKOVANIE S INÝMI LIEKMI
Lieky podľa terapeutických oblastí	Interakcia Zmena geometrického priemeru (%)	Odporúčania pri súčasnom podávaní
ANTIRETROVIROTIKÁ NA HIV
Inhibítory prenosu reťazcov integrázou
Raltegravir	Niektoré klinické štúdie naznačujú, že raltegravir môže spôsobiť mierny pokles koncentrácie darunaviru v plazme.	V súčasnosti sa účinok raltegraviru na plazmatické koncentrácie darunaviru nejaví ako klinicky významný. PREZISTA súčasne podávaná s nízkou dávkou ritonaviru a raltegraviru sa môže užívať bez úpravy dávky.
Nukleo(z/t)idové inhibítory reverznej transkriptázy (NRTI)
Didanozín 400 mg jedenkrát denne	didanozín AUC ↓ 9 % didanozín Cmin ND didanozín Cmax ↓ 16 % darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔	PREZISTA súčasne podávaná s nízkou dávkou ritonaviru a didanozínu sa môže užívať bez úpravy dávok. Didanozín sa má podávať nalačno, preto ho treba užiť 1 hodinu pred alebo 2 hodiny po užití PREZISTY/ritonaviru s jedlom.
Tenofovir 300 mg jedenkrát denne	tenofovir AUC ↑ 22 % tenofovir Cmin ↑ 37 % tenofovir Cmax ↑ 24 % #darunavir AUC ↑ 21 % #darunavir C ↑ 24 % min #darunavir C ↑ 16 % max (↑ tenofoviru v dôsledku efektu na MDR-1 transport v renálnych tubuloch)	Pri súčasnom podávaní PREZISTY a nízkej dávky ritonaviru v kombinácii s tenofovirom môže byť indikované sledovanie renálnych funkcií, najmä u pacientov so systémovým alebo renálnym ochorením, alebo u pacientov užívajúcich nefrotoxické lieky.
Abakavir Emtricitabín Lamivudín Stavudín Zidovudín	Neskúmalo sa. Vzhľadom na rôzne cesty eliminácie ostatných NRTI zidovudín, emtricitabín, stavudín, lamivudín, ktoré sa vylučujú prevažne renálnou cestou a abakavir, ktorý nie je metabolizovaný prostredníctvom CYP450, sa pri ich kombinácii s PREZISTOU užívanou s nízkou dávkou ritonaviru nepredpokladajú žiadne liekové interakcie.	PREZISTA užívaná s nízkou dávkou ritonaviru sa môže užívať s týmito NRTI bez úpravy dávky.
Nenukleo(z/t)idové inhibítory reverznej transkriptázy (NNRTI)

Efavirenz 600 mg jedenkrát denne	efavirenz AUC ↑ 21 % efavirenz Cmin ↑ 17 % efavirenz Cmax ↑ 15 % #darunavir AUC ↓ 13 % #darunavir C ↓ 31 % min #darunavir C ↓ 15 % max (↑ efavirenzu v dôsledku inhibície CYP3A) (↓ darunaviru v dôsledku inhibície CYP3A)	Pri súčasnom podávaní PREZISTY a nízkej dávky ritonaviru v kombinácii s efavirenzom môže byť indikované klinické sledovanie toxicity centrálneho nervového systému spojené so zvýšenou expozíciou voči efavirenzu. Efavirenz v kombinácii s PREZISTOU/rtv 800/100 mg jedenkrát denne môže viesť k zníženiu Cmin darunaviru pod optimálnu hodnotu. Ak sa efavirenz plánuje použiť v kombinácii s PREZISTOU/rtv, treba použiť režim dávkovania PREZISTA/rtv 600/100 mg dvakrát denne (pozri časť 4.4).
Etravirín 100 mg dvakrát denne	etravirín AUC ↓ 37 % etravirín Cmin ↓ 49 % etravirín Cmax ↓ 32 % darunavir AUC ↑ 15 % darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔	PREZISTA súčasne podávaná s nízkou dávkou ritonaviru a s etravirínom  200mgdvakrátdennesa môže užívať bez úpravy dávky.
Nevirapín 200 mg dvakrát denne	nevirapín AUC ↑ 27 % nevirapín Cmin ↑ 47 % nevirapín Cmax ↑ 18 % #darunavir: koncentrácie sa zhodovali s údajmi z minulosti. (↑ nevirapínu v dôsledku inhibície CYP3A)	PREZISTA súčasne podávaná s nízkou dávkou ritonaviru a s nevirapínom sa môže užívať bez úpravy dávky.
Rilpivirín 150 mg jedenkrát denne	rilpivirín AUC ↑ 130 % rilpivirín Cmin ↑ 178 % rilpivirín Cmax ↑ 79 % darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 11 % darunavir Cmax ↔	PREZISTA súčasne podávaná s nízkou dávkou ritonaviru a s rilpivirínom sa môže užívať bez úpravy dávky.
Proteázové inhibítory (PI) - bez doplnkového súčasného podávania nízkej dávky ritonaviru †
Atazanavir 300 mg jedenkrát denne	atazanavir AUC ↔ atazanavir Cmin ↑ 52 % atazanavir Cmax ↓ 11 % #darunavir AUC ↔ #darunavir C ↔ min #darunavir C ↔ max Atazanavir: porovnanie atazanaviru/ritonaviru 300/100 mg jedenkrát denne vs. atazanavir 300 mg jedenkrát denne v kombinácii s darunavirom/ritonavirom 400/100 mg dvakrát denne. Darunavir: porovnanie darunaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát denne vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg dvakrát denne v kombinácii s atazanavirom 300 mg jedenkrát denne.	PREZISTA súčasne podávaná s nízkou dávkou ritonaviru a s atazanavirom sa môže užívať bez úpravy dávky.

Indinavir 800 mg dvakrát denne	indinavir AUC ↑ 23 % indinavir Cmin ↑ 125 % indinavir Cmax ↔ #darunavir AUC ↑ 24 % #darunavir C ↑ 44 % min #darunavir C ↑ 11 % max Indinavir: porovnanie indinaviru/ritonaviru 800/100 mg dvakrát denne vs. indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg dvakrát denne. Darunavir: porovnanie darunaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát denne vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg v kombinácii s indinavirom 800 mg dvakrát denne.	Pri intolerancii súčasného podávania PREZISTY užívanej s nízkou dávkou ritonaviru s indinavirom je indikované zníženie dávkovania indinaviru z 800 mg dvakrát denne na 600 mg dvakrát denne.
Sakvinavir 1 000 mg dvakrát denne	#darunavir AUC ↓ 26 % #darunavir C ↓ 42 % min #darunavir C ↓ 17 % max #sakvinavir AUC ↓ 6 % #sakvinavir C ↓ 18 % min #sakvinavir C ↓ 6 % max Sakvinavir: porovnanie sakvinaviru/ritonaviru 1000/100 mg dvakrát denne vs. sakvinavir/darunavir/ritonavir 1000/400/100 mg dvakrát denne Darunavir: porovnanie darunaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát denne vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg v kombinácii so sakvinavirom 1000 mg dvakrát denne.	Neodporúča sa kombinovať PREZISTU užívanú s nízkou dávkou ritonaviru so sakvinavirom.
Proteázové inhibítory (PI) - podávané s nízkou dávkou ritonaviru †
Lopinavir/ritonavir 400/100 mg dvakrát denne Lopinavir/ritonavir 533/133,3 mg dvakrát denne	lopinavir AUC ↑ 9 % lopinavir Cmin ↑ 23 % lopinavir Cmax ↓ 2 % darunavir AUC ↓ 38 %‡ darunavir Cmin ↓ 51 %‡ darunavir Cmax ↓ 21 %‡ lopinavir AUC ↔ lopinavir Cmin ↑ 13 % lopinavir Cmax ↑ 11 % darunavir AUC ↓ 41 % darunavir Cmin ↓ 55 % darunavir Cmax ↓ 21 % ‡ na základe neštandardizovaných veľkostí dávky	Vzhľadom na pokles AUC darunaviru o 40 %, kombinácie vhodných dávok neboli stanovené. Preto je súčasné podávanie PREZISTY užívanej s nízkou dávkou ritonaviru a lieku s kombináciou lopinavir/ritonavir kontraindikované (pozri časť 4.3).
CCR5-ANTAGONISTY
Maravirok 150 mg dvakrát denne	maravirok AUC ↑ 305 % maravirok Cmin ND maravirok Cmax ↑ 129 % koncentrácie darunaviru, ritonaviru sa zhodovali s údajmi z minulosti	Keď sa maravirok podáva s PREZISTOU s nízkou dávkou ritonaviru, jeho dávka má byť 150 mg dvakrát denne.
ANTIARYTMIKÁ

Digoxín 0,4 mg jednorazová dávka	digoxín AUC ↑ 61 % digoxín Cmin ND digoxín Cmax ↑ 29 % (↑ digoxínu v dôsledku možnej inhibície Pgp)	Vzhľadom na to, že digoxín má úzky terapeutický index, v prípade, že pacienti liečení darunavirom/ritonavirom užívajú digoxín, odporúča sa na úvod predpísať čo najnižšiu možnú dávku digoxínu. Dávka digoxínu sa má opatrne titrovať, kým sa nedosiahne želateľný klinický účinok pri sledovaní celkového klinického stavu pacienta.
ANTIBIOTIKÁ
Klaritromycín 500 mg dvakrát denne	klaritromycín AUC ↑ 57 % klaritromycín Cmin ↑ 174 % klaritromycín Cmax ↑ 26 % #darunavir AUC ↓ 13 % #darunavir C ↑ 1 % min #darunavir C ↓ 17 % max Pri podávaní s PREZISTOU/ritonavirom neboli zistené koncentrácie metabolitu 14-OH-klaritromycínu. (↑ klaritromycínu v dôsledku inhibície CYP3A a možnej inhibície Pgp)	Vyžaduje sa opatrnosť, keď sa klaritromycín podáva v kombinácii s PREZISTOU užívanou spolu s nízkou dávkou ritonaviru.
ANTIKOAGULANCIÁ
Warfarín	Neskúmalo sa. Pri súčasnom podávaní warfarínu a darunaviru s ritonavirom môže dôjsť k ovplyvneniu koncentrácií warfarínu.	Pri súčasnom podávaní warfarínu s PREZISTOU užívanou s nízkou dávkou ritonaviru sa odporúča monitorovať INR (International Normalized Ratio).
ANTIKONVULZÍVA
Fenobarbital Fenytoín	Neskúmalo sa. Predpokladá sa, že fenobarbital a fenytoín znižujú plazmatické koncentrácie darunaviru. (indukcia enzýmov CYP450)	PREZISTA užívaná s nízkou dávkou ritonaviru sa nesmie používať v kombinácii s týmito liečivami.
Karbamazepín 200 mg dvakrát denne	karbamazepín AUC ↑ 45 % karbamazepín Cmin ↑ 54 % karbamazepín Cmax ↑ 43 % darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 15 % darunavir Cmax ↔	Neodporúča sa žiadna úprava dávky PREZISTY/ritonaviru. V prípade potreby kombinovať PREZISTU/ritonavir a karbamazepín sa majú pacienti sledovať z dôvodu možných nežiaducich účinkov spojených s karbamazepínom. Je potrebné sledovať koncentrácie karbamazepínu a titrovať jeho dávku až do dosiahnutia primeranej odpovede. Na základe zistení môže byť potrebné znížiť dávku karbamazepínu o 25% až 50%, ak sa podáva s PREZISTOU/ritonavirom.
ANTIMYKOTIKÁ
Vorikonazol	Neskúmalo sa. Ritonavir môže znížiť plazmatické koncentrácie vorikonazolu. (indukcia enzýmov CYP450 ritonavirom)	Vorikonazol sa nesmie používať spolu s PREZISTOU užívanou s nízkou dávkou ritonaviru, kým vyhodnotenie pomeru prínos/riziko neodôvodní použitie vorikonazolu.

Ketokonazol 200 mg dvakrát denne	ketokonazol AUC ↑ 212 % ketokonazol Cmin ↑ 868 % ketokonazol Cmax ↑ 111 % #darunavir AUC ↑ 42 % #darunavir C ↑ 73 % min #darunavir C ↑ 21 % max (inhibícia CYP3A)	Vyžaduje sa opatrnosť a odporúča sa klinické sledovanie. Ak je nutná súčasná liečba, denná dávka ketokonazolu nesmie presiahnuť 200 mg.
Itrakonazol	Neskúmalo sa. Súčasné systémové podanie itrakonazolu a darunaviru užívaného s nízkou dávkou ritonaviru môže zvýšiť plazmatické koncentrácie darunaviru. Zároveň súčasné podávanie darunaviru užívaného s nízkou dávkou ritonaviru a itrakonazolu môže zvýšiť plazmatické koncentrácie itrakonazolu. (inhibícia CYP3A)	Vyžaduje sa opatrnosť a odporúča sa klinické sledovanie. Ak je nutná súčasná liečba, denná dávka itrakonazolu nesmie presiahnuť 200 mg.
Klotrimazol	Neskúmalo sa. Súčasné systémové podanie klotrimazolu a darunaviru užívaného s nízkou dávkou ritonaviru môže zvýšiť plazmatické koncentrácie darunaviru. darunavir AUC24h ↑ 33 % (na základe farmakokinetického modelu populácie)	Ak je nutná súčasná liečba klotrimazolom, vyžaduje sa opatrnosť a odporúča sa klinické sledovanie.
ANTIURATIKÁ
Kolchicín	Neskúmalo sa. Súčasné užívanie kolchicínu a darunaviru užívaného s nízkou dávkou ritonaviru môže zvýšiť expozíciu kolchicínu.	Ak je potrebná liečba PREZISTOU užívanou s nízkou dávkou ritonaviru, odporúča sa u pacientov s normálnou funkciou obličiek alebo pečene znížiť dávku kolchicínu alebo liečbu kolchicínom prerušiť. Pacientom s poškodenou funkciou obličiek alebo pečene sa nemá podávať kolchicín s PREZISTOU užívanou s nízkou dávkou ritonaviru (pozri časť 4.4).
ANTIMALARIKÁ
Artemeter/ lumefantrín 80/480 mg, 6 dávok v 0., 8., 24., 36., 48. a 60. hodine	artemeter AUC ↓ 16 % artemeter Cmin ↔ artemeter Cmax  ↓ 18 % dihydroartemisinín AUC ↓ 18 % dihydroartemisinín Cmin  ↔ dihydroartemisinín Cmax ↓ 18 % lumefantrín AUC ↑ 175 % lumefantrín Cmin ↑ 126 % lumefantrín Cmax ↑ 65 % darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 13 % darunavir Cmax ↔	Kombinácia PREZISTY a artemeteru/lumefantrínu sa môže podávať bez úpravy dávky; z dôvodu zvýšenia expozície lumefantrínu však treba kombináciu používať s opatrnosťou.
ANTITUBERKULOTIKÁ
Rifampicín	Neskúmalo sa. Rifampicín je silný induktor CYP3A a bolo dokázané, že spôsobuje signifikantné zníženie koncentrácií iných proteázových inhibítorov, čo môže vyústiť do zlyhania antivirologickej odpovede a rozvinutia rezistencie. Pri pokusoch prekonať zníženú expozíciu zvýšením dávky iných proteázových inhibítorov s nízkou dávkou ritonaviru, sa zistila vysoká frekvencia pečeňových reakcií. (indukcia enzýmu CYP450)	Súčasné podávanie rifampicínu a PREZISTY spolu s nízkou dávkou ritonaviru je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Rifabutin 150 mg jedenkrát každý druhý deň	rifabutin AUC** ↑ 55 % ** rifabutin Cmin  ↑ ND ** rifabutin Cmax  ↔ darunavir AUC ↑ 53 % darunavir Cmin ↑ 68 % darunavir Cmax ↑ 39 % ** súčet účinných zložiek rifabutinu (materský liek + 25-O-desacetyl metabolit) Štúdia interakcií preukázala porovnateľnú systémovú expozíciu rifabutinu v liečbe samotným rifabutinom 300 mg jedenkrát denne a v liečbe rifabutinom 150 mg jedenkrát každý druhý deň spolu s PREZISTOU/ritonavirom (600/100 mg dvakrát denne) s približne 10-násobným zvýšením dennej expozície aktívneho metabolitu 25-O-desacetylrifabutinu. Okrem toho, AUC súčtu účinných zložiek rifabutinu (materský liek + 25-O-desacetyl metabolit) sa zvýšila 1,6-násobne, pričom Cmax zostala porovnateľná. Údaje o porovnaní s referenčnou dávkou 150 mg jedenkrát denne nie sú k dispozícii. (Rifabutin je induktorom a substrátom enzýmov CYP3A.) Keď sa PREZISTA užívaná spolu s 100 mg ritonaviru podávala spolu s rifabutinom (150 mg jedenkrát každý druhý deň) pozorovalo sa zvýšenie systémovej expozície darunaviru.	U pacientov užívajúcich tieto lieky súčasne je nevyhnutná redukcia zvyčajnej dávky rifabutinu 300 mg/deň o 75 % (t.j. rifabutin 150 mg jedenkrát každý druhý deň) a zvýšené sledovanie nežiaducich účinkov súvisiacich s rifabutinom. V prípade ohrozenia bezpečnosti sa má zvážiť ďalšie predĺženie dávkovacieho intervalu rifabutinu a/alebo sledovanie hladiny rifabutinu. Treba brať do úvahy oficiálnu smernicu pre liečbu tuberkulózy u pacientov infikovaných HIV. Na základe bezpečnostného profilu PREZISTY/ritonaviru, toto zvýšenie expozície darunaviru v prítomnosti rifabutinu nevyžaduje úpravu dávky PREZISTY/ritonaviru. Na základe farmakokinetického modelu možno dávku zredukovať o 75 % aj u pacientov, ktorí dostávajú inú dávku rifabutinu ako 300 mg/deň.
BENZODIAZEPÍNY
Midazolam	Neskúmalo sa. Midazolam je extenzívne metabolizovaný CYP3A4. Súčasné podávanie s PREZISTOU/ritonavirom môže spôsobiť vysoký nárast koncentrácie tohto benzodiazepínu. Na základe údajov pre iné inhibítory CYP3A sa predpokladá, že plazmatické koncentrácie midazolamu sú výrazne vyššie, keď sa midazolam podáva perorálne s PREZISTOU a s nízkou dávkou ritonaviru. Spoločné podávanie PREZISTY/ritonaviru s parenterálnym midazolamom môže spôsobiť veľké zvýšenie koncentrácie tohto benzodiazepínu. Údaje zo spoločného podávania parenterálneho midazolamu s inými proteázovými inhibítormi svedčia o možnom 3 až 4- násobnom zvýšení hladiny midazolamu v plazme.	PREZISTA/ritonavir nemá podávať spolu s perorálne podávaným midazolamom (pozri časť 4.3), zatiaľ čo pri spoločnom podávaní PREZISTY/ritonaviru s parenterálnym midazolamom je potrebná zvýšená opatrnosť. Ak sa PREZISTA/ritonavir podáva súčasne s parenterálnym midazolamom, má sa tak uskutočniť na jednotke intenzívnej starostlivosti (JIS) alebo v podobnom zariadení, ktoré zabezpečuje dôkladné klinické sledovanie a vhodnú lekársku starostlivosť v prípade respiračného útlmu a/alebo predĺženého útlmu. Treba zvážiť úpravu dávkovania midazolamu, najmä ak sa podáva viac ako jedna dávka.
BLOKÁTOR Y KALCIOVÉHO KANÁLA
Felodipín Nikardipín Nifedipín	Nesledovalo sa. Môže sa očakávať, že PREZISTA užívaná s nízkou dávkou ritonaviru bude zvyšovať plazmatické koncentrácie blokátorov kalciového kanála. (inhibícia CYP3A)	Ak sa tieto lieky podávajú súčasne s PREZISTOU a s nízkou dávkou ritonaviru, odporúča sa klinické sledovanie liečebných a nežiaducich účinkov.
KORTIKOSTEROIDY

Flutikazón Budesonid	V klinickej štúdii, pri ktorej sa zdravým dobrovoľníkom dvakrát denne počas 7 dní podávali kapsuly ritonaviru 100 mg spolu s 50 µg flutikazónpropionátu intranazálne (štyrikrát denne), sa významne zvýšili sérové hladiny flutikazónpropionátu, zatiaľ čo prirodzená hladina kortizolu klesla približne o 86 % (pri 90 % intervale spoľahlivosti 82 % - 89 %). Vyššie účinky možno očakávať, keď sa flutikazón inhaluje. Systémové účinky kortikosteroidov, vrátane Cushingovho syndrómu a adrenálnej supresie, boli hlásené u pacientov, ktorí užívali ritonavir a súčasne inhalovali alebo intranazálne užili flutikazón; podobná situácia môže vzniknúť aj pri súčasnom užívaní iných kortikosteroidov, ktoré sa metabolizujú prostredníctvom cytochrómu P4503A, napr. budesonidu. Účinky vysokej systémovej expozície flutikazónu na plazmatické hladiny ritonaviru nie sú dosiaľ známe.	Preto sa súčasná liečba PREZISTOU v kombinácii s nízkou dávkou ritonaviru a týmito glukokortikoidmi neodporúča, pokiaľ možný prínos nepreváži možné riziko vzniku systémových kortikosteroidných účinkov. Má sa zvážiť zníženie dávky glukokortikoidov spolu s dôkladným monitorovaním lokálnych a systémových účinkov, alebo prevod na iný glukokortikoid, ktorý nepatrí k substrátom pre CYP3A (napr. beklometazón). V prípade vysadenia glukokortikoidov má však progresívne znižovanie dávky trvať dlhší čas.
Dexametazón (podávaný systémovo)	Neskúmalo sa. Dexametazón môže znížiť plazmatickú koncentráciu darunaviru. (indukcia CYP3A)	Dexametazón podávaný systémovo sa má podávať so zvýšenou opatrnosťou, ak sa užíva spolu s PREZISTOU a nízkou dávkou ritonaviru.
ANTIENDOTELÍNY
Bosentan	Neskúmalo sa. Súčasné užívanie bosentanu a darunaviru užívaného s nízkou dávkou ritonaviru môže zvýšiť plazmatické koncentrácie bosentanu.	Ak sa podáva súčasne s PREZISTOU a nízkou dávkou ritonaviru, má sa u pacienta sledovať tolerovateľnosť bosentanu.
ANTIVIROTIKÁ PRIAMO ÚČINKUJÚCE PROTI VÍRUSU HEPATITÍDY C (HCV)
Proteázové inhibítory NS3-4A
Telaprevir 750 mg každých 8 hodín	telaprevir AUC ↓ 35 % telaprevir Cmin ↓ 32 % telaprevir Cmax ↓ 36 % darunavir AUC12 ↓ 40 % darunavir Cmin ↓ 42 % darunavir Cmax ↓ 40 %	Súčasné užívanie PREZISTY s nízkou dávkou ritonaviru a s telaprevirom sa neodporúča.
Boceprevir 800 mg trikrát denne	boceprevir AUC ↓ 32 % boceprevir Cmin ↓ 35 % boceprevir Cmax ↓ 25 % darunavir AUC ↓ 44 % darunavir Cmin ↓ 59 % darunavir Cmax ↓ 36 %	Súčasné užívanie PREZISTY s nízkou dávkou ritonaviru a s boceprevirom sa neodporúča.
RASTLINNÉ LIEČIVÁ

Ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)	Neskúmalo sa. Predpokladá sa, že ľubovník bodkovaný spôsobuje pokles plazmatických koncentrácií darunaviru a ritonaviru. (indukcia CYP450)	PREZISTA užívaná s nízkou dávkou ritonaviru sa nesmie podávať v kombinácii s liekmi obsahujúcimi výťažok z ľubovníka bodkovaného (Hypericum perforatum) (pozri časť 4.3). Ak už pacient užíva ľubovník bodkovaný, užívanie ukončite, a ak je to možné, skontrolujte vírusové hladiny. Expozícia darunaviru (a tiež expozícia ritonaviru) sa môže po ukončení užívania ľubovníka bodkovaného zvýšiť. Indukujúci účinok môže pretrvávať najmenej 2 týždne po ukončení liečby ľubovníkom bodkovaným.
INHIBÍTORY HMG CO-A REDUKTÁZY
Lovastatín Simvastatín	Neskúmalo sa. Predpokladá sa, že lovastatín a simvastatín budú mať zreteľne zvýšené plazmatické koncentrácie, ak sa budú podávať súčasne s darunavirom užívaným s nízkou dávkou ritonaviru. (inhibícia CYP3A)	Zvýšené plazmatické koncentrácie lovastatínu alebo simvastatínu môžu vyvolať myopatiu, vrátane rabdomyolýzy. Súčasné podávanie PREZISTY užívanej s nízkou dávkou ritonaviru s lovastatínom a simvastatínom je preto kontraindikované (pozri časť 4.3).
Atorvastatín 10 mg jedenkrát denne	atorvastatín AUC ↑ 3-4 krát atorvastatín Cmin ↑ ≈5,5-10 krát atorvastatín Cmax ↑ ≈2 krát #darunavir	Ak je potrebné súčasné podávanie atorvastatínu s PREZISTOU užívanou s nízkou dávkou ritonaviru, odporúča sa začať podávať atorvastatín v dávke 10 mg jedenkrát denne. Postupné zvyšovanie dávkovania atorvastatínu je možné na základe klinickej odpovede.
Pravastatín 40 mg jednorazová dávka	pravastatín AUC ↑ 81 %¶ pravastatín Cmin ND pravastatín Cmax ↑ 63 % ¶ u niektorých subjektov sa pozoroval až 5-násobný nárast	Ak je potrebné súčasné podávanie pravastatínu s PREZISTOU užívanou s nízkou dávkou ritonaviru, odporúča sa začať s najnižšou možnou dávkou pravastatínu a titrovať ju, kým sa nedosiahne želaný klinický účinok pri sledovaní bezpečnosti.
Rosuvastatín 10 mg jedenkrát denne	rosuvastatín AUC ↑ 48%║ rosuvastatín Cmax ↑ 144%║ ║ na základe publikovaných údajov	Ak je potrebné súčasné podávanie rosuvastatínu s PREZISTOU užívanou s nízkou dávkou ritonaviru, odporúča sa začať s najnižšou možnou dávkou rosuvastatín a titrovať ju, kým sa nedosiahne želaný klinický účinok pri sledovaní bezpečnosti.
INHIBÍTORY H 2 -RECEPTORA
Ranitidín 150 mg dvakrát denne	#darunavir AUC ↔ #darunavir C ↔ min #darunavir C ↔ max	PREZISTA súčasne podávaná s nízkou dávkou ritonaviru a s inhibítormi H2-receptora sa môže užívať bez úpravy dávky.
IMUNOSUPRESÍVA
Cyklosporín Sirolimus Takrolimus	Pri súčasnom podávaní PREZISTY užívanej s nízkou dávkou ritonaviru s cyklosporínom, takrolimusom alebo sirolimusom sa zvýši expozícia voči týmto látkam.	Pri podaní imunosupresív sa musia monitorovať terapeutické hladiny týchto liekov.
INHALAČNÉ BETA-AGONISTY

Salmeterol	Neskúmalo sa. Súčasné užívanie salmeterolu a darunaviru užívaného s nízkou dávkou ritonaviru môže zvýšiť plazmatické koncentrácie salmeterolu.	Súčasné užívanie salmeterolu a PREZISTY užívanej s nízkou dávkou ritonaviru sa neodporúča. Táto kombinácia môže viesť k zvýšenému riziku kardiovaskulárnych nežiaducich účinkov salmeterolu, vrátane predĺženia QT intervalu, palpitácií a sínusovej tachykardie.
NARKOTICKÉ ANALGETIKÁ / LIEČBA ZÁVISLOSTI NA OPIOIDOCH
Metadon individuálna dávka v rozsahu od 55 mg do 150 mg jedenkrát denne	R(-) metadon AUC ↓ 16 % R(-) metadon Cmin ↓ 15 % R(-) metadon Cmax ↓ 24 %	Na začiatku užívania spolu s PREZISTOU/ritonavirom nie je potrebná úprava dávky metadonu. Avšak zvýšené dávky metadonu môžu byť potrebné kvôli indukcii metabolizmu ritonavirom pri súčasnom podávaní počas dlhšieho časového obdobia. Z toho dôvodu sa odporúča klinické monitorovanie, pretože u niektorých pacientov môže byť potrebná úprava udržiavacej liečby.
Buprenorfín/naloxón 8/2 mg–16/4 mg jedenkrát denne	buprenorfín AUC ↓ 11 % buprenorfín Cmin ↔ buprenorfín Cmax ↓ 8 % norbuprenorfín AUC ↑ 46 % norbuprenorfín Cmin ↑ 71 % norbuprenorfín Cmax ↑ 36 % naloxón AUC ↔ naloxón Cmin ND naloxón Cmax ↔	Klinický význam zvýšenia farmakokinetických parametrov norbuprenorfínu nebol stanovený. Úprava dávky buprenorfínu nemusí byť potrebná, ak sa podáva spolu s PREZISTOU/ritonavirom, ale odporúča sa pozorné sledovanie príznakov intoxikácie opiátmi.
ANTIKONCEPCIA NA BÁZE ESTROGÉNOV
Etinylestradiol Noretisterón 35 mg/1 mg jedenkrát denne	etinylestradiol AUC ↓ 44 % etinylestradiol Cmin ↓ 62 % etinylestradiol Cmax ↓ 32 % noretisterón AUC ↓ 14 % noretisterón Cmin ↓ 30 % noretisterón Cmax ↔	Pacientkam užívajúcim hormonálnu antikoncepciu na báze estrogénov v kombinácii s PREZISTOU a s nízkou dávkou ritonaviru sa odporúča zmeniť resp. rozšíriť formy antikoncepcie. U pacientok užívajúcich estrogén ako hormonálnu substitúciu majú byť klinicky sledované prejavy deficitu estrogénu.
FOSFODIESTERÁZA, INHIBÍTORY TYPU 5 (PDE-5)
Pri liečbe erektilnej dysfunkcie Sildenafil Tadalafil Vardenafil	V štúdii skúmajúcej interakcie# sa pozorovala porovnateľná systémová expozícia voči sildenafilu po jednorazovom podaní samotného sildenafilu v dávke 100 mg a po jednorazovom podaní sildenafilu v dávke 25 mg v kombinácii s PREZISTOU a nízkou dávkou ritonaviru.	Pri súčasnom podávaní inhibítorov PDE-5 na liečbu erektilnej dysfunkcie s PREZISTOU, užívanou s nízkou dávkou ritonaviru, je potrebná opatrnosť. Ak je indikované súčasné podávanie PREZISTY a nízkej dávky ritonaviru so sildenafilom, vardenafilom alebo tadalafilom, jednorazová dávka sildenafilu nesmie prekročiť 25 mg za obdobie 48 hodín, resp. jednorazová dávka vardenafilu nesmie prekročiť 2,5 mg za obdobie 72 hodín a jednorazová dávka tadalafilu nesmie presiahnuť 10 mg za obdobie 72 hodín.

Pri liečbe pulmonálnej arteriálnej hypertenzie Sildenafil Tadalafil Neskúmalo sa. Súčasné užívanie sildenafilu alebo tadalafilu pri liečbe pulmonálnej arteriálnej hypertenzie a darunaviru užívaného s nízkou dávkou ritonaviru môže zvýšiť plazmatické koncentrácie sildenafilu alebo tadalafilu. Bezpečná a účinná dávka sildenafilu pri liečbe pulmonálnej arteriálnej hypertenzie a pri súčasnom užívaní PREZISTY a nízkej dávky ritonaviru nebola stanovená. Existuje zvýšená možnosť vzniku nežiaducich účinkov súvisiacich so sildenafilom (vrátane porúch zraku, hypotenzie, predĺženej erekcie a synkopy). Preto je súčasné užívanie PREZISTY s nízkou dávkou ritonaviru a sildenafilu, ak sa používa pri liečbe pulmonálnej arteriálnej hypertenzie, kontraindikované (pozri časť 4.3). Pri liečbe pulmonálnej arteriálnej hypertenzie sa súčasné užívanie tadalafilu s PREZISTOU a nízkou dávkou ritonaviru neodporúča. INHIBÍTOR Y PROTÓNOVEJ PUMPY Omeprazol 20 mg jedenkrát denne #darunavir AUC ↔ #darunavir C ↔ min #darunavir C ↔ max PREZISTU užívanú s nízkou dávkou ritonaviru je možné súčasne podávať s inhibítormi protónovej pumpy bez nutnosti úpravy dávkovania. SELEKTÍVNE INHIBÍTORY SPÄTNÉHO VYCHYTÁVANIA SEROTONÍNU (SSRIs) Paroxetín 20 mg jedenkrát denne Sertralín 50 mg jedenkrát denne paroxetín AUC ↓ 39 % paroxetín Cmin ↓ 37 % paroxetín Cmax ↓ 36 % #darunavir AUC ↔ #darunavir C ↔ min #darunavir C ↔ max sertralín AUC ↓ 49 % sertralín Cmin ↓ 49 % sertralín Cmax ↓ 44 % #darunavir AUC ↔ #darunavir C ↓ 6 % min #darunavir C ↔ max Pri súčasnom podávaní SSRI s PREZISTOU a s nízkou dávkou ritonaviru sa odporúča titrácia dávkovania SSRI na základe klinického hodnotenia antidepresívneho účinku. Po začatí podávania PREZISTY s nízkou dávkou ritonaviru u pacientov dostávajúcich stabilizované dávky sertralínu alebo paroxetínu je taktiež potrebné sledovať odpoveď na antidepresívnu liečbu.

† Účinnosť a bezpečnosť používania PREZISTY so 100 mg ritonaviru a s niektorým iným PI (napr. (fos)amprenavir, nelfinavir a
tipranavir) nebola u pacientov s HIV stanovená. Podľa súčasných liečebných postupov sa vo všeobecnosti duálna liečba proteázovými inhibítormi neodporúča.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Vo všeobecnosti, keď sa rozhoduje o použití antiretrovirotík na liečbu infekcie HIV u gravidných žien a následne na zníženie rizika vertikálneho prenosu HIV na novorodenca, treba vziať do úvahy údaje
o zvieratách ako aj klinické skúsenosti s gravidnými ženami.

S darunavirom sa nevykonali žiadne primerané ani dobre kontrolované štúdie u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).

PREZISTA užívaná s nízkou dávkou ritonaviru sa môže podávať gravidným ženám len vtedy, ak prínos liečby prevýši možné riziká.

Laktácia
Nie je známe, či sa darunavir vylučuje do materského mlieka. V štúdiách na potkanoch sa preukázalo vylučovanie darunaviru do mlieka a pri vysokých hladinách (1000 mg/kg/deň) spôsobilo toxicitu.

Matky majú byť poučené, aby za žiadnych okolností nedojčili počas liečby PREZISTOU kvôli možnosti prenosu HIV a možnosti výskytu nežiaducich reakcií u dojčených detí.

Fertilita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku darunaviru na fertilitu u ľudí. V štúdiách na potkanoch nemal darunavir vplyv na párenie a fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

PREZISTA spolu s ritonavirom nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. U niektorých pacientov sa počas liečby PREZISTOU užívanou s nízkou dávkou ritonaviru vyskytli závraty. Na túto možnosť je potrebné myslieť pri posudzovaní schopnosti pacienta viesť vozidlá a obsluhovať stroje (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnbezpečnostnéhoprofilu
Počas programu klinického vývoja (N=1 968 predtým liečených pacientov, ktorí začali liečbu
s PREZISTOU/rtv 600/100 mg dvakrát denne), 49,5 % pacientov malo aspoň jednu nežiaducu reakciu. Celkové priemerné trvanie liečby pacientov bolo 48,58 týždňov. Najčastejšími nežiaducimi reakciami hlásenými v klinických štúdiách a v spontánnych hláseniach sú hnačka, syndróm rekonštitúcie imunitného systému, nauzea, pyrexia a vyrážka. Najčastejšími závažnými reakciami sú hnačka, hepatitída, syndróm rekonštitúcie imunitného systému, pyrexia a vyrážka.

V analýze po 96 týždňoch bol bezpečnostný profil PREZISTY/rtv 800/100 mg jedenkrát denne
u pacientov, ktorí doteraz neboli liečení, podobný ako u PREZISTY/rtv 600/100 mg dvakrát denne u pacientov, ktorí boli predtým liečení, až na nauzeu, ktorá sa častejšie vyskytovala u doteraz neliečených pacientov. Nauzea bola miernej intenzity. V analýze po 192 týždňoch sa u doteraz neliečených pacientov, u ktorých liečba PREZISTOU/rtv 800/100 mg denne trvala priemerne
162,5 týždňa, neobjavili žiadne nové nálezy týkajúce sa bezpečnosti.

Zoznamnežiaducich reakciívtabuľkách
Nežiaduce reakcie sa uvádzajú podľa postihnutia triedy orgánových systémov a podľa skupiny frekvencie. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Skupiny frekvencií sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
a neznáme (z dostupných údajov).

Nežiaduce reakcie v klinických štúdiách a v postmarketingovom sledovaní

Trieda orgánových systémov Kategória frekvencie	Nežiaduca reakcia
Infekcie a nákazy
menej časté	herpes simplex
Poruchy krvi a lymfatického systému
menej časté	trombocytopénia, neutropénia, anémia, zvýšenie počtu eozinofilov, leukopénia
Poruchy imunitného systému
menej časté	syndróm rekonštitúcie imunitného systému, precitlivenosť (na liek)
Poruchy endokrinného systému
menej časté	hypotyreóza, zvýšenie hladiny hormónu stimulujúceho štítnu žľazu v krvi
Poruchy metabolizmu a výživy

časté menej časté	lipodystrofia (vrátane lipohypertrofie, lipodystrofie, lipoatrofie), hypertriglyceridémia, hypercholesterolémia, hyperlipidémia diabetes mellitus, dna, anorexia, znížená chuť do jedla, zníženie hmotnosti, zvýšenie hmotnosti, hyperglykémia, rezistencia na inzulín, pokles lipoproteínu s vysokou hustotou, zvýšená chuť do jedla, polydipsia, zvýšená hladina LDH v krvi
Psychické poruchy
časté menej časté	insomnia depresia, stav zmätenosti, dezorientácia, úzkosť, zmeny nálady, poruchy spánku, neprirodzené sny, nočné mory, pokles libida, nepokoj
Poruchy nervového systému
časté menej časté	bolesti hlavy, periférna neuropatia, závraty synkopa, konvulzia, letargia, parestézia, hypoestézia, ageuzia, dysgeúzia, porucha pozornosti, poškodenie pamäti, somnolencia, porucha fázy spánkového rytmu
Poruchy oka
menej časté	porucha zraku, konjunktiválna hyperémia, suché oči
Poruchy ucha a labyrintu
menej časté	vertigo
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
menej časté	akútny infarkt myokardu, infarkt myokardu, angína pectoris, predĺžený QT interval, sínusová bradykardia, tachykardia, palpitácie
Poruchy ciev
menej časté	hypertenzia, návaly horúčavy
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
menej časté	dyspnoe, kašeľ, epistaxa, rinorea, podráždenie hrdla
Poruchy gastrointestinálneho traktu
veľmi časté časté menej časté	diarea vracanie, nauzea, bolesti brucha, zvýšená hladina amylázy v krvi, dyspepsia, zväčšenie brucha, flatulencia pankreatitída, gastritída, gastroezofagálny reflux, aftózna stomatitída, stomatitída, napínanie na vracanie, hemateméza, sucho v ústach, bolesť brucha, zápcha, zvýšená hladina lipázy, eruktácia, perorálna dyzestézia, cheilitída, suché pery, povlak na jazyku
Poruchy pečene a žlčových ciest
časté	zvýšenie alanínaminotransferázy, zvýšenie aspartátaminotransferázy

menej časté	hepatitída, cytolytická hepatitída, steatóza pečene, hepatomegália, zvýšenie transamináz, zvýšenie hladiny bilirubínu v krvi, zvýšenie alkalickej fosfatázy v krvi, zvýšenie gamaglutamyltransferázy
Poruchy kože a podkožného tkaniva
časté menej časté zriedkavé neznáme	vyrážka (vrátane makulárnej, makulopapulárnej, papulárnej, erytematóznej a pruritickej vyrážky), pruritus angioedém, generalizovaná vyrážka, alergická dermatitída, urtikária, dermatitída, ekzém, erytém, hyperhidróza, nočné potenie, alopécia, akné, seboroická dermatitída, kožné lézie, xeroderma, suchá koža, sfarbenie nechtov multiformný erytém, Stevensov-Johnsonov syndróm toxická epidermálna nekrolýza, akútna generalizovaná exantematózna pustulóza
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
menej časté	myalgia, osteonekróza, svalové kŕče, svalová slabosť, muskuloskeletálna stuhnutosť, artritída, artralgia, stuhnutie kĺbov, bolesti končatín, osteoporóza, zvýšená hladina kreatínfosfokinázy v krvi
Poruchy obličiek a močových ciest
menej časté	akútne zlyhanie obličiek, zlyhanie obličiek, nefrolitiáza, zvýšená hladina kreatinínu v krvi, znížený renálny klírens kreatinínu, proteinúria, bilirubinúria, dyzúria, noktúria, polakizúria
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
menej časté	erektilná dysfunkcia, gynekomastia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
časté menej časté	asténia, únava pyrexia, bolesť na hrudi, periférne opuchy, nevoľnosť, triaška, abnormálne pocity, pocit horúčavy, podráždenie, bolesť, xeróza

Opis vybraných nežiaducich reakcií
Vyrážka
V klinických štúdiách bola vyrážka miene až stredne závažná, často sa vyskytla v prvých štyroch týždňoch liečby a ustúpila pri ďalšom užívaní. Pre prípady závažných kožných reakcií pozri varovanie
v časti 4.4.

Počas programu klinického vývoja raltegraviru sa u predtým liečených pacientov častejšie pozorovala vyrážka, bez ohľadu na kauzalitu, pri režimoch obsahujúcich PREZISTU + raltegravir v porovnaní
s režimami obsahujúcimi PREZISTU bez raltegraviru alebo raltegravir bez PREZISTY. Vyrážka považovaná skúšajúcim za súvisiacu s liekom, sa vyskytla v podobnej miere. Expozícii prispôsobené
miery vyrážky (všetky príčiny) boli 10,9, 4,2 resp. 3,8 na 100 pacientorokov a u vyrážky súvisiacej
s liekom boli 2,4, 1,1 resp. 2,3 na 100 pacientorokov. Vyrážky pozorované v klinických štúdiách boli mierne až stredne závažné a neviedli k prerušeniu liečby (pozri časť 4.4).

Lipodystrofia
Kombinovaná liečba antiretrovírusovými látkami u pacientov s infekciou HIV môže viesť
k redistribúcii tuku (lipodystrofii), vrátane vymiznutia periférneho a tvárového podkožného tuku,

nahromadenia intra-abdominálneho a viscerálneho tuku, hypertrofie prsníkov a nahromadenia tuku na zadnej strane krku (byvolí hrb) (pozri časť 4.4).

Metabolické poruchy
Kombinovaná liečba antiretrovírusovými látkami môže viesť aj k metabolickým poruchám, ako je hypertriglyceridémia, hypercholesterolémia, inzulínová rezistencia, hyperglykémia a hyperlaktatémia
(pozri časť 4.4).

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy
Počas liečby inhibítormi proteáz, najmä v kombinácii s NRTI, sa vyskytli prípady zvýšenia hladiny kreatínfosfokinázy, myalgie, myozitídy a zriedkavo aj rabdomyolýzy.

Boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne potvrdenými rizikovými faktormi, pokročilým ochorením HIV alebo dlhodobou expozíciou voči kombinovanej antiretrovírusovej liečbe (CART). Frekvencia nie je známa (pozri časť 4.4).

Syndróm rekonštitúcie imunitného systému
U pacientov s infekciou HIV a ťažkým deficitom imunity v čase zahájenia podávania kombinovanej antiretrovírusovej liečby môže vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické patogény alebo na
reziduálne oportúnne patogény (pozri časť 4.4).

Krvácanie u pacientov s hemofíliou
U pacientov s hemofíliou dostávajúcich antiretrovirálne inhibítory proteázy boli hlásené prípady zvýšeného spontánneho krvácania (pozri časť 4.4).

Detiadospievajúci
Posúdenie bezpečnosti u detí a dospievajúcich je založené na analýze 48-týždňových údajov
o bezpečnosti z dvoch klinických štúdií fázy II. DELPHI hodnotila 80 pediatrických pacientov infikovaných HIV-1 a predtým liečených ART, vo veku 6 až 17 rokov a s hmotnosťou najmenej
20 kg, ktorí užívali PREZISTU tablety s nízkou dávkou ritonaviru v kombinácii s inými
antiretrovírusovými látkami. ARIEL hodnotila 21 pediatrických pacientov infikovaných HIV-1
a predtým liečených ART vo veku od 3 do < 6 rokov a s hmotnosťou 10 kg až < 20 kg (16 účastníkov od 15 kg do < 20 kg), ktorí užívali PREZISTU perorálnu suspenziu s nízkou dávkou ritonaviru
v kombinácii s inými antiretrovírusovými látkami (pozri časť 5.1).
Celkovo bol bezpečnostný profil u týchto detí a dospievajúcich podobný bezpečnostnému profilu pozorovanému u dospelých.

Inéosobitnéskupinypacientov
Pacienti súčasne infikovaní vírusom hepatitídy B a/alebo hepatitídy C
Spomedzi 1968 predtým liečených pacientov, ktorí užívali PREZISTU spolu s ritonavirom
600/100 mg dvakrát denne, bolo 236 pacientov infikovaných zároveň hepatitídou B alebo C.
U súčasne infikovaných pacientov bola vyššia pravdepodobnosť počiatočného a náhleho zvýšenia hladiny pečeňových transamináz ako u pacientov bez chronickej vírusovej hepatitídy (pozri časť 4.4).

4.9 Predávkovanie

Skúsenosti s akútnym predávkovaním PREZISTOU užívanou s nízkou dávkou ritonaviru u ľudí sú obmedzené. Zdravým dobrovoľníkom sa darunavir podával vo forme perorálneho roztoku
v jednorazových dávkach do 3200 mg, resp. vo forme tabliet v jednorazových dávkach do 1600 mg v kombinácii s ritonavirom bez toho, že by sa u nich pozorovali nežiaduce účinky.

V prípade predávkovania PREZISTOU nie je k dispozícii žiadne špecifické antidotum. Liečba predávkovania PREZISTOU zahŕňa všeobecné podporné opatrenia, vrátane sledovania vitálnych znakov a pozorovania klinického stavu pacienta. Pri predávkovaní je možné zabezpečiť elimináciu nevstrebanej aktívnej látky pomocou vyvolania vracania alebo výplachu žalúdka. Spravidla sa nemá výplach žalúdka vykonať po viac ako 1 hodine od užitia nadmernej dávky.

Aj podanie aktívneho uhlia môže pomôcť pri eliminácii nevstrebanej aktívnej látky. Vzhľadom na vysokú väzbu darunaviru na plazmatické bielkoviny je nepravdepodobné, že by dialýza mala väčší význam pri eliminácii aktívnej látky z cirkulácie.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: systémové antivirotiká, proteázové inhibítory, ATC kód: J05AE10

Spôsobúčinku
Darunavir je inhibítor dimerizácie a katalytickej aktivity HIV-1 proteázy (KD 4,5 x 10-12M). Selektívne inhibuje odštiepenie HIV kódovaných polyproteínov Gag-Pol v bunkách infikovaných vírusom, čím
zabraňuje tvorbe zrelých infekčných vírusových častíc.

Antivírusováaktivitainvitro
Darunavir vykazuje aktivitu proti laboratórnym kmeňom a klinickým izolátom HIV-1 a laboratórnym kmeňom HIV-2 v akútne infikovaných líniách T-buniek, mononukleárnych bunkách z periférnej krvi
človeka a ľudských monocytov/makrofágov so strednými hodnotami EC50 v rozmedzí
1,2 až 8,5 nmol/l (0,7 až 5,0 ng/ml). In vitro má darunavir antivírusovú aktivitu voči širokému spektru
primárnych izolátov zo skupiny M HIV-1 (A, B, C, D, E, F, G) a skupiny O s hodnotami EC50
v rozmedzí od < 0,1 do 4,3 nmol/l. Tieto hodnoty EC50 sú výrazne nižšie ako je rozsah toxickej
koncentrácie pre 50 % buniek od 87 µmol/l do > 100 µmol/l.

Rezistencia
Selekcia vírusu rezistentného na darunavir z divokého typu HIV-1 in vitro trvala pomerne dlho
(> 3 roky). Vyselektované vírusy neboli schopné rásť v prítomnosti darunaviru v koncentráciách nad
400 nmol/l. U vírusov vyselektovaných v týchto podmienkach a vykazujúcich zníženú citlivosť voči darunaviru (23 až 50-násobne) sa v géne pre proteázu zistili substitúcie 2 až 4 aminokyselín.
V súčasnosti prebieha identifikácia determinantov zníženej citlivosti týchto vírusov voči darunaviru.

Údaje z klinických štúdií s pacientmi liečenými ART (štúdia TITAN a zlúčená analýza štúdií POWER
1, 2 a 3 a štúdií DUET 1 a 2) preukázali, že virologická odpoveď na PREZISTU užívanú s nízkou dávkou ritonaviru bola znížená, keď boli na začiatku prítomné 3 a viac mutácií vedúcich k rezistencii
voči darunaviru (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L alebo M, T74P, L76V, I84V a L89V) alebo keď sa tieto mutácie vyvinuli počas liečby.

Zvýšenie východiskovej násobnej zmeny darunaviru v EC50 (FC) súviselo s poklesom virologickej odpovede. Určila sa dolná a horná klinická hranica 10 a 40. Izoláty s východiskovou hodnotou FC
≤ 10 sú citlivé; izoláty s FC > 10 až 40 majú zníženú citlivosť; izoláty s FC > 40 sú rezistentné (pozri
Klinické výsledky).

Vírusy izolované u pacientov s dávkou PREZISTA/rtv 600/100 mg dvakrát denne, u ktorých sa vyskytlo spontánne virologické zlyhanie, ktoré boli citlivé na tipranavir na začiatku, zostali vo veľkej väčšine prípadov citlivé na tipranavir po liečbe.

Najnižšie miery rozvoja rezistencie vírusu HIV sú pozorované u pacientov doposiaľ neliečených ART, ktorí sú po prvýkrát liečení darunavirom v kombinácii s inou ART.

Tabuľka nižšie zobrazuje vývoj mutácií a stratu citlivosti na PI pri virologickom zlyhaní v závere liečby v štúdiách ARTEMIS, ODIN a TITAN.

ARTEMIS ODIN TITAN PREZISTA/rtv 800/100 mg jedenkrát denne N=343 PREZISTA/rtv 800/100 mg jedenkrát denne N=294 PREZISTA/rtv 600/100 mg dvakrát denne N=296 PREZISTA/rtv 600/100 mg dvakrát denne N=298 Celkový počet virologických zlyhanía, n (%) Spontánne Pacienti nereagujúci na liečbu 55 (16,0 %) 39 (11,4 %) 16 (4,7 %) 65 (22,1 %) 11 (3,7 %) 54 (18,4 %) 54 (18,2 %) 11 (3,7 %) 43 (14,5 %) 31 (10,4 %) 16 (5,4 %) 15 (5,0 %) Počet pacientov s virologickým zlyhaním a párovými východiskovými/záverečnými genotypmi, u ktorých sa vyvinuli mutácieb v závere liečby, n/N Primárne (významné) mutácie PI PI RAMs 0/10 4/10 1/60 7/60 0/42 4/42 6/28 10/28 Počet pacientov s virologickým zlyhaním a párovými východiskovými/záverečnými genotypmi, u ktorých sa preukázala strata citlivosti na PI v závere liečby v porovnaní so začiatkom liečby, n/N PI darunavir amprenavir atazanavir indinavir lopinavir sakvinavir tipranavir 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 1/58 1/58 2/56 2/57 1/58 0/56 0/58 0/41 0/40 0/40 0/40 0/40 0/40 0/41 3/26 0/22 0/22 1/24 0/23 0/22 1/25

a TLOVR ne-VF cenzurovaný algoritmus založený na HIV-1 RNA < 50 kópií/ml, okrem TITAN (HIV-1 RNA < 400 kópií/ml)
b zoznamy IAS-USA

Skríženárezistencia
Násobná zmena (FC) darunaviru bola menej ako 10 pre 90 % z 3309 klinických izolátov rezistentných voči amprenaviru, atazanaviru, indinaviru, lopinaviru, nelfinaviru, ritonaviru, sakvinaviru a/alebo tipraniviru, čo naznačuje, že vírusy rezistentné voči väčšine PI zostávajú citlivé voči darunaviru.
V štúdii ARTEMIS sa v prípade virologického zlyhania nepozorovala žiadna skrížená rezistencia s inými PI.

Klinickévýsledky
Dospelí pacienti
Výsledky klinických štúdií u dospelých pacientov doposiaľ neliečených ART, pozri Súhrn charakteristických vlastností lieku PREZISTA 400 mg a 800 mg tablety alebo 100 mg/ml perorálna
suspenzia.

ÚčinnosťPREZISTY600mgdvakrátdenneužívanejso100mgritonavirudvakrátdenneupacientovpredtýmliečenýchART
Údaje o účinnosti kombinácie PREZISTA a ritonavir (600/100 mg dvakrát denne) u pacientov
predtým liečených ART sú založené na analýze 96 týždňovej štúdie fázy III TITAN u pacientov predtým liečených ART, ktorí ešte neužívali lopinavir, na analýze 48 týždňovej štúdie fázy III ODIN u pacientov predtým liečených ART bez DRV-RAMs a na analýze údajov z 96 týždňov trvajúcich štúdií fázy IIb POWER 1 a 2 u pacientov predtým liečených ART s vysokou rezistenciou na PI.

TITAN je randomizovaná, kontrolovaná, otvorená štúdia fázy III porovnávajúca PREZISTU podávanú spolu s ritonavirom (600/100 mg dvakrát denne) verzus lopinavir/ritonavir (400/100 mg dvakrát
denne) u dospelých pacientov predtým liečených ART infikovaných HIV-1, ktorí ešte neužívali lopinavir. Obe ramená používali optimalizovaný základný režim (OBR, z angl. Optimised Background
Regimen), ktorý pozostával z minimálne 2 antiretrovirotík (NRTI s alebo bez NNRTI).

Nižšie uvedená tabuľka uvádza údaje 48-týždňovej analýzy účinnosti zo štúdie TITAN.

TITAN Výsledky PREZISTA/rtv 600/100 mg dvakrát denne + OBR N=298 lopinavir/rtv 400/100 mg dvakrát denne + OBR N=297 Rozdiel v liečbe (95 % CI rozdielu) HIV-1 RNA < 50 kópií/mla 70,8 % (211) 60,3 % (179) 10,5 % (2,9; 18,1)b medián zmeny v počte buniek CD4+ oproti východiskovej hodnote (x 106/l)c 88 81

a Imputácie na základe algoritmu TLOVR
b Na základe obvyklého približného odhadu rozdielu v % odpovede
c NC=F

V 48. týždni sa non-inferiorita vo virologickej odpovedi na liečbu PREZISTOU/ritonavirom,
definovaná ako percento pacientov s plazmatickou hladinou HIV-1 RNA < 400 a < 50 kópií/ml, dokázala (pri dopredu definovanej hranici non-inferiority 12 %) v oboch populáciách, Intent-To-Treat
(ITT) aj u pacientov sledovaných v protokole (On Protocol). Tieto výsledky sa potvrdili v analýze údajov z 96 týždňov trvajúcej liečby v štúdii TITAN, pričom v 96. týždni malo 60,4 % pacientov
v ramene s PREZISTOU/rtv HIV-1 RNA < 50 kópií/ml v porovnaní s 55,2 % pacientov v ramene s lopinavirom/rtv [rozdiel: 5,2 %, 95 % CI (-2,8; 13,1)].

ODIN je randomizovaná otvorená štúdia fázy III porovnávajúca PREZISTU/rtv 800/100 mg jedenkrát denne a PREZISTU/rtv 600/100 mg dvakrát denne u pacientov infikovaných HIV-1 predtým
liečených ART, u ktorých skríningové vyšetrenie rezistencie genotypu nepreukázalo RAM voči darunaviru (t.j. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) a skríningové
vyšetrenie HIV-1 RNA bolo > 1 000 kópií/ml. Analýza účinnosti je založená na liečbe trvajúcej 48
týždňov (pozri tabuľku nižšie). Obe ramená použili optimalizovaný základný režim (OBR) ≥ 2 NRTI.

ODIN Výsledky PREZISTA/rtv 800/100 mg jedenkrát denne + OBR N=294 PREZISTA/rtv 600/100 mg dvakrát denne + OBR N=296 Rozdiel v liečbe (95% CI rozdielu) HIV-1 RNA < 50 kópií/mla S východiskovou HIV-1 RNA (kópie/ml) < 100 000 ≥ 100 000 S východiskovým počtom buniek CD4+ (x 106/l) ≥ 100 < 100 S kmeňom HIV-1 Typ B Typ AE Typ C Inéc 72,1 % (212) 77,6 % (198/255) 35,9 % (14/39) 75,1 % (184/245) 57,1 % (28/49) 70,4 % (126/179) 90,5 % (38/42) 72,7 % (32/44) 55,2 % (16/29) 70,9 % (210) 73,2 % (194/265) 51 6 % (16/31) 72,5 % (187/258) 60,5 % (23/38) 64,3 % (128/199) 91,2 % (31/34) 78,8 % (26/33) 83,3 % (25/30) 1,2 % (-6,1; 8,5)b 4,4 % (-3,0; 11,9) -15,7 % (-39,2; 7,7) 2,6 % (-5,1; 10,3) -3,4 % (-24,5; 17,8) 6,1 % (-3,4; 15,6) -0,7 % (-14,0; 12,6) -6,1 % (-2,6; 13,7) -28,2 % (-51,0; -5,3) priemerná zmena počtu buniek CD4+ oproti východiskovej hodnote (x 106/l)e 108 112 -5d (-25; 16)

a Imputácie na základe algoritmu TLOVR
b Na základe obvyklého približného odhadu rozdielu v % odpovede c Kmene A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF, a CRF06_CPX d Rozdiel stredných hodnôt
e Posledné pozorovanie sa dopočítalo LOCF (Last Observation Carried Forward)

V 48. týždni sa non-inferiorita vo virologickej odpovedi na liečbu PREZISTOU/ritonavirom
800/100 mg jedenkrát denne, definovaná ako percento pacientov s plazmatickou hladinou HIV-1 RNA
< 50 kópií/ml v porovnaní s PREZISTOU/ritonavirom 600/100 mg dvakrát denne, dokázala (pri dopredu definovanej hranici non-inferiority 12 %) v oboch populáciách, Intent-To-Treat (ITT) aj
u pacientov sledovaných v protokole (On Protocol).

PREZISTA/rtv 800/100 mg jedenkrát denne sa nemá používať u tých pacientov liečených ART, ktorí majú jednu alebo viac mutácií vedúcich k rezistencii voči darunaviru (DRV-RAM) alebo HIV-1 RNA
≥ 100 000 kópií/ml alebo počet buniek CD4+ < 100 buniek x 106/l (pozri časť 4.2 a 4.4). U pacientov s kmeňmi HIV-1 inými ako B sú dostupné obmedzené údaje.

POWER 1 a POWER 2 sú randomizované, kontrolované štúdie porovnávajúce PREZISTU užívanú spolu s ritonavirom (600/100 mg dvakrát denne) s kontrolnou skupinou užívajúcou inhibítor proteáz vybraný skúšajúcim u pacientov infikovaných HIV-1, ktorí predtým absolvovali viac ako jeden neúspešný liečebný režim zahŕňajúci inhibítor proteáz (PI). V oboch štúdiách bol použitý OBR zahŕňajúci aspoň 2 NRTI s enfuvirtidom (ENF) alebo bez neho.

V nasledujúcej tabuľke sú uvedené údaje 48-týždňovej a 96-týždňovej analýzy účinnosti zo zlúčených štúdií POWER 1 a POWER 2.

Spoločné údaje získané v štúdiách POWER 1 a POWER 2 48. týždeň 96. týždeň Výsledky PREZISTA/ rtv 600/100 mg 2x denne n=131 Kontrola n=124 Rozdiel medzi liečbami PREZISTA/ rtv 600/100 mg 2x denne n=131 Kontrola n=124 Rozdiel medzi liečbami HIV RNA < 50 kópií/ mla 45,0 % (59) 11,3 % (14) 33,7 % (23,4 %; 44,1 %)c 38,9 % (51) 8,9 % (11) 30,1 % (20,1; 40,0)c priemerná zmena počtu buniek CD4+ oproti východiskovej hodnote (x 106/l)b 103 17 86 (57; 114)c 133 15 118 (83,9; 153,4)c

a Výpočet na základe algoritmu TLOVR.
b Posledné pozorovanie sa dopočítalo LOCF (Last Observation Carried Forward).
c 95 % interval spoľahlivosti.

Analýza údajov z 96 týždňov trvajúcej liečby v štúdiách POWER preukázala zachovanú
antiretrovírusovú účinnosť a imunologický benefit.
Z 59 pacientov, ktorí reagovali na liečbu úplnou supresiou vírusu (< 50 kópií/ml) v 48. týždni,
47 pacientov (80 % respondérov na liečbu v 48. týždni) naďalej reagovalo na liečbu v 96. týždni.

Východiskový genotyp alebo fenotyp a virologický výsledok
Východiskový genotyp a FC darunaviru (zmena citlivosti vzhľadom k východiskovej hodnote) sa ukázal ako prediktívny faktor virologického výsledku.

Podiel (%) pacientov s odpoveďou (HIV-1 RNA < 50 kópii/ml v týždni 24) na PREZISTU užívanú spolu s ritonavirom (600/100 mg dvakrát denne) u východiskového genotypu*a a východiskovej FC darunaviru pri užívaní enfuvirtidu (ENF): podľa analýz liečby štúdií POWER a DUET.

Počet východiskových mutácií a Východisková DRV FC b Odpoveď (HIV-1 RNA < 50 kópií/ml v 24. týždni) %, n/N Všetky rozpätia 0- 2 3 ³ 4 Všetky rozpätia £ 10 10- 40 > 40 Všetci pacienti 45 % 455/1 014 54 % 359/660 39 % 67/172 12 % 20/171 45 % 455/1 014 55 % 364/659 29 % 59/203 8 % 9/118 Pacienti neužívajúci/opako- vane užívajúci ENFc 39 % 290/741 50 % 238/477 29 % 35/120 7 % 10/135 39 % 290/741 51 % 244/477 17 % 25/147 5 % 5/94 Pacienti s de novo ENFd 60 % 165/273 66 % 121/183 62 % 32/52 28 % 10/36 60 % 165/273 66 % 120/182 61 % 34/56 17 % 4/24

a Počet mutácií zo zoznamu mutácií spojených so znížením odpovede na kombináciu PREZISTA/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V,
I50V, I54L alebo M, T74P, L76V, I84V alebo L89V)
b násobná zmena v EC
50
c “Pacienti neužívajúci/opakovane užívajúci ENF”, t.j. pacienti, ktorí neužívali ENF alebo tí, ktorí ENF užívali, ale nie prvýkrát.
d “Pacienti s de novo ENF”, t.j. pacienti, ktorí užívali ENF prvýkrát.

Opis klinických štúdií u detí a dospievajúcich
Dôkaz účinnosti PREZISTY/rtv u predtým liečených pediatrických pacientov sa zakladá na štúdii fázy II DELPHI u pediatrických pacientov vo veku 6 až < 18 rokov a s hmotnosťou najmenej 20 kg ako aj na štúdii ARIEL u pacientov vo veku 3 až < 6 rokov a s hmotnosťou ≥ 15 kg až < 20 kg.

Detiadospievajúciod6do<18rokov
DELPHI je otvorená štúdia fázy II hodnotiaca farmakokinetiku, bezpečnosť, toleranciu a účinnosť PREZISTY s nízkou dávkou ritonaviru u 80 pediatrických pacientov infikovaných HIV-1 a predtým liečených ART, vo veku 6 až 17 rokov a s hmotnosťou najmenej 20 kg. Títo pacienti užívali PREZISTU/ritonavir spolu s inými antiretrovírusovými látkami (pre odporúčané dávkovanie
v závislosti od hmotnosti pacienta pozri časť 4.2). Virologická odpoveď bola definovaná ako pokles vírusového zaťaženia HIV-1 RNA v plazme o najmenej 1,0 log10 oproti východiskovej hodnote.
V tejto štúdii bolo pacientom so zvýšeným rizikom prerušenia liečby z dôvodu intolerancie
perorálneho roztoku ritonaviru (napr. averzia voči chuti) umožnené prejsť na užívanie kapsúl. Zo 44 pacientov užívajúcich perorálny roztok ritonaviru, 27 prešlo na užívanie 100 mg kapsúl a prekročilo dávku ritonaviru odvodenú od hmotnosti bez zmien v sledovanej bezpečnosti.

DELPHI Východiskové charakteristiky Výsledky po 48. týždni PREZISTA/ritonavir N=80 HIV-1 RNA < 50 kópií/mla 47,5 % (38) Priemerná zmena počtu buniek CD4+ oproti východiskovej hodnoteb 147

a Výpočet na základe algoritmu TLOVR.
b Pacienti, ktorí neukončili liečbu, sú počítaní ako zlyhanie: pacientom, ktorí prerušili liečbu predčasne, sa priradí zmena rovná nule.

Podľa cenzurovaného TLOVR algoritmu pre nevirologické zlyhanie u 24 (30,0 %) pacientov došlo
k virologickému zlyhaniu, z nich u 17 (21,3 %) pacientov sa objavil rebound fenomén a 7 (8,8 %)
pacientov neodpovedalo na liečbu.

Pediatrickípacientivoveku3až<6rokov
U 21 pediatrických pacientov infikovaných HIV-1 a predtým liečených ART vo veku od 3 do < 6
rokov a s hmotnosťou 10 kg až < 20 kg bola farmakokinetika, bezpečnosť, tolerovateľnosť a účinnosť PREZISTY/rtv v kombinácii s inými antiretrovírusovými látkami hodnotená v otvorenej štúdii fázy II, ARIEL. Pacienti dostávali dávku dvakrát denne v závislosti od ich hmotnosti, pacienti s hmotnosťou
10 kg až < 15 kg dostávali darunavir/rtv 25/3 mg/kg b.i.d a pacienti s hmotnosťou 15 kg až < 20 kg dostávali darunavir/rtv 375/50 mg b.i.d. Virologická odpoveď, definovaná ako percento pacientov
s potvrdenou plazmatickou hladinou < 50 HIV-1 RNA kópií/ml, bola v 48. týždni hodnotená u 16
pediatrických pacientov s hmotnosťou 15 kg až < 20 kg a u 5 pediatrických pacientov s hmotnosťou

10 kg až < 15 kg dostávajúcich PREZISTU/rtv v kombinácii s inými antiretrovírusovými látkami. (pozri časť 4.2 pre odporúčanie dávkovania podľa telesnej hmotnosti).

ARIEL Výsledky po 48. týždni PREZISTA/ritonavir 10 kg až < 15 kg N=5 15 kg až < 20 kg N=16 HIV-1 RNA < 50 kópií/mla 80,0 % (4) 81,3 % (13) CD4+ percentuálna zmena oproti východiskovej hodnoteb 4 4 Priemerná zmena počtu buniek CD4+ oproti východiskovej hodnoteb 16 241

a Imputácie na základe algoritmu TLOVR.
b NC=F

Dostupné sú obmedzené údaje o účinnosti u pediatrických pacientov s hmotnosťou menej ako 15 kg,
a preto neumožňujú uviesť odporúčania pre dávkovanie.

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre PREZISTU
v jednej alebo viacerých vekových podskupinách detí a dospievajúcich s infekciou vyvolanou vírusom ľudskej imunodeficiencie, v súlade so schváleným výskumným pediatrickým plánom (PIP) na schválenú indikáciu (pre informácie o použití u detí a dospievajúcich, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti darunaviru podávaného v kombinácii s ritonavirom sa skúmali
u zdravých dospelých dobrovoľníkov a u pacientov infikovaných vírusom HIV-1. Expozícia voči darunaviru u pacientov infikovaných vírusom HIV-1 bola vyššia ako u zdravých dobrovoľníkov. Vyššiu expozíciu voči darunaviru u pacientov infikovaných vírusom HIV-1 v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi je možné vysvetliť na základe vyšších koncentrácií α1-kyslého glykoproteínu (AAG) u pacientov infikovaných vírusom HIV-1, čo vedie k vyššej väzbe darunaviru na plazmatický AAG,
a tým aj k vyšším koncentráciám tejto látky v plazme.
Darunavir sa metabolizuje najmä prostredníctvom CYP3A. Ritonavir inhibuje CYP3A, v dôsledku čoho sa výrazne zvyšujú plazmatické koncentrácie darunaviru.

Absorpcia
Darunavir sa rýchlo vstrebáva po perorálnom podaní. Pri podávaní v kombinácii s ritonavirom
v nízkej dávke sa maximálne plazmatické koncentrácie darunaviru obyčajne dosiahnu v priebehu 2,5 -
4 hodín. Absolútna biologická dostupnosť po jednorazovom perorálnom podaní samotného darunaviru v dávke 600 mg bola približne 37 %, pričom pri podávaní ritonaviru v dávke 100 mg dvakrát denne sa zvýšila približne na 82 %. Po jednorazovom perorálnom podaní darunaviru v dávke 600 mg
v kombinácii s ritonavirom podávaným v dávke 100 mg dvakrát denne sa systémová expozícia voči darunaviru zvýšila 14-násobne (pozri časť 4.4).
Pri užívaní nalačno bola relatívna biologická dostupnosť darunaviru v prítomnosti nízko-dávkovaného ritonaviru o 30 % nižšia ako pri užívaní lieku s jedlom. Z toho dôvodu sa tablety PREZISTY musia užívať spolu s ritonavirom a jedlom. Druh jedla nemá vplyv na expozíciu voči darunaviru.

Distribúcia
Približne 95 % darunaviru sa viaže na plazmatické bielkoviny, najmä na α1-kyslý glykoproteín. Po intravenóznom podaní bol distribučný objem samotného darunaviru 88,1 ± 59,0 l (stredný ± SD)
a v prítomnosti 100 mg ritonaviru podávaného dvakrát denne bol zvýšený na 131 ± 49,9 l
(stredný ± SD).

Biotransformácia
In vitro štúdie využívajúce mikrozómy pečene človeka (HLM) naznačujú, že darunavir sa metabolizuje najmä oxidatívnym metabolizmom. Darunavir sa výrazne metabolizuje prostredníctvom

systému CYP v pečeni a takmer výlučne prostredníctvom izoenzýmu CYP3A4. V štúdii skúmajúcej aplikáciu darunaviru označeného rádioaktívnym 14C zdravým dobrovoľníkom sa zistilo, že väčšina rádioaktivity v plazme po jednorazovom podaní darunaviru s ritonavirom v dávke 400/100 mg pochádzala z pôvodného liečiva. U ľudí sa zistila prítomnosť najmenej 3 oxidatívnych metabolitov darunaviru, pričom všetky z nich mali aktivitu proti divokému typu HIV najmenej 10x nižšiu ako darunavir.

Eliminácia
Po podaní darunaviru s ritonavirom v dávke 400/100 mg označeného rádioaktívnym 14C sa 79,5 %
rádioaktivity zachytilo v stolici a 13,9 % rádioaktivity sa zachytilo v moči. Rádioaktivita nezmeneného darunaviru v stolici predstavovala 41,2 % a v moči predstavovala 7,7 % z podanej
dávky. Terminálny polčas eliminácie darunaviru podávaného v kombinácii s ritonavirom bol približne
15 hodín.
Klírens darunaviru (150 mg) podaného intravenózne v monoterapii bol 32,8 l/h, kým pri kombinácii s nízko dávkovaným ritonavirom 5,9 l/h.

Osobitnéskupinypacientov
Deti a dospievajúci
Farmakokinetika darunaviru užívaného spolu s ritonavirom u 74 predtým liečených pediatrických pacientov vo veku 6 až 17 rokov a s hmotnosťou najmenej 20 kg preukázala, že dávky PREZISTY/ritonaviru podávané v závislosti od hmotnosti, mali za následok expozíciu darunaviru porovnateľnú s expozíciou u dospelých pacientov užívajúcich PREZISTU/ritonavir 600/100 mg dvakrát denne (pozri časť 4.2).

Farmakokinetika darunaviru v kombinácii s ritonavirom u 14 predtým liečených pediatrických pacientov vo veku 3 až < 6 rokov a s hmotnosťou najmenej 15 kg až < 20 kg ukázala, že dávkovanie založené na hmotnosti viedlo k expozícii darunaviru, ktorá bola porovnateľná s expozíciou získanou u dospelých užívajúcich PREZISTU/rtv 600/100 mg dvakrát denne (pozri časť 4.2).

Starší pacienti
Pri analýze farmakokinetiky v rôznych populáciách pacientov s infekciou HIV sa zistilo, že farmakokinetika darunaviru sa výraznejšie nelíši u pacientov s infekciou HIV vo vekovom rozmedzí od 18 do 75 rokov (n = 12, vek ≥ 65 rokov) (pozri časť 4.4). U pacientov starších ako 65 rokov boli
k dispozícii iba obmedzené údaje.

Pohlavie
Pri analýze farmakokinetiky v rôznych populáciách pacientov sa u žien s infekciou HIV zistila mierne vyššia expozícia voči darunaviru (o 16,8 %) ako u mužov infikovaných HIV. Tento rozdiel nemá
žiadny klinický význam.

Porucha funkcie obličiek
Výsledky štúdie zachovania hmotnosti s 14C rádioaktívne označeným darunavirom s ritonavirom ukázali, že približne 7,7 % z podanej dávky darunaviru sa vylučuje do moču v nezmenenej forme.
Aj keď sa podávanie darunaviru nesledovalo u pacientov s poruchou funkcie obličiek, pri analýze
farmakokinetiky v rôznych populáciách pacientov sa zistilo, že stredne závažná porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu: 30 - 60 ml/min, n=20) nemá väčší vplyv na farmakoniketiku darunaviru
u pacientov s infekciou HIV (pozri časti 4.2 a 4.4).

Porucha funkcie pečene
Darunavir sa metabolizuje a eliminuje prevažne v pečeni. V štúdii s opakovaným podaním lieku
PREZISTA užívaná s ritonavirom (600/100 mg dvakrát denne) sa preukázalo, že celkové koncentrácie darunaviru v plazme u subjektov s miernym (Childova-Pughova trieda A, n=8) a stredne závažným (Childova-Pughova trieda B, n=8) poškodením pečene boli porovnateľné s tými u zdravých subjektov. Koncentrácie voľného darunaviru boli približne o 55 % (Childova-Pughova Trieda A) a 100 % (Childova-Pughova trieda B) vyššie. Klinický význam tohto nárastu nie je známy, preto treba PREZISTU užívať so zvýšenou opatrnosťou. Účinok závažného pečeňového poškodenia na farmakokinetiku darunaviru nebol dosiaľ študovaný (pozri časti 4.2, 4.3 a 4.4).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxikologické štúdie so samotným darunavirom sa vykonali v dávkovaní až do klinických hladín
u myší, potkanov a psov, kým štúdie s jeho kombináciou s ritonavirom sa vykonali u potkanov a psov. V štúdiách toxicity po opakovanej dávke u myší, potkanov a psov sa zistili len obmedzené účinky
liečby darunavirom. Identifikovaným cieľovým orgánom u hlodavcov bol hemopoetický systém,
koagulačný systém, pečeň a štítna žľaza. Pozoroval sa premenlivý, ale mierny pokles parametrov v súvislosti s erytrocytmi spolu s predĺžením aktivovaného parciálneho tromboplastínového času.
Zmeny boli pozorované v pečeni (hypertrofia hepatocytov, vakuolizácia, zvýšenie hladiny pečeňových
enzýmov) a štítnej žľaze (folikulárna hypertrofia). U laboratórnych potkanov viedla kombinácia darunaviru s ritonavirom k miernemu zvýšeniu účinku na parametre červených krviniek, pečene
a štítnu žľazu a k zvýšeniu incidencie ostrovčekov fibrózy v pankrease (iba u samcov laboratórnych
potkanov) v porovnaní so samotným darunavirom. U psov sa nepozorovali žiadne väčšie známky toxicity ani cieľové orgány toxicity pri rovnakej expozícii ako u človeka, ktorý užíva odporučené dávky.

V štúdii u potkanov bol znížený počet corpora lutea a implantácií v prípade maternálnej toxicity. Na druhej strane sa nepozorovali žiadne účinky na párenie alebo plodnosť po podávaní darunaviru
v dávkach do 1000 mg/kg/deň a pri expozícii (AUC - 0,5-násobok) nižšej ako u človeka dostávajúceho
odporučené dávky. Pri podávaní rovnako veľkých dávok samotného darunaviru sa u potkanov
a králikov nepozorovala teratogenita podobne ako u myší dostávajúcich darunavir v kombinácii s ritonavirom. Stupeň expozície bol nižší ako u človeka dostávajúceho odporučené dávky. Pri
hodnotení prenatálneho a postnatálneho vývoja u potkanov, darunavir podávaný samostatne alebo
v kombinácii s ritonavirom viedol k prechodnému zníženiu prírastku telesnej hmotnosti u dojčených mláďat a došlo k miernemu oneskoreniu v otvorení očí a uší. Darunavir v kombinácii s ritonavirom
spôsobil zníženie prežívania mláďat, ktoré sa prejavilo nepriaznivou odpoveďou v 15. deň laktácie
a znížením počtu mláďat, ktoré prežili počas laktácie. Tieto účinky môžu byť prisúdené sekundárnej expozícii liečiva u mláďat prostredníctvom materského mlieka a/alebo maternálnej toxicity. Darunavir podávaný ako samotný alebo v kombinácii s ritonavirom neovplyvnil žiadne funkcie po odstavení.
U juvenilných laboratórnych potkanov, ktorí dostávali darunavir 23. – 26. deň, sa pozorovala zvýšená mortalita s kŕčmi u niektorých zvierat. Medzi 5. a 11. dňom života bola expozícia v plazme, pečeni
a mozgu výrazne vyššia ako u dospelých laboratórnych potkanov po porovnateľných dávkach v mg/kg. Po 23. dni života bola expozícia porovnateľná s tou u dospelých potkanov. Zvýšená expozícia bola pravdepodobne aspoň čiastočne z dôvodu nezrelosti enzýmov metabolizujúcich liek
u juvenilných zvierat. U juvenilných potkanov neboli spozorované žiadne úmrtia v súvislosti s liečbou dávkami 1000 mg/kg darunaviru (jednorazová dávka) v 26. deň veku alebo 500 mg/kg (opakovaná
dávka) od 23. do 50. dňa veku a expozícia a profil toxicity boli porovnateľné s tými, pozorovanými u dospelých potkanov.
PREZISTA s nízkou dávkou ritonaviru sa nemá používať u detí mladších ako 3 roky z dôvodu
nejasnosti ohľadom miery rozvoja hematoencefalickej bariéry a pečeňových enzýmov.

Karcinogénny potenciál darunaviru bol vyhodnotený pri podávaní lieku myšiam a potkanom sondou do žalúdka počas 104 týždňov. Myšiam boli podávané denné dávky 150, 450 a 1000 mg/kg a potkanom boli podávané dávky 50, 150 a 500 mg/kg. Výskyt hepatocelulárnych adenómov a karcinómov stúpal v závislosti od dávky a pozoroval sa u samcov a samíc oboch živočíšnych druhov. U samcov potkanov sa vyskytli adenómy folikulárnych buniek štítnej žľazy. Podávanie darunaviru nespôsobilo štatisticky významný nárast iných benígnych alebo malígnych novotvarov u myší alebo potkanov. Pozorované hepatocelulárné tumory a tumory štítnej žľazy u hlodavcov sa považujú za obmedzené z hľadiska významnosti pre človeka. Opakované podávanie darunaviru potkanom spôsobilo indukciu mikrozomálnych enzýmov v pečeni a zvýšilo vylučovanie hormónov štítnej žľazy,
ktoré predurčuje potkanov, ale nie ľudí, na výskyt neoplaziem štítnej žľazy. Pri najvyšších testovaných dávkach boli systémové expozície (založené na AUC) darunaviru 0,4- až 0,7-násobkom (myši) a 0,7-
až 1-násobkom (potkany) v pomere k expozíciám pozorovaným u ľudí pri odporúčaných
terapeutických dávkach.
Po dvoch rokoch podávania darunaviru pri expozíciách na úrovni alebo pod úrovňou expozícií u ľudí sa pozorovali zmeny na obličkách u myší (nefróza) a u potkanov (chronická progresívna nefropatia).

Darunavir nebol mutagénny ani genotoxický v súbore in vitro a in vivo testov vrátane bakteriálnej reverznej mutácie (Amesov test), chromozómovej aberácie v ľudských lymfocytoch
a mikronukleového testu u myší in vivo.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadrotablety Mikrokryštalická celulóza Koloidný bezvodý oxid kremičitý Krospovidón
Magnéziumstearát

Obaltablety
Poly(vinylalkohol) – čiastočne hydrolyzovaný
Makrogol 3350
Oxid titaničitý (E171) Mastenec

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Nepriehľadná, biela, 160 ml fľaša z polyetylénu vysokej hustoty (HDPE) obsahujúca 480 tabliet, zabezpečená bezpečnostným uzáverom z polypropylénu (PP).
Balenie s jednou fľašou.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgicko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/06/380/005

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 12. február 2007
Dátum posledného predĺženia: 12. február 2009



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU





Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre liekyhttp://www.ema.europa.eu/.

1. NÁZOV LIEKU

PREZISTA 150 mg filmom obalené tablety



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 150 mg darunaviru (vo forme etanolátu). Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalené tablety.
13,7 mm dlhé, biele, oválne tablety s nápisom „150“ na jednej strane a „TMC“ na druhej strane.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

PREZISTA podávaná súčasne s nízkou dávkou ritonaviru je indikovaná v kombinácii s inými antiretrovirálnymi liekmi na liečbu pacientov s infekciou vyvolanou vírusom ľudskej imunodeficiencie (HIV-1).

PREZISTA 150 mg tablety sa môžu použit na stanovenie vhodného režimu dávkovania (pozri časť
4.2):
· Pri liečbe infekcie HIV- 1 u dospelých pacientov predtým liečených antiretrovírusovou liečbou
(ART), vrátane tých s intenzívnou predchádzajúcou liečbou.
· Pri liečbe infekcie HIV-1 u detí a dospievajúcich od 3 rokov a s hmotnosťou najmenej 15 kg, ktorí boli predtým liečení ART.

Pri rozhodovaní o začatí liečby PREZISTOU užívanou spolu s nízkou dávkou ritonaviru je potrebné dôkladne zvážiť liekovú anamnézu jednotlivého pacienta a schémy mutácií súvisiace s rôznymi agentmi. Používanie PREZISTY má byť odvodené od geno- a fenotypizácie (ak sú dostupné)
a liečebnej anamnézy.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu môže začať len lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou infekcie HIV. Po začatí liečby PREZISTOU treba pacientov poučiť, aby nemenili dávku, liekovú formu ani neprerušovali liečbu bez toho, aby sa neporadili so svojím lekárom.

Dávkovanie
PREZISTA sa vždy podáva perorálne v kombinácii s nízkou dávkou ritonaviru, ktorý zlepšuje jej farmakokinetiku, a s inými antiretrovírusovými liekmi. Z toho dôvodu je pred začatím kombinovanej
liečby PREZISTOU a ritonavirom potrebné prečítať si Súhrn charakteristických vlastností ritonaviru. PREZISTA je tiež dostupná vo forme perorálnej suspenzie na použitie u pacientov, ktorí nie sú
schopní prehltnúť tablety lieku PREZISTA (prosím, pozrite si Súhrn charakteristických vlastností lieku PREZISTA perorálna suspenzia).

Dospelí pacienti liečení ART
· Odporúčané dávkovanie je 600 mg dvakrát denne súčasne so 100 mg ritonaviru dvakrát denne a s jedlom. PREZISTA 150 mg tablety sa môžu použiť na zostavenie režimu dávkovania 600 mg dvakrát denne.
Užívanie 150 mg tabliet na dosiahnutie odporúčanej dávky je vhodné v prípade možnej

precitlivenosti na niektoré farbivá alebo v prípade ťažkostí s prehĺtaním 300 mg alebo 600 mg tabliet.
· U dospelých pacientov liečených ART bez mutácií vedúcich k rezistencii voči darunaviru (DRV-RAMs, z angl. darunavir-resistance associated mutations)* a s plazmatickou hladinou HIV-1 RNA < 100 000 kópií/ml a počtom buniek CD4+ ≥ 100 buniek x 106/l, sa môže použiť dávkovací režim 800 mg jedenkrát denne so 100 mg ritonaviru jedenkrát denne a s jedlom (pozri Súhrn charakteristických vlastností lieku PREZISTA 400 mg a 800 mg tablety).
*  DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V a L89V

Dospelí pacienti predtým neliečení ART
Odporučené dávkovanie u pacientov predtým neliečených ART nájdete v Súhrne charakteristických vlastností lieku PREZISTA 400 mg a 800 mg tablety.

Pediatrickí pacienti liečení ART (vo veku 3 až 17 rokov a s hmotnosťou najmenej15 kg)

Odporúčaná dávka tabliet PREZISTY a ritonaviru u predtým liečených pediatrických pacientov (3 až 17 rokov) Hmotnosť (kg) Dávka (dvakrát denne) ≥ 15 kg–< 30 kg 375 mg PREZISTA/50 mg ritonavir3 ≥ 30 kg–< 40 kg 450 mg PREZISTA/60 mg ritonavir3 ≥ 40 kg 600 mg PREZISTA/100 mg ritonavir3

3 s perorálnym roztokom ritonaviru: 80 mg/ml

Odporúčaná dávka PREZISTY s nízkou dávkou ritonaviru nesmie prekročiť dávku odporúčanú pre
dospelých (600/100 mg dvakrát denne).

Použitie výlučne 75 mg a 150 mg tabliet alebo 100 mg/ml perorálnej suspenzie na dosiahnutie odporúčanej dávky PREZISTY môže byť vhodné, keď existuje riziko precitlivenosti na niektoré farbivo.

Odporúčanie pri vynechaní dávky
V prípade, že pacient zabudne užiť dávku PREZISTY a/alebo ritonaviru do 6 hodín od doby, kedy liek zvyčajne užíva, treba ho poučiť, že má užiť predpísanú dávku s jedlom čo najskôr. Ak od zvyčajnej
doby použitia uplynie viac ako 6 hodín, vynechaná dávka sa nemá užiť a pacient má pokračovať vo
zvyčajnom dávkovacom režime.

Toto usmernenie vyplynulo z 15 hodinového polčasu darunaviru v prítomnosti ritonaviru a odporúčaného dávkovacieho intervalu približne 12 hodín.

Osobitné skupinypacientov

Starší pacienti
Skúsenosti s použitím v tejto populácii sú obmedzené a preto sa má PREZISTA používať v tejto vekovej skupine so zvýšenou opatrnosťou (pozri časti 4.4 a 5.2).

Poškodenie pečene
Darunavir sa metabolizuje v pečeňovom systéme. U pacientov s miernym (Childova-Pughova Trieda
A) alebo stredným (Childova-Pughova Trieda B) poškodením pečene sa neodporúča žiadna úprava dávky, avšak týmto pacientom sa má PREZISTA podávať so zvýšenou opatrnosťou. U pacientov
s vážnym poškodením pečene nie sú k dispozícii žiadne farmakokinetické údaje. Vážne poškodenie
pečene môže viesť k zvýšeniu expozície darunaviru a k zhoršeniu jeho bezpečnostného profilu. Z toho dôvodu sa PREZISTA nesmie podávať pacientom s vážnym poškodením pečene (Childova-Pughova Trieda C) (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávkovania (pozri časti 4.4
a 5.2).

Pediatrickí pacienti liečení ART mladší ako 3 roky alebo s hmotnosťou menej ako 15 kg a pediatrickí pacienti doteraz neliečení ART
Bezpečnosť a účinnosť PREZISTY s nízkou dávkou ritonaviru u detí doteraz neliečených ART neboli doteraz stanovené. PREZISTA/rtv sa nemá používať u pediatrických pacientov mladších ako 3 roky
alebo s hmotnosťou menej ako 15 kg (pozri časti 4.4 a 5.3).

Spôsobpodania
Pacientov treba poučiť, aby užívali PREZISTU s nízkou dávkou ritonaviru do 30 minút po jedle. Druh jedla neovplyvňuje expozíciu darunaviru (pozri časti 4.4, 4.5 a 5.2).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Pacienti s vážnym (Childova-Pughova Trieda C) poškodením pečene.
Súčasné podávanie rifampicínu a PREZISTY spolu s nízkou dávkou ritonaviru (pozri časť 4.5). Súčasné podávanie lieku s kombináciou lopinavir/ritonavir (pozri časť 4.5).
Súčasné podávanie rastlinných preparátov obsahujúcich výťažok z ľubovníka bodkovaného
(Hypericum perforatum) (pozri časť 4.5).

Súčasné užívanie PREZISTY s nízkou dávkou ritonaviru a liečiv, ktorých metabolizmus je vysoko závislý na CYP3A, a ktorých zvýšené plazmatické koncentrácie sú spojené s vážnymi a/alebo život ohrozujúcimi účinkami. Medzi tieto liečivá patria napr.:
- antiarytmiká (amiodaron, bepridil, chinidín, lidokaín (podávaný systémovo))
- alfuzosin
- antihistaminiká (astemizol, terfenadín)
- námeľové alkaloidy (napr. dihydroergotamín, ergonovín, ergotamín, metylergonovín)
- prokinetiká (cisaprid)
- neuroleptiká (pimozid, sertindol)
- sedatíva/hypnotiká [triazolam, midazolam podávaný perorálne (pre upozornenie na midazolam podávaný parenterálne, pozri časť 4.5)]
- sildenafil (keď sa používa pri liečbe pulmonálnej arteriálnej hypertenzie)
- inhibítory HMG-CoA reduktázy (simvastatín a lovastatín) (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pacientov je potrebné poučiť, že súčasná antiretrovírusová liečba nevylieči infekciu HIV, a že nie je dokázané, že by bránila šíreniu tejto infekcie krvou alebo sexuálnym stykom. Z toho dôvodu musia pacienti aj naďalej dodržiavať príslušné preventívne opatrenia.

Odporúča sa pravidelné sledovanie virologickej odpovede. V prípade nedostatočnej alebo žiadnej virologickej odpovede sa má urobiť test na rezistenciu.

PREZISTA sa môže používať len v kombinácii s nízkou dávkou ritonaviru, ktorý zlepšuje farmakokinetiku darunaviru (pozri časť 5.2).

Zvyšovanie dávkovania ritonaviru oproti odporúčaniam v časti 4.2 významnejšie neovplyvňuje koncentrácie darunaviru, a preto sa neodporúča.

Darunavir sa viaže prevažne na a1-kyslý glykoproteín. Táto proteínová väzba závisí od koncentrácie, ktorú určuje saturácia väzby. Preto lieky, ktoré sa vysoko viažu na a1-kyslý glykoproteín, môžu znemožniť túto väzbu (pozri časť 4.5).

Pacienti liečení ART – dávkovanie jedenkrát denne
PREZISTA/rtv 800/100 mg jedenkrát denne u pacientov liečených ART sa nemá používať u pacientov s jednou alebo viacerými mutáciami vedúcimi k rezistencii voči darunaviru (DRV-RAMs) alebo
s hladinou HIV-1 RNA ≥ 100 000 kópií/ml alebo počtom buniek CD4+ < 100 buniek x 106/l (pozri časť 4.2). Účinnosť a bezpečnosť PREZISTY/rtv 800/100 mg podávanej jedenkrát denne v kombinácii
s optimalizovaným základným režimom (OBR) pri liečbe infekcie HIV-1 u dospelých pacientov liečených ART bez mutácií vedúcich k rezistencii voči darunaviru (DRV-RAMs) bola hodnotená v jednej štúdii, ktorá trvala 48 týždňov. V tejto populácii sa neskúmali iné kombinácie s OBR ako
≥ 2 NRTI. U pacientov s kmeňmi HIV-1 inými ako B sú dostupné obmedzené údaje (pozri časť 5.1).

Detiadospievajúci
PREZISTA sa neodporúča používať u pediatrických pacientov mladších ako 3 roky alebo s hmotnosťou menej ako 15 kg (pozri časti 4.2 a 5.3).

Staršípacienti
Keďže k dispozícii sú len obmedzené údaje o používaní PREZISTY u pacientov starších ako 65 rokov, pri podávaní PREZISTY starším pacientom je potrebná opatrnosť vzhľadom k vyššiemu výskytu zhoršenej funkcie pečene a pridružených chorôb, alebo k inej liečbe (pozri časti 4.2 a 5.2).

Závažnékožnéreakcie
Počas programu klinického vývoja (N=3 063) boli u 0,4 % pacientov hlásené závažné kožné reakcie, ktoré mohla sprevádzať horúčka a/alebo zvýšenie transamináz. Zriedkavo bol hlásený
Stevensov-Johnsonov syndróm (< 0,1 %) a počas postmarketingových skúseností bola hlásená toxická
epidermálna nekrolýza a akútna generalizovaná exantematózna pustulóza. Ak sa objavia známky alebo príznaky závažnej kožnej reakcie, treba okamžite liečbu PREZISTOU/rtv prerušiť. Príznaky môžu zahŕňať, ale nemusia byť obmedzené na, závažnú vyrážku alebo vyrážku sprevádzanú horúčkou, celkovú nevoľnosť, únavu, bolesť svalov alebo kĺbov, pľuzgiere, orálne lézie, konjunktivitídu, hepatitídu a/alebo eozinofíliu.

Vyrážka sa častejšie vyskytla u predtým liečených pacientov, ktorí boli liečení PREZISTOU spolu s raltegravirom v porovnaní s pacientmi, ktorí užívali PREZISTU bez raltegraviru alebo raltegravir bez PREZISTY (pozri časť 4.8).

Darunavir obsahuje sulfónamidovú funkčnú skupinu. PREZISTA sa má podávať opatrne pacientom so známou alergiou na sulfónamid.

Hepatotoxicita
Počas užívania PREZISTY/rtv bola hlásená liekom indukovaná hepatitída (napr. akútna hepatitída, cytolytická hepatitída). Počas programu klinického vývoja (N=3 063) bola hepatitída hlásená u 0,5 % pacientov, ktorí boli liečení kombinovanou antiretrovirálnou terapiou s PREZISTOU/rtv. Pacienti
s dysfunkciou pečene, vrátane chronickej aktívnej hepatitídy B alebo C, podstupujú zvýšené riziko porúch funkcie pečene, vrátane vážnych a potenciálne smrteľných hepatických nežiaducich účinkov.
V prípade súčasnej antivírovej liečby hepatitídy B alebo C, obráťte sa na relevantnú informáciu o týchto liekoch.

Pred začatím liečby PREZISTOU/rtv sa majú urobiť vhodné laboratórne vyšetrenia a pacienti majú byť sledovaní aj počas liečby. U pacientov s chronickou hepatitídou, cirhózou alebo u pacientov, ktorí mali pred liečbou zvýšenú hladinu transamináz, treba zvážiť zvýšené sledovanie AST/ALT, najmä počas prvých mesiacov po začatí liečby PREZISTOU/rtv.

Ak sa vyskytne alebo sa zhorší dysfunkcia pečene (vrátane klinicky významného zvýšenia pečeňových enzýmov a/alebo príznakov ako únava, anorexia, nauzea, žltačka, tmavý moč, citlivosť pečene, hepatomegália) u pacientov užívajúcich PREZISTU/rtv, treba okamžite zvážiť zastavenie alebo prerušenie liečby.

Pacientispridruženýmiochoreniami
Poškodenie funkcie pečene

U pacientov so závažnými poruchami pečene sa účinnosť a bezpečnosť PREZISTY nestanovovala, preto je PREZISTA u pacientov s vážnym poškodením pečene kontraindikovaná. Vzhľadom na nárast koncentrácie voľného darunaviru v plazme sa PREZISTA musí používať opatrne u pacientov
s miernym alebo stredne ťažkým poškodením pečene (pozri časti 4.2, 4.3 a 5.2).

Poškodenie funkcie obličiek
U pacientov s ochorením obličiek sa nevyžadujú žiadne osobitné opatrenia alebo úpravy dávkovania. Darunavir aj ritonavir sa výrazne viažu na plazmatické bielkoviny, a preto je nepravdepodobné, že by
sa dali z cirkulácie významnejšie odstrániť pomocou hemodialýzy alebo peritoneálnej dialýzy. Preto sa u týchto pacientov nevyžadujú žiadne osobitné opatrenia alebo úpravy dávkovania (pozri časti 4.2
a 5.2).

Pacienti s hemofíliou
U pacientov s hemofíliou A a B liečených PI sa opísali prípady väčšieho krvácania, vrátane spontánnych kožných hematómov a krvácania do kĺbov. Niektorým pacientom sa podal faktor VIII. Vo viac ako polovici prípadov sa pokračovalo v liečbe PI, prípadne sa táto liečba obnovila po jej
dočasnom prerušení. Niektorí autori naznačili možnosť kauzálnej súvislosti, hoci mechanizmus účinku nebol zatiaľ objasnený. Z toho dôvodu je potrebné hemofilikov upozorniť na možnosť väčšieho
krvácania.

Diabetesmellitus/hyperglykémia
U pacientov dostávajúcich antiretrovírusovú liečbu vrátane PI sa vyskytli prípady novovzniknutého diabetes mellitus, hyperglykémie alebo exacerbácie existujúceho diabetes mellitus. U niektorých
pacientov bola hyperglykémia závažného stupňa a niekedy bola sprevádzaná aj ketoacidózou. Mnoho pacientov malo pridružené ochorenia, pričom niektoré z nich boli liečené látkami, ktoré prispievali
k vzniku diabetes mellitus alebo hyperglykémie.

Redistribúciatukuametabolicképoruchy
Kombinovaná antiretrovírusová liečba u pacientov s infekciou HIV môže viesť k redistribúcii telesného tuku (lipodystrofii). Dlhodobé dôsledky tohto stavu nie sú v súčasnosti známe.
Mechanizmus jeho vzniku nie je úplne objasnený. Predpokladá sa súvislosť medzi viscerálnou lipomatózou a PI, resp. medzi lipoatrofiou a NRTI. Vyššie riziko vzniku lipodystrofie súvisí
s individuálnymi faktormi, ako je vyšší vek a s faktormi zo strany lieku, ako je dlhšie trvanie antiretrovírusovej liečby a pridružené metabolické poruchy. Pri klinickom vyšetrení je potrebné zhodnotiť fyzikálne známky redistribúcie tuku. Okrem toho je potrebné zvážiť vyšetrenie sérových
lipidov a glykémie nalačno. Poruchy metabolizmu lipidov sa liečia podľa klinického stavu pacientov
(pozri časť 4.8).

Osteonekróza
Napriek tomu, že etiológia ochorenia závisí od mnohých faktorov (vrátane užívania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, vážnej imunosupresie, vyššieho BMI), prípady osteonekrózy boli hlásené najmä
u pacientov s pokročilým ochorením HIV a/alebo s dlhodobou expozíciou voči kombinovanej
antiretrovírusovej liečbe (CART). Pacientov treba poučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc v prípade, že budú pociťovať bolesti kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti pri pohybe.

Syndrómreaktivácieimunitnéhosystému
U pacientov s infekciou HIV a ťažkým deficitom imunity v čase zahájenia podávania kombinovanej antiretrovírusovej liečby môže vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické patogény alebo na
reziduálne oportúnne patogény, čo môže byť spojené so závažným klinickým stavom resp. so
zhoršením symptómov. Tieto reakcie sa obyčajne pozorujú v priebehu prvých týždňov až mesiacov od zahájenia podávania kombinovanej antiretrovírusovej liečby. Príkladom môže byť
cytomegalovírusová retinitída, generalizované alebo fokálne mykobaktériové infekcie a pneumónia
vyvolaná Pneumocystis jirovecii (predtým známa ako Pneumocystis carinii). Je nutné zhodnotiť
všetky prejavy zápalového ochorenia a v prípade potreby zahájiť liečbu. Ďalej sa v klinických štúdiách s PREZISTOU užívanou s nízkou dávkou ritonaviru pozorovala reaktivácia herpesu simplex a herpesu
zoster.

Liekové interakcie
Niektoré štúdie interakcií sa uskutočnili s nižšími ako odporúčanými dávkami darunaviru. Účinky súčasne podávaných liekov môžu byť preto podhodnotené a môže byť potrebné klinické sledovanie bezpečnosti. Pre úplnú informáciu o liekových interakciách pozri časť 4.5.

Efavirenz v kombinácii s PREZISTOU/rtv 800/100 mg jedenkrát denne môže viesť k zníženiu Cmin darunaviru pod optimálnu hodnotu. Ak sa efavirenz plánuje použiť v kombinácii s PREZISTOU/rtv, treba použiť režim dávkovania PREZISTA/rtv 600/100 mg dvakrát denne. Pozri Súhrn charakteristických vlastností lieku PREZISTA 75 mg, 300 mg alebo 600 mg tablety (pozri časť 4.5).

Život ohrozujúce a smrteľné liekové interakcie sa zaznamenali u pacientov liečených kolchicínom a silnými inhibítormi CYP3A a P-glykoproteínu (Pgp; pozri časť 4.5).

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Darunavir aj ritonavir inhibujú izoformu CYP3A. Súčasné podávanie darunaviru a ritonaviru s liekmi metabolizovanými najmä CYP3A môže viesť k zvýšeniu plazmatických hladín týchto liekov, čo by mohlo zosilniť alebo predĺžiť ich terapeutický účinok a viesť k nežiaducim účinkom.

PREZISTA užívaná s nízkou dávkou ritonaviru sa nesmie kombinovať s liekmi, ktorých metabolizmus výrazne závisí od CYP3A, a ktorých vyššie plazmatické hladiny sú sprevádzané závažnými a/alebo život ohrozujúcimi nežiaducimi účinkami (t.j. ktoré majú nízky terapeutický index). Medzi takéto
látky patrí napr. amiodaron, bepridil, chinidín, lidokaín (podávaný systémovo), astemizol, alfuzosin, terfenadín, sildenafil (keď sa používa pri liečbe pulmonálnej arteriálnej hypertenzie), midazolam
podávaný perorálne, triazolam, cisaprid, pimozid, sertindol, simvastatín, lovastatín a námeľové
alkaloidy (napr. ergotamín, dihydroergotamín, ergonovín a metylergonovín) (pozri časť 4.3).

Celkové zvýšenie farmakokinetického účinku ritonavirom viedlo približne k 14-násobnému zvýšeniu systémovej expozície darunaviru, po jednorazovej 600 mg perorálnej dávke darunaviru v kombinácii s ritonavirom podávaným v dávke 100 mg dvakrát denne. Z toho dôvodu sa PREZISTA môže používať len v kombinácii s nízkou dávkou ritonaviru, ktorý zlepšuje farmakokinetiku darunaviru (pozri časti 4.4 a 5.2).

Klinická štúdia s viacerými liekmi, ktoré sú metabolizované cytochrómami CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6 dokázala nárast aktivity CYP2C9 a CYP2C19 a inhibíciu aktivity CYP2D6 v prítomnosti PREZISTY/rtv, čo sa môže pripisovať prítomnosti nízkej dávky ritonaviru. Súčasné podávanie darunaviru a ritonaviru a liekov, ktoré sa predovšetkým metabolizujú prostredníctvom CYP2D6 (napríklad flekainid, propafenon, metoprolol), môže vyústiť do zvýšených plazmatických koncentrácií týchto liekov, čo môže zvýšiť alebo predĺžiť ich terapeutický účinok a nežiaduce reakcie. Súčasné podávanie darunaviru a ritonaviru a liekov predovšetkým metabolizovaných prostredníctvom CYP2C9 (napríklad warfarín) a CYP2C19 (napríklad metadon), môže vyústiť do zníženia systémových
expozícií týchto liekov, čo môže znížiť alebo skrátiť ich terapeutický účinok.

Napriek tomu, že sa účinok na CYP2C8 sledoval iba in vitro, súčasné podávanie darunaviru a ritonaviru a liekov predovšetkým metabolizovaných prostredníctvom CYP2C8 (napríklad paklitaxel, rosiglitazon, repaglinid), môže vyústiť do zníženia systémových expozícií týchto liekov, čo môže znížiť alebo skrátiť ich terapeutický účinok.

Lieky, ktoré ovplyvňujú expozíciu darunaviru/ritonaviru
Darunavir a ritonavir sa metabolizujú CYP3A. Očakáva sa, že lieky indukujúce činnosť CYP3A
zvýšia klírens darunaviru a ritonaviru, čo má za následok zníženie plazmatických koncentrácií darunaviru a ritonaviru (napr. rifampicín, ľubovník bodkovaný, lopinavir). Súčasné podávanie darunaviru a ritonaviru v kombinácii s liekmi, ktoré inhibujú CYP3A môže znížiť klírens darunaviru a ritonaviru a môže mať za následok zvýšenie plazmatických koncentrácií darunaviru a ritonaviru

(napr. indinavir, systémové azoly ako ketokonazol a klotrimazol). Tieto interakcie sú opísané v nižšie uvedenej tabuľke interakcií.

Tabuľka interakcií
Interakcie medzi darunavirom/ritonavirom a antiretrovirotikami a ne-antiretrovírusovými liekmi sú
uvedené v tabuľke nižšie (neurčené ako „ND“ (z angl. not determinated)). Smer šípky pri každom farmakokinetickom parametri je založený na 90 % intervale spoľahlivosti stredného geometrického pomeru v rámci 80-125 % rozpätia (↔), pod ním (↓) alebo nad ním (↑).

Niekoľko štúdií interakcií (v tabuľke nižšie označené ako #) sa uskutočnili s nižšími ako odporúčanými dávkami darunaviru alebo s iným režimom dávkovania (pozri časť 4.2 Dávkovanie). Účinky súčasne podávaných liekov môžu byť preto podhodnotené a môže byť potrebné klinické sledovanie bezpečnosti.

INTERAKCIE A ODPORUČENÉ DÁVKOVANIE S INÝMI LIEKMI
Lieky podľa terapeutických oblastí	Interakcia Zmena geometrického priemeru (%)	Odporúčania pri súčasnom podávaní
ANTIRETROVIROTIKÁ NA HIV
Inhibítory prenosu reťazcov integrázou
Raltegravir	Niektoré klinické štúdie naznačujú, že raltegravir môže spôsobiť mierny pokles koncentrácie darunaviru v plazme.	V súčasnosti sa účinok raltegraviru na plazmatické koncentrácie darunaviru nejaví ako klinicky významný. PREZISTA súčasne podávaná s nízkou dávkou ritonaviru a raltegraviru sa môže užívať bez úpravy dávky.
Nukleo(z/t)idové inhibítory reverznej transkriptázy (NRTI)
Didanozín 400 mg jedenkrát denne	didanozín AUC ↓ 9 % didanozín Cmin ND didanozín Cmax ↓ 16 % darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔	PREZISTA súčasne podávaná s nízkou dávkou ritonaviru a didanozínu sa môže užívať bez úpravy dávok. Didanozín sa má podávať nalačno, preto ho treba užiť 1 hodinu pred alebo 2 hodiny po užití PREZISTY/ritonaviru s jedlom.
Tenofovir 300 mg jedenkrát denne	tenofovir AUC ↑ 22 % tenofovir Cmin ↑ 37 % tenofovir Cmax ↑ 24 % #darunavir AUC ↑ 21 % #darunavir C ↑ 24 % min #darunavir C ↑ 16 % max (↑ tenofoviru v dôsledku efektu na MDR-1 transport v renálnych tubuloch)	Pri súčasnom podávaní PREZISTY a nízkej dávky ritonaviru v kombinácii s tenofovirom môže byť indikované sledovanie renálnych funkcií, najmä u pacientov so systémovým alebo renálnym ochorením, alebo u pacientov užívajúcich nefrotoxické lieky.
Abakavir Emtricitabín Lamivudín Stavudín Zidovudín	Neskúmalo sa. Vzhľadom na rôzne cesty eliminácie ostatných NRTI zidovudín, emtricitabín, stavudín, lamivudín, ktoré sa vylučujú prevažne renálnou cestou a abakavir, ktorý nie je metabolizovaný prostredníctvom CYP450, sa pri ich kombinácii s PREZISTOU užívanou s nízkou dávkou ritonaviru nepredpokladajú žiadne liekové interakcie.	PREZISTA užívaná s nízkou dávkou ritonaviru sa môže užívať s týmito NRTI bez úpravy dávky.
Nenukleo(z/t)idové inhibítory reverznej transkriptázy (NNRTI)

Efavirenz 600 mg jedenkrát denne	efavirenz AUC ↑ 21 % efavirenz Cmin ↑ 17 % efavirenz Cmax ↑ 15 % #darunavir AUC ↓ 13 % #darunavir C ↓ 31 % min #darunavir C ↓ 15 % max (↑ efavirenzu v dôsledku inhibície CYP3A) (↓ darunaviru v dôsledku inhibície CYP3A)	Pri súčasnom podávaní PREZISTY a nízkej dávky ritonaviru v kombinácii s efavirenzom môže byť indikované klinické sledovanie toxicity centrálneho nervového systému spojené so zvýšenou expozíciou voči efavirenzu. Efavirenz v kombinácii s PREZISTOU/rtv 800/100 mg jedenkrát denne môže viesť k zníženiu Cmin darunaviru pod optimálnu hodnotu. Ak sa efavirenz plánuje použiť v kombinácii s PREZISTOU/rtv, treba použiť režim dávkovania PREZISTA/rtv 600/100 mg dvakrát denne (pozri časť 4.4).
Etravirín 100 mg dvakrát denne	etravirín AUC ↓ 37 % etravirín Cmin ↓ 49 % etravirín Cmax ↓ 32 % darunavir AUC ↑ 15 % darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔	PREZISTA súčasne podávaná s nízkou dávkou ritonaviru a s etravirínom  200mgdvakrátdennesa môže užívať bez úpravy dávky.
Nevirapín 200 mg dvakrát denne	nevirapín AUC ↑ 27 % nevirapín Cmin ↑ 47 % nevirapín Cmax ↑ 18 % #darunavir: koncentrácie sa zhodovali s údajmi z minulosti. (↑ nevirapínu v dôsledku inhibície CYP3A)	PREZISTA súčasne podávaná s nízkou dávkou ritonaviru a s nevirapínom sa môže užívať bez úpravy dávky.
Rilpivirín 150 mg jedenkrát denne	rilpivirín AUC ↑ 130 % rilpivirín Cmin ↑ 178 % rilpivirín Cmax ↑ 79 % darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 11 % darunavir Cmax ↔	PREZISTA súčasne podávaná s nízkou dávkou ritonaviru a s rilpivirínom sa môže užívať bez úpravy dávky.
Proteázové inhibítory (PI) - bez doplnkového súčasného podávania nízkej dávky ritonaviru †
Atazanavir 300 mg jedenkrát denne	atazanavir AUC ↔ atazanavir Cmin ↑ 52 % atazanavir Cmax ↓ 11 % #darunavir AUC ↔ #darunavir C ↔ min #darunavir C ↔ max Atazanavir: porovnanie atazanaviru/ritonaviru 300/100 mg jedenkrát denne vs. atazanavir 300 mg jedenkrát denne v kombinácii s darunavirom/ritonavirom 400/100 mg dvakrát denne. Darunavir: porovnanie darunaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát denne vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg dvakrát denne v kombinácii s atazanavirom 300 mg jedenkrát denne.	PREZISTA súčasne podávaná s nízkou dávkou ritonaviru a s atazanavirom sa môže užívať bez úpravy dávky.

Indinavir 800 mg dvakrát denne	indinavir AUC ↑ 23 % indinavir Cmin ↑ 125 % indinavir Cmax ↔ #darunavir AUC ↑ 24 % #darunavir C ↑ 44 % min #darunavir C ↑ 11 % max Indinavir: porovnanie indinaviru/ritonaviru 800/100 mg dvakrát denne vs. indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg dvakrát denne. Darunavir: porovnanie darunaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát denne vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg v kombinácii s indinavirom 800 mg dvakrát denne.	Pri intolerancii súčasného podávania PREZISTY užívanej s nízkou dávkou ritonaviru s indinavirom je indikované zníženie dávkovania indinaviru z 800 mg dvakrát denne na 600 mg dvakrát denne.
Sakvinavir 1 000 mg dvakrát denne	#darunavir AUC ↓ 26 % #darunavir C ↓ 42 % min #darunavir C ↓ 17 % max #sakvinavir AUC ↓ 6 % #sakvinavir C ↓ 18 % min #sakvinavir C ↓ 6 % max Sakvinavir: porovnanie sakvinaviru/ritonaviru 1000/100 mg dvakrát denne vs. sakvinavir/darunavir/ritonavir 1000/400/100 mg dvakrát denne Darunavir: porovnanie darunaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát denne vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg v kombinácii so sakvinavirom 1000 mg dvakrát denne.	Neodporúča sa kombinovať PREZISTU užívanú s nízkou dávkou ritonaviru so sakvinavirom.
Proteázové inhibítory (PI) - podávané s nízkou dávkou ritonaviru †
Lopinavir/ritonavir 400/100 mg dvakrát denne Lopinavir/ritonavir 533/133,3 mg dvakrát denne	lopinavir AUC ↑ 9 % lopinavir Cmin ↑ 23 % lopinavir Cmax ↓ 2 % darunavir AUC ↓ 38 %‡ darunavir Cmin ↓ 51 %‡ darunavir Cmax ↓ 21 %‡ lopinavir AUC ↔ lopinavir Cmin ↑ 13 % lopinavir Cmax ↑ 11 % darunavir AUC ↓ 41% darunavir Cmin ↓ 55 % darunavir Cmax ↓ 21 % ‡ na základe neštandardizovaných veľkostí dávky	Vzhľadom na pokles AUC darunaviru o 40%, kombinácie vhodných dávok neboli stanovené. Preto je súčasné podávanie PREZISTY užívanej s nízkou dávkou ritonaviru a lieku s kombináciou lopinavir/ritonavir kontraindikované (pozri časť 4.3).
CCR5-ANTAGONISTY
Maravirok 150 mg dvakrát denne	maravirok AUC ↑ 305 % maravirok Cmin ND maravirok Cmax ↑ 129 % koncentrácie darunaviru, ritonaviru sa zhodovali s údajmi z minulosti	Keď sa maravirok podáva s PREZISTOU s nízkou dávkou ritonaviru, jeho dávka má byť 150 mg dvakrát denne.
ANTIARYTMIKÁ

Digoxín 0,4 mg jednorazová dávka	digoxín AUC ↑ 61 % digoxín Cmin ND digoxín Cmax ↑ 29 % (↑ digoxínu v dôsledku možnej inhibície Pgp)	Vzhľadom na to, že digoxín má úzky terapeutický index, v prípade, že pacienti liečení darunavirom/ritonavirom užívajú digoxín, odporúča sa na úvod predpísať čo najnižšiu možnú dávku digoxínu. Dávka digoxínu sa má opatrne titrovať, kým sa nedosiahne želateľný klinický účinok pri sledovaní celkového klinického stavu pacienta.
ANTIBIOTIKÁ
Klaritromycín 500 mg dvakrát denne	klaritromycín AUC ↑ 57 % klaritromycín Cmin ↑ 174 % klaritromycín Cmax ↑ 26 % #darunavir AUC ↓ 13 % #darunavir C ↑ 1 % min #darunavir C ↓ 17 % max Pri podávaní s PREZISTOU/ritonavirom neboli zistené koncentrácie metabolitu 14-OH-klaritromycínu. (↑ klaritromycínu v dôsledku inhibície CYP3A a možnej inhibície Pgp)	Vyžaduje sa opatrnosť, keď sa klaritromycín podáva v kombinácii s PREZISTOU užívanou spolu s nízkou dávkou ritonaviru.
ANTIKOAGULANCIÁ
Warfarín	Neskúmalo sa. Pri súčasnom podávaní warfarínu a darunaviru s ritonavirom môže dôjsť k ovplyvneniu koncentrácií warfarínu.	Pri súčasnom podávaní warfarínu s PREZISTOU užívanou s nízkou dávkou ritonaviru sa odporúča monitorovať INR (International Normalized Ratio).
ANTIKONVULZÍVA
Fenobarbital Fenytoín	Neskúmalo sa. Predpokladá sa, že fenobarbital a fenytoín znižujú plazmatické koncentrácie darunaviru. (indukcia enzýmov CYP450)	PREZISTA užívaná s nízkou dávkou ritonaviru sa nesmie používať v kombinácii s týmito liečivami.
Karbamazepín 200 mg dvakrát denne	karbamazepín AUC ↑ 45 % karbamazepín Cmin ↑ 54 % karbamazepín Cmax ↑ 43 % darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 15 % darunavir Cmax ↔	Neodporúča sa žiadna úprava dávky PREZISTY/ritonaviru. V prípade potreby kombinovať PREZISTU/ritonavir a karbamazepín sa majú pacienti sledovať z dôvodu možných nežiaducich účinkov spojených s karbamazepínom. Je potrebné sledovať koncentrácie karbamazepínu a titrovať jeho dávku až do dosiahnutia primeranej odpovede. Na základe zistení môže byť potrebné znížiť dávku karbamazepínu o 25% až 50%, ak sa podáva s PREZISTOU/ritonavirom.
ANTIMYKOTIKÁ
Vorikonazol	Neskúmalo sa. Ritonavir môže znížiť plazmatické koncentrácie vorikonazolu. (indukcia enzýmov CYP450 ritonavirom)	Vorikonazol sa nesmie používať spolu s PREZISTOU užívanou s nízkou dávkou ritonaviru, kým vyhodnotenie pomeru prínos/riziko neodôvodní použitie vorikonazolu.

Ketokonazol 200 mg dvakrát denne	ketokonazol AUC ↑ 212 % ketokonazol Cmin ↑ 868 % ketokonazol Cmax ↑ 111 % #darunavir AUC ↑ 42 % #darunavir C ↑ 73 % min #darunavir C ↑ 21 % max (inhibícia CYP3A)	Vyžaduje sa opatrnosť a odporúča sa klinické sledovanie. Ak je nutná súčasná liečba, denná dávka ketokonazolu nesmie presiahnuť 200 mg.
Itrakonazol	Neskúmalo sa. Súčasné systémové podanie itrakonazolu a darunaviru užívaného s nízkou dávkou ritonaviru môže zvýšiť plazmatické koncentrácie darunaviru. Zároveň súčasné podávanie darunaviru užívaného s nízkou dávkou ritonaviru a itrakonazolu môže zvýšiť plazmatické koncentrácie itrakonazolu. (inhibícia CYP3A)	Vyžaduje sa opatrnosť a odporúča sa klinické sledovanie. Ak je nutná súčasná liečba, denná dávka itrakonazolu nesmie presiahnuť 200 mg.
Klotrimazol	Neskúmalo sa. Súčasné systémové podanie klotrimazolu a darunaviru užívaného s nízkou dávkou ritonaviru môže zvýšiť plazmatické koncentrácie darunaviru. darunavir AUC24h ↑ 33 % (na základe farmakokinetického modelu populácie)	Ak je nutná súčasná liečba klotrimazolom, vyžaduje sa opatrnosť a odporúča sa klinické sledovanie.
ANTIURATIKÁ
Kolchicín	Neskúmalo sa. Súčasné užívanie kolchicínu a darunaviru užívaného s nízkou dávkou ritonaviru môže zvýšiť expozíciu kolchicínu.	Ak je potrebná liečba PREZISTOU užívanou s nízkou dávkou ritonaviru, odporúča sa u pacientov s normálnou funkciou obličiek alebo pečene znížiť dávku kolchicínu alebo liečbu kolchicínom prerušiť. Pacientom s poškodenou funkciou obličiek alebo pečene sa nemá podávať kolchicín s PREZISTOU užívanou s nízkou dávkou ritonaviru (pozri časť 4.4).
ANTIMALARIKÁ
Artemeter/ lumefantrín 80/480 mg, 6 dávok v 0., 8., 24., 36., 48. a 60. hodine	artemeter AUC ↓ 16 % artemeter Cmin ↔ artemeter Cmax  ↓ 18 % dihydroartemisinín AUC ↓ 18 % dihydroartemisinín Cmin  ↔ dihydroartemisinín Cmax ↓ 18 % lumefantrín AUC ↑ 175 % lumefantrín Cmin ↑ 126 % lumefantrín Cmax ↑ 65 % darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 13 % darunavir Cmax ↔	Kombinácia PREZISTY a artemeteru/lumefantrínu sa môže podávať bez úpravy dávky; z dôvodu zvýšenia expozície lumefantrínu však treba kombináciu používať s opatrnosťou.
ANTITUBERKULOTIKÁ
Rifampicín	Neskúmalo sa. Rifampicín je silný induktor CYP3A a bolo dokázané, že spôsobuje signifikantné zníženie koncentrácií iných proteázových inhibítorov, čo môže vyústiť do zlyhania antivirologickej odpovede a rozvinutia rezistencie. Pri pokusoch prekonať zníženú expozíciu zvýšením dávky iných proteázových inhibítorov s nízkou dávkou ritonaviru, sa zistila vysoká frekvencia pečeňových reakcií. (indukcia enzýmu CYP450)	Súčasné podávanie rifampicínu a PREZISTY spolu s nízkou dávkou ritonaviru je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Rifabutin 150 mg jedenkrát každý druhý deň	rifabutin AUC** ↑ 55 % ** rifabutin Cmin  ↑ ND ** rifabutin Cmax  ↔ darunavir AUC ↑ 53 % darunavir Cmin ↑ 68 % darunavir Cmax ↑ 39 % ** súčet účinných zložiek rifabutinu (materský liek + 25-O-desacetyl metabolit) Štúdia interakcií preukázala porovnateľnú systémovú expozíciu rifabutinu v liečbe samotným rifabutinom 300 mg jedenkrát denne a v liečbe rifabutinom 150 mg jedenkrát každý druhý deň spolu s PREZISTOU/ritonavirom (600/100 mg dvakrát denne) s približne 10-násobným zvýšením dennej expozície aktívneho metabolitu 25-O-desacetylrifabutinu. Okrem toho, AUC súčtu účinných zložiek rifabutinu (materský liek + 25-O-desacetyl metabolit) sa zvýšila 1,6-násobne, pričom Cmax zostala porovnateľná. Údaje o porovnaní s referenčnou dávkou 150 mg jedenkrát denne nie sú k dispozícii. (Rifabutin je induktorom a substrátom enzýmov CYP3A.) Keď sa PREZISTA užívaná spolu s 100 mg ritonaviru podávala spolu s rifabutinom (150 mg jedenkrát každý druhý deň) pozorovalo sa zvýšenie systémovej expozície darunaviru.	U pacientov užívajúcich tieto lieky súčasne je nevyhnutná redukcia zvyčajnej dávky rifabutinu 300 mg/deň o 75 % (t.j. rifabutin 150 mg jedenkrát každý druhý deň) a zvýšené sledovanie nežiaducich účinkov súvisiacich s rifabutinom. V prípade ohrozenia bezpečnosti sa má zvážiť ďalšie predĺženie dávkovacieho intervalu rifabutinu a/alebo sledovanie hladiny rifabutinu. Treba brať do úvahy oficiálnu smernicu pre liečbu tuberkulózy u pacientov infikovaných HIV. Na základe bezpečnostného profilu PREZISTY/ritonaviru, toto zvýšenie expozície darunaviru v prítomnosti rifabutinu nevyžaduje úpravu dávky PREZISTY/ritonaviru. Na základe farmakokinetického modelu možno dávku zredukovať o 75 % aj u pacientov, ktorí dostávajú inú dávku rifabutinu ako 300 mg/deň.
BENZODIAZEPÍNY
Midazolam	Neskúmalo sa. Midazolam je extenzívne metabolizovaný CYP3A4. Súčasné podávanie s PREZISTOU/ritonavirom môže spôsobiť vysoký nárast koncentrácie tohto benzodiazepínu. Na základe údajov pre iné inhibítory CYP3A sa predpokladá, že plazmatické koncentrácie midazolamu sú výrazne vyššie, keď sa midazolam podáva perorálne s PREZISTOU a s nízkou dávkou ritonaviru. Spoločné podávanie PREZISTY/ritonaviru s parenterálnym midazolamom môže spôsobiť veľké zvýšenie koncentrácie tohto benzodiazepínu. Údaje zo spoločného podávania parenterálneho midazolamu s inými proteázovými inhibítormi svedčia o možnom 3 až 4- násobnom zvýšení hladiny midazolamu v plazme.	PREZISTA/ritonavir nemá podávať spolu s perorálne podávaným midazolamom (pozri časť 4.3), zatiaľ čo pri spoločnom podávaní PREZISTY/ritonaviru s parenterálnym midazolamom je potrebná zvýšená opatrnosť. Ak sa PREZISTA/ritonavir podáva súčasne s parenterálnym midazolamom, má sa tak uskutočniť na jednotke intenzívnej starostlivosti (JIS) alebo v podobnom zariadení, ktoré zabezpečuje dôkladné klinické sledovanie a vhodnú lekársku starostlivosť v prípade respiračného útlmu a/alebo predĺženého útlmu. Treba zvážiť úpravu dávkovania midazolamu, najmä ak sa podáva viac ako jedna dávka.
BLOKÁTORY KALCIOVÉHO KANÁLA
Felodipín Nikardipín Nifedipín	Nesledovalo sa. Môže sa očakávať, že PREZISTA užívaná s nízkou dávkou ritonaviru bude zvyšovať plazmatické koncentrácie blokátorov kalciového kanála. (inhibícia CYP3A)	Ak sa tieto lieky podávajú súčasne s PREZISTOU a s nízkou dávkou ritonaviru, odporúča sa klinické sledovanie liečebných a nežiaducich účinkov.
KORTIKOSTEROIDY

Flutikazón Budesonid	V klinickej štúdii, pri ktorej sa zdravým dobrovoľníkom dvakrát denne počas 7 dní podávali kapsuly ritonaviru 100 mg spolu s 50 µg flutikazónpropionátu intranazálne (štyrikrát denne), sa významne zvýšili sérové hladiny flutikazónpropionátu, zatiaľ čo prirodzená hladina kortizolu klesla približne o 86 % (pri 90 % intervale spoľahlivosti 82 % - 89 %). Vyššie účinky možno očakávať, keď sa flutikazón inhaluje. Systémové účinky kortikosteroidov, vrátane Cushingovho syndrómu a adrenálnej supresie, boli hlásené u pacientov, ktorí užívali ritonavir a súčasne inhalovali alebo intranazálne užili flutikazón; podobná situácia môže vzniknúť aj pri súčasnom užívaní iných kortikosteroidov, ktoré sa metabolizujú prostredníctvom cytochrómu P4503A, napr. budesonidu. Účinky vysokej systémovej expozície flutikazónu na plazmatické hladiny ritonaviru nie sú dosiaľ známe.	Preto sa súčasná liečba PREZISTOU v kombinácii s nízkou dávkou ritonaviru a týmito glukokortikoidmi neodporúča, pokiaľ možný prínos nepreváži možné riziko vzniku systémových kortikosteroidných účinkov. Má sa zvážiť zníženie dávky glukokortikoidov spolu s dôkladným monitorovaním lokálnych a systémových účinkov, alebo prevod na iný glukokortikoid, ktorý nepatrí k substrátom pre CYP3A (napr. beklometazón). V prípade vysadenia glukokortikoidov má však progresívne znižovanie dávky trvať dlhší čas.
Dexametazón (podávaný systémovo)	Neskúmalo sa. Dexametazón môže znížiť plazmatickú koncentráciu darunaviru. (indukcia CYP3A)	Dexametazón podávaný systémovo sa má podávať so zvýšenou opatrnosťou, ak sa užíva spolu s PREZISTOU a nízkou dávkou ritonaviru.
ANTIENDOTELÍNY
Bosentan	Neskúmalo sa. Súčasné užívanie bosentanu a darunaviru užívaného s nízkou dávkou ritonaviru môže zvýšiť plazmatické koncentrácie bosentanu.	Ak sa podáva súčasne s PREZISTOU a nízkou dávkou ritonaviru, má sa u pacienta sledovať tolerovateľnosť bosentanu.
ANTIVIROTIKÁ PRIAMO ÚČINKUJÚCE PROTI VÍRUSU HEPATITÍDY C (HCV)
Proteázové inhibítory NS3-4A
Telaprevir 750 mg každých 8 hodín	telaprevir AUC ↓ 35 % telaprevir Cmin ↓ 32 % telaprevir Cmax ↓ 36 % darunavir AUC12 ↓ 40 % darunavir Cmin ↓ 42 % darunavir Cmax ↓ 40 %	Súčasné užívanie PREZISTY s nízkou dávkou ritonaviru a s telaprevirom sa neodporúča.
Boceprevir 800 mg trikrát denne	boceprevir AUC ↓ 32 % boceprevir Cmin ↓ 35 % boceprevir Cmax ↓ 25 % darunavir AUC ↓ 44 % darunavir Cmin ↓ 59 % darunavir Cmax ↓ 36 %	Súčasné užívanie PREZISTY s nízkou dávkou ritonaviru a s boceprevirom sa neodporúča.
RASTLINNÉ LIEČIVÁ

Ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)	Neskúmalo sa. Predpokladá sa, že ľubovník bodkovaný spôsobuje pokles plazmatických koncentrácií darunaviru a ritonaviru. (indukcia CYP450)	PREZISTA užívaná s nízkou dávkou ritonaviru sa nesmie podávať v kombinácii s liekmi obsahujúcimi výťažok z ľubovníka bodkovaného (Hypericum perforatum) (pozri časť 4.3). Ak už pacient užíva ľubovník bodkovaný, užívanie ukončite, a ak je to možné, skontrolujte vírusové hladiny. Expozícia darunaviru (a tiež expozícia ritonaviru) sa môže po ukončení užívania ľubovníka bodkovaného zvýšiť. Indukujúci účinok môže pretrvávať najmenej 2 týždne po ukončení liečby ľubovníkom bodkovaným.
INHIBÍTOR Y HMG CO-A REDUKTÁZY
Lovastatín Simvastatín	Neskúmalo sa. Predpokladá sa, že lovastatín a simvastatín budú mať zreteľne zvýšené plazmatické koncentrácie, ak sa budú podávať súčasne s darunavirom užívaným s nízkou dávkou ritonaviru. (inhibícia CYP3A)	Zvýšené plazmatické koncentrácie lovastatínu alebo simvastatínu môžu vyvolať myopatiu, vrátane rabdomyolýzy. Súčasné podávanie PREZISTY užívanej s nízkou dávkou ritonaviru s lovastatínom a simvastatínom je preto kontraindikované (pozri časť 4.3).
Atorvastatín 10 mg jedenkrát denne	atorvastatín AUC ↑ 3-4 krát atorvastatín Cmin ↑ ≈5,5-10 krát atorvastatín Cmax ↑ ≈2 krát #darunavir	Ak je potrebné súčasné podávanie atorvastatínu s PREZISTOU užívanou s nízkou dávkou ritonaviru, odporúča sa začať podávať atorvastatín v dávke 10 mg jedenkrát denne. Postupné zvyšovanie dávkovania atorvastatínu je možné na základe klinickej odpovede.
Pravastatín 40 mg jednorazová dávka	pravastatín AUC ↑ 81 %¶ pravastatín Cmin ND pravastatín Cmax ↑ 63 % ¶ u niektorých subjektov sa pozoroval až 5-násobný nárast	Ak je potrebné súčasné podávanie pravastatínu s PREZISTOU užívanou s nízkou dávkou ritonaviru, odporúča sa začať s najnižšou možnou dávkou pravastatínu a titrovať ju, kým sa nedosiahne želaný klinický účinok pri sledovaní bezpečnosti.
Rosuvastatín 10 mg jedenkrát denne	rosuvastatín AUC ↑ 48%║ rosuvastatín Cmax ↑ 144%║ ║ na základe publikovaných údajov	Ak je potrebné súčasné podávanie rosuvastatínu s PREZISTOU užívanou s nízkou dávkou ritonaviru, odporúča sa začať s najnižšou možnou dávkou rosuvastatín a titrovať ju, kým sa nedosiahne želaný klinický účinok pri sledovaní bezpečnosti.
INHIBÍTORY H 2 -RECEPTORA
Ranitidín 150 mg dvakrát denne	#darunavir AUC ↔ #darunavir C ↔ min #darunavir C ↔ max	PREZISTA súčasne podávaná s nízkou dávkou ritonaviru a s inhibítormi H2-receptora sa môže užívať bez úpravy dávky.
IMUNOSUPRESÍVA
Cyklosporín Sirolimus Takrolimus	Pri súčasnom podávaní PREZISTY užívanej s nízkou dávkou ritonaviru s cyklosporínom, takrolimusom alebo sirolimusom sa zvýši expozícia voči týmto látkam.	Pri podaní imunosupresív sa musia monitorovať terapeutické hladiny týchto liekov.
INHALAČNÉ BETA-AGONISTY

Salmeterol	Neskúmalo sa. Súčasné užívanie salmeterolu a darunaviru užívaného s nízkou dávkou ritonaviru môže zvýšiť plazmatické koncentrácie salmeterolu.	Súčasné užívanie salmeterolu a PREZISTY užívanej s nízkou dávkou ritonaviru sa neodporúča. Táto kombinácia môže viesť k zvýšenému riziku kardiovaskulárnych nežiaducich účinkov salmeterolu, vrátane predĺženia QT intervalu, palpitácií a sínusovej tachykardie.
NARKOTICKÉ ANALGETIKÁ / LIEČBA ZÁVISLOSTI NA OPIOIDOCH
Metadon individuálna dávka v rozsahu od 55 mg do 150 mg jedenkrát denne	R(-) metadon AUC ↓ 16 % R(-) metadon Cmin ↓ 15 % R(-) metadon Cmax ↓ 24 %	Na začiatku užívania spolu s PREZISTOU/ritonavirom nie je potrebná úprava dávky metadonu. Avšak zvýšené dávky metadonu môžu byť potrebné kvôli indukcii metabolizmu ritonavirom pri súčasnom podávaní počas dlhšieho časového obdobia. Z toho dôvodu sa odporúča klinické monitorovanie, pretože u niektorých pacientov môže byť potrebná úprava udržiavacej liečby.
Buprenorfín/naloxón 8/2 mg–16/4 mg jedenkrát denne	buprenorfín AUC ↓ 11 % buprenorfín Cmin ↔ buprenorfín Cmax ↓ 8 % norbuprenorfín AUC ↑ 46 % norbuprenorfín Cmin ↑ 71 % norbuprenorfín Cmax ↑ 36 % naloxón AUC ↔ naloxón Cmin ND naloxón Cmax ↔	Klinický význam zvýšenia farmakokinetických parametrov norbuprenorfínu nebol stanovený. Úprava dávky buprenorfínu nemusí byť potrebná, ak sa podáva spolu s PREZISTOU/ritonavirom, ale odporúča sa pozorné sledovanie príznakov intoxikácie opiátmi.
ANTIKONCEPCIA NA BÁZE ESTROGÉNOV
Etinylestradiol Noretisterón 35 mg/1 mg jedenkrát denne	etinylestradiol AUC ↓ 44 % etinylestradiol Cmin ↓ 62 % etinylestradiol Cmax ↓ 32 % noretisterón AUC ↓ 14 % noretisterón Cmin ↓ 30 % noretisterón Cmax ↔	Pacientkam užívajúcim hormonálnu antikoncepciu na báze estrogénov v kombinácii s PREZISTOU a s nízkou dávkou ritonaviru sa odporúča zmeniť resp. rozšíriť formy antikoncepcie. U pacientok užívajúcich estrogén ako hormonálnu substitúciu majú byť klinicky sledované prejavy deficitu estrogénu.
FOSFODIESTERÁZA, INHIBÍTORY TYPU 5 (PDE-5)
Pri liečbe erektilnej dysfunkcie Sildenafil Tadalafil Vardenafil	V štúdii skúmajúcej interakcie# sa pozorovala porovnateľná systémová expozícia voči sildenafilu po jednorazovom podaní samotného sildenafilu v dávke 100 mg a po jednorazovom podaní sildenafilu v dávke 25 mg v kombinácii s PREZISTOU a nízkou dávkou ritonaviru.	Pri súčasnom podávaní inhibítorov PDE-5 na liečbu erektilnej dysfunkcie s PREZISTOU, užívanou s nízkou dávkou ritonaviru, je potrebná opatrnosť. Ak je indikované súčasné podávanie PREZISTY a nízkej dávky ritonaviru so sildenafilom, vardenafilom alebo tadalafilom, jednorazová dávka sildenafilu nesmie prekročiť 25 mg za obdobie 48 hodín, resp. jednorazová dávka vardenafilu nesmie prekročiť 2,5 mg za obdobie 72 hodín a jednorazová dávka tadalafilu nesmie presiahnuť 10 mg za obdobie 72 hodín.

Pri liečbe pulmonálnej arteriálnej hypertenzie Sildenafil Tadalafil Neskúmalo sa. Súčasné užívanie sildenafilu alebo tadalafilu pri liečbe pulmonálnej arteriálnej hypertenzie a darunaviru užívaného s nízkou dávkou ritonaviru môže zvýšiť plazmatické koncentrácie sildenafilu alebo tadalafilu. Bezpečná a účinná dávka sildenafilu pri liečbe pulmonálnej arteriálnej hypertenzie a pri súčasnom užívaní PREZISTY a nízkej dávky ritonaviru nebola stanovená. Existuje zvýšená možnosť vzniku nežiaducich účinkov súvisiacich so sildenafilom (vrátane porúch zraku, hypotenzie, predĺženej erekcie a synkopy). Preto je súčasné užívanie PREZISTY s nízkou dávkou ritonaviru a sildenafilu, ak sa používa pri liečbe pulmonálnej arteriálnej hypertenzie, kontraindikované (pozri časť 4.3). Pri liečbe pulmonálnej arteriálnej hypertenzie sa súčasné užívanie tadalafilu s PREZISTOU a nízkou dávkou ritonaviru neodporúča. INHIBÍTOR Y PROTÓNOVEJ PUMPY Omeprazol 20 mg jedenkrát denne #darunavir AUC ↔ #darunavir C ↔ min #darunavir C ↔ max PREZISTU užívanú s nízkou dávkou ritonaviru je možné súčasne podávať s inhibítormi protónovej pumpy bez nutnosti úpravy dávkovania. SELEKTÍVNE INHIBÍTORY SPÄTNÉHO VYCHYTÁVANIA SEROTONÍNU (SSRIs) Paroxetín 20 mg jedenkrát denne Sertralín 50 mg jedenkrát denne paroxetín AUC ↓ 39 % paroxetín Cmin ↓ 37 % paroxetín Cmax ↓ 36 % #darunavir AUC ↔ #darunavir C ↔ min #darunavir C ↔ max sertralín AUC ↓ 49 % sertralín Cmin ↓ 49 % sertralín Cmax ↓ 44 % #darunavir AUC ↔ #darunavir C ↓ 6 % min #darunavir C ↔ max Pri súčasnom podávaní SSRI s PREZISTOU a s nízkou dávkou ritonaviru sa odporúča titrácia dávkovania SSRI na základe klinického hodnotenia antidepresívneho účinku. Po začatí podávania PREZISTY s nízkou dávkou ritonaviru u pacientov dostávajúcich stabilizované dávky sertralínu alebo paroxetínu je taktiež potrebné sledovať odpoveď na antidepresívnu liečbu.

† Účinnosť a bezpečnosť používania PREZISTY so 100 mg ritonaviru a s niektorým iným PI (napr. (fos)amprenavir, nelfinavir a
tipranavir) nebola u pacientov s HIV stanovená. Podľa súčasných liečebných postupov sa vo všeobecnosti duálna liečba proteázovými inhibítormi neodporúča.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Vo všeobecnosti, keď sa rozhoduje o použití antiretrovirotík na liečbu infekcie HIV u gravidných žien a následne na zníženie rizika vertikálneho prenosu HIV na novorodenca, treba vziať do úvahy údaje
o zvieratách ako aj klinické skúsenosti s gravidnými ženami.

S darunavirom sa nevykonali žiadne primerané ani dobre kontrolované štúdie u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).

PREZISTA užívaná s nízkou dávkou ritonaviru sa môže podávať gravidným ženám len vtedy, ak prínos liečby prevýši možné riziká.

Laktácia
Nie je známe, či sa darunavir vylučuje do materského mlieka. V štúdiách na potkanoch sa preukázalo vylučovanie darunaviru do mlieka a pri vysokých hladinách (1000 mg/kg/deň) spôsobilo toxicitu.

Matky majú byť poučené, aby za žiadnych okolností nedojčili počas liečby PREZISTOU kvôli možnosti prenosu HIV a možnosti výskytu nežiaducich reakcií u dojčených detí.

Fertilita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku darunaviru na fertilitu u ľudí. V štúdiách na potkanoch nemal darunavir vplyv na párenie a fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

PREZISTA spolu s ritonavirom nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. U niektorých pacientov sa počas liečby PREZISTOU užívanou s nízkou dávkou ritonaviru vyskytli závraty. Na túto možnosť je potrebné myslieť pri posudzovaní schopnosti pacienta viesť vozidlá a obsluhovať stroje (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnbezpečnostnéhoprofilu
Počas programu klinického vývoja (N=1 968 predtým liečených pacientov, ktorí začali liečbu
s PREZISTOU/rtv 600/100 mg dvakrát denne), 49,5 % pacientov malo aspoň jednu nežiaducu reakciu. Celkové priemerné trvanie liečby pacientov bolo 48,58 týždňov. Najčastejšími nežiaducimi reakciami hlásenými v klinických štúdiách a v spontánnych hláseniach sú hnačka, syndróm rekonštitúcie imunitného systému, nauzea, pyrexia a vyrážka. Najčastejšími závažnými reakciami sú hnačka, hepatitída, syndróm rekonštitúcie imunitného systému, pyrexia a vyrážka.

V analýze po 96 týždňoch bol bezpečnostný profil PREZISTY/rtv 800/100 mg jedenkrát denne
u pacientov, ktorí doteraz neboli liečení, podobný ako u PREZISTY/rtv 600/100 mg dvakrát denne u pacientov, ktorí boli predtým liečení, až na nauzeu, ktorá sa častejšie vyskytovala u doteraz neliečených pacientov. Nauzea bola miernej intenzity. V analýze po 192 týždňoch sa u doteraz neliečených pacientov, u ktorých liečba PREZISTOU/rtv 800/100 mg denne trvala priemerne
162,5 týždňa, neobjavili žiadne nové nálezy týkajúce sa bezpečnosti.

Zoznamnežiaducich reakciívtabuľkách
Nežiaduce reakcie sa uvádzajú podľa postihnutia triedy orgánových systémov a podľa skupiny frekvencie. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Skupiny frekvencií sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
a neznáme (z dostupných údajov).

Nežiaduce reakcie v klinických štúdiách a v postmarketingovom sledovaní

Trieda orgánových systémov Kategória frekvencie	Nežiaduca reakcia
Infekcie a nákazy
menej časté	herpes simplex
Poruchy krvi a lymfatického systému
menej časté	trombocytopénia, neutropénia, anémia, zvýšenie počtu eozinofilov, leukopénia
Poruchy imunitného systému
menej časté	syndróm rekonštitúcie imunitného systému, precitlivenosť (na liek)
Poruchy endokrinného systému
menej časté	hypotyreóza, zvýšenie hladiny hormónu stimulujúceho štítnu žľazu v krvi
Poruchy metabolizmu a výživy

časté menej časté	lipodystrofia (vrátane lipohypertrofie, lipodystrofie, lipoatrofie), hypertriglyceridémia, hypercholesterolémia, hyperlipidémia diabetes mellitus, dna, anorexia, znížená chuť do jedla, zníženie hmotnosti, zvýšenie hmotnosti, hyperglykémia, rezistencia na inzulín, pokles lipoproteínu s vysokou hustotou, zvýšená chuť do jedla, polydipsia, zvýšená hladina LDH v krvi
Psychické poruchy
časté menej časté	insomnia depresia, stav zmätenosti, dezorientácia, úzkosť, zmeny nálady, poruchy spánku, neprirodzené sny, nočné mory, pokles libida, nepokoj
Poruchy nervového systému
časté menej časté	bolesti hlavy, periférna neuropatia, závraty synkopa, konvulzia, letargia, parestézia, hypoestézia, ageuzia, dysgeúzia, porucha pozornosti, poškodenie pamäti, somnolencia, porucha fázy spánkového rytmu
Poruchy oka
menej časté	porucha zraku, konjunktiválna hyperémia, suché oči
Poruchy ucha a labyrintu
menej časté	vertigo
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
menej časté	akútny infarkt myokardu, infarkt myokardu, angína pectoris, predĺžený QT interval, sínusová bradykardia, tachykardia, palpitácie
Poruchy ciev
menej časté	hypertenzia, návaly horúčavy
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
menej časté	dyspnoe, kašeľ, epistaxa, rinorea, podráždenie hrdla
Poruchy gastrointestinálneho traktu
veľmi časté časté menej časté	diarea vracanie, nauzea, bolesti brucha, zvýšená hladina amylázy v krvi, dyspepsia, zväčšenie brucha, flatulencia pankreatitída, gastritída, gastroezofagálny reflux, aftózna stomatitída, stomatitída, napínanie na vracanie, hemateméza, sucho v ústach, bolesť brucha, zápcha, zvýšená hladina lipázy, eruktácia, perorálna dyzestézia, cheilitída, suché pery, povlak na jazyku
Poruchy pečene a žlčových ciest
časté	zvýšenie alanínaminotransferázy, zvýšenie aspartátaminotransferázy

menej časté	hepatitída, cytolytická hepatitída, steatóza pečene, hepatomegália, zvýšenie transamináz, zvýšenie hladiny bilirubínu v krvi, zvýšenie alkalickej fosfatázy v krvi, zvýšenie gamaglutamyltransferázy
Poruchy kože a podkožného tkaniva
časté menej časté zriedkavé neznáme	vyrážka (vrátane makulárnej, makulopapulárnej, papulárnej, erytematóznej a pruritickej vyrážky), pruritus angioedém, generalizovaná vyrážka, alergická dermatitída, urtikária, dermatitída, ekzém, erytém, hyperhidróza, nočné potenie, alopécia, akné, seboroická dermatitída, kožné lézie, xeroderma, suchá koža, sfarbenie nechtov multiformný erytém, Stevensov-Johnsonov syndróm toxická epidermálna nekrolýza, akútna generalizovaná exantematózna pustulóza
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
menej časté	myalgia, osteonekróza, svalové kŕče, svalová slabosť, muskuloskeletálna stuhnutosť, artritída, artralgia, stuhnutie kĺbov, bolesti končatín, osteoporóza, zvýšená hladina kreatínfosfokinázy v krvi
Poruchy obličiek a močových ciest
menej časté	akútne zlyhanie obličiek, zlyhanie obličiek, nefrolitiáza, zvýšená hladina kreatinínu v krvi, znížený renálny klírens kreatinínu, proteinúria, bilirubinúria, dyzúria, noktúria, polakizúria
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
menej časté	erektilná dysfunkcia, gynekomastia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
časté menej časté	asténia, únava pyrexia, bolesť na hrudi, periférne opuchy, nevoľnosť, triaška, abnormálne pocity, pocit horúčavy, podráždenie, bolesť, xeróza

Opis vybraných nežiaducich reakcií
Vyrážka
V klinických štúdiách bola vyrážka miene až stredne závažná, často sa vyskytla v prvých štyroch týždňoch liečby a ustúpila pri ďalšom užívaní. Pre prípady závažných kožných reakcií pozri varovanie
v časti 4.4.

Počas programu klinického vývoja raltegraviru sa u predtým liečených pacientov častejšie pozorovala vyrážka, bez ohľadu na kauzalitu, pri režimoch obsahujúcich PREZISTU + raltegravir v porovnaní
s režimami obsahujúcimi PREZISTU bez raltegraviru alebo raltegravir bez PREZISTY. Vyrážka považovaná skúšajúcim za súvisiacu s liekom, sa vyskytla v podobnej miere. Expozícii prispôsobené
miery vyrážky (všetky príčiny) boli 10,9, 4,2 resp. 3,8 na 100 pacientorokov a u vyrážky súvisiacej
s liekom boli 2,4, 1,1 resp. 2,3 na 100 pacientorokov. Vyrážky pozorované v klinických štúdiách boli mierne až stredne závažné a neviedli k prerušeniu liečby (pozri časť 4.4).

Lipodystrofia
Kombinovaná liečba antiretrovírusovými látkami u pacientov s infekciou HIV môže viesť
k redistribúcii tuku (lipodystrofii), vrátane vymiznutia periférneho a tvárového podkožného tuku,

nahromadenia intra-abdominálneho a viscerálneho tuku, hypertrofie prsníkov a nahromadenia tuku na zadnej strane krku (byvolí hrb) (pozri časť 4.4).

Metabolické poruchy
Kombinovaná liečba antiretrovírusovými látkami môže viesť aj k metabolickým poruchám, ako je hypertriglyceridémia, hypercholesterolémia, inzulínová rezistencia, hyperglykémia a hyperlaktatémia
(pozri časť 4.4).

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy
Počas liečby inhibítormi proteáz, najmä v kombinácii s NRTI, sa vyskytli prípady zvýšenia hladiny kreatínfosfokinázy, myalgie, myozitídy a zriedkavo aj rabdomyolýzy.

Boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne potvrdenými rizikovými faktormi, pokročilým ochorením HIV alebo dlhodobou expozíciou voči kombinovanej antiretrovírusovej liečbe (CART). Frekvencia nie je známa (pozri časť 4.4).

Syndróm rekonštitúcie imunitného systému
U pacientov s infekciou HIV a ťažkým deficitom imunity v čase zahájenia podávania kombinovanej antiretrovírusovej liečby môže vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické patogény alebo na
reziduálne oportúnne patogény (pozri časť 4.4).

Krvácanie u pacientov s hemofíliou
U pacientov s hemofíliou dostávajúcich antiretrovirálne inhibítory proteázy boli hlásené prípady zvýšeného spontánneho krvácania (pozri časť 4.4).

Detiadospievajúci
Posúdenie bezpečnosti u detí a dospievajúcich je založené na analýze 48-týždňových údajov
o bezpečnosti z dvoch klinických štúdí fázy II. DELPHI hodnotila 80 pediatrických pacientov infikovaných HIV-1 a predtým liečených ART, vo veku 6 až 17 rokov a s hmotnosťou najmenej
20 kg, ktorí užívali PREZISTU tablety s nízkou dávkou ritonaviru v kombinácii s inými
antiretrovírusovými látkami. ARIEL hodnotila 21 pediatrických pacientov infikovaných HIV-1
a predtým liečených ART vo veku od 3 do < 6 rokov a s hmotnosťou 10 kg až < 20 kg (16 účastníkov od 15 kg do < 20 kg), ktorí užívali PREZISTU perorálnu suspenziu s nízkou dávkou ritonaviru
v kombinácii s inými antiretrovírusovými látkami (pozri časť 5.1).
Celkovo bol bezpečnostný profil u týchto detí a dospievajúcich podobný bezpečnostnému profilu pozorovanému u dospelých.

Inéosobitnéskupinypacientov
Pacienti súčasne infikovaní vírusom hepatitídy B a/alebo hepatitídy C
Spomedzi 1968 predtým liečených pacientov, ktorí užívali PREZISTU spolu s ritonavirom
600/100 mg dvakrát denne, bolo 236 pacientov infikovaných zároveň hepatitídou B alebo C.
U súčasne infikovaných pacientov bola vyššia pravdepodobnosť počiatočného a náhleho zvýšenia hladiny pečeňových transamináz ako u pacientov bez chronickej vírusovej hepatitídy (pozri časť 4.4).

4.9 Predávkovanie

Skúsenosti s akútnym predávkovaním PREZISTOU užívanou s nízkou dávkou ritonaviru u ľudí sú obmedzené. Zdravým dobrovoľníkom sa darunavir podával vo forme perorálneho roztoku
v jednorazových dávkach do 3200 mg, resp. vo forme tabliet v jednorazových dávkach do 1600 mg v kombinácii s ritonavirom bez toho, že by sa u nich pozorovali nežiaduce účinky.

V prípade predávkovania PREZISTOU nie je k dispozícii žiadne špecifické antidotum. Liečba predávkovania PREZISTOU zahŕňa všeobecné podporné opatrenia, vrátane sledovania vitálnych znakov a pozorovania klinického stavu pacienta. Pri predávkovaní je možné zabezpečiť elimináciu nevstrebanej aktívnej látky pomocou vyvolania vracania alebo výplachu žalúdka. Spravidla sa nemá výplach žalúdka vykonať po viac ako 1 hodine od užitia nadmernej dávky.

Aj podanie aktívneho uhlia môže pomôcť pri eliminácii nevstrebanej aktívnej látky. Vzhľadom na vysokú väzbu darunaviru na plazmatické bielkoviny je nepravdepodobné, že by dialýza mala väčší význam pri eliminácii aktívnej látky z cirkulácie.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: systémové antivirotiká, proteázové inhibítory, ATC kód: J05AE10

Spôsobúčinku
Darunavir je inhibítor dimerizácie a katalytickej aktivity HIV-1 proteázy (KD 4,5 x 10-12M). Selektívne inhibuje odštiepenie HIV kódovaných polyproteínov Gag-Pol v bunkách infikovaných vírusom, čím
zabraňuje tvorbe zrelých infekčných vírusových častíc.

Antivírusováaktivitainvitro
Darunavir vykazuje aktivitu proti laboratórnym kmeňom a klinickým izolátom HIV-1 a laboratórnym kmeňom HIV-2 v akútne infikovaných líniách T-buniek, mononukleárnych bunkách z periférnej krvi
človeka a ľudských monocytov/makrofágov so strednými hodnotami EC50 v rozmedzí
1,2 až 8,5 nmol/l (0,7 až 5,0 ng/ml). In vitro má darunavir antivírusovú aktivitu voči širokému spektru
primárnych izolátov zo skupiny M HIV-1 (A, B, C, D, E, F, G) a skupiny O s hodnotami EC50
v rozmedzí od < 0,1 do 4,3 nmol/l. Tieto hodnoty EC50 sú výrazne nižšie ako je rozsah toxickej
koncentrácie pre 50 % buniek od 87 µmol/l do > 100 µmol/l.

Rezistencia
Selekcia vírusu rezistentného na darunavir z divokého typu HIV-1 in vitro trvala pomerne dlho
(> 3 roky). Vyselektované vírusy neboli schopné rásť v prítomnosti darunaviru v koncentráciách nad
400 nmol/l. U vírusov vyselektovaných v týchto podmienkach a vykazujúcich zníženú citlivosť voči darunaviru (23 až 50-násobne) sa v géne pre proteázu zistili substitúcie 2 až 4 aminokyselín.
V súčasnosti prebieha identifikácia determinantov zníženej citlivosti týchto vírusov voči darunaviru.

Údaje z klinických štúdií s pacientmi liečenými ART (štúdia TITAN a zlúčená analýza štúdií POWER
1, 2 a 3 a štúdií DUET 1 a 2) preukázali, že virologická odpoveď na PREZISTU užívanú s nízkou dávkou ritonaviru bola znížená, keď boli na začiatku prítomné 3 a viac mutácií vedúcich k rezistencii
voči darunaviru (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L alebo M, T74P, L76V, I84V a L89V) alebo keď sa tieto mutácie vyvinuli počas liečby.

Zvýšenie východiskovej násobnej zmeny darunaviru v EC50 (FC) súviselo s poklesom virologickej odpovede. Určila sa dolná a horná klinická hranica 10 a 40. Izoláty s východiskovou hodnotou FC
≤ 10 sú citlivé; izoláty s FC > 10 až 40 majú zníženú citlivosť; izoláty s FC > 40 sú rezistentné (pozri
Klinické výsledky).

Vírusy izolované u pacientov s dávkou PREZISTA/rtv 600/100 mg dvakrát denne, u ktorých sa vyskytlo spontánne virologické zlyhanie, ktoré boli citlivé na tipranavir na začiatku, zostali vo veľkej väčšine prípadov citlivé na tipranavir po liečbe.

Najnižšie miery rozvoja rezistencie vírusu HIV sú pozorované u pacientov doposiaľ neliečených ART, ktorí sú po prvýkrát liečení darunavirom v kombinácii s inou ART.

Tabuľka nižšie zobrazuje vývoj mutácií a stratu citlivosti na PI pri virologickom zlyhaní v závere liečby v štúdiách ARTEMIS, ODIN a TITAN.

ARTEMIS ODIN TITAN PREZISTA/rtv 800/100 mg jedenkrát denne N=343 PREZISTA/rtv 800/100 mg jedenkrát denne N=294 PREZISTA/rtv 600/100 mg dvakrát denne N=296 PREZISTA/rtv 600/100 mg dvakrát denne N=298 Celkový počet virologických zlyhanía, n (%) Spontánne Pacienti nereagujúci na liečbu 55 (16,0 %) 39 (11,4 %) 16 (4,7 %) 65 (22,1 %) 11 (3,7 %) 54 (18,4 %) 54 (18,2 %) 11 (3,7 %) 43 (14,5 %) 31 (10,4 %) 16 (5,4 %) 15 (5,0 %) Počet pacientov s virologickým zlyhaním a párovými východiskovými/záverečnými genotypmi, u ktorých sa vyvinuli mutácieb v závere liečby, n/N Primárne (významné) mutácie PI PI RAMs 0/10 4/10 1/60 7/60 0/42 4/42 6/28 10/28 Počet pacientov s virologickým zlyhaním a párovými východiskovými/záverečnými genotypmi, u ktorých sa preukázala strata citlivosti na PI v závere liečby v porovnaní so začiatkom liečby, n/N PI darunavir amprenavir atazanavir indinavir lopinavir sakvinavir tipranavir 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 1/58 1/58 2/56 2/57 1/58 0/56 0/58 0/41 0/40 0/40 0/40 0/40 0/40 0/41 3/26 0/22 0/22 1/24 0/23 0/22 1/25

a TLOVR ne-VF cenzurovaný algoritmus založený na HIV-1 RNA < 50 kópií/ml, okrem TITAN (HIV-1 RNA < 400 kópií/ml)
b zoznamy IAS-USA

Skríženárezistencia
Násobná zmena (FC) darunaviru bola menej ako 10 pre 90 % z 3309 klinických izolátov rezistentných voči amprenaviru, atazanaviru, indinaviru, lopinaviru, nelfinaviru, ritonaviru, sakvinaviru a/alebo tipraniviru, čo naznačuje, že vírusy rezistentné voči väčšine PI zostávajú citlivé voči darunaviru.
V štúdii ARTEMIS sa v prípade virologického zlyhania nepozorovala žiadna skrížená rezistencia s inými PI.

Klinickévýsledky
Dospelí pacienti
Výsledky klinických štúdií u dospelých pacientov doposiaľ neliečených ART, pozri Súhrn charakteristických vlastností lieku PREZISTA 400 mg a 800 mg tablety alebo 100 mg/ml perorálna
suspenzia.

ÚčinnosťPREZISTY600mgdvakrátdenneužívanejso100mgritonavirudvakrátdenneupacientovpredtýmliečenýchART
Údaje o účinnosti kombinácie PREZISTA a ritonavir (600/100 mg dvakrát denne) u pacientov
predtým liečených ART sú založené na analýze 96 týždňovej štúdie fázy III TITAN
u pacientov predtým liečených ART, ktorí ešte neužívali lopinavir, na analýze 48 týždňovej štúdie
fázy III ODIN u pacientov predtým liečených ART bez DRV-RAMs a na analýze údajov z 96 týždňov trvajúcich štúdií fázy IIb POWER 1 a 2 u pacientov predtým liečených ART s vysokou rezistenciou na PI.

TITAN je randomizovaná, kontrolovaná, otvorená štúdia fázy III porovnávajúca PREZISTU podávanú spolu s ritonavirom (600/100 mg dvakrát denne) verzus lopinavir/ritonavir (400/100 mg dvakrát
denne) u dospelých pacientov predtým liečených ART infikovaných HIV-1, ktorí ešte neužívali
lopinavir. Obe ramená používali optimalizovaný základný režim (OBR, z angl. Optimised Background
Regimen), ktorý pozostával z minimálne 2 antiretrovirotík (NRTI s alebo bez NNRTI).

Nižšie uvedená tabuľka uvádza údaje 48-týždňovej analýzy účinnosti zo štúdie TITAN.

TITAN Výsledky PREZISTA/rtv 600/100 mg dvakrát denne + OBR N=298 lopinavir/rtv 400/100 mg dvakrát denne + OBR N=297 Rozdiel v liečbe (95 % CI rozdielu) HIV-1 RNA < 50 kópií/mla 70,8 % (211) 60,3 % (179) 10,5 % (2,9; 18,1)b medián zmeny v počte buniek CD4+ oproti východiskovej hodnote (x 106/l)c 88 81

a Imputácie na základe algoritmu TLOVR
b Na základe obvyklého približného odhadu rozdielu v % odpovede
c NC=F

V 48. týždni sa non-inferiorita vo virologickej odpovedi na liečbu PREZISTOU/ritonavirom,
definovaná ako percento pacientov s plazmatickou hladinou HIV-1 RNA < 400 a < 50 kópií/ml, dokázala (pri dopredu definovanej hranici non-inferiority 12 %) v oboch populáciách, Intent-To-Treat
(ITT) aj u pacientov sledovaných v protokole (On Protocol). Tieto výsledky sa potvrdili v analýze údajov z 96 týždňov trvajúcej liečby v štúdii TITAN, pričom v 96. týždni malo 60,4 % pacientov
v ramene s PREZISTOU/rtv HIV-1 RNA < 50 kópií/ml v porovnaní s 55,2 % pacientov v ramene s lopinavirom/rtv [rozdiel: 5,2 %, 95 % CI (-2,8; 13,1)].

ODIN je randomizovaná otvorená štúdia fázy III porovnávajúca PREZISTU/rtv 800/100 mg jedenkrát denne a PREZISTU/rtv 600/100 mg dvakrát denne u pacientov infikovaných HIV-1 predtým
liečených ART, u ktorých skríningové vyšetrenie rezistencie genotypu nepreukázalo RAM voči darunaviru (t.j. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) a skríningové
vyšetrenie HIV-1 RNA bolo > 1 000 kópií/ml. Analýza účinnosti je založená na liečbe trvajúcej 48
týždňov (pozri tabuľku nižšie). Obe ramená použili optimalizovaný základný režim (OBR) ≥ 2 NRTI.

ODIN Výsledky PREZISTA/rtv 800/100 mg jedenkrát denne + OBR N=294 PREZISTA/rtv 600/100 mg dvakrát denne + OBR N=296 Rozdiel v liečbe (95% CI rozdielu) HIV-1 RNA < 50 kópií/mla S východiskovou HIV-1 RNA (kópie/ml) < 100 000 ≥ 100 000 S východiskovým počtom buniek CD4+ (x 106/l) ≥ 100 < 100 S kmeňom HIV-1 Typ B Typ AE Typ C Inéc 72,1 % (212) 77,6 % (198/255) 35,9 % (14/39) 75,1 % (184/245) 57,1 % (28/49) 70,4 % (126/179) 90,5 % (38/42) 72,7 % (32/44) 55,2 % (16/29) 70,9 % (210) 73,2 % (194/265) 51 6 % (16/31) 72,5 % (187/258) 60,5 % (23/38) 64,3 % (128/199) 91,2 % (31/34) 78,8 % (26/33) 83,3 % (25/30) 1,2 % (-6,1; 8,5)b 4,4 % (-3,0; 11,9) -15,7 % (-39,2; 7,7) 2,6 % (-5,1; 10,3) -3,4 % (-24,5; 17,8) 6,1 % (-3,4; 15,6) -0,7 % (-14,0; 12,6) -6,1 % (-2,6; 13,7) -28,2 % (-51,0; -5,3) priemerná zmena počtu buniek CD4+ oproti východiskovej hodnote (x 106/l)e 108 112 -5d (-25; 16)

a Imputácie na základe algoritmu TLOVR
b Na základe obvyklého približného odhadu rozdielu v % odpovede c Kmene A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF, a CRF06_CPX d Rozdiel stredných hodnôt
e Posledné pozorovanie sa dopočítalo LOCF (Last Observation Carried Forward)

V 48. týždni sa non-inferiorita vo virologickej odpovedi na liečbu PREZISTOU/ritonavirom
800/100 mg jedenkrát denne, definovaná ako percento pacientov s plazmatickou hladinou HIV-1 RNA
< 50 kópií/ml v porovnaní s PREZISTOU/ritonavirom 600/100 mg dvakrát denne, dokázala (pri dopredu definovanej hranici non-inferiority 12 %) v oboch populáciách, Intent-To-Treat (ITT) aj
u pacientov sledovaných v protokole (On Protocol).

PREZISTA/rtv 800/100 mg jedenkrát denne sa nemá používať u tých pacientov liečených ART, ktorí majú jednu alebo viac mutácií vedúcich k rezistencii voči darunaviru (DRV-RAM) alebo HIV-1 RNA
≥ 100 000 kópií/ml alebo počet buniek CD4+ < 100 buniek x 106/l (pozri časť 4.2 a 4.4). U pacientov s kmeňmi HIV-1 inými ako B sú dostupné obmedzené údaje.

POWER 1 a POWER 2 sú randomizované, kontrolované štúdie porovnávajúce PREZISTU užívanú spolu s ritonavirom (600/100 mg dvakrát denne) s kontrolnou skupinou užívajúcou inhibítor proteáz vybraný skúšajúcim u pacientov infikovaných HIV-1, ktorí predtým absolvovali viac ako jeden neúspešný liečebný režim zahŕňajúci inhibítor proteáz (PI).
V oboch štúdiách bol použitý OBR zahŕňajúci aspoň 2 NRTI s enfuvirtidom (ENF) alebo bez neho.

V nasledujúcej tabuľke sú uvedené údaje 48-týždňovej a 96-týždňovej analýzy účinnosti zo zlúčených štúdií POWER 1 a POWER 2.

Spoločné údaje získané v štúdiách POWER 1 a POWER 2 48. týždeň 96. týždeň Výsledky PREZISTA/rtv 600/100 mg 2x denne n=131 Kontrola n=124 Rozdiel medzi liečbami PREZISTA/rtv 600/100 mg 2x denne n=131 Kontrola n=124 Rozdiel medzi liečbami HIV RNA < 50 kópií/ mla 45,0 % (59) 11,3 % (14) 33,7 % (23,4 %; 44,1 %)c 38,9 % (51) 8,9 % (11) 30,1 % (20,1; 40,0)c priemerná zmena počtu buniek CD4+ oproti východiskovej hodnote (x 106/l)b 103 17 86 (57; 114)c 133 15 118 (83,9; 153,4)c

a Výpočet na základe algoritmu TLOVR.
b Posledné pozorovanie sa dopočítalo LOCF (Last Observation Carried Forward).
c 95 % interval spoľahlivosti.

Analýza údajov z 96 týždňov trvajúcej liečby v štúdiách POWER preukázala zachovanú
antiretrovírusovú účinnosť a imunologický benefit.
Z 59 pacientov, ktorí reagovali na liečbu úplnou supresiou vírusu (< 50 kópií/ml) v 48. týždni,
47 pacientov (80 % respondérov na liečbu v 48. týždni) naďalej reagovalo na liečbu v 96. týždni.

Východiskový genotyp alebo fenotyp a virologický výsledok
Východiskový genotyp a FC darunaviru (zmena citlivosti vzhľadom k východiskovej hodnote) sa ukázal ako prediktívny faktor virologického výsledku.

Podiel (%) pacientov s odpoveďou (HIV-1 RNA < 50 kópii/ml v týždni 24) na PREZISTU užívanú spolu s ritonavirom (600/100 mg dvakrát denne) u východiskového genotypu*a a východiskovej FC darunaviru pri užívaní enfuvirtidu (ENF): podľa analýz liečby štúdií POWER a DUET.

Počet východiskových mutácií a Východisková DRV FC b Odpoveď (HIV-1 RNA < 50 kópií/ml v 24. týždni) %, n/N Všetky rozpätia 0- 2 3 ³ 4 Všetky rozpätia £ 10 10- 40 > 40 Všetci pacienti 45 % 455/1 014 54 % 359/660 39 % 67/172 12 % 20/171 45 % 455/1 014 55 % 364/659 29 % 59/203 8 % 9/118 Pacienti neužívajúci/opako- vane užívajúci ENFc 39 % 290/741 50 % 238/477 29 % 35/120 7 % 10/135 39 % 290/741 51 % 244/477 17 % 25/147 5 % 5/94 Pacienti s de novo ENFd 60 % 165/273 66 % 121/183 62 % 32/52 28 % 10/36 60 % 165/273 66 % 120/182 61 % 34/56 17 % 4/24

a Počet mutácií zo zoznamu mutácií spojených so znížením odpovede na kombináciu PREZISTA/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V,
I50V, I54L alebo M, T74P, L76V, I84V alebo L89V)
b násobná zmena v EC
50
c “Pacienti neužívajúci/opakovane užívajúci ENF”, t.j. pacienti, ktorí neužívali ENF alebo tí, ktorí ENF užívali, ale nie prvýkrát.
d “Pacienti s de novo ENF”, t.j. pacienti, ktorí užívali ENF prvýkrát.

Opis klinických štúdií u detí a dospievajúcich
Dôkaz účinnosti PREZISTY/rtv u predtým liečených pediatrických pacientov sa zakladá na štúdii fázy II DELPHI u pediatrických pacientov vo veku 6 až < 18 rokov a s hmotnosťou najmenej 20 kg ako aj na štúdii ARIEL u pacientov vo veku 3 až < 6 rokov a s hmotnosťou ≥ 15 kg až < 20 kg.

Deti adospievajúci od6do<18rokov
DELPHI je otvorená štúdia fázy II hodnotiaca farmakokinetiku, bezpečnosť, toleranciu a účinnosť PREZISTY s nízkou dávkou ritonaviru u 80 pediatrických pacientov infikovaných HIV-1 a predtým liečených ART, vo veku 6 až 17 rokov a s hmotnosťou najmenej 20 kg. Títo pacienti užívali PREZISTU/ritonavir spolu s inými antiretrovírusovými látkami (pre odporúčané dávkovanie
v závislosti od hmotnosti pacienta pozri časť 4.2). Virologická odpoveď bola definovaná ako pokles vírusového zaťaženia HIV-1 RNA v plazme o najmenej 1,0 log10 oproti východiskovej hodnote.
V tejto štúdii bolo pacientom so zvýšeným rizikom prerušenia liečby z dôvodu intolerancie
perorálneho roztoku ritonaviru (napr. averzia voči chuti) umožnené prejsť na užívanie kapsúl. Zo
44 pacientov užívajúcich perorálny roztok ritonaviru, 27 prešlo na užívanie 100 mg kapsúl a prekročilo dávku ritonaviru odvodenú od hmotnosti bez zmien v sledovanej bezpečnosti.

DELPHI Východiskové charakteristiky Výsledky po 48. týždni PREZISTA/ritonavir N=80 HIV-1 RNA < 50 kópií/mla 47,5 % (38) Priemerná zmena počtu buniek CD4+ oproti východiskovej hodnoteb 147

a Výpočet na základe algoritmu TLOVR.
b Pacienti, ktorí neukončili liečbu, sú počítaní ako zlyhanie: pacientom, ktorí prerušili liečbu predčasne, sa priradí zmena rovná nule.

Podľa cenzurovaného TLOVR algoritmu pre nevirologické zlyhanie u 24 (30,0 %) pacientov došlo
k virologickému zlyhaniu, z nich u 17 (21,3 %) pacientov sa objavil rebound fenomén a 7 (8,8 %)
pacientov neodpovedalo na liečbu.

Pediatrickípacientivoveku3až<6rokov
U 21 pediatrických pacientov infikovaných HIV-1 a predtým liečených ART vo veku od 3 do < 6
rokov a s hmotnosťou 10 kg až < 20 kg bola farmakokinetika, bezpečnosť, tolerovateľnosť a účinnosť PREZISTY/rtv v kombinácii s inými antiretrovírusovými látkami hodnotená v otvorenej štúdii fázy II ARIEL. Pacienti dostávali dávku dvakrát denne v závislosti od ich hmotnosti, pacienti s hmotnosťou
10 kg až < 15 kg dostávali darunavir/rtv 25/3 mg/kg b.i.d a pacienti s hmotnosťou 15 kg až < 20 kg dostávali darunavir/rtv 375/50 mg b.i.d. Virologická odpoveď, definovaná ako percento pacientov
s potvrdenou plazmatickou hladinou < 50 HIV-1 RNA kópií/ml, bola v 48. týždni hodnotená u 16
pediatrických pacientov s hmotnosťou 15 kg až < 20 kg a u 5 pediatrických pacientov s hmotnosťou

10 kg až < 15 kg dostávajúcich PREZISTU/rtv v kombinácii s inými antiretrovírusovými látkami. (pozri časť 4.2 pre odporúčanie dávkovania podľa telesnej hmotnosti).

ARIEL Výsledky po 48. týždni PREZISTA/ritonavir 10 kg až < 15 kg N=5 15 kg až < 20 kg N=16 HIV-1 RNA < 50 kópií/mla 80,0 % (4) 81,3 % (13) CD4+ percentuálna zmena oproti východiskovej hodnoteb 4 4 Priemerná zmena počtu buniek CD4+ oproti východiskovej hodnoteb 16 241

a Imputácie na základe algoritmu TLOVR.
b NC=F

Dostupné sú obmedzené údaje o účinnosti u pediatrických pacientov s hmotnosťou menej ako 15 kg,
a preto neumožňujú uviesť odporúčania pre dávkovanie.

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre PREZISTU
v jednej alebo viacerých vekových podskupinách detí a dospievajúcich s infekciou vyvolanou vírusom ľudskej imunodeficiencie, v súlade so schváleným výskumným pediatrickým plánom (PIP) na schválenú indikáciu (pre informácie o použití u detí a dospievajúcich, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti darunaviru podávaného v kombinácii s ritonavirom sa skúmali
u zdravých dospelých dobrovoľníkov a u pacientov infikovaných vírusom HIV-1. Expozícia voči darunaviru u pacientov infikovaných vírusom HIV-1 bola vyššia ako u zdravých dobrovoľníkov. Vyššiu expozíciu voči darunaviru u pacientov infikovaných vírusom HIV-1 v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi je možné vysvetliť na základe vyšších koncentrácií α1-kyslého glykoproteínu (AAG) u pacientov infikovaných vírusom HIV-1, čo vedie k vyššej väzbe darunaviru na plazmatický AAG,
a tým aj k vyšším koncentráciám tejto látky v plazme.
Darunavir sa metabolizuje najmä prostredníctvom CYP3A. Ritonavir inhibuje CYP3A, v dôsledku čoho sa výrazne zvyšujú plazmatické koncentrácie darunaviru.

Absorpcia
Darunavir sa rýchlo vstrebáva po perorálnom podaní. Pri podávaní v kombinácii s ritonavirom
v nízkej dávke sa maximálne plazmatické koncentrácie darunaviru obyčajne dosiahnu v priebehu 2,5 -
4 hodín. Absolútna biologická dostupnosť po jednorazovom perorálnom podaní samotného darunaviru v dávke 600 mg bola približne 37 %, pričom pri podávaní ritonaviru v dávke 100 mg dvakrát denne sa zvýšila približne na 82 %. Po jednorazovom perorálnom podaní darunaviru v dávke 600 mg
v kombinácii s ritonavirom podávaným v dávke 100 mg dvakrát denne sa systémová expozícia voči darunaviru zvýšila 14-násobne (pozri časť 4.4).
Pri užívaní nalačno bola relatívna biologická dostupnosť darunaviru v prítomnosti nízko-dávkovaného ritonaviru o 30 % nižšia ako pri užívaní lieku s jedlom. Z toho dôvodu sa tablety PREZISTY musia užívať spolu s ritonavirom a jedlom. Druh jedla nemá vplyv na expozíciu voči darunaviru.

Distribúcia
Približne 95 % darunaviru sa viaže na plazmatické bielkoviny, najmä na α1-kyslý glykoproteín. Po intravenóznom podaní bol distribučný objem samotného darunaviru 88,1 ± 59,0 l (stredný ± SD)
a v prítomnosti 100 mg ritonaviru podávaného dvakrát denne bol zvýšený na 131 ± 49,9 l
(stredný ± SD).

Biotransformácia
In vitro štúdie využívajúce mikrozómy pečene človeka (HLM) naznačujú, že darunavir sa metabolizuje najmä oxidatívnym metabolizmom. Darunavir sa výrazne metabolizuje prostredníctvom

systému CYP v pečeni a takmer výlučne prostredníctvom izoenzýmu CYP3A4. V štúdii skúmajúcej aplikáciu darunaviru označeného rádioaktívnym 14C zdravým dobrovoľníkom sa zistilo, že väčšina rádioaktivity v plazme po jednorazovom podaní darunaviru s ritonavirom v dávke 400/100 mg pochádzala z pôvodného liečiva. U ľudí sa zistila prítomnosť najmenej 3 oxidatívnych metabolitov darunaviru, pričom všetky z nich mali aktivitu proti divokému typu HIV najmenej 10x nižšiu ako darunavir.

Eliminácia
Po podaní darunaviru s ritonavirom v dávke 400/100 mg označeného rádioaktívnym 14C sa 79,5 %
rádioaktivity zachytilo v stolici a 13,9 % rádioaktivity sa zachytilo v moči. Rádioaktivita nezmeneného darunaviru v stolici predstavovala 41,2 % a v moči predstavovala 7,7 % z podanej
dávky. Terminálny polčas eliminácie darunaviru podávaného v kombinácii s ritonavirom bol približne
15 hodín.
Klírens darunaviru (150 mg) podaného intravenózne v monoterapii bol 32,8 l/h, kým pri kombinácii s nízko dávkovaným ritonavirom 5,9 l/h.

Osobitnéskupinypacientov
Deti a dospievajúci
Farmakokinetika darunaviru užívaného spolu s ritonavirom u 74 predtým liečených pediatrických pacientov vo veku 6 až 17 rokov a s hmotnosťou najmenej 20 kg preukázala, že dávky PREZISTY/ritonaviru podávané v závislosti od hmotnosti, mali za následok expozíciu darunaviru porovnateľnú s expozíciou u dospelých pacientov užívajúcich PREZISTU/ritonavir 600/100 mg dvakrát denne (pozri časť 4.2).

Farmakokinetika darunaviru v kombinácii s ritonavirom u 14 predtým liečených pediatrických pacientov vo veku 3 až < 6 rokov a s hmotnosťou najmenej 15 kg až < 20 kg ukázala, že dávkovanie založené na hmotnosti viedlo k expozícii darunaviru, ktorá bola porovnateľná s expozíciou získanou u dospelých užívajúcich PREZISTU/rtv 600/100 mg dvakrát denne (pozri časť 4.2).

Starší pacienti
Pri analýze farmakokinetiky v rôznych populáciách pacientov s infekciou HIV sa zistilo, že farmakokinetika darunaviru sa výraznejšie nelíši u pacientov s infekciou HIV vo vekovom rozmedzí od 18 do 75 rokov (n = 12, vek ≥ 65 rokov) (pozri časť 4.4). U pacientov starších ako 65 rokov boli
k dispozícii iba obmedzené údaje.

Pohlavie
Pri analýze farmakokinetiky v rôznych populáciách pacientov sa u žien s infekciou HIV zistila mierne vyššia expozícia voči darunaviru (o 16,8 %) ako u mužov infikovaných HIV. Tento rozdiel nemá
žiadny klinický význam.

Porucha funkcie obličiek
Výsledky štúdie zachovania hmotnosti s 14C rádioaktívne označeným darunavirom s ritonavirom ukázali, že približne 7,7 % z podanej dávky darunaviru sa vylučuje do moču v nezmenenej forme.
Aj keď sa podávanie darunaviru nesledovalo u pacientov s poruchou funkcie obličiek, pri analýze
farmakokinetiky v rôznych populáciách pacientov sa zistilo, že stredne závažná porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu: 30 - 60 ml/min, n=20) nemá väčší vplyv na farmakoniketiku darunaviru
u pacientov s infekciou HIV (pozri časti 4.2 a 4.4).

Porucha funkcie pečene
Darunavir sa metabolizuje a eliminuje prevažne v pečeni. V štúdii s opakovaným podaním lieku
PREZISTA užívaná s ritonavirom (600/100 mg dvakrát denne) sa preukázalo, že celkové koncentrácie darunaviru v plazme u subjektov s miernym (Childova-Pughova trieda A, n=8) a stredne závažným (Childova-Pughova trieda B, n=8) poškodením pečene boli porovnateľné s tými u zdravých subjektov. Koncentrácie voľného darunaviru boli približne o 55 % (Childova-Pughova Trieda A) a 100 % (Childova-Pughova trieda B) vyššie. Klinický význam tohto nárastu nie je známy, preto treba PREZISTU užívať so zvýšenou opatrnosťou. Účinok závažného pečeňového poškodenia na farmakokinetiku darunaviru nebol dosiaľ študovaný (pozri časti 4.2, 4.3 a 4.4).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxikologické štúdie so samotným darunavirom sa vykonali v dávkovaní až do klinických hladín
u myší, potkanov a psov, kým štúdie s jeho kombináciou s ritonavirom sa vykonali u potkanov a psov. V štúdiách toxicity po opakovanej dávke u myší, potkanov a psov sa zistili len obmedzené účinky
liečby darunavirom. Identifikovaným cieľovým orgánom u hlodavcov bol hemopoetický systém,
koagulačný systém, pečeň a štítna žľaza. Pozoroval sa premenlivý, ale mierny pokles parametrov v súvislosti s erytrocytmi spolu s predĺžením aktivovaného parciálneho tromboplastínového času.
Zmeny boli pozorované v pečeni (hypertrofia hepatocytov, vakuolizácia, zvýšenie hladiny pečeňových
enzýmov) a štítnej žľaze (folikulárna hypertrofia). U laboratórnych potkanov viedla kombinácia darunaviru s ritonavirom k miernemu zvýšeniu účinku na parametre červených krviniek, pečene
a štítnu žľazu a k zvýšeniu incidencie ostrovčekov fibrózy v pankrease (iba u samcov laboratórnych
potkanov) v porovnaní so samotným darunavirom. U psov sa nepozorovali žiadne väčšie známky toxicity ani cieľové orgány toxicity pri rovnakej expozícii ako u človeka, ktorý užíva odporučené dávky.

V štúdii u potkanov bol znížený počet corpora lutea a implantácií v prípade maternálnej toxicity. Na druhej strane sa nepozorovali žiadne účinky na párenie alebo plodnosť po podávaní darunaviru
v dávkach do 1000 mg/kg/deň a pri expozícii (AUC - 0,5-násobok) nižšej ako u človeka dostávajúceho
odporučené dávky. Pri podávaní rovnako veľkých dávok samotného darunaviru sa u potkanov
a králikov nepozorovala teratogenita podobne ako u myší dostávajúcich darunavir v kombinácii s ritonavirom. Stupeň expozície bol nižší ako u človeka dostávajúceho odporučené dávky. Pri
hodnotení prenatálneho a postnatálneho vývoja u potkanov, darunavir podávaný samostatne alebo
v kombinácii s ritonavirom viedol k prechodnému zníženiu prírastku telesnej hmotnosti u dojčených mláďat a došlo k miernemu oneskoreniu v otvorení očí a uší. Darunavir v kombinácii s ritonavirom
spôsobil zníženie prežívania mláďat, ktoré sa prejavilo nepriaznivou odpoveďou v 15. deň laktácie
a znížením počtu mláďat, ktoré prežili počas laktácie. Tieto účinky môžu byť prisúdené sekundárnej expozícii liečiva u mláďat prostredníctvom materského mlieka a/alebo maternálnej toxicity. Darunavir podávaný ako samotný alebo v kombinácii s ritonavirom neovplyvnil žiadne funkcie po odstavení.
U juvenilných laboratórnych potkanov, ktorí dostávali darunavir 23. – 26. deň, sa pozorovala zvýšená mortalita s kŕčmi u niektorých zvierat. Medzi 5. a 11. dňom života bola expozícia v plazme, pečeni
a mozgu výrazne vyššia ako u dospelých laboratórnych potkanov po porovnateľných dávkach v mg/kg. Po 23. dni života bola expozícia porovnateľná s tou u dospelých potkanov. Zvýšená expozícia bola pravdepodobne aspoň čiastočne z dôvodu nezrelosti enzýmov metabolizujúcich liek
u juvenilných zvierat. U juvenilných potkanov neboli spozorované žiadne úmrtia v súvislosti s liečbou dávkami 1000 mg/kg darunaviru (jednorazová dávka) v 26. deň veku alebo 500 mg/kg (opakovaná
dávka) od 23. do 50. dňa veku a expozícia a profil toxicity boli porovnateľné s tými, pozorovanými u dospelých potkanov.
PREZISTA s nízkou dávkou ritonaviru sa nemá používať u detí mladších ako 3 roky z dôvodu
nejasnosti ohľadom miery rozvoja hematoencefalickej bariéry a pečeňových enzýmov.

Karcinogénny potenciál darunaviru bol vyhodnotený pri podávaní lieku myšiam a potkanom sondou do žalúdka počas 104 týždňov. Myšiam boli podávané denné dávky 150, 450 a 1000 mg/kg a potkanom boli podávané dávky 50, 150 a 500 mg/kg. Výskyt hepatocelulárnych adenómov a karcinómov stúpal v závislosti od dávky a pozoroval sa u samcov a samíc oboch živočíšnych druhov. U samcov potkanov sa vyskytli adenómy folikulárnych buniek štítnej žľazy. Podávanie darunaviru nespôsobilo štatisticky významný nárast iných benígnych alebo malígnych novotvarov u myší alebo potkanov. Pozorované hepatocelulárné tumory a tumory štítnej žľazy u hlodavcov sa považujú za obmedzené z hľadiska významnosti pre človeka. Opakované podávanie darunaviru potkanom spôsobilo indukciu mikrozomálnych enzýmov v pečeni a zvýšilo vylučovanie hormónov štítnej žľazy,
ktoré predurčuje potkanov, ale nie ľudí, na výskyt neoplaziem štítnej žľazy. Pri najvyšších testovaných dávkach boli systémové expozície (založené na AUC) darunaviru 0,4- až 0,7-násobkom (myši) a 0,7-
až 1-násobkom (potkany) v pomere k expozíciám pozorovaným u ľudí pri odporúčaných
terapeutických dávkach.
Po dvoch rokoch podávania darunaviru pri expozíciách na úrovni alebo pod úrovňou expozícií u ľudí sa pozorovali zmeny na obličkách u myší (nefróza) a u potkanov (chronická progresívna nefropatia).

Darunavir nebol mutagénny ani genotoxický v súbore in vitro a in vivo testov vrátane bakteriálnej reverznej mutácie (Amesov test), chromozómovej aberácie v ľudských lymfocytoch
a mikronukleového testu u myší in vivo.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadrotablety Mikrokryštalická celulóza Koloidný bezvodý oxid kremičitý Krospovidón
Magnéziumstearát

Obaltablety
Poly(vinylalkohol) – čiastočne hydrolyzovaný
Makrogol 3350
Oxid titaničitý (E171) Mastenec

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Nepriehľadná, biela, 160 ml fľaša z polyetylénu vysokej hustoty (HDPE) obsahujúca 240 tabliet, zabezpečená bezpečnostným uzáverom z polypropylénu (PP).
Balenie s jednou fľašou.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgicko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/06/380/004

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 12. február 2007
Dátum posledného predĺženia: 12. február 2009



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU





Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre liekyhttp://www.ema.europa.eu/.

1. NÁZOV LIEKU

PREZISTA 300 mg filmom obalené tablety



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 300 mg darunaviru (vo forme etanolátu).

Pomocnálátkasoznámymúčinkom: Každá tableta obsahuje 1,375 mg žltého farbiva FCF (E110). Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalené tablety.
17,3 mm dlhé, oranžové, oválne tablety s nápisom „300MG“ na jednej strane a „TMC114“ na druhej strane.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

PREZISTA podávaná súčasne s nízkou dávkou ritonaviru je indikovaná v kombinácii s inými antiretrovirálnymi liekmi na liečbu pacientov s infekciou vyvolanou vírusom ľudskej imunodeficiencie (HIV-1).

PREZISTA 300 mg tablety sa môžu použit na stanovenie vhodného režimu dávkovania (pozri časť
4.2):
· Pri liečbe infekcie HIV-1 u dospelých pacientov predtým liečených antiretrovírusovou liečbou
(ART), vrátane tých s intenzívnou predchádzajúcou liečbou.
· Pri liečbe infekcie HIV-1 u detí a dospievajúcich od 3 rokov a s hmotnosťou najmenej 15 kg, ktorí boli predtým liečení ART.

Pri rozhodovaní o začatí liečby PREZISTOU užívanou spolu s nízkou dávkou ritonaviru je potrebné dôkladne zvážiť liekovú anamnézu jednotlivého pacienta a schémy mutácií súvisiace s rôznymi agentmi. Používanie PREZISTY má byť odvodené od geno- a fenotypizácie (ak sú dostupné)
a liečebnej anamnézy.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu môže začať len lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou infekcie HIV. Po začatí liečby PREZISTOU treba pacientov poučiť, aby nemenili dávku, liekovú formu ani neprerušovali liečbu bez toho, aby sa neporadili so svojím lekárom.

Dávkovanie
PREZISTA sa vždy podáva perorálne v kombinácii s nízkou dávkou ritonaviru, ktorý zlepšuje jej farmakokinetiku, a s inými antiretrovírusovými liekmi. Z toho dôvodu je pred začatím kombinovanej
liečby PREZISTOU a ritonavirom potrebné prečítať si Súhrn charakteristických vlastností ritonaviru.

PREZISTA je tiež dostupná vo forme perorálnej suspenzie na použitie u pacientov, ktorí nie sú schopní prehltnúť tablety lieku PREZISTA (prosím, pozrite si Súhrn charakteristických vlastností lieku PREZISTA perorálna suspenzia).

Dospelí pacienti liečení ART

· Odporúčané dávkovanie je 600 mg dvakrát denne súčasne so 100 mg ritonaviru dvakrát denne a s jedlom. PREZISTA 300 mg tablety sa môžu použiť na zostavenie režimu dávkovania 600 mg dvakrát denne.
Užívanie 75 a 150 mg tabliet na dosiahnutie odporúčanej dávky je vhodné v prípade možnej precitlivenosti na niektoré farbivá alebo v prípade ťažkostí s prehĺtaním 300 mg tabliet.
· U dospelých pacientov liečených ART bez mutácií vedúcich k rezistencii voči darunaviru (DRV-RAMs, z angl. darunavir-resistance associated mutations)* a s plazmatickou hladinou HIV-1 RNA < 100 000 kópií/ml a počtom buniek CD4+ ≥ 100 buniek x 106/l, sa môže použiť dávkovací režim 800 mg jedenkrát denne so 100 mg ritonaviru jedenkrát denne a s jedlom (pozri Súhrn charakteristických vlastností lieku PREZISTA 400 mg a 800 mg tablety).
*  DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V a L89V

Dospelí pacienti predtým neliečení ART
Odporučené dávkovanie u pacientov predtým neliečených ART nájdete v Súhrne charakteristických vlastností lieku PREZISTA 400 mg a 800 mg tablety.

Pediatrickí pacienti liečení ART (vo veku 3 až 17 rokov a s hmotnosťou najmenej15 kg)
U pediatrických pacientov je odporúčaná dávka PREZISTY s nízkou dávkou ritonaviru odvodená od hmotnosti. Dávka PREZISTY/ritonaviru (600/100 mg dvakrát denne) vhodná pre dospelých sa môže
použiť u pediatrických pacientov s hmotnosťou 40 kg alebo vyššou. U pediatrických pacientov s hmotnosťou menej ako 40 kg, sa riaďte, prosím, Súhrnom charakteristických vlastností lieku
PREZISTA 100 mg/ml perorálna suspenzia, 75 mg a 150 mg tablety.

Odporúčaná dávka tabliet PREZISTY a ritonaviru u predtým liečených pediatrických pacientov (3 až 17 rokov) Hmotnosť (kg) Dávka (dvakrát denne) ≥ 15 kg–< 30 kg 375 mg PREZISTA/50 mg ritonavir3 ≥ 30 kg–< 40 kg 450 mg PREZISTA/60 mg ritonavir3 ≥ 40 kg 600 mg PREZISTA/100 mg ritonavir3

3 s perorálnym roztokom ritonaviru: 80 mg/ml

Odporúčaná dávka PREZISTY s nízkou dávkou ritonaviru nesmie prekročiť dávku odporúčanú pre
dospelých (600/100 mg dvakrát denne).

Použitie výlučne 75 mg a 150 mg tabliet alebo 100 mg/ml perorálnej suspenzia na dosiahnutie odporúčanej dávky PREZISTY môže byť vhodné, keď existuje riziko precitlivenosti na niektoré farbivo.

Odporúčanie pri vynechaní dávky
V prípade, že pacient zabudne užiť dávku PREZISTY a/alebo ritonaviru do 6 hodín od doby, kedy liek zvyčajne užíva, treba ho poučiť, že má užiť predpísanú dávku s jedlom čo najskôr. Ak od zvyčajnej
doby použitia uplynie viac ako 6 hodín, vynechaná dávka sa nemá užiť a pacient má pokračovať vo zvyčajnom dávkovacom režime.

Toto usmernenie vyplynulo z 15 hodinového polčasu darunaviru v prítomnosti ritonaviru a odporúčaného dávkovacieho intervalu približne 12 hodín.

Osobitné skupinypacientov



Starší pacienti
Skúsenosti s použitím v tejto populácii sú obmedzené a preto sa má PREZISTA používať v tejto vekovej skupine so zvýšenou opatrnosťou (pozri časti 4.4 a 5.2).

Poškodenie pečene
Darunavir sa metabolizuje v pečeňovom systéme. U pacientov s miernym (Childova-Pughova Trieda
A) alebo stredným (Childova-Pughova Trieda B) poškodením pečene sa neodporúča žiadna úprava

dávky, avšak týmto pacientom sa má PREZISTA podávať so zvýšenou opatrnosťou. U pacientov
s vážnym poškodením pečene nie sú k dispozícii žiadne farmakokinetické údaje. Vážne poškodenie pečene môže viesť k zvýšeniu expozície darunaviru a k zhoršeniu jeho bezpečnostného profilu. Z toho dôvodu sa PREZISTA nesmie podávať pacientom s vážnym poškodením pečene (Childova-Pughova Trieda C) (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávkovania (pozri časti 4.4
a 5.2).

Pediatrickí pacienti liečení ART mladší ako 3 roky alebo s hmotnosťou menej ako 15 kg a pediatrickí pacienti doteraz neliečení ART
Bezpečnosť a účinnosť PREZISTY s nízkou dávkou ritonaviru u detí doteraz neliečených ART neboli
doteraz stanovené. PREZISTA/rtv sa nemá používať u pediatrických pacientov mladších ako 3 roky alebo s hmotnosťou menej ako 15 kg (pozri časti 4.4 a 5.3).

Spôsobpodania
Pacientov treba poučiť, aby užívali PREZISTU s nízkou dávkou ritonaviru do 30 minút po jedle. Druh jedla neovplyvňuje expozíciu darunaviru (pozri časti 4.4, 4.5 a 5.2).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Pacienti s vážnym (Childova-Pughova Trieda C) poškodením pečene.
Súčasné podávanie rifampicínu a PREZISTY spolu s nízkou dávkou ritonaviru (pozri časť 4.5). Súčasné podávanie lieku s kombináciou lopinavir/ritonavir (pozri časť 4.5).
Súčasné podávanie rastlinných preparátov obsahujúcich výťažok z ľubovníka bodkovaného
(Hypericum perforatum) (pozri časť 4.5).

Súčasné užívanie PREZISTY s nízkou dávkou ritonaviru a liečiv, ktorých metabolizmus je vysoko závislý na CYP3A, a ktorých zvýšené plazmatické koncentrácie sú spojené s vážnymi a/alebo život ohrozujúcimi účinkami. Medzi tieto liečivá patria napr.:
- antiarytmiká (amiodaron, bepridil, chinidín, lidokaín (podávaný systémovo))
- alfuzosin
- antihistaminiká (astemizol, terfenadín)
- námeľové alkaloidy (napr. dihydroergotamín, ergonovín, ergotamín, metylergonovín)
- prokinetiká (cisaprid)
- neuroleptiká (pimozid, sertindol)
- sedatíva/hypnotiká [triazolam, midazolam podávaný perorálne (pre upozornenie na midazolam podávaný parenterálne, pozri časť 4.5)]
- sildenafil (keď sa používa pri liečbe pulmonálnej arteriálnej hypertenzie)
- inhibítory HMG-CoA reduktázy (simvastatín a lovastatín) (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pacientov je potrebné poučiť, že súčasná antiretrovírusová liečba nevylieči infekciu HIV, a že nie je dokázané, že by bránila šíreniu tejto infekcie krvou alebo sexuálnym stykom. Z toho dôvodu musia pacienti aj naďalej dodržiavať príslušné preventívne opatrenia.

Odporúča sa pravidelné sledovanie virologickej odpovede. V prípade nedostatočnej alebo žiadnej virologickej odpovede sa má urobiť test na rezistenciu.

PREZISTA sa môže používať len v kombinácii s nízkou dávkou ritonaviru, ktorý zlepšuje farmakokinetiku darunaviru (pozri časť 5.2).

Zvyšovanie dávkovania ritonaviru oproti odporúčaniam v časti 4.2 významnejšie neovplyvňuje koncentrácie darunaviru, a preto sa neodporúča.

Darunavir sa viaže prevažne na a1-kyslý glykoproteín. Táto proteínová väzba závisí od koncentrácie, ktorú určuje saturácia väzby. Preto lieky, ktoré sa vysoko viažu na a1-kyslý glykoproteín, môžu znemožniť túto väzbu (pozri časť 4.5).

PacientiliečeníART–dávkovaniejedenkrátdenne
PREZISTA/rtv 800/100 mg jedenkrát denne u pacientov liečených ART sa nemá používať u pacientov s jednou alebo viacerými mutáciami vedúcimi k rezistencii voči darunaviru (DRV-RAMs) alebo
s hladinou HIV-1 RNA ≥ 100 000 kópií/ml alebo počtom buniek CD4+ < 100 buniek x 106/l (pozri časť 4.2). Účinnosť a bezpečnosť PREZISTY/rtv 800/100 mg podávanej jedenkrát denne v kombinácii s optimalizovaným základným režimom (OBR) pri liečbe infekcie HIV-1 u dospelých pacientov
liečených ART bez mutácií vedúcich k rezistencii voči darunaviru (DRV-RAMs) bola hodnotená v jednej štúdii, ktorá trvala 48 týždňov. V tejto populácii sa neskúmali iné kombinácie s OBR ako
≥ 2 NRTI. U pacientov s kmeňmi HIV-1 inými ako B sú dostupné obmedzené údaje (pozri časť 5.1).

Detiadospievajúci
PREZISTA sa neodporúča používať u pediatrických pacientov mladších ako 3 roky alebo s hmotnosťou menej ako 15 kg (pozri časti 4.2 a 5.3).

Staršípacienti
Keďže k dispozícii sú len obmedzené údaje o používaní PREZISTY u pacientov starších ako 65
rokov, pri podávaní PREZISTY starším pacientom je potrebná opatrnosť vzhľadom k vyššiemu výskytu zhoršenej funkcie pečene a pridružených chorôb, alebo k inej liečbe (pozri časti 4.2 a 5.2).

Závažnékožnéreakcie
Počas programu klinického vývoja (N=3 063) boli u 0,4 % pacientov hlásené závažné kožné reakcie, ktoré mohla sprevádzať horúčka a/alebo zvýšenie transamináz. Zriedkavo bol hlásený
Stevensov-Johnsonov syndróm (< 0,1 %) a počas postmarketingových skúseností bola hlásená toxická
epidermálna nekrolýza a akútna generalizovaná exantematózna pustulóza. Ak sa objavia známky alebo príznaky závažnej kožnej reakcie, treba okamžite liečbu PREZISTOU/rtv prerušiť. Príznaky môžu zahŕňať, ale nemusia byť obmedzené na, závažnú vyrážku alebo vyrážku sprevádzanú horúčkou, celkovú nevoľnosť, únavu, bolesť svalov alebo kĺbov, pľuzgiere, orálne lézie, konjunktivitídu, hepatitídu a/alebo eozinofíliu.

Vyrážka sa častejšie vyskytla u predtým liečených pacientov, ktorí boli liečení PREZISTOU spolu s raltegravirom v porovnaní s pacientmi, ktorí užívali PREZISTU bez raltegraviru alebo raltegravir bez PREZISTY (pozri časť 4.8).

Darunavir obsahuje sulfónamidovú funkčnú skupinu. PREZISTA sa má podávať opatrne pacientom so známou alergiou na sulfónamid.

Hepatotoxicita
Počas užívania PREZISTY/rtv bola hlásená liekom indukovaná hepatitída (napr. akútna hepatitída, cytolytická hepatitída). Počas programu klinického vývoja (N=3 063) bola hepatitída hlásená u 0,5 %
pacientov, ktorí boli liečení kombinovanou antiretrovirálnou terapiou s PREZISTOU/rtv. Pacienti
s dysfunkciou pečene, vrátane chronickej aktívnej hepatitídy B alebo C, podstupujú zvýšené riziko porúch funkcie pečene, vrátane vážnych a potenciálne smrteľných hepatických nežiaducich účinkov. V prípade súčasnej antivírovej liečby hepatitídy B alebo C, obráťte sa na relevantnú informáciu
o týchto liekoch.

Pred začatím liečby PREZISTOU/rtv sa majú urobiť vhodné laboratórne vyšetrenia a pacienti majú byť sledovaní aj počas liečby. U pacientov s chronickou hepatitídou, cirhózou alebo u pacientov, ktorí

mali pred liečbou zvýšenú hladinu transamináz, treba zvážiť zvýšené sledovanie AST/ALT, najmä počas prvých mesiacov po začatí liečby PREZISTOU/rtv.

Ak sa vyskytne alebo sa zhorší dysfunkcia pečene (vrátane klinicky významného zvýšenia pečeňových enzýmov a/alebo príznakov ako únava, anorexia, nauzea, žltačka, tmavý moč, citlivosť pečene, hepatomegália) u pacientov užívajúcich PREZISTU/rtv, treba okamžite zvážiť zastavenie alebo prerušenie liečby.

Pacienti spridruženýmiochoreniami
Poškodenie funkcie pečene
U pacientov so závažnými poruchami pečene sa účinnosť a bezpečnosť PREZISTY nestanovovala, preto je PREZISTA u pacientov s vážnym poškodením pečene kontraindikovaná. Vzhľadom na nárast koncentrácie voľného darunaviru v plazme sa PREZISTA musí používať opatrne u pacientov
s miernym alebo stredne ťažkým poškodením pečene (pozri časti 4.2, 4.3 a 5.2).

Poškodenie funkcie obličiek
U pacientov s ochorením obličiek sa nevyžadujú žiadne osobitné opatrenia alebo úpravy dávkovania. Darunavir aj ritonavir sa výrazne viažu na plazmatické bielkoviny, a preto je nepravdepodobné, že by
sa dali z cirkulácie významnejšie odstrániť pomocou hemodialýzy alebo peritoneálnej dialýzy. Preto sa u týchto pacientov nevyžadujú žiadne osobitné opatrenia alebo úpravy dávkovania (pozri časti 4.2
a 5.2).

Pacienti s hemofíliou
U pacientov s hemofíliou A a B liečených PI sa opísali prípady väčšieho krvácania, vrátane spontánnych kožných hematómov a krvácania do kĺbov. Niektorým pacientom sa podal faktor VIII. Vo viac ako polovici prípadov sa pokračovalo v liečbe PI, prípadne sa táto liečba obnovila po jej
dočasnom prerušení. Niektorí autori naznačili možnosť kauzálnej súvislosti, hoci mechanizmus účinku nebol zatiaľ objasnený. Z toho dôvodu je potrebné hemofilikov upozorniť na možnosť väčšieho
krvácania.

Diabetesmellitus/hyperglykémia
U pacientov dostávajúcich antiretrovírusovú liečbu vrátane PI sa vyskytli prípady novovzniknutého diabetes mellitus, hyperglykémie alebo exacerbácie existujúceho diabetes mellitus. U niektorých
pacientov bola hyperglykémia závažného stupňa a niekedy bola sprevádzaná aj ketoacidózou. Mnoho
pacientov malo pridružené ochorenia, pričom niektoré z nich boli liečené látkami, ktoré prispievali k vzniku diabetes mellitus alebo hyperglykémie.

Redistribúciatukuametabolicképoruchy
Kombinovaná antiretrovírusová liečba u pacientov s infekciou HIV môže viesť k redistribúcii telesného tuku (lipodystrofii). Dlhodobé dôsledky tohto stavu nie sú v súčasnosti známe.
Mechanizmus jeho vzniku nie je úplne objasnený. Predpokladá sa súvislosť medzi viscerálnou lipomatózou a PI, resp. medzi lipoatrofiou a NRTI. Vyššie riziko vzniku lipodystrofie súvisí
s individuálnymi faktormi, ako je vyšší vek a s faktormi zo strany lieku, ako je dlhšie trvanie antiretrovírusovej liečby a pridružené metabolické poruchy. Pri klinickom vyšetrení je potrebné zhodnotiť fyzikálne známky redistribúcie tuku. Okrem toho je potrebné zvážiť vyšetrenie sérových
lipidov a glykémie nalačno. Poruchy metabolizmu lipidov sa liečia podľa klinického stavu pacientov
(pozri časť 4.8).

Osteonekróza
Napriek tomu, že etiológia ochorenia závisí od mnohých faktorov (vrátane užívania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, vážnej imunosupresie, vyššieho BMI), prípady osteonekrózy boli hlásené najmä
u pacientov s pokročilým ochorením HIV a/alebo s dlhodobou expozíciou voči kombinovanej
antiretrovírusovej liečbe (CART). Pacientov treba poučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc v prípade, že budú pociťovať bolesti kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti pri pohybe.

Syndrómreaktivácieimunitnéhosystému

U pacientov s infekciou HIV a ťažkým deficitom imunity v čase zahájenia podávania kombinovanej antiretrovírusovej liečby môže vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické patogény alebo na reziduálne oportúnne patogény, čo môže byť spojené so závažným klinickým stavom resp. so zhoršením symptómov. Tieto reakcie sa obyčajne pozorujú v priebehu prvých týždňov až mesiacov od zahájenia podávania kombinovanej antiretrovírusovej liečby. Príkladom môže byť
cytomegalovírusová retinitída, generalizované alebo fokálne mykobaktériové infekcie a pneumónia vyvolaná Pneumocystis jirovecii (predtým známa ako Pneumocystis carinii). Je nutné zhodnotiť
všetky prejavy zápalového ochorenia a v prípade potreby zahájiť liečbu. Ďalej sa v klinických štúdiách
s PREZISTOU užívanou s nízkou dávkou ritonaviru pozorovala reaktivácia herpesu simplex a herpesu zoster.

Liekovéinterakcie
Niektoré štúdie interakcií sa uskutočnili s nižšími ako odporúčanými dávkami darunaviru. Účinky súčasne podávaných liekov môžu byť preto podhodnotené a môže byť potrebné klinické sledovanie
bezpečnosti. Pre úplnú informáciu o liekových interakciách pozri časť 4.5.

Efavirenz v kombinácii s PREZISTOU/rtv 800/100 mg jedenkrát denne môže viesť k zníženiu Cmin darunaviru pod optimálnu hodnotu. Ak sa efavirenz plánuje použiť v kombinácii s PREZISTOU/rtv, treba použiť režim dávkovania PREZISTA/rtv 600/100 mg dvakrát denne. Pozri Súhrn charakteristických vlastností lieku PREZISTA 75 mg, 150 mg, alebo 600 mg tablety (pozri časť 4.5).

PREZISTA tablety obsahujú žlté farbivo FCF (E110), ktoré môže vyvolať alergickú reakciu.

Život ohrozujúce a smrteľné liekové interakcie sa zaznamenali u pacientov liečených kolchicínom a silnými inhibítormi CYP3A a P-glykoproteínu (Pgp; pozri časť 4.5).

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Darunavir aj ritonavir inhibujú izoformu CYP3A. Súčasné podávanie darunaviru a ritonaviru s liekmi metabolizovanými najmä CYP3A môže viesť k zvýšeniu plazmatických hladín týchto liekov, čo by mohlo zosilniť alebo predĺžiť ich terapeutický účinok a viesť k nežiaducim účinkom.

PREZISTA užívaná s nízkou dávkou ritonaviru sa nesmie kombinovať s liekmi, ktorých metabolizmus výrazne závisí od CYP3A, a ktorých vyššie plazmatické hladiny sú sprevádzané závažnými a/alebo život ohrozujúcimi nežiaducimi účinkami (t.j. ktoré majú nízky terapeutický index). Medzi takéto
látky patrí napr. amiodaron, bepridil, chinidín, lidokaín (podávaný systémovo), astemizol, alfuzosin, terfenadín, sildenafil (keď sa používa pri liečbe pulmonálnej arteriálnej hypertenzie), midazolam podávaný perorálne, triazolam, cisaprid, pimozid, sertindol, simvastatín, lovastatín a námeľové alkaloidy (napr. ergotamín, dihydroergotamín, ergonovín a metylergonovín) (pozri časť 4.3).

Celkové zvýšenie farmakokinetického účinku ritonavirom viedlo približne k 14-násobnému zvýšeniu systémovej expozície darunaviru, po jednorazovej 600 mg perorálnej dávke darunaviru v kombinácii s ritonavirom podávaným v dávke 100 mg dvakrát denne. Z toho dôvodu sa PREZISTA môže používať len v kombinácii s nízkou dávkou ritonaviru, ktorý zlepšuje farmakokinetiku darunaviru (pozri časti 4.4 a 5.2).

Klinická štúdia s viacerými liekmi, ktoré sú metabolizované cytochrómami CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6 dokázala nárast aktivity CYP2C9 a CYP2C19 a inhibíciu aktivity CYP2D6 v prítomnosti PREZISTY/rtv, čo sa môže pripisovať prítomnosti nízkej dávky ritonaviru. Súčasné podávanie darunaviru a ritonaviru a liekov, ktoré sa predovšetkým metabolizujú prostredníctvom CYP2D6 (napríklad flekainid, propafenon, metoprolol), môže vyústiť do zvýšených plazmatických koncentrácií týchto liekov, čo môže zvýšiť alebo predĺžiť ich terapeutický účinok a nežiaduce reakcie. Súčasné podávanie darunaviru a ritonaviru a liekov predovšetkým metabolizovaných prostredníctvom CYP2C9 (napríklad warfarín) a CYP2C19 (napríklad metadon), môže vyústiť do zníženia systémových
expozícií týchto liekov, čo môže znížiť alebo skrátiť ich terapeutický účinok.

Napriek tomu, že sa účinok na CYP2C8 sledoval iba in vitro, súčasné podávanie darunaviru a ritonaviru a liekov predovšetkým metabolizovaných prostredníctvom CYP2C8 (napríklad paklitaxel, rosiglitazon, repaglinid), môže vyústiť do zníženia systémových expozícií týchto liekov, čo môže znížiť alebo skrátiť ich terapeutický účinok.

Lieky, ktoré ovplyvňujú expozíciu darunaviru/ritonaviru
Darunavir a ritonavir sa metabolizujú CYP3A. Očakáva sa, že lieky indukujúce činnosť CYP3A
zvýšia klírens darunaviru a ritonaviru, čo má za následok zníženie plazmatických koncentrácií darunaviru a ritonaviru (napr. rifampicín, ľubovník bodkovaný, lopinavir). Súčasné podávanie darunaviru a ritonaviru v kombinácii s liekmi, ktoré inhibujú CYP3A môže znížiť klírens darunaviru a ritonaviru a môže mať za následok zvýšenie plazmatických koncentrácií darunaviru a ritonaviru
(napr. indinavir, systémové azoly ako ketokonazol a klotrimazol). Tieto interakcie sú opísané v nižšie uvedenej tabuľke interakcií.

Tabuľka interakcií
Interakcie medzi darunavirom/ritonavirom a antiretrovirotikami a ne-antiretrovírusovými liekmi sú
uvedené v tabuľke nižšie (neurčené ako „ND“ (z angl. not determinated). Smer šípky pri každom farmakokinetickom parametri je založený na 90 % intervale spoľahlivosti stredného geometrického
pomeru v rámci 80-125 % rozpätia (↔), pod ním (↓) alebo nad ním (↑).

Niekoľko štúdií interakcií (v tabuľke nižšie označené ako #) sa uskutočnili s nižšími ako odporúčanými dávkami darunaviru alebo s iným režimom dávkovania (pozri časť 4.2 Dávkovanie). Účinky súčasne podávaných liekov môžu byť preto podhodnotené a môže byť potrebné klinické sledovanie bezpečnosti.

INTERAKCIE A ODPORUČENÉ DÁVKOVANIE S INÝMI LIEKMI
Lieky podľa terapeutických oblastí	Interakcia Zmena geometrického priemeru (%)	Odporúčania pri súčasnom podávaní
ANTIRETROVIROTIKÁ NA HIV
Inhibítory prenosu reťazcov integrázou
Raltegravir	Niektoré klinické štúdie naznačujú, že raltegravir môže spôsobiť mierny pokles koncentrácie darunaviru v plazme.	V súčasnosti sa účinok raltegraviru na plazmatické koncentrácie darunaviru nejaví ako klinicky významný. PREZISTA súčasne podávaná s nízkou dávkou ritonaviru a raltegraviru sa môže užívať bez úpravy dávky.
Nukleo(z/t)idové inhibítory reverznej transkriptázy (NRTI)
Didanozín 400 mg jedenkrát denne	didanozín AUC ↓ 9 % didanozín Cmin ND didanozín Cmax ↓ 16 % darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔	PREZISTA súčasne podávaná s nízkou dávkou ritonaviru a didanozínu sa môže užívať bez úpravy dávok. Didanozín sa má podávať nalačno, preto ho treba užiť 1 hodinu pred alebo 2 hodiny po užití PREZISTY/ritonaviru s jedlom.
Tenofovir 300 mg jedenkrát denne	tenofovir AUC ↑ 22 % tenofovir Cmin ↑ 37 % tenofovir Cmax ↑ 24 % #darunavir AUC ↑ 21 % #darunavir C ↑ 24 % min #darunavir C ↑ 16 % max (↑ tenofoviru v dôsledku efektu na MDR-1 transport v renálnych tubuloch)	Pri súčasnom podávaní PREZISTY a nízkej dávky ritonaviru v kombinácii s tenofovirom môže byť indikované sledovanie renálnych funkcií, najmä u pacientov so systémovým alebo renálnym ochorením, alebo u pacientov užívajúcich nefrotoxické lieky.

Abakavir Emtricitabín Lamivudín Stavudín Zidovudín	Neskúmalo sa. Vzhľadom na rôzne cesty eliminácie ostatných NRTI zidovudín, emtricitabín, stavudín, lamivudín, ktoré sa vylučujú prevažne renálnou cestou a abakavir, ktorý nie je metabolizovaný prostredníctvom CYP450, sa pri ich kombinácii s PREZISTOU užívanou s nízkou dávkou ritonaviru nepredpokladajú žiadne liekové interakcie.	PREZISTA užívaná s nízkou dávkou ritonaviru sa môže užívať s týmito NRTI bez úpravy dávky.
Nenukleo(z/t)idové inhibítory reverznej transkriptázy (NNRTI)
Efavirenz 600 mg jedenkrát denne	efavirenz AUC ↑ 21 % efavirenz Cmin ↑ 17 % efavirenz Cmax ↑ 15 % #darunavir AUC ↓ 13 % #darunavir C ↓ 31 % min #darunavir C ↓ 15 % max (↑ efavirenzu v dôsledku inhibície CYP3A) (↓ darunaviru v dôsledku inhibície CYP3A)	Pri súčasnom podávaní PREZISTY a nízkej dávky ritonaviru v kombinácii s efavirenzom môže byť indikované klinické sledovanie toxicity centrálneho nervového systému spojené so zvýšenou expozíciou voči efavirenzu. Efavirenz v kombinácii s PREZISTOU/rtv 800/100 mg jedenkrát denne môže viesť k zníženiu Cmin darunaviru pod optimálnu hodnotu. Ak sa efavirenz plánuje použiť v kombinácii s PREZISTOU/rtv, treba použiť režim dávkovania PREZISTA/rtv 600/100 mg dvakrát denne (pozri časť 4.4).
Etravirín 100 mg dvakrát denne	etravirín AUC ↓ 37 % etravirín Cmin ↓ 49 % etravirín Cmax ↓ 32 % darunavir AUC ↑ 15 % darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔	PREZISTA súčasne podávaná s nízkou dávkou ritonaviru a s etravirínom  200mgdvakrátdennesa môže užívať bez úpravy dávky.
Nevirapín 200 mg dvakrát denne	nevirapín AUC ↑ 27 % nevirapín Cmin ↑ 47 % nevirapín Cmax ↑ 18 % #darunavir: koncentrácie sa zhodovali s údajmi z minulosti. (↑ nevirapínu v dôsledku inhibície CYP3A)	PREZISTA súčasne podávaná s nízkou dávkou ritonaviru a s nevirapínom sa môže užívať bez úpravy dávky.
Rilpivirín 150 mg jedenkrát denne	rilpivirín AUC ↑ 130 % rilpivirín Cmin ↑ 178 % rilpivirín Cmax ↑ 79 % darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 11 % darunavir Cmax ↔	PREZISTA súčasne podávaná s nízkou dávkou ritonaviru a s rilpivirínom sa môže užívať bez úpravy dávky.
Proteázové inhibítory (PI) - bez doplnkového súčasného podávania nízkej dávky ritonaviru †

Atazanavir 300 mg jedenkrát denne	atazanavir AUC ↔ atazanavir Cmin ↑ 52 % atazanavir Cmax ↓ 11 % #darunavir AUC ↔ #darunavir C ↔ min #darunavir C ↔ max Atazanavir: porovnanie atazanaviru/ritonaviru 300/100 mg jedenkrát denne vs. atazanavir 300 mg jedenkrát denne v kombinácii s darunavirom/ritonavirom 400/100 mg dvakrát denne Darunavir: porovnanie darunaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát denne vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg dvakrát denne v kombinácii s atazanavirom 300 mg jedenkrát denne	PREZISTA súčasne podávaná s nízkou dávkou ritonaviru a s atazanavirom sa môže užívať bez úpravy dávky.
Indinavir 800 mg dvakrát denne	indinavir AUC ↑ 23 % indinavir Cmin ↑ 125 % indinavir Cmax ↔ #darunavir AUC ↑ 24 % #darunavir C ↑ 44 % min #darunavir C ↑ 11 % max Indinavir: porovnanie indinaviru/ritonaviru 800/100 mg dvakrát denne vs. indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg dvakrát denne Darunavir: porovnanie darunaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát denne vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg v kombinácii s indinavirom 800 mg dvakrát denne	Pri intolerancii súčasného podávania PREZISTY užívanej s nízkou dávkou ritonaviru s indinavirom je indikované zníženie dávkovania indinaviru z 800 mg dvakrát denne na 600 mg dvakrát denne.
Sakvinavir 1 000 mg dvakrát denne	#darunavir AUC ↓ 26 % #darunavir C ↓ 42 % min #darunavir C ↓ 17 % max #sakvinavir AUC ↓ 6 % #sakvinavir C ↓ 18 % min #sakvinavir C ↓ 6 % max Sakvinavir: porovnanie sakvinaviru/ritonaviru 1000/100 mg dvakrát denne vs. sakvinavir/darunavir/ritonavir 1000/400/100 mg dvakrát denne. Darunavir: porovnanie darunaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát denne vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg v kombinácii so sakvinavirom 1000 mg dvakrát denne.	Neodporúča sa kombinovať PREZISTU užívanú s nízkou dávkou ritonaviru so sakvinavirom.
Proteázové inhibítory (PI) - podávané s nízkou dávkou ritonaviru †

Lopinavir/ritonavir 400/100 mg dvakrát denne Lopinavir/ritonavir 533/133,3 mg dvakrát denne	lopinavir AUC ↑ 9 % lopinavir Cmin ↑ 23 % lopinavir Cmax ↓ 2 % darunavir AUC ↓ 38 %‡ darunavir Cmin ↓ 51 %‡ darunavir Cmax ↓ 21 %‡ lopinavir AUC ↔ lopinavir Cmin ↑ 13 % lopinavir Cmax ↑ 11 % darunavir AUC ↓ 41 % darunavir Cmin ↓ 55 % darunavir Cmax ↓ 21 % ‡ na základe neštandardizovaných veľkostí dávky	Vzhľadom na pokles AUC darunaviru o 40 %, kombinácie vhodných dávok neboli stanovené. Preto je súčasné podávanie PREZISTY užívanej s nízkou dávkou ritonaviru a lieku s kombináciou lopinavir/ritonavir kontraindikované (pozri časť 4.3).
CCR5-ANTAGONISTY
Maravirok 150 mg dvakrát denne	maravirok AUC ↑ 305 % maravirok Cmin ND maravirok Cmax ↑ 129 % koncentrácie darunaviru, ritonaviru sa zhodovali s údajmi z minulosti	Keď sa maravirok podáva s PREZISTOU s nízkou dávkou ritonaviru, jeho dávka má byť 150 mg dvakrát denne.
ANTIARYTMIKÁ
Digoxín 0,4 mg jednorazová dávka	digoxín AUC ↑ 61 % digoxín Cmin ND digoxín Cmax ↑ 29 % (↑ digoxínu v dôsledku možnej inhibície Pgp)	Vzhľadom na to, že digoxín má úzky terapeutický index, v prípade, že pacienti liečení darunavirom/ritonavirom užívajú digoxín, odporúča sa na úvod predpísať čo najnižšiu možnú dávku digoxínu. Dávka digoxínu sa má opatrne titrovať, kým sa nedosiahne želateľný klinický účinok pri sledovaní celkového klinického stavu pacienta.
ANTIBIOTIKÁ
Klaritromycín 500 mg dvakrát denne	klaritromycín AUC ↑ 57 % klaritromycín Cmin ↑ 174 % klaritromycín Cmax ↑ 26 % #darunavir AUC ↓ 13 % #darunavir C ↑ 1 % min #darunavir C ↓ 17 % max Pri podávaní s PREZISTOU/ritonavirom neboli zistené koncentrácie metabolitu 14-OH-klaritromycínu. (↑ klaritromycínu v dôsledku inhibície CYP3A a možnej inhibície Pgp)	Vyžaduje sa opatrnosť, keď sa klaritromycín podáva v kombinácii s PREZISTOU užívanou spolu s nízkou dávkou ritonaviru.
ANTIKOAGULANCIÁ
Warfarín	Neskúmalo sa. Pri súčasnom podávaní warfarínu a darunaviru s ritonavirom môže dôjsť k ovplyvneniu koncentrácií warfarínu.	Pri súčasnom podávaní warfarínu s PREZISTOU užívanou s nízkou dávkou ritonaviru sa odporúča monitorovať INR (International Normalized Ratio).
ANTIKONVULZÍVA
Fenobarbital Fenytoín	Neskúmalo sa. Predpokladá sa, že fenobarbital a fenytoín znižujú plazmatické koncentrácie darunaviru. (indukcia enzýmov CYP450)	PREZISTA užívaná s nízkou dávkou ritonaviru sa nesmie používať v kombinácii s týmito liečivami.