PIRFENIDONE ZENTIVA tbl flm 63(1x21+1x42)x267 mg (blis.PVC/Al-neperfor.-multibal.)

SPC
kcie obličiek (CrCl <30 ml/min.) alebo pri ochorení obličiek v terminálnom štádiu vyžadujúcom dialýzu (pozri časti 4.3 a 5.2).

 Pedi at ri ck á  popul áci a
U detí a dospievajúcich nie je relevantné použitie pirfenidónu pre indikáciu IPF.

Spôsob podávania

Pirfenidone Zentiva sa užíva perorálne. Tablety sa majú prehltnúť celé, zapiť vodou a užívať s
jedlom, aby sa znížila možnosť výskytu nevoľnosti a závratov (pozri časti 4.8 a 5.2).



4.3 Kontraindikácie

● Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
● Angioedém pri liečbe pirfenidónom v anamnéze (pozri časť 4.4).
● Súbežné použitie fluvoxamínu (pozri časť 4.5).
● Závažná porucha funkcie pečene alebo ochorenie pečene v terminálnom štádiu (pozri časti 4.2 a
4.4).
● Závažná porucha funkcie obličiek (CrCl <30 ml/min.) alebo ochorenie obličiek v terminálnom štádiu vyžadujúce dialýzu (pozri časti 4.2 a 5.2).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri užívaní

Funkcia pečene

U pacientov liečených pirfenidónom boli často hlásené zvýšenia transamináz. Testy funkcií pečene
(ALT, AST a bilirubín) sa majú vykonať pred začatím liečby pirfenidónom, v mesačných intervaloch počas prvých 6 mesiacov a potom každé 3 mesiace (pozri časť 4.8).

U pacientov, ktorí majú po začatí liečby Pirfenidonom Zentiva zvýšenú hladinu aminotransferázy >3 až <5 x ULN (z angl. upper limit of normal) bez zvýšenia hladiny bilirubínu a bez príznakov alebo prejavov poškodenia pečene vyvolaného liekom, sa majú vylúčiť iné príčiny a pacient má byť pozorne sledovaný. Zvážiť sa má ukončenie liečby inými liekmi spojenými s toxicitou pečene. Ak je to
klinicky vhodné, dávka Pirfenidonu Zentiva sa má znížiť alebo liečba prerušiť. Keď sú výsledky testov na funkciu pečene v referenčnom rozpätí, dávka Pirfenidonu Zentiva sa môže znova postupne
zvyšovať až po odporúčanú dennú tolerovanú dávku.

Poškodenie pečene vyvolanéliekom

Zvýšenia AST a ALT boli menej často spojené so súčasným zvýšením hladiny bilirubínu. Po uvedení
lieku na trh boli hlásené prípady závažného poškodenia pečene vyvolaného liekom vrátane ojedinelých prípadov s fatálnym výsledkom (pozri časť 4.8).

U pacientov, ktorí hlásia príznaky, ktoré môžu poukazovať na poškodenie pečene, vrátane únavy, anorexie, diskomfortu v pravom hornom brušnom kvadrante, tmavého moču alebo žltačky, sa má okrem odporúčaného pravidelného monitorovania testov funkcií pečene urobiť rýchle klinické vyšetrenie a vykonanie testov funkcií pečene.

Ak má pacient zvýšenú hladinu aminotransferázy >3 až <5 x ULN sprevádzanú hyperbilirubinémiou alebo klinické prejavy a príznaky poškodenia pečene, liečba Pirfenidonom Zentiva sa má natrvalo ukončiť a pacient nemá liek znova užívať.

Ak má pacient zvýšenú hladinu aminotransferázy ≥5 x ULN, liečba Pirfenidonom Zentiva sa má natrvalo ukončiť a pacient nemá liek znova užívať.

Porucha funkcie peče ne

V prípade jedincov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (t. j. trieda B podľa Childa-Pugha) sa
expozícia pirfenidónu zvýšila o 60 %. Pirfenidone Zentiva sa má používať obozretne u pacientov s existujúcou ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (t. j. triedy A a B podľa Childa-Pugha)
vzhľadom na možnú zvýšenú expozíciu pirfenidónu. Pacienti majú byť pozorne sledovaní z hľadiska
prejavov toxicity, najmä ak súbežne užívajú známy inhibítor CYP1A2 (pozri časti 4.5 a 5.2). Pirfenidone Zentiva sa neskúmal u jedincov s ťažkou poruchou funkcie pečene a nesmie sa používať u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3).

Fotosenzitívna reakcia alebovyrážka

Počas liečby Pirfenidonom Zentiva sa pacienti majú vyhýbať vystaveniu priamemu slnečnému
žiareniu (vrátane horského slnka) alebo takéto vystavenie minimalizovať. Pacientov je potrebné informovať, aby denne používali krém s ochranným faktorom, nosili odev, ktorý chráni pred slnkom a
aby sa vyhýbali iným liekom, o ktorých je známe, že spôsobujú fotosenzitivitu. Pacientov treba
informovať, aby svojmu lekárovi nahlásili symptómy fotosenzitívnej reakcie alebo vyrážky. Závažné fotosenzitívne reakcie sú menej časté. V prípade miernej až závažnej fotosenzitívnej reakcie alebo vyrážky môže byť nevyhnutné upraviť dávku alebo dočasne prerušiť liečbu (pozri časť 4.2).

Závažné kožnéreakcie

Po uvedení lieku na trh boli v súvislosti s liečbou Pirfenidonom Zentiva hlásené Stevensov-Johnsonov
syndróm (SJS) a toxická epidermálna nekrolýza (TEN), ktoré môžu byť život ohrozujúce alebo
fatálne. Ak sa objavia prejavy a príznaky naznačujúce tieto reakcie, Pirfenidone Zentiva sa musí ihneď vysadiť. Ak sa u pacienta vyvinul SJS alebo TEN pri užívaní Pirfenidonu Zentiva, liečba
Pirfenidonom Zentiva sa nesmie znova začať a musí sa natrvalo prerušiť.

Angioedém/Anafylaxia

V súvislosti s použitím pirfenidónu po uvedení na trh boli hlásené prípady angioedému (v niektorých
prípadoch závažného) ako je opuch tváre, perí a/alebo jazyka, ktoré môžu súvisieť s ťažkosťami s dýchaním alebo s pískavým dýchaním. Boli prijaté aj hlásenia o anafylaktických reakciách. Preto pacienti, u ktorých sa objavia prejavy alebo príznaky angioedému alebo závažných alergických reakcií po podaní Pirfenidonu Zentiva, musia okamžite prerušiť liečbu. Pacienti s angioedémom alebo so závažnými alergickými reakciami sa musia liečiť podľa zásad štandardnej zdravotnej starostlivosti. Pirfenidone Zentiva sa nesmie používať u pacientov, ktorí majú v anamnéze angioedém alebo precitlivenosť spôsobené pirfenidónom (pozri časť 4.3).

Závraty

U pacientov užívajúcich pirfenidón boli hlásené závraty. Pacienti majú preto vedieť, ako reagujú na
tento liek, skôr než začnú vykonávať činnosti vyžadujúce duševnú bdelosť alebo koordináciu (pozri časť 4.7). V klinických štúdiách prebehla u väčšiny pacientov, u ktorých sa prejavili závraty, jedna
udalosť a väčšina udalostí ustúpila v priemere počas 22 dní. Ak závraty neustúpia alebo ak sa zhorší
ich závažnosť, môže byť potrebné prispôsobiť dávku alebo dokonca prerušiť liečbu Pirfenidonom
Zentiva.

Únava

U pacientov užívajúcich pirfenidón bola hlásená únava. Pacienti preto majú vedieť, ako reagujú na
tento liek, skôr než začnú vykonávať činnosti vyžadujúce duševnú bdelosť alebo koordináciu (pozri časť 4.7).

Úbytok hmotnosti

U pacientov liečených pirfenidónom bol hlásený úbytok hmotnosti (pozri časť 4.8). Lekári majú
sledovať hmotnosť pacienta a v prípade potreby podporiť zvýšenie príjmu kalórií, ak sa úbytok hmotnosti považuje za klinicky významný.

Hyponatriémia

U pacientov liečených pirfenidónom bola hlásená hyponatriémia (pozri časť 4.8). Keďže príznaky
hyponatriémie môžu byť nepatrné a maskované prítomnosťou sprievodných ochorení, odporúča sa pravidelné monitorovanie príslušných laboratórnych parametrov, najmä v prípade evokujúcich prejavov a príznakov, ako sú nauzea, bolesti hlavy alebo závraty.

Laktóza

Pirfenidone Zentiva obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy, intolerancie galaktózy, galaktozémie alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie glukózy nemajú tento liek užívať.

Pirfenidone Zentiva obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v tablete, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Približne 70–80 % pirfenidónu sa metabolizuje prostredníctvom CYP1A2 s menším prispením iných izoenzýmov CYP vrátane CYP2C9, 2C19, 2D6 a 2E1.

Konzumácia grapefruitového džúsu je spojená s inhibíciou CYP1A2 a počas liečby pirfenidónom sa jej pacienti majú vyhýbať.

Fluvoxamín ainhibítoryCYP1A2

V štúdii fázy 1 viedlo súbežné podávanie pirfenidónu a fluvoxamínu (silný inhibítor CYP1A2 s
inhibičnými účinkami na iné izoenzýmy CYP [CYP2C9, 2C19 a 2D6]) u nefajčiarov k 4-násobnému zvýšeniu expozície pirfenidónu.

Pirfenidone Zentiva je kontraindikovaný u pacientov, ktorí súbežne užívajú fluvoxamín (pozri časť
4.3). Fluvoxamín sa má pred začatím liečby Pirfenidonom Zentiva vysadiť a počas liečby
Pirfenidonom Zentiva sa nemá užívať vzhľadom na znížený klírens pirfenidónu. Počas liečby pirfenidónom je potrebné vyhnúť sa ďalšej liečbe, ktorá inhibuje CYP1A2 a jeden alebo viac iných
izoenzýmov CYP, ktoré sa podieľajú na metabolizme pirfenidónu (napr. CYP2C9, 2C19 a 2D6).

Extrapolácie podmienok in vitro a in vivo naznačujú, že silné a selektívne inhibítory CYP1A2 (napr. enoxacín) môžu zvýšiť expozíciu pirfenidónu približne 2 až 4-násobne. Ak sa nedá vyhnúť súbežnému použitiu Pirfenidonu Zentiva so silným a selektívnym inhibítorom CYP1A2, dávka pirfenidónu sa má znížiť na 801 mg denne (jedna tableta trikrát denne). Pacientov treba pozorne sledovať z hľadiska výskytu nežiaducich reakcií spojených s liečbou Pirfenidonu Zentiva. Ak je to potrebné, vysaďte Pirfenidone Zentiva (pozri časti 4.2 a 4.4).

Súčasné podávanie pirfenidónu a 750 mg ciprofloxacínu (stredne silný inhibítor CYP1A2) zvyšovalo expozíciu pirfenidónu o 81 %. Ak je podávanie ciprofloxacínu v dávkach 750 mg dvakrát denne potrebné, dávku pirfenidónu je treba znížiť na 1602 mg denne (534 mg, trikrát denne). Pirfenidone Zentiva je treba podávať s opatrnosťou, ak je ciprofloxacín podávaný v dávkach 250 mg alebo 500 mg raz alebo dvakrát denne.

Pirfenidone Zentiva sa má užívať obozretne u pacientov liečených inými stredne silnými inhibítormi
CYP1A2 (napr. amiodarón, propafenón).

Mimoriadna obozretnosť je tiež potrebná, keď sa inhibítory CYP1A2 používajú súbežne so silnými inhibítormi jedného alebo viacerých ďalších izoenzýmov CYP, ktoré sa podieľajú na metabolizme pirfenidónu, ako je CYP2C9 (napr. amiodarón, flukonazol), 2C19 (napr. chloramfenikol) a 2D6 (napr. fluoxetín, paroxetín).

Fajčenie cigariet a induktory CYP1A2

Interakčná štúdia fázy 1 hodnotila vplyv fajčenia cigariet (induktor CYP1A2) na farmakokinetiku
pirfenidónu. Expozícia pirfenidónu u fajčiarov bola 50 % v porovnaní s expozíciou u nefajčiarov. Fajčenie môže indukovať tvorbu pečeňových enzýmov, a teda zvyšovať klírens lieku a znižovať expozíciu. Počas liečby Pirfenidonom Zentiva je potrebné vyhýbať sa súbežnému užívaniu silných induktorov CYP1A2 vrátane fajčenia na základe pozorovaného vzťahu medzi fajčením cigariet a

potenciálom indukovať CYP1A2. Pacientom sa má odporučiť, aby prestali užívať silné induktory
CYP1A2 a aby pred liečbou a počas liečby pirfenidónom nefajčili.

V prípade stredne silných induktorov CYP1A2 (napr. omeprazol) môže súbežné užitie teoreticky viesť k zníženiu plazmatickej hladiny pirfenidónu.

Súbežné podávanie liekov, ktoré účinkujú ako silné induktory CYP1A2 a iných izoenzýmov CYP podieľajúcich sa na metabolizme pirfenidónu (napr. rifampicín), môže viesť k výraznému zníženiu plazmatickej hladiny pirfenidónu. Týmto liekom je potrebné vyhnúť sa vždy, keď je to možné.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii údaje o použití pirfenidónu u gravidných žien.
U zvierat dochádza k prieniku pirfenidónu a/alebo jeho metabolitov cez placentu s možnosťou hromadenia pirfenidónu a/alebo jeho metabolitov v amniotickej tekutine.

Pri vysokých dávkach (≥1 000 mg/kg/deň) sa u potkanov pozorovalo predĺženie gestácie a zníženie životaschopnosti plodov.
Z dôvodu bezpečnosti sa neodporúča užívať Pirfenidone Zentiva počas gravidity. Dojčenie

Nie je známe, či sa pirfenidón alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Dostupné
farmakokinetické údaje u zvierat preukázali vylučovanie pirfenidónu a/alebo jeho metabolitov do mlieka s možnosťou hromadenia pirfenidónu a/alebo jeho metabolitov v mlieku (pozri časť 5.3). Riziko pre dojčené dieťa sa nedá vylúčiť.

Po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby Pirfenidonom Zentiva pre matku sa musí rozhodnúť, či sa preruší dojčenie, alebo liečba Pirfenidonom Zentiva.

Fertilita

V predklinických štúdiách sa nepozoroval nežiaduci vplyv na fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pirfenidone Zentiva môže spôsobiť závraty a únavu, čo môže mať mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje, preto pri výskyte týchto príznakov majú byť pacienti opatrní pri vedení vozidiel a obsluhe strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnbezpečnostnéhoprofilu
K najčastejšie hláseným nežiaducim reakciám počas klinických štúdií skúmajúcich pirfenidón v dávke
2 403 mg/deň v porovnaní s placebom patrila nauzea (32,4 % v porovnaní s 12,2 %), vyrážka (26,2%
v porovnaní so 7,7 %), hnačka (18,8 % v porovnaní so 14,4 %), únava (18,5 % v porovnaní s 10,4 %), dyspepsia (16,1 % v porovnaní s 5,0 %), znížená chuť do jedla (20,7 % v porovnaní s 8,0 %), bolesť hlavy (10,1 % v porovnaní so 7,7 %) a fotosenzitívna reakcia (9,3 % v porovnaní s 1,1 %).

Súhrnnežiaducichreakciíuvedenýchvtabuľke
Bezpečnosť pirfenidónu sa hodnotila v klinických štúdiách zahŕňajúcich 1 650 dobrovoľníkov a pacientov. Viac ako 170 pacientov bolo testovaných v nezaslepených štúdiách dlhšie ako päť rokov a niektorí až do 10 rokov.

Tabuľka 1 uvádza nežiaduce reakcie hlásené s frekvenciou ≥2 % u 623 pacientov užívajúcich pirfenidón v odporúčanej dávke 2 403 mg/deň v troch súhrnných pivotných štúdiách fázy 3. Nežiaduce reakcie hlásené v období po uvedení lieku na trh sú tiež uvedené v tabuľke 1. Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov a v každej skupine frekvencií [Veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1
000)], neznáme (z dostupných údajov)] sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1  Nežiaduce reakcie podľa triedy orgánových systémov a frekvencie podľa MedDRA
Infekcie a nákazy
Veľmi časté
Infekcia horných dýchacích ciest
Časté
Infekcia močových ciest
Poruchy krvi a lymfatického systému
Menej časté
Agranulocytóza1
Poruchy imunitného systému
Menej časté
Angioedém1
Neznáme
Anafylaxia1
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté
Úbytok hmotnosti; znížená chuť do jedla
Menej časté
Hyponatriémia1
Psychické poruchy
Veľmi časté
Nespavosť
Poruchy nervového systému
Veľmi časté
Bolesť hlavy; závraty
Časté
Somnolencia; dysgeúzia; letargia
Poruchy ciev
Časté
Návaly tepla
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Veľmi časté
Dyspnoe; kašeľ
Časté
Produktívny kašeľ
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté
Dyspepsia; nauzea; hnačka; gastroezofágová refluxová choroba; vracanie;
zápcha
Časté
Abdominálna distenzia; abdominálny diskomfort; abdominálna bolesť; bolesť v
hornej časti brucha; žalúdočný diskomfort; gastritída; flatulencia
Poruchy pečene a žlčových ciest
Časté
Zvýšená hladina ALT; zvýšená hladina AST; zvýšená hladina gama-
glutamyltransferázy
Menej časté
Zvýšená hladina celkového bilirubínu v sére v kombinácii so zvýšenou hladinou
ALT a AST1, poškodenie pečene vyvolané liekom2
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi časté
Vyrážka
Časté
Fotosenzitívna reakcia; pruritus; erytém; suchá koža; erytematózna vyrážka;
makulárna vyrážka; svrbiaca vyrážka
Neznáme
Stevensov-Johnsonov syndróm1; toxická epidermálna nekrolýza1
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Veľmi časté
Artralgia
Časté
Myalgia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania


Veľmi časté
Únava
Časté
Asténia; bolesť na hrudníku iná ako srdcová
Ú razy, otravy a komplikácie liečebného postupu
Časté
Popálenina od slnka
1. Identifikované počas pozorovania po uvedení lieku na trh
2. Počas pozorovania po uvedení lieku na trh boli identifikované prípady závažného poškodenie pečene vyvolaného liekom, vrátane prípadov s fatálnym výsledkom(pozri časti 4.3, 4.4).

Popis vybraných nežiaducichreakcií

Znížená chuť do jedla
Počas pivotných klinických skúšaní boli prípady zníženej chuti do jedla ľahko zvládnuteľné a spravidla neboli spojené s významnými následkami. Menej často boli prípady zníženej chuti do jedla spojené s významným úbytkom hmotnosti s potrebou lekárskej intervencie.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Existuje málo klinických skúseností s predávkovaním. Zdravým dospelým dobrovoľníkom sa počas
12 dní opakovane podávali postupne zvyšované dávky pirfenidónu až do celkovej dávky 4 806 mg/deň vo forme šiestich 267 mg tabliet trikrát denne. Nežiaduce reakcie boli mierne, prechodné a zhodovali
sa s najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami na pirfenidón.

V prípade podozrenia na predávkovanie sa má poskytnúť podporná lekárska starostlivosť vrátane sledovania vitálnych známok a pozorného sledovania klinického stavu pacienta.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresíva, iné imunosupresíva, kód ATC: L04AX05

Mechanizmus účinku pirfenidónu sa ešte celkom nestanovil. Z existujúcich údajov však vyplýva, že pirfenidón v rôznych systémoch in vitro a v živočíšnych modeloch pľúcnej fibrózy (fibróza vyvolaná bleomycínom a transplantáciou) prejavuje antifibrotické a protizápalové vlastnosti.

IPF je chronické fibrotické a zápalové ochorenie pľúc ovplyvnené syntézou a uvoľňovaním prozápalových cytokínov vrátane tumor nektrotizujúceho faktoru alfa (TNF-α) a interleukínu-1–beta (IL-1β) a zistilo sa, že pirfenidón znižuje hromadenie zápalových buniek ako reakciu na rôzne podnety.

Pirfenidón tlmí proliferáciu fibroblastov, tvorbu bielkovín a cytokínov spojených s fibrózou a zvýšenú biosyntézu a hromadenie mimobunkového matrix ako reakciu na cytokínové rastové faktory, ako je napríklad transformujúci rastový faktor beta (TGF-β) a rastový faktor odvodený z krvných doštičiek (PDGF).

Klinická účinnosť

Klinická účinnosť pirfenidónu sa skúmala v štyroch multicentrických randomizovaných dvojito
zaslepených štúdiách fázy 3 kontrolovaných placebom u pacientov s IPF. Tri z týchto štúdií fázy 3
(PIPF-004, PIPF-006 a PIPF-016) boli mnohonárodné a jedna štúdia (SP3) sa uskutočnila v Japonsku.

Štúdie PIPF-004 a PIPF-006 porovnávali liečbu pirfenidónom v dávke 2 403 mg/deň s placebom. Tieto štúdie boli takmer rovnaké, pokiaľ ide o dizajn, s niekoľkými výnimkami vrátane skupiny, v ktorej sa podávala stredne veľká dávka (1 197 mg/deň), v štúdii PIPF-004. V obidvoch štúdiách sa liečba podávala trikrát denne minimálne počas 72 týždňov. Primárnym cieľovým ukazovateľom v obidvoch štúdiách bola zmena hodnoty úsilnej vitálnej kapacity (Forced Vital Capacity, FVC), vyjadrenej v percentách z referenčnej hodnoty, v 72. týždni v porovnaní s východiskovou hodnotou.

V štúdii PIPF-004 bol pokles hodnoty FVC, vyjadrenej v percentách z referenčnej hodnoty, v 72. týždni liečby v porovnaní s východiskovou hodnotou významne menší u pacientov užívajúcich pirfenidón (N = 174) v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo (N = 174; p = 0,001, poradová (rank) analýza kovariancie - ANCOVA). Pri liečbe pirfenidónom sa tiež dosiahol významne menší pokles hodnoty FVC, vyjadrenej v percentách z referenčnej hodnoty, v 24. týždni (p = 0,014), v 36. týždni (p < 0,001), v 48. týždni (p < 0,001) a v 60. týždni (p < 0,001) v porovnaní s východiskovou hodnotou. V 72. týždni sa pokles hodnoty FVC, vyjadrenej v percentách z referenčnej hodnoty, o ≥ 10
% (čo je prahová hodnota poukazujúca na riziko úmrtia na IPF) v porovnaní s východiskovou hodnotou zaznamenal u 20 % pacientov užívajúcich pirfenidón v porovnaní s 35 % pacientmi
užívajúcimi placebo (Tabuľka 2).

Tabuľka 2 Vyhodnotenie zmeny hodnoty FVC, vyjadrenej v percentách z referenčnej hodnoty, v 72. týždni v porovnaní s východiskovou hodnotou v
štúdii PIPF-004, podľa kategórií

Pirfenidón 2 403
mg/deň
(N = 174)
Placebo (N =
174)
Pokles o ≥10 % alebo úmrtie alebo
transplantácia pľúc
35 (20 %)
60 (34 %)
Pokles o menej ako 10 %
97 (56 %)
90 (52 %)
Žiadny pokles (zmena FVC >0 %)
42 (24 %)
24 (14 %)

Napriek tomu, že podľa vopred špecifikovanej poradovej (rank) ANCOVA nebol medzi pacientmi
užívajúcimi pirfenidón a pacientmi užívajúcimi placebo žiadny rozdiel z hľadiska zmeny vzdialenosti prejdenej v šesťminútovom teste chôdzou (six minute walk test, 6MWT) v 72. týždni v porovnaní s
východiskovou hodnotou, v ad hoc analýze sa zistilo skrátenie vzdialenosti prejdenej v 6MWT o ≥ 50
m u 37 % pacientov užívajúcich pirfenidón v porovnaní so 47 % pacientmi užívajúcimi placebo v štúdii PIPF-004.

V štúdii PIPF-006 sa pri liečbe pirfenidónom (N = 171) v porovnaní s placebom (N = 173) nedosiahol menší pokles hodnoty FVC, vyjadrenej v percentách z referenčnej hodnoty, v 72. týždni liečby v porovnaní s východiskovou hodnotou (p = 0,501). Pri liečbe pirfenidónom sa však dosiahol menší pokles hodnoty FVC, vyjadrenej v percentách z referenčnej hodnoty, v 24. týždni (p < 0,001), v 36. týždni (p = 0,011) a v 48. týždni (p = 0,005) v porovnaní s východiskovou hodnotou. V 72. týždni sa pokles hodnoty FVC o ≥ 10 % zaznamenal u 23 % pacientov užívajúcich pirfenidón a u 27 % pacientov užívajúcich placebo (Tabuľka 3).

Tabuľka 3 Vyhodnotenie zmeny hodnoty FVC, vyjadrenej v percentách z referenčnej hodnoty, v 72. týždni v porovnaní s východiskovou hodnotou v
štúdii PIPF-006, podľa kategórií

Pirfenidón 2 403
mg/deň
(N = 171)

Placebo (N =
173)
Pokles o ≥ 10 % alebo úmrtie alebo
transplantácia pľúc
39 (23 %)
46 (27 %)
Pokles o menej ako 10 %
88 (52 %)
89 (51 %)
Žiadny pokles (zmena FVC > 0 %)
44 (26 %)
38 (22 %)

V štúdii PIPF-006 bolo skrátenie vzdialenosti prejdenej v 6MWT v 72. týždni v porovnaní s východiskovou hodnotou významne menšie pri liečbe pirfenidónom v porovnaní s placebom (p <
0,001, poradová (rank) ANCOVA). V ad hoc analýze sa okrem toho zistilo skrátenie vzdialenosti
prejdenej v 6MWT o ≥ 50 m u 33 % pacientov užívajúcich pirfenidón v porovnaní so 47 % pacientov užívajúcimi placebo v štúdii PIPF-006.

V súhrnnej analýze prežívania v štúdiách PIPF-004 a PIPF-006 bola miera mortality v skupine
užívajúcej pirfenidón v dávke 2 403 mg/deň 7,8 % v porovnaní s 9,8 % pri užívaní placeba (HR 0,77
[95 % IS, 0,47 - 1,28]).

Štúdia PIPF-016 porovnávala liečbu pirfenidónom 2 403 mg/deň s placebom. Liek sa podával trikrát denne počas 52 týždňov. Primárnym cieľovým ukazovateľom bola zmena hodnoty FVC, vyjadrenej v percentách z referenčnej hodnoty, v 52. týždni v porovnaní s východiskovou hodnotou. U celkovo 555 pacientov bol medián východiskovej hodnoty FVC na úrovni 68% referenčnej hodnoty (rozpätie: 48 -
91 %) a medián východiskovej hodnoty DLCO na úrovni 42 % referenčnej hodnoty (rozpätie: 27 - 170
%). Dve percentá pacientov mali východiskovú hodnotu FVC pod 50 % referenčnej hodnoty a 21 %
pacientov malo východiskovú hodnotu DLCO pod 35 % referenčnej hodnoty.

V štúdii PIPF-016 bol pokles hodnoty FVC, vyjadrenej v percentách z referenčnej hodnoty, v 52. týždni liečby v porovnaní s východiskovou hodnotou významne menší u pacientov užívajúcich pirfenidón (N = 278) v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo (N = 277; p < 0,000001, poradová (rank) ANCOVA). Pri liečbe pirfenidónom sa tiež dosiahol významne menší pokles hodnoty FVC, vyjadrenej v percentách z referenčnej hodnoty, v 13. týždni (p < 0,000001), v 26. týždni (p <
0,000001) a v 39. týždni (p = 0,000002) v porovnaní s východiskovou hodnotou. V 52. týždni sa pokles hodnoty FVC, vyjadrenej v percentách z referenčnej hodnoty, o ≥ 10 % v porovnaní s'
východiskovou hodnotou alebo úmrtie zaznamenali u 17 % pacientov užívajúcich pirfenidón v porovnaní s 32 % pacientmi užívajúcimi placebo (Tabuľka 4).

Tabuľka 4 Vyhodnotenie zmeny hodnoty FVC, vyjadrenej v percentách z
referenčnej hodnoty, v 52. týždni v porovnaní s východiskovou hodnotou v štúdii PIPF-016, podľa kategórií

Pirfenidón 2 403
mg/deň
(N = 278)

Placebo (N =
277)
Pokles o ≥ 10 % alebo úmrtie
46 (17 %)
88 (32 %)
Pokles o menej ako 10 %
169 (61 %)
162 (58 %)
Žiadny pokles (zmena FVC > 0 %)
63 (23 %)
27 (10 %)

V štúdii PIPF-016 bolo skrátenie vzdialenosti prejdenej v 6MWT v 52. týždni v porovnaní s
východiskovou hodnotou významne menšie u pacientov užívajúcich pirfenidón v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo (p = 0,036, poradová (rank) ANCOVA); skrátenie vzdialenosti
prejdenej v 6MWT o ≥ 50 m sa zistilo u 26 % pacientov užívajúcich pirfenidón v porovnaní s 36 %
pacientov užívajúcich placebo.

Vo vopred špecifikovanej, súhrnnej analýze štúdií PIPF-016, PIPF-004 a PIPF-006 bola celková mortalita v 12. mesiaci v skupine užívajúcej pirfenidón v dávke 2 403 mg/deň významne nižšia (3,5
%, 22 zo 623 pacientov) v porovnaní s placebom (6,7 %, 42 zo 624 pacientov), čo viedlo k zníženiu rizika celkovej mortality počas prvých 12 mesiacov o 48 % (HR 0,52 [95 % IS, 0,31 - 0,87], p =
0,0107, log-rank test).

Štúdia (SP3) s japonskými pacientmi porovnávala pirfenidón v dávke 1 800 mg/deň (porovnateľná s dávkou 2 403 mg/deň podávanou v americkej a európskej populácii zo štúdie PIPF-004/006, a to v prepočte na telesnú hmotnosť) s placebom (pirfenidón: N = 110, placebo: N=109). Pri liečbe pirfenidónom sa dosiahol významne menší priemerný pokles vitálnej kapacity (VC) v 52. týždni (primárny cieľový ukazovateľ) v porovnaní s placebom (-0,09 ± 0,02 l pri pirfenidóne v porovnaní s

-0,16 ±0,02 l pri placebe, p = 0,042).

Pediatrickápopulácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s referenčným liekom obsahujúcim pirfenidónom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s IPF (informácie
o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Podávanie kapsúl pirfenidónu s jedlom vedie k veľkému zníženiu Cmax (o 50 %) a k menšiemu vplyvu na AUC v porovnaní s užívaním lieku bez jedla. Po perorálnom podaní jednorazovej dávky 801 mg
zdravým starším dospelým dobrovoľníkom (vo veku 50 - 66 rokov) s jedlom sa rýchlosť absorpcie pirfenidónu spomalila, kým AUC po podaní lieku s jedlom predstavovala približne 80 - 85 % hodnoty AUC pozorovanej po podaní lieku nalačno. Pri porovnávaní 801 mg tablety s tromi 267 mg kapsulami sa preukázala bioekvivalencia, keď sa podávali nalačno. Keď sa podávali s jedlom, 801 mg tableta splnila kritériá bioekvivalencie na základe meraní AUC v porovnaní s kapsulami, zatiaľ čo 90 % intervaly spoľahlivosti pre Cmax (108,26 % - 125,60 %) mierne prekročili hornú hranicu štandardných medzných hodnôt bioekvivalencie (90% IS: 80,00 % -125,00 %). Vplyv jedla na AUC pirfenidónu po perorálnom podaní bol medzi tabletou a kapsulami zhodný. V porovnaní s podaním nalačno, viedlo podanie ktorejkoľvek z uvedených liekových foriem s jedlom k zníženiu Cmax pirfenidónu, pričom pri tablete pirfenidónu bolo zníženie Cmax mierne nižšie (o 40 %) ako pri kapsulách pirfenidónu (o 50 %). U jedincov, ktorí užívali liek s jedlom, sa pozoroval znížený výskyt nežiaducich udalostí (nauzea a závraty) v porovnaní so skupinou, ktorá užívala liek nalačno. Odporúča sa preto podávať Pirfenidone Zentiva s jedlom, aby sa znížil výskyt nauzey a závratov.

Absolútna biologická dostupnosť pirfenidónu u ľudí sa nestanovila.

Distribúcia

Pirfenidón sa viaže na ľudské plazmatické bielkoviny, najmä na sérový albumín. Celková priemerná
väzba je od 50 % do 58 % v koncentráciách pozorovaných v klinických štúdiách (1 až 100 μg/ml). Priemerný zdanlivý distribučný objem v rovnovážnom stave po perorálnom podaní je približne 70 l, z
čoho vyplýva, že distribúcia pirfenidónu do tkanív je nízka.

Biotransformácia

Približne 70–80 % pirfenidónu sa metabolizuje prostredníctvom CYP1A2 s menším prispením iných
izoenzýmov CYP vrátane CYP2C9, 2C19, 2D6 a 2E1. In vitro údaje naznačujú určitý farmakologicky relevantný účinok hlavného metabolitu (5-karboxy-pirfenidón) v koncentráciách vyšších ako
maximálne plazmatické koncentrácie u pacientov s IPF. Môže to byť klinicky relevantné u pacientov so stredne ťažkou poruchou obličiek, keď je zvýšená plazmatická expozícia 5-karboxy-pirfenidónu.

Eliminácia

Zdá sa, že perorálny klírens pirfenidónu je mierne saturovateľný. V štúdii s opakovanými dávkami
skúmajúcej dávkové rozmedzie u zdravých starších dospelých, ktorým sa podávali dávky od 267 mg
do 1 335 mg trikrát denne, bol priemerný klírens znížený približne o 25 % pri dávke vyššej ako 801
mg trikrát denne. Po podaní jednorazovej dávky pirfenidónu zdravým starším dospelým bol priemerný zdanlivý terminálny polčas eliminácie približne 2,4 hodiny. Približne 80 % perorálne podanej dávky
pirfenidónu sa vylúči močom do 24 hodín po podaní dávky. Väčšina (>95 %) pirfenidónu sa vylúči vo
forme metabolitu 5-karboxy-pirfenidónu a menej ako 1 % pirfenidónu sa vylúči močom v nezmenenej
forme.

Osobitnéskupinypacientov

 Porucha  f unkc ie peče ne

Farmakokinetika pirfenidónu a metabolitu 5-karboxy-pirfenidónu sa porovnávala u jedincov so
stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda B podľa Childa-Pugha) a u jedincov s normálnou funkciou pečene. Výsledky ukázali, že u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene bolo
priemerné zvýšenie expozície pirfenidónu po jednorazovej dávke pirfenidónu 801 mg (3 x 267 mg
kapsula) 60 %. Pirfenidón sa má používať obozretne u pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene a pacienti musia byť pozorne sledovaní z hľadiska prejavov toxicity, najmä keď súbežne užívajú známy inhibítor CYP1A2 (pozri časti 4.2 a 4.4). Pirfenidón je kontraindikovaný pri ťažkej poruche pečene a pri ochorení pečene v terminálnom štádiu (pozri časti 4.2 a 4.3).

 Porucha  f unkc ie obl i či ek

Vo farmakokinetike pirfenidónu sa u jedincov s ľahkou až ťažkou poruchou funkcie obličiek
nepozorovali klinicky významné rozdiely v porovnaní s jedincami s normálnou funkciou obličiek. Materská látka sa predominantne metabolizuje najmä na 5-karboxy-pirfenidón. Priemer (SD) AUC0-∞
5-karboxy-pirfenidónu bol významne vyšší u pacientov v skupine so stredne ťažkou (p = 0,009) a ťažkou (p < 0,0001) poruchou funkcie obličiek v porovnaní so skupinou s normálnou funkciou obličiek; 100 (26,3) mg•h/l a 168 (67,4) mg•h/l v porovnaní s 28,7 (4,99) mg•h/l.

Skupina s poruchou funkce obličiek

Štatistika
AUC0-∞ (mg•h/l)
Pirfenidón
5-karboxy-pirfenidón
Normálna
n = 6
Priemer (SD)
Medián (25.–75.)
42,6 (17,9)
42,0 (33,1–55,6)
28,7 (4,99)
30,8 (24,1–32,1)
Ľahká
n = 6
Priemer (SD)
Medián (25.–75.)
59,1 (21,5)
51,6 (43,7–80,3)
49,3a (14,6)
43,0 (38,8–56,8)
Stredne ťažká
n = 6
Priemer (SD)
Medián (25.–75.)
63,5 (19,5)
66,7 (47,7–76,7)
100b (26,3)
96,3 (75,2–123)
Ťažká
n = 6
Priemer (SD)
Medián (25.–75.)
46,7 (10,9)
49,4 (40,7–55,8)
168c (67,4)
150 (123–248)



AUC0-∞ = plocha pod krivkou pre plazmatickú koncentráciu v rovnovážnom stave
ap-hodnota oproti normálu = 1,00 (párové porovnanie Bonferroniho testom)
bp-hodnota oproti normálu = 0,009 (párové porovnanie Bonferroniho testom)
cp-hodnota oproti normálu < 0,0001 (párové porovnanie Bonferroniho testom)

Expozícia 5-karboxy-pirfenidónu sa zvyšuje u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek
3,5-násobne alebo viacnásobne. Klinicky relevantná farmakodynamická aktivita metabolitu u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek nemôže byť vylúčená. U pacientov s ľahkou
poruchou funkcie obličiek, ktorí užívajú pirfenidón, nie je potrebná úprava dávkovania. Pirfenidón sa
má používať s obozretnosťou u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek. Použitie pirfenidónu je kontraindikované u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (CrCl <30ml/min.)
alebo pri ochorení obličiek v terminálnom štádiu vyžadujúcom dialýzu (pozri časti 4.2 a 4.3).

Populačné farmakokinetické analýzy zo 4 štúdií so zdravými dobrovoľníkmi alebo jedincami s poruchou funkcie obličiek a jednej štúdie u pacientov s IPF nepreukázali klinicky významný vplyv veku, pohlavia alebo telesných proporcií na farmakokinetiku pirfenidónu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre

ľudí.

V štúdiách toxicity po opakovanom podávaní sa pozorovalo zvýšenie hmotnosti pečene u myší, potkanov a psov, ktoré bolo často sprevádzané centrilobulárnou hypertrofiou pečene. Po ukončení liečby sa stav vrátil do normálu. V štúdiách karcinogenicity na potkanoch a myšiach sa pozoroval zvýšený výskyt tumorov pečene. Tieto zistenia týkajúce sa pečene sú konzistentné s indukciou pečeňových mikrozomálnych enzýmov, čo je účinok, ktorý sa nepozoroval u pacientov užívajúcich pirfenidón. Tieto zistenia sa nepovažujú za relevantné pre ľudí.

U potkaních samíc, ktorým sa podávala dávka 1 500 mg/kg/deň, čo bol 37-násobok dávky pre človeka, teda 2 403 mg/deň, sa pozorovalo štatisticky významné zvýšenie výskytu tumorov maternice. Z výsledkov mechanistických štúdií vyplýva, že výskyt tumorov maternice je pravdepodobne spojený s dlhodobou nerovnováhou pohlavných hormónov sprostredkovaných dopamínom, čo u potkanov
zahŕňa endokrinný mechanizmus špecifický pre druh, ktorý sa u ľudí nevyskytuje.

Reprodukčné toxikologické štúdie nepreukázali nežiaduce účinky na plodnosť samcov alebo samíc potkanov, ani na postnatálny vývin potomstva a nezistil sa nijaký dôkaz teratogenity u potkanov (1.000 mg/kg/deň) alebo králikov (300 mg/kg/deň). U zvierat dochádza k prechodu pirfenidónu a/alebo jeho metabolitov cez placentu s možnosťou hromadenia pirfenidónu a/alebo jeho metabolitov v amniotickej tekutine. Pri vysokých dávkach (≥450 mg/kg/deň) mali potkany dlhší estrálny cyklus a vysoký výskyt nepravidelných cyklov. Pri vysokých dávkach (≥1.000 mg/kg/deň) sa u potkanov vyskytovala predĺžená gestácia a plody mali zníženú životaschopnosť. Štúdie na laktujúcich potkanoch naznačujú, že pirfenidón a/alebo jeho metabolity sa vylučujú do mlieka s potenciálnym hromadením pirfenidónu a/alebo jeho metabolitov v mlieku.

Na základe štandardných testov sa nezískal nijaký dôkaz o mutagénnom alebo genotoxickom účinku pirferidónu a pri testovaní expozície UV sa nezistil mutagénny účinok. Pri testovaní pod expozíciou UV bol pirferidón pozitívny vo fotoklastogénnom teste pľúcnych buniek čínskeho škrečka.

V prípade morčiat sa po perorálnom podaní pirferidónu a pri expozícii svetlu UVA/UVB pozorovala fototoxicita a podráždenie. Závažnosť fototoxických lézií sa minimalizovala použitím ochrany proti slnku.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety
Laktóza
Kroskarmelóza, sodná soľ
Oxid kremičitý, koloidný, bezvodý
Stearát horečnatý

Obal tablety
Oxid titaničitý (E171) Makrogol
Mastenec
Polyvinylalkohol
Žltý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

30 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Nepriehľadné PVC - hliníkové blistre (perforované alebo nie) alebo
Nepriehľadné PVC/Aclar (PCTFE) – hliníkové blistre (perforované alebo nie)

267 mg filmom obalené tablety
Balenia po 63 a 252 filmom obalených tabliet,
Multibalenie po 63 (pozostávajúce z 1 balenia obsahujúceho 1 blister s 21 filmom obalenými tabletami a 1 balenie obsahujúce 2 blistre po 21 filmom obalených tabliet) a
Multibalenie po 252 (pozostávajúce z 3 balení, z ktorých každé obsahuje 4 blistre po 21 filmom
obalených tabliet)

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Zentiva, k.s.
U kabelovny 130
102 37 Praha 10 - Dolní Měcholupy
Česká republika



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Reg. č.: 59/0246/22-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

09/2022

Ďalšie lieky s rovnakým názvom

Názov lieku V Pacient
PIRFENIDONE ZENTIVA tbl flm 63x267 mg (blis.PVC/Al-perfor.) Rx n/a
PIRFENIDONE ZENTIVA tbl flm 252x267 mg (blis.PVC/Al-perfor.) Rx n/a
PIRFENIDONE ZENTIVA tbl flm 63(1x21+1x42)x267 mg (blis.PVC/Al-perfor.-multibal.) Rx n/a
PIRFENIDONE ZENTIVA tbl flm 252(3x84)x267 mg (blis.PVC/Al-perfor.-multibal.) Rx n/a
PIRFENIDONE ZENTIVA tbl flm 63x267 mg (blis.PVC/Al-neperfor.) Rx n/a
PIRFENIDONE ZENTIVA tbl flm 252x267 mg (blis.PVC/Al-neperfor.) Rx n/a
PIRFENIDONE ZENTIVA tbl flm 252(3x84)x267 mg (blis.PVC/Al-neperfor.-multibal.) Rx n/a
PIRFENIDONE ZENTIVA tbl flm 63x267 mg (blis.PVC/PCTFE/Al-perfor.) Rx n/a
PIRFENIDONE ZENTIVA tbl flm 252x267 mg (blis.PVC/PCTFE/Al-perfor.) Rx n/a
PIRFENIDONE ZENTIVA tbl flm 63(1x21+1x42)x267 mg (blis.PVC/PCTFE/Al-perfor.-multibal.) Rx n/a
PIRFENIDONE ZENTIVA tbl flm 252(3x84)x267 mg (blis.PVC/PCTFE/Al-perfor.-multibal.) Rx n/a
PIRFENIDONE ZENTIVA tbl flm 63x267 mg (blis.PVC/PCTFE/Al-neperfor.) Rx n/a
PIRFENIDONE ZENTIVA tbl flm 63(1x21+1x42)x267 mg (blis.PVC/PCTFE/Al-neperfor.-multibal.) Rx n/a
PIRFENIDONE ZENTIVA tbl flm 252x267 mg (blis.PVC/PCTFE/Al-neperfor.) Rx n/a
PIRFENIDONE ZENTIVA tbl flm 252(3x84)x267 mg (blis.PVC/PCTFE/Al-neperfor.-multibal.) Rx n/a
LiekInfo.sk používa súbory „cookie“ na zlepšenie používateľského komfortu. Pokračovaním vyjadrujete svoj súhlas s používaním našich súborov „cookie“.