PIRFENIDONE TEVA 267 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 63x267 mg (blis.PVC/PCTFE/PVC//Al)

Pirfenidone Teva sa užíva perorálne. Tablety sa majú prehltnúť celé a zapiť vodou a užiť s jedlom, aby
sa znížila možnosť výskytu nevoľnosti a závratov (pozri časti 4.8 a 5.2).

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
• V anamnéze angioedém po liečbe pirfenidónom (pozri časť 4.4).
• Súbežné použitie fluvoxamínu (pozri časť 4.5).
• Závažná porucha funkcie pečene alebo ochorenie pečene v terminálnom štádiu (pozri časti 4.2
a 4.4).
• Závažná porucha funkcie obličiek (CrCl <30 ml/min.) alebo ochorenie obličiek v terminálnom štádiu vyžadujúce dialýzu (pozri časti 4.2 a 5.2).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Funkcia pečene

U pacientov liečených Pirfenidone Teva boli často hlásené zvýšenia transamináz. Testy funkcií pečene
(ALT, AST a bilirubín) sa majú vykonať pred začatím liečby Pirfenidone Teva, v mesačných intervaloch počas prvých 6 mesiacov a potom každé tri mesiace (pozri časť 4.8).

U pacientov, ktorí majú po začatí liečby Pirfenidone Teva zvýšenú hladinu aminotransferázy >3 až <5 x ULN (upper limit of normal) bez zvýšenia hladiny bilirubínu a bez príznakov alebo prejavov poškodenia pečene vyvolaného liekom, sa majú vylúčiť iné príčiny a pacient má byť pozorne sledovaný. Zvážiť sa má ukončenie liečby inými liekmi spojenými s toxicitou pečene. Ak je to klinicky vhodné, dávka Pirfenidone Teva sa má znížiť alebo liečba prerušiť. Keď sú výsledky testov na funkciu pečene v referenčnom rozpätí, dávka Pirfenidone Teva sa môže znova postupne zvyšovať až po odporúčanú dennú tolerovanú dávku.

Poškodenie pečene vyvolanéliekom

Zvýšenia AST a ALT boli menej často spojené so súčasným zvýšením hladiny bilirubínu. Po uvedení
lieku na trh boli hlásené prípady závažného poškodenia pečene vyvolaného liekom vrátane ojedinelých prípadov s fatálnym výsledkom (pozri časť 4.8).

U pacientov, ktorí hlásia príznaky, ktoré môžu poukazovať na poškodenie pečene, vrátane únavy, anorexie, diskomfortu v pravom hornom brušnom kvadrante, tmavého moču alebo žltačky, sa má okrem odporúčaného pravidelného monitorovania testov funkcií pečene urobiť rýchle klinické vyšetrenie a vykonanie testov funkcií pečene.

Ak má pacient zvýšenú hladinu aminotransferázy >3 až <5 x ULN sprevádzanú hyperbilirubinémiou alebo klinické prejavy a príznaky poškodenia pečene, liečba Pirfenidone Teva sa má natrvalo ukončiť a pacient nemá liek znova užívať.

Ak má pacient zvýšenú hladinu aminotransferázy ≥5 x ULN, liečba Pirfenidone Teva sa má natrvalo ukončiť a pacient nemá liek znova užívať.

 Porucha  f unkc ie peče ne
V prípade jedincov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (t. j. trieda B podľa Childa-Pugha) sa
expozícia pirfenidónu zvýšila o 60 %. Pirfenidone Teva sa má používať obozretne u pacientov s existujúcou ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (t. j. triedy A a B podľa Childa-Pugha) vzhľadom na možnú zvýšenú expozíciu pirfenidónu. Pacienti majú byť pozorne sledovaní na prejavy toxicity, najmä ak súbežne užívajú známy inhibítor CYP1A2 (pozri časti 4.5 a 5.2). Pirfenidone Teva

sa neskúmal u jedincov s ťažkou poruchou funkcie pečene a nesmie sa používať u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3).

Fotosenzitívna reakciaalebovyrážka

Počas liečby Pirfenidone Teva sa pacienti majú vyhýbať vystaveniu priamemu slnečnému žiareniu
(vrátane horského slnka) alebo takéto vystavenie minimalizovať. Pacientov je potrebné informovať, aby denne používali krém s ochranným faktorom, nosili odev, ktorý chráni pred slnkom a aby sa vyhýbali iným liekom, o ktorých je známe, že spôsobujú fotosenzitivitu. Pacientov treba informovať, aby svojmu lekárovi nahlásili symptómy fotosenzitívnej reakcie alebo vyrážky. Závažné fotosenzitívne reakcie sú menej časté. V prípade miernej až závažnej fotosenzitívnej reakcie alebo vyrážky môže byť nevyhnutné upraviť dávku alebo dočasne prerušiť liečbu (pozri časť 4.2).

Závažné kožnéreakcie

Po uvedení lieku na trh boli v súvislosti s liečbou Pirfenidone Teva hlásené Stevensov-Johnsonov
syndróm (SJS) a toxická epidermálna nekrolýza (TEN), ktoré môžu byť život ohrozujúce alebo fatálne. Ak sa objavia prejavy a príznaky naznačujúce tieto reakcie, Pirfenidone Teva sa musí ihneď
vysadiť. Ak sa u pacienta vyvinul SJS alebo TEN pri užívaní Pirfenidone Teva, liečba Pirfenidone
Teva sa nesmie znova začať a musí sa natrvalo prerušiť.

Angioedém/Anafylaxia

V súvislosti s použitím Pirfenidone Teva po uvedení na trh boli hlásené prípady angioedému (v
niektorých prípadoch závažného) ako je opuch tváre, perí a/alebo jazyka, ktoré môžu súvisieť s ťažkosťami s dýchaním alebo s pískavým dýchaním. Boli prijaté aj hlásenia o anafylaktických
reakciách. Preto pacienti, u ktorých sa objavia prejavy alebo príznaky angioedému alebo závažných
alergických reakcií po podaní Pirfenidone Teva, musia okamžite prerušiť liečbu. Pacienti s angioedémom alebo so závažnými alergickými reakciami sa musia liečiť podľa zásad štandardnej
zdravotnej starostlivosti. Pirfenidone Teva sa nesmie používať u pacientov, ktorí majú v anamnéze
angioedém alebo precitlivenosť spôsobené Pirfenidone Teva (pozri časť 4.3).

Závraty

U pacientov užívajúcich Pirfenidone Teva boli hlásené závraty. Pacienti majú preto vedieť, ako
reagujú na tento liek, skôr než začnú vykonávať činnosti vyžadujúce duševnú bdelosť alebo koordináciu (pozri časť 4.7). V klinických štúdiách prebehla u väčšiny pacientov, u ktorých sa prejavili závraty, jedna udalosť a väčšina udalostí ustúpila v priemere počas 22 dní. Ak závraty neustúpia alebo ak sa zhorší ich závažnosť, môže byť potrebné prispôsobiť dávku alebo dokonca prerušiť liečbu Pirfenidone Teva.

Únava

U pacientov užívajúcich Pirfenidone Teva bola hlásená únava. Pacienti preto majú vedieť, ako reagujú
na tento liek, skôr než začnú vykonávať činnosti vyžadujúce duševnú bdelosť alebo koordináciu (pozri časť 4.7).

Úbytok hmotnosti

U pacientov liečených Pirfenidone Teva bol hlásený úbytok hmotnosti (pozri časť 4.8). Lekári majú
sledovať hmotnosť pacienta a v prípade potreby podporiť zvýšenie príjmu kalórií, ak sa úbytok hmotnosti považuje za klinicky významný.

Hyponatriémia

U pacientov liečených Pirfenidone Teva bola hlásená hyponatriémia (pozri časť 4.8). Keďže príznaky hyponatriémie môžu byť nepatrné a maskované prítomnosťou sprievodných ochorení, odporúča sa pravidelné monitorovanie príslušných laboratórnych parametrov, najmä v prípade evokujúcich prejavov a príznakov, ako sú nauzea, bolesti hlavy alebo závraty.

Obsah sodíka

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo
sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Približne 70–80 % pirfenidónu sa metabolizuje prostredníctvom CYP1A2 s menším prispením iných izoenzýmov CYP vrátane CYP2C9, 2C19, 2D6 a 2E1.

Konzumácia grapefruitového džúsu je spojená s inhibíciou CYP1A2 a počas liečby pirfenidónom sa jej pacienti majú vyhýbať.

Fluvoxamín ainhibítoryCYP1A2

V štúdii fázy 1 viedlo súbežné podávanie Pirfenidone Teva a fluvoxamínu (silný inhibítor CYP1A2 s
inhibičnými účinkami na iné izoenzýmy CYP [CYP2C9, 2C19 a 2D6]) u nefajčiarov k 4-násobnému zvýšeniu expozície pirfenidónu.

Pirfenidone Teva je kontraindikovaný u pacientov, ktorí súbežne užívajú fluvoxamín (pozri časť 4.3). Fluvoxamín sa má pred začatím liečby Pirfenidone Teva vysadiť a počas liečby Pirfenidone Teva sa nemá užívať vzhľadom na znížený klírens pirfenidónu. Počas liečby pirfenidónom je potrebné vyhnúť sa ďalšej liečbe, ktorá inhibuje CYP1A2 a jeden alebo viac iných izoenzýmov CYP, ktoré sa podieľajú na metabolizme pirfenidónu (napr. CYP2C9, 2C19 a 2D6).

Extrapolácie podmienok in vitro a in vivo naznačujú, že silné a selektívne inhibítory CYP1A2 (napr. enoxacín) majú potenciál zvýšiť expozíciu pirfenidónu približne 2 až 4-násobne. Ak sa nedá vyhnúť súbežnému použitiu Pirfenidone Teva so silným a selektívnym inhibítorom CYP1A2, dávka pirfenidónu sa má znížiť na 801 mg denne (267 mg trikrát denne). Pacientov treba pozorne sledovať z hľadiska výskytu nežiaducich reakcií spojených s liečbou Pirfenidone Teva. Ak je to potrebné, vysaďte Pirfenidone Teva (pozri časti 4.2 a 4.4).

Súčasné podávanie Pirfenidone Teva a 750 mg ciprofloxacínu (stredne silný inhibítor CYP1A2) zvyšovalo expozíciu pirfenidónu o 81 %. Ak je podávanie ciprofloxacínu v dávkach 750 mg dvakrát denne potrebné, dávku pirfenidónu je treba znížiť na 1602 mg denne (534 mg trikrát denne).

Pirfenidone Teva je treba podávať s opatrnosťou, ak je ciprofloxacín podávaný v dávkach 250 mg alebo 500 mg raz alebo dvakrát denne.

Pirfenidone Teva sa má užívať obozretne u pacientov liečených inými stredne silnými inhibítormi
CYP1A2 (napr. amiodarón, propafenón).

Mimoriadna obozretnosť je tiež potrebná, keď sa inhibítory CYP1A2 používajú súbežne so silnými inhibítormi jedného alebo viacerých ďalších izoenzýmov CYP, ktoré sa podieľajú na metabolizme pirfenidónu, ako je CYP2C9 (napr. amiodarón, flukonazol), 2C19 (napr. chloramfenikol) a 2D6 (napr. fluoxetín, paroxetín).

Interakčná štúdia fázy 1 hodnotila vplyv fajčenia cigariet (induktor CYP1A2) na farmakokinetiku pirfenidónu. Expozícia pirfenidónu u fajčiarov bola 50 % v porovnaní s expozíciou u nefajčiarov. Fajčenie môže indukovať tvorbu pečeňových enzýmov, a teda zvyšovať klírens lieku a znižovať expozíciu. Počas liečby Pirfenidone Teva je potrebné vyhýbať sa súbežnému užívaniu silných induktorov CYP1A2 vrátane fajčenia na základe pozorovaného vzťahu medzi fajčením cigariet a potenciálom indukovať CYP1A2. Pacientom sa má odporučiť, aby prestali užívať silné induktory CYP1A2 a aby pred liečbou a počas liečby pirfenidónom nefajčili.

V prípade stredne silných induktorov CYP1A2 (napr. omeprazol) môže súbežné užitie teoreticky viesť k zníženiu plazmatickej hladiny pirfenidónu.

Súbežné podávanie liekov, ktoré účinkujú ako silné induktory CYP1A2 a iných izoenzýmov CYP podieľajúcich sa na metabolizme pirfenidónu (napr. rifampicín), môže viesť k výraznému zníženiu plazmatickej hladiny pirfenidónu. Týmto liekom je potrebné vyhnúť sa vždy, keď je to možné.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii údaje o použití Pirfenidone Teva u gravidných žien.
U zvierat dochádza k prieniku pirfenidónu a/alebo jeho metabolitov cez placentu s možnosťou hromadenia pirfenidónu a/alebo jeho metabolitov v amniotickej tekutine.

Pri vysokých dávkach (≥1,000 mg/kg/deň) sa u potkanov pozorovalo predĺženie gestácie a zníženie životaschopnosti plodov.
Z dôvodu bezpečnosti sa neodporúča užívať Pirfenidone Teva počas gravidity. Dojčenie

Nie je známe, či sa pirfenidón alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Dostupné
farmakokinetické údaje u zvierat preukázali vylučovanie pirfenidónu a/alebo jeho metabolitov do mlieka s možnosťou hromadenia pirfenidónu a/alebo jeho metabolitov v mlieku (pozri časť 5.3).
Riziko pre dojčené dieťa sa nedá vylúčiť.

Po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby Pirfenidone Teva pre matku sa musí rozhodnúť, či sa preruší dojčenie, alebo liečba Pirfenidone Teva.

Fertilita

V predklinických štúdiách sa nepozoroval nežiaduci vplyv na fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pirfenidone Teva môže spôsobiť závraty a únavu, čo môže mať mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Pri výskyte týchto príznakov majú byť preto pacienti opatrní pri vedení vozidiel a obsluhe strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnbezpečnostnéhoprofilu

K najčastejšie hláseným nežiaducim reakciám počas klinických štúdií skúmajúcich pirfenidón v dávke
2.403 mg/deň v porovnaní s placebom patrila nauzea (32,4 % v porovnaní s 12,2 %), vyrážka (26,2%
v porovnaní so 7,7 %), hnačka (18,8 % v porovnaní so 14,4 %), únava (18,5 % v porovnaní s 10,4 %), dyspepsia (16,1 % v porovnaní s 5,0 %), znížená chuť do jedla (20,7 % v porovnaní s 8,0 %), bolesť
hlavy (10,1 % v porovnaní so 7,7 %) a fotosenzitívna reakcia (9,3 % v porovnaní s 1,1 %).

Súhrn nežiaducichreakciíuvedenýchvtabuľke

Bezpečnosť pirfenidónu sa hodnotila v klinických štúdiách zahŕňajúcich 1 650 dobrovoľníkov a
pacientov. Viac ako 170 pacientov bolo testovaných v nezaslepených štúdiách dlhšie ako päť rokov a niektorí až do 10 rokov.

Tabuľka 1 uvádza nežiaduce reakcie hlásené s frekvenciou ≥2 % u 623 pacientov užívajúcich pirfenidón v odporúčanej dávke 2.403 mg/deň v troch súhrnných pivotných štúdiách fázy 3.

Nežiaduce reakcie hlásené v období po uvedení lieku na trh sú tiež uvedené v tabuľke 1. Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov a v každej skupine frekvencií [veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100),
zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000)], neznáme (z dostupných údajov)]. Nežiaduce reakcie sú uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1 Nežiaduce reakcie podľa triedy orgánových systémov a frekvencie podľa MedDRA
Infekcie a nákazy
Veľmi časté	infekcia horných dýchacích ciest
Časté	infekcia močových ciest
Poruchy krvi a lymfatického systému
Menej časté	agranulocytóza1
Poruchy imunitného systému
Menej časté	angioedém1
Neznáme	anafylaxia1
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté	úbytok hmotnosti; znížená chuť do jedla
Menej časté	hyponatriémia1
Psychické poruchy
Veľmi časté	nespavosť
Poruchy nervového systému
Veľmi časté	bolesť hlavy; závraty
Časté	somnolencia; dysgeúzia; letargia
Poruchy ciev
Časté	návaly tepla
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Veľmi časté	dyspnoe; kašeľ
Časté	produktívny kašeľ
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté	dyspepsia; nauzea; hnačka; gastroezofágová refluxová choroba; vracanie; zápcha
Časté	abdominálna distenzia; abdominálny diskomfort; abdominálna bolesť; bolesť v hornej časti brucha; žalúdočný diskomfort; gastritída; flatulencia
Poruchy pečene a žlčových ciest
Časté	zvýšená hladina ALT; zvýšená hladina AST; zvýšená hladina gama- glutamyltransferázy

Menej časté	zvýšená hladina celkového bilirubínu v sére v kombinácii so zvýšenou hladinou ALT a AST1, poškodenie pečene vyvolané liekom2
P oruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi časté	vyrážka
Časté	fotosenzitívna reakcia; pruritus; erytém; suchá koža; erytematózna vyrážka; makulárna vyrážka; svrbiaca vyrážka
Neznáme	Stevensov-Johnsonov syndróm1; toxická epidermálna nekrolýza1
P oruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Veľmi časté	artralgia
Časté	myalgia
C elkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté	únava
Časté	asténia; bolesť na hrudníku iná ako srdcová
Ú razy, otravy a komplikácie liečebného postupu
Časté	Popálenina od slnka

1. Identifikované počas pozorovania po uvedení lieku na trh
2. Počas pozorovania po uvedení lieku na trh boli identifikované prípady závažného poškodenia pečene vyvolaného liekom, vrátane prípadov s fatálnym výsledkom (pozri časti 4.3, 4.4).

Popis vybraných nežiaducichreakcií

Znížená chuť do jedla
Počas pivotných klinických skúšaní boli prípady zníženej chuti do jedla ľahko zvládnuteľné a spravidla neboli spojené s významnými následkami. Menej často boli prípady zníženej chuti do jedla
spojené s významným úbytkom hmotnosti s potrebou lekárskej intervencie.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.


4.9 Predávkovanie

Existuje málo klinických skúseností s predávkovaním. Zdravým dospelým dobrovoľníkom sa počas 12 dní opakovane podávali postupne zvyšované dávky pirfenidónu až do celkovej dávky 4 806 mg/deň vo forme šiestich 267 mg kapsúl trikrát denne. Nežiaduce reakcie boli mierne, prechodné a zhodovali sa s najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami na pirfenidón.

V prípade podozrenia na predávkovanie sa má poskytnúť podporná lekárska starostlivosť vrátane sledovania vitálnych známok a pozorného sledovania klinického stavu pacienta.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresíva, iné imunosupresíva, kód ATC: L04AX05

Mechanizmus účinku pirfenidónu nebol úplne stanovený. Z existujúcich údajov však vyplýva, že pirfenidón v rôznych systémoch in vitro a na živočíšnych modeloch pľúcnej fibrózy (fibróza vyvolaná bleomycínom a transplantáciou) prejavuje antifibrotické a protizápalové vlastnosti.

IPF je chronické fibrotické a zápalové ochorenie pľúc ovplyvnené syntézou a uvoľňovaním prozápalových cytokínov vrátane tumor nektrotizujúceho faktoru alfa (TNF-α) a interleukínu-1–beta

(IL-1β) a zistilo sa, že pirfenidón znižuje hromadenie zápalových buniek ako reakciu na rôzne
podnety.

Pirfenidón tlmí proliferáciu fibroblastov, tvorbu bielkovín a cytokínov spojených s fibrózou a zvýšenú biosyntézu a hromadenie mimobunkového matrix ako reakciu na cytokínové rastové faktory, ako je napríklad transformujúci rastový faktor beta (TGF-β) a rastový faktor odvodený z krvných doštičiek (PDGF).

Klinická účinnosť

Klinická účinnosť pirfenidónu sa skúmala v štyroch multicentrických randomizovaných dvojito
zaslepených štúdiách fázy 3 kontrolovaných placebom u pacientov s IPF. Tri z týchto štúdií fázy 3
(PIPF-004, PIPF-006 a PIPF-016) boli mnohonárodné a jedna štúdia (SP3) sa uskutočnila v Japonsku.

Štúdie PIPF-004 a PIPF-006 porovnávali liečbu pirfenidónom v dávke 2 403 mg/deň s placebom. Tieto štúdie boli takmer rovnaké, pokiaľ ide o dizajn, s niekoľkými výnimkami vrátane skupiny, v ktorej sa podávala stredne veľká dávka (1 197 mg/deň), v štúdii PIPF-004. V obidvoch štúdiách sa liečba podávala trikrát denne minimálne počas 72 týždňov. Primárnym cieľovým ukazovateľom v obidvoch štúdiách bola zmena hodnoty úsilnej vitálnej kapacity (Forced Vital Capacity, FVC), vyjadrenej v percentách z referenčnej hodnoty, v 72. týždni v porovnaní s východiskovou hodnotou.

V štúdii PIPF-004 bol pokles hodnoty FVC, vyjadrenej v percentách z referenčnej hodnoty, v 72. týždni liečby v porovnaní s východiskovou hodnotou významne menší u pacientov užívajúcich pirfenidón (N
= 174) v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo (N = 174; p = 0,001, poradová (rank) analýza kovariancie - ANCOVA). Pri liečbe pirfenidónom sa tiež dosiahol významne menší pokles hodnoty FVC, vyjadrenej v percentách z referenčnej hodnoty, v 24. týždni (p = 0,014), v 36. týždni (p < 0,001), v 48. týždni (p < 0,001) a v 60. týždni (p < 0,001) v porovnaní s východiskovou hodnotou. V 72. týždni sa pokles hodnoty FVC, vyjadrenej v percentách z referenčnej hodnoty, o ≥ 10 % (čo je prahová hodnota poukazujúca na riziko úmrtia na IPF)  v porovnaní s východiskovou hodnotou zaznamenal u 20 % pacientov užívajúcich pirfenidón v porovnaní s 35 % pacientmi užívajúcimi placebo (tabuľka 2).

Tabuľka 2 Vyhodnotenie zmeny hodnoty FVC, vyjadrenej v percentách z referenčnej hodnoty, v 72. týždni v porovnaní s východiskovou hodnotou v štúdii PIPF-004, podľa kategórií
	Pirfenidón 2 403 mg/deň (N = 174)	Placebo (N = 174)
Pokles o ≥10 % alebo úmrtie alebo transplantácia pľúc	35 (20%)	60 (34%)
Pokles o menej ako 10 %	97 (56%)	90 (52%)
Žiadny pokles (zmena FVC >0 %)	42 (24%)	24 (14%)

Napriek tomu, že podľa vopred špecifikovanej poradovej (rank) ANCOVA nebol medzi pacientmi
užívajúcimi pirfenidón a pacientmi užívajúcimi placebo žiadny rozdiel z hľadiska zmeny vzdialenosti prejdenej v šesťminútovom teste chôdzou (six minute walk test, 6MWT) v 72. týždni v porovnaní s
východiskovou hodnotou, v ad hoc analýze sa zistilo skrátenie vzdialenosti prejdenej
v 6MWT o ≥ 50 m u 37 % pacientov užívajúcich pirfenidón v porovnaní so 47 % pacientmi užívajúcimi placebo v štúdii PIPF-004.
V štúdii PIPF-006 sa pri liečbe pirfenidónom (N = 171) v porovnaní s placebom (N = 173) nedosiahol
menší pokles hodnoty FVC, vyjadrenej v percentách z referenčnej hodnoty, v 72. týždni liečby v porovnaní s východiskovou hodnotou (p = 0,501). Pri liečbe pirfenidónom sa však dosiahol menší pokles hodnoty FVC, vyjadrenej v percentách z referenčnej hodnoty, v 24. týždni (p < 0,001), v 36.

týždni (p = 0,011) a v 48. týždni (p = 0,005) v porovnaní s východiskovou hodnotou. V 72. týždni sa pokles hodnoty FVC o ≥ 10 % zaznamenal u 23 % pacientov užívajúcich pirfenidón a u 27 % pacientov užívajúcich placebo (tabuľka 3).

Tabuľka 3 Vyhodnotenie zmeny hodnoty FVC, vyjadrenej v percentách z referenčnej hodnoty, v 72. týždni v porovnaní s východiskovou hodnotou v štúdii PIPF-006, podľa kategórií
	Pirfenidón 2 403 mg/day (N = 171)	Placebo (N = 173)
Pokles o ≥ 10 % alebo úmrtie alebo transplantácia pľúc	39 (23%)	46 (27%)
Pokles o menej ako 10 %	88 (52%)	89 (51%)
Žiadny pokles (zmena FVC > 0 %)	44 (26%)	38 (22%)

V štúdii PIPF-006 bolo skrátenie vzdialenosti prejdenej v 6MWT v 72. týždni v porovnaní s
východiskovou hodnotou významne menšie pri liečbe pirfenidónom v porovnaní s placebom (p <
0,001, poradová (rank) ANCOVA). V ad hoc analýze sa okrem toho zistilo skrátenie vzdialenosti prejdenej v 6MWT o ≥ 50 m u 33 % pacientov užívajúcich pirfenidón v porovnaní so 47 % pacientov užívajúcimi placebo v štúdii PIPF-006.

V súhrnnej analýze prežívania v štúdiách PIPF-004 a PIPF-006 bola miera mortality v skupine
užívajúcej pirfenidón v dávke 2 403 mg/deň 7,8 % v porovnaní s 9,8 % pri užívaní placeba (HR 0,77
[95 % IS, 0,47 - 1,28]).

Štúdia PIPF-016 porovnávala liečbu pirfenidónom 2 403 mg/deň s placebom. Liek sa podával trikrát denne počas 52 týždňov. Primárnym cieľovým ukazovateľom bola zmena hodnoty FVC, vyjadrenej v percentách z referenčnej hodnoty, v 52. týždni v porovnaní s východiskovou hodnotou. U celkovo 555 pacientov bol medián východiskovej hodnoty FVC na úrovni 68% referenčnej hodnoty (rozpätie: 48 -
91 %) a medián východiskovej hodnoty DLCO na úrovni 42 % referenčnej hodnoty (rozpätie: 27 - 170
%). Dve percentá pacientov mali východiskovú hodnotu FVC pod 50 % referenčnej hodnoty a 21 %
pacientov malo východiskovú hodnotu DLCO pod 35 % referenčnej hodnoty.

V štúdii PIPF-016 bol pokles hodnoty FVC, vyjadrenej v percentách z referenčnej hodnoty, v 52. týždni liečby v porovnaní s východiskovou hodnotou významne menší u pacientov užívajúcich pirfenidón (N = 278) v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo (N = 277; p < 0,000001, poradová (rank) ANCOVA). Pri liečbe pirfenidónom sa tiež dosiahol významne menší pokles hodnoty FVC, vyjadrenej v percentách z referenčnej hodnoty, v 13. týždni (p < 0,000001), v 26. týždni (p <
0,000001) a v 39. týždni (p = 0,000002) v porovnaní s východiskovou hodnotou. V 52. týždni sa pokles hodnoty FVC, vyjadrenej v percentách z referenčnej hodnoty, o ≥ 10 % v porovnaní s východiskovou hodnotou alebo úmrtie zaznamenali u 17 % pacientov užívajúcich pirfenidón v porovnaní s 32 % pacientmi užívajúcimi placebo (tabuľka 4).

Tabuľka 4 Vyhodnotenie zmeny hodnoty FVC, vyjadrenej v percentách z referenčnej hodnoty, v 52. týždni v porovnaní s východiskovou hodnotou v štúdii PIPF-016, podľa kategórií
	Pirfenidón 2 403 mg/day (N = 278)	Placebo (N = 277)'
Pokles o ≥ 10 % alebo úmrtie	46 (17%)	88 (32%)
Pokles o menej ako 10 %	169 (61%)	162 (58%)
Žiadny pokles (zmena FVC > 0 %)	63 (23%)	27 (10%)

V štúdii PIPF-016 bolo skrátenie vzdialenosti prejdenej v 6MWT v 52. týždni v porovnaní s východiskovou hodnotou významne menšie u pacientov užívajúcich pirfenidón v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo (p = 0,036, poradová (rank) ANCOVA); skrátenie vzdialenosti prejdenej v 6MWT o ≥ 50 m sa zistilo u 26 % pacientov užívajúcich pirfenidón v porovnaní s 36 % pacientov užívajúcich placebo.

Vo vopred špecifikovanej, súhrnnej  analýze štúdií PIPF-016, PIPF-004 a PIPF-006 bola celková mortalita v 12. mesiaci v skupine užívajúcej pirfenidón v dávke 2 403 mg/deň významne nižšia (3,5 %,
22 zo 623 pacientov) v porovnaní s placebom (6,7 %, 42 zo 624 pacientov), čo viedlo k zníženiu rizika
celkovej mortality počas prvých 12 mesiacov o 48 % (HR 0,52 [95 % IS, 0,31 - 0,87], p = 0,0107, log- rank  test).  Štúdia  (SP3)  s japonskými  pacientmi  porovnávala  pirfenidón  v dávke  1  800  mg/deň (porovnateľná s dávkou 2 403 mg/deň podávanou v americkej a európskej populácii zo štúdie PIPF-
004/006, a to v prepočte na telesnú hmotnosť) s placebom (pirfenidón: N = 110, placebo: N=109). Pri
liečbe pirfenidónom sa dosiahol významne menší priemerný pokles vitálnej kapacity (VC) v 52. týždni
(primárny cieľový ukazovateľ) v porovnaní s placebom (-0,09 ± 0,02 l pri pirfenidóne v porovnaní s -
0,16 ±0,02 l pri placebe, p = 0,042).

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s referenčným
liekom obsahujúcim pirfenidón vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s IPF (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Podávanie kapsúl pirfenidónu s jedlom vedie k veľkému zníženiu Cmax (o 50 %) a k menšiemu vplyvu
na AUC v porovnaní s podaním lieku nalačno. Po perorálnom podaní jednorazovej dávky 801 mg zdravým starším dospelým dobrovoľníkom (vo veku 50 - 66 rokov) s jedlom sa rýchlosť absorpcie pirfenidónu spomalila, kým AUC po podaní lieku s jedlom predstavovala približne 80 - 85 % hodnoty AUC pozorovanej po podaní lieku nalačno. Pri porovnávaní 801 mg tablety s tromi 267 mg kapsulami sa preukázala bioekvivalencia, keď sa podávali nalačno. Keď sa podávali s jedlom, 801 mg tableta splnila kritériá bioekvivalencie na základe meraní AUC v porovnaní s kapsulami, zatiaľ čo 90 % intervaly spoľahlivosti pre Cmax (108,26 % - 125,60 %) mierne prekročili hornú hranicu štandardných medzných hodnôt bioekvivalencie (90% IS: 80,00 % -125,00 %). Vplyv jedla na AUC pirfenidónu po perorálnom podaní bol medzi tabletou a kapsulami zhodný. V porovnaní s podaním nalačno, viedlo podanie ktorejkoľvek z uvedených liekových foriem s jedlom k zníženiu Cmax pirfenidónu, pričom pri tablete pirfenidónu bolo zníženie Cmax mierne nižšie (o 40 %) ako pri kapsulách pirfenidónu (o 50 %). U jedincov, ktorí užívali liek s jedlom, sa pozoroval znížený výskyt nežiaducich udalostí (nauzea a závraty) v porovnaní so skupinou, ktorá užívala liek nalačno. Odporúča sa preto podávať Pirfenidone Teva s jedlom, aby sa znížil výskyt nauzey a závratov.
Absolútna biologická dostupnosť pirfenidónu u ľudí sa nestanovila. Distribúcia

Pirfenidón sa viaže na ľudské plazmatické bielkoviny, najmä na sérový albumín. Celková
priemerná väzba je od 50 % do 58 % v koncentráciách pozorovaných v klinických štúdiách (1
až 100 μg/ml). Priemerný zdanlivý distribučný objem v rovnovážnom stave po perorálnom podaní je približne 70 l, z čoho vyplýva, že distribúcia pirfenidónu do tkanív je nízka.

Biotransformácia

Približne 70–80 % pirfenidónu sa metabolizuje prostredníctvom CYP1A2 s menším prispením iných izoenzýmov CYP vrátane CYP2C9, 2C19, 2D6 a 2E1. In vitro údaje naznačujú určitý farmakologicky relevantný účinok hlavného metabolitu (5-karboxy- pirfenidón) v koncentráciách vyšších ako maximálne plazmatické koncentrácie u pacientov s IPF. Môže to byť klinicky relevantné u pacientov so stredne ťažkou poruchou obličiek, keď je zvýšená plazmatická expozícia 5-karboxy-pirfenidónu.

Eliminácia

Zdá sa, že perorálny klírens pirfenidónu je mierne saturovateľný. V štúdii s opakovanými
dávkami skúmajúcej dávkové rozmedzie u zdravých starších dospelých, ktorým sa podávali dávky od 267 mg do 1 335 mg trikrát denne, bol priemerný klírens znížený približne o 25 %
pri dávke vyššej ako 801 mg trikrát denne. Po podaní jednorazovej dávky pirfenidónu
zdravým starším dospelým bol priemerný zdanlivý terminálny polčas eliminácie približne 2,4 hodiny. Približne 80 % perorálne podanej dávky pirfenidónu sa vylúči močom do 24 hodín po podaní dávky. Väčšina (> 95 %) pirfenidónu sa vylúči vo forme metabolitu 5-karboxy- pirfenidónu a menej ako 1 % pirfenidónu sa vylúči močom v nezmenenej forme.

Osobitné skupinypacientov

 Porucha  f unkc ie peče ne
Farmakokinetika pirfenidónu a metabolitu 5-karboxy-pirfenidónu sa porovnávala u jedincov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda B podľa Childa-Pugha) a u jedincov s
normálnou funkciou pečene. Výsledky ukázali, že u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene bolo priemerné zvýšenie expozície pirfenidónu po jednorazovej dávke
pirfenidónu 801 mg (3 x 267 mg kapsula) 60 %. Pirfenidón sa má používať obozretne u pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene a pacienti musia byť pozorne sledovaní z hľadiska prejavov toxicity, najmä keď súbežne užívajú známy inhibítor CYP1A2
(pozri časti 4.2 a 4.4). Pirfenidone Teva je kontraindikovaný pri ťažkej poruche pečene a pri ochorení pečene v terminálnom štádiu (pozri časti 4.2 a 4.3).

 Porucha  f unkc ie obl i či ek
Vo farmakokinetike pirfenidónu sa u jedincov s ľahkou až ťažkou poruchou funkcie obličiek nepozorovali klinicky významné rozdiely v porovnaní s jedincami s normálnou funkciou
obličiek. Materská látka sa predominantne metabolizuje najmä na 5-karboxy-pirfenidón.
Priemer (SD) AUC0-∞ 5-karboxy-pirfenidónu bol významne vyšší u pacientov v skupine so stredne ťažkou (p = 0,009) a ťažkou (p < 0,0001) poruchou funkcie obličiek v porovnaní so skupinou s normálnou funkciou obličiek; 100 (26,3) mg•h/l a 168 (67,4) mg•h/l v porovnaní s
28,7 (4,99) mg•h/l.

Skupina s poruchou funkce obličiek	Štatistika	AUC0-∞ (mg•hr/L)
		Pirfenidón	5-karboxy-pirfenidón
normálna n = 6	Priemer (SD) Medián (25. – 75.)	42,6 (17,9) 42,0 (33,1 – 55,6)	28,7 (4,99) 30,8 (24,1 – 32,1)
ľahká n = 6	Priemer(SD) Medián (25.– 75.)	59,1 (21,5) 51.6 (43.7 – 80.3)	49,3a (14,6) 43,0 (38,8 – 56,8)
stredne ťažká n = 6	Priemer (SD) Medián (25. – 75.)	63,5 (19,5) 66,7 (47,7 – 76,7)	100b (26,3) 96,3 (75,2 – 123)

ťažká n = 6

Priemer (SD) Medián (25. – 75.)

46,7 (10,9) 49,4 (40,7 – 55,8)

168c (67,4) 150 (123 – 248)

AUC0-∞ = plocha pod krivkou pre plazmatickú koncentráciu v rovnovážnom stave
ap-hodnota oproti normálu = 1,00 (párové porovnanie Bonferroniho testom) bp-hodnota oproti normálu = 0,009 (párové porovnanie Bonferroniho testom) cp-hodnota oproti normálu < 0,0001 (párové porovnanie Bonferroniho testom)

Expozícia 5-karboxy-pirfenidónu sa zvyšuje u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek
3,5-násobne alebo viacnásobne. Klinicky relevantná farmakodynamická aktivita metabolitu u
pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek nemôže byť vylúčená. U pacientov s ľahkou poruchou funkcie obličiek, ktorí užívajú pirfenidón, nie je potrebná úprava dávkovania. Pirfenidón sa
má používať s obozretnosťou u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek. Použitie
pirfenidónu je kontraindikované u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (CrCl <30ml/min.)
alebo pri ochorení obličiek v terminálnom štádiu vyžadujúcom dialýzu (pozri časti 4.2 a 4.3).

Populačné farmakokinetické analýzy zo 4 štúdií so zdravými dobrovoľníkmi alebo jedincami
s poruchou funkcie obličiek a jednej štúdie u pacientov s IPF nepreukázali klinicky významný vplyv veku, pohlavia alebo telesných proporcií na farmakokinetiku pirfenidónu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

V  štúdiách toxicity po opakovanom podávaní  sa pozorovalo zvýšenie  hmotnosti pečene u myší, potkanov a psov, ktoré bolo často sprevádzané centrilobulárnou hypertrofiou pečene. Po ukončení liečby sa stav vrátil do normálu. V štúdiách karcinogenicity na potkanoch a myšiach sa pozoroval zvýšený výskyt tumorov pečene. Tieto zistenia týkajúce sa pečene sú konzistentné s indukciou pečeňových mikrozomálnych enzýmov, čo je účinok, ktorý sa nepozoroval u pacientov užívajúcich pirfenidón. Tieto zistenia sa nepovažujú za relevantné pre ľudí.

U potkaních samíc, ktorým sa podávala dávka 1 500 mg/kg/deň, čo bol 37-násobok dávky pre človeka, teda 2 403 mg/deň,  sa pozorovalo štatisticky významné  zvýšenie  výskytu tumorov maternice.  Z výsledkov mechanistických štúdií vyplýva, že výskyt tumorov maternice je pravdepodobne spojený s dlhodobou nerovnováhou pohlavných hormónov sprostredkovaných dopamínom, čo u potkanov zahŕňa endokrinný mechanizmus špecifický pre druh, ktorý sa u ľudí nevyskytuje.

Reprodukčné toxikologické štúdie nepreukázali nežiaduce účinky na plodnosť samcov alebo samíc potkanov, ani na postnatálny vývin potomstva a nezistil sa nijaký dôkaz teratogenity u potkanov (1 000 mg/kg/deň) alebo králikov (300 mg/kg/deň). U zvierat dochádza k prechodu pirfenidónu a/alebo jeho metabolitov cez placentu s možnosťou hromadenia pirfenidónu a/alebo jeho metabolitov v amniotickej tekutine. Pri vysokých dávkach (≥ 450 mg/kg/deň) mali potkany dlhší estrálny cyklus a vysoký výskyt nepravidelných cyklov. Pri vysokých dávkach (≥ 1 000 mg/kg/deň) sa u potkanov vyskytovala predĺžená gestácia  a  plody  mali  zníženú  životaschopnosť.  Štúdie  na  laktujúcich  potkanoch  naznačujú,  že pirfenidón a/alebo jeho metabolity sa vylučujú do mlieka s potenciálnym hromadením pirfenidónu a/alebo jeho metabolitov v mlieku.

Na základe štandardných testov sa nezískal nijaký dôkaz o mutagénnom alebo genotoxickom účinku pirferidónu a pri testovaní expozície UV sa nezistil mutagénny účinok. Pri testovaní pod expozíciou UV bol pirferidón pozitívny vo fotoklastogénnom teste pľúcnych buniek čínskeho škrečka.

V prípade morčiat sa po perorálnom podaní pirferidónu a pri expozícii svetlu UVA/UVB pozorovala fototoxicita a podráždenie. Závažnosť fototoxických lézií sa minimalizovala použitím ochrany proti slnku.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
koloidný bezvodý oxid kremičitý mikrokryštalická celulóza
sodná soľ kroskarmelózy povidón
stearát horečnatý

Obal tablety:
čiastočne hydrolyzovaný polyvinylalkohol (E1203)
oxid titaničitý (E171) makrogol 3350 (E1521) mastenec (E553b)
267 mg tableta
žltý oxid železitý (E172)
čierny oxid železitý (E172)
801 mg tableta
žltý oxid železitý (E172) čierny oxid železitý (E172) červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.


6.3 Čas použiteľnosti


4 roky


6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie


Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.


6.5 Druh obalu a obsah balenia


Fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s detským bezpečnostným uzáverom. Veľkosti balenia pre 267 mg: 63 a 252 (3 balenia po 84) filmom obalených tabliet Veľkosti balenia pre 801 mg:  84 a 252 (3 balenia po 84) filmom obalených tabliet

Blistre z formovacej fólie PVC/PCTFE/PVC a krycej hliníkovej fólie.
Veľkosti balenia pre 267 mg: 63 a 252 filmom obalených tabliet v blistroch alebo 63x1 a 252x1 filmom obalená tableta v perforovaných blistroch s jednotlivými dávkami.

Veľkosti balenia pre 801 mg: 84 a multibalenie obsahujúce 252 (3 balenia po 84) filmomobalených tabliet v blistroch alebo 84x1 a multibalenie obsahujúce 252 (3 balenia po 84x1) filmom obalená tableta v perforovaných blistroch s jednotlivými dávkami.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu


Všetok  nepoužitý  liek  alebo  odpad  vzniknutý  z  lieku  sa  má  zlikvidovať  v  súlade  s  národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o., Teslova 26, 821 02 Bratislava



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA


Pirfenidone Teva 267 mg filmom obalené tablety: 59/0182/22-S
Pirfenidone Teva 801 mg filmom obalené tablety: 59/0183/22-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

06/2022