PEPAXTI 20 MG PRÁŠOK NA KONCENTRÁT NA INFÚZNY ROZTOK plc ifc 1x20 mg (liek.inj.skl.)

dávka. Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o pacientoch s eGFR pod 30 ml/min/1,73 m2 na podporu odporúčania ohľadne dávkovania (pozri časti 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky lieku Pepaxti
(pozri časť 5.2). U pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene nie sú k dispozícii dostatočné údaje na podporu odporúčania ohľadne dávkovania.

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť lieku Pepaxti u detí mladších ako 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Liek Pepaxti je na intravenózne použitie.
Liek Pepaxti sa má podávať ako 30-minútová infúzia cez pomôcku na zabezpečenie centrálneho venózneho vstupu, napríklad cez periférne zavedený centrálny katéter (PICC) alebo tunelizovaný centrálny venózny katéter.

Pred podaním musí zdravotnícky pracovník liek Pepaxti rekonštituovať a zriediť. Infúzia zriedeného roztoku sa musí začať do 60 minút od začiatku počiatočnej rekonštitúcie, alebo sa roztok musí uložiť do chladničky do 30 minút od začiatku počiatočnej rekonštitúcie.
Pokyny na rekonštitúciu a riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
• Dojčenie (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Trombocytopénia

Liek Pepaxti môže spôsobiť trombocytopéniu. V klinických štúdiách bola často hlásená
trombocytopénia (zahŕňajúca znížený počet krvných doštičiek) (pozri časť 4.8). Keďže trombocytopénia môže zvýšiť riziko závažných krvácavých udalostí, pacientov treba poučiť, aby sa
v prípade výskytu znakov alebo príznakov krvácania a tvorby modrín obrátili na lekára.

Počet krvných doštičiek sa má monitorovať na začiatku liečby, počas liečby a podľa klinickej indikácie. Počas prvých dvoch mesiacov liečby sa majú pacienti sledovať častejšie. Liek Pepaxti sa nemá podávať, ak je počet krvných doštičiek nižší ako 50 × 109/l. Liečba sa má vysadiť dovtedy, kým počet krvných doštičiek nedosiahne 50 × 109/l alebo viac (bez nedávnych transfúzií), a liečba sa má obnoviť v dávke nižšej o jednu úroveň. Dávka a/alebo dávkovací režim sa majú upraviť na základe znakov a príznakov krvácania (pozri časť 4.2). Liečba trombocytopénie transfúziami a/alebo inými liekmi sa má považovať za klinicky indikovanú.

Neutropénia

Liek Pepaxti môže spôsobiť neutropéniu. V klinických štúdiách bola často hlásená neutropénia
(zahŕňajúca znížený počet neutrofilov) (pozri časť 4.8). Keďže neutropénia môže zvýšiť riziko vzniku infekcií, pacientov treba poučiť, aby sa v prípade výskytu znakov alebo príznakov infekcie obrátili na
lekára.

Počet neutrofilov sa má sledovať na začiatku liečby, počas liečby a podľa klinickej indikácie. Počas prvých dvoch mesiacov liečby sa majú pacienti sledovať častejšie. Liek Pepaxti sa nemá podávať, ak
je absolútny počet neutrofilov nižší ako 1 × 109/l. Liečba sa má vysadiť dovtedy, kým absolútny počet

a/alebo dávkovací režim sa majú upraviť na základe znakov a príznakov infekcie (pozri časť 4.2). Liečba neutropenických pacientov hematopoetickými rastovými faktormi a/alebo profylaktickými antimikrobiálnymi liekmi sa má považovať za klinicky indikovanú (pozri časť 4.2).

Anémia

V klinických štúdiách bola často hlásená anémia (pozri časť 4.8). Počet červených krviniek sa má
monitorovať na začiatku liečby, počas liečby a podľa klinickej indikácie. Počas prvých dvoch mesiacov liečby sa majú pacienti sledovať častejšie. Liečba anémie transfúziami a/alebo
erytropoetínom sa má považovať za klinicky indikovanú.

Infekcie

Liek Pepaxti môže spôsobiť infekcie vrátane infekcií stupňa ≥ 3, ako sú pneumónia a infekcie horných
dýchacích ciest (pozri časť 4.8). U pacientov sa má pozorne sledovať výskyt príznakov infekcie. Liečba infekcií pomocou antimikrobiálnych látok sa má považovať za klinicky indikovanú.

Gastrointestinálne udalosti

Nauzea a hnačka sa počas liečby liekom Pepaxti vyskytujú veľmi často a vracanie sa vyskytuje často
(pozri časť 4.8). Pred infúziou a počas infúzie melfalán-flufenamidu sa má zvážiť profylaxia antiemetikami (pozri časť 4.2).

Tromboembolické udalosti

U pacientov, ktorí dostávali liek Pepaxti v kombinácii s dexametazónom, sa pozorovali venózne
tromboembolické udalosti (pozri časť 4.8). Pacienti so známymi rizikovými faktormi pre tromboembolizmus vrátane predchádzajúcej trombózy sa majú pozorne sledovať. O prijatí profylaktických opatrení sa má rozhodnúť po dôkladnom posúdení základných rizikových faktorov daného pacienta vrátane výskytu trombocytopénie. U vysokorizikových pacientov možno zvážiť protitrombotickú profylaxiu.

Mutagenita

Melfalán, metabolit melfalán-flufenamidu, je u zvierat mutagénny a u pacientov liečených melfalánom
boli pozorované chromozómové aberácie.

Karcinogenita

Akútna myeloidná leukémia (AML) a myelodysplastické syndrómy (MDS)
U pacientov s mnohopočetným myelómom, ktorí dostávali liek Pepaxti, sa vyskytli AML a MDS (pozri časť 4.8). Pri zvažovaní použitia melfalán-flufenamidu musí byť leukemogénne riziko vyvážené
potenciálnym terapeutickým prínosom. Pacienti majú byť pred liečbou a počas liečby pozorne
sledovaní z hľadiska výskytu AML a MDS.

Druhé primárne malignity (Second primary malignancies, SPM)
Použitie alkylačných látok sa spája so vznikom SPM, pričom SPM boli hlásené aj po použití lieku
Pepaxti, pozri časť 4.8. Ak sa metabolit melfalán-flufenamidu melfalán používa v kombinácii s lenalidomidom a prednizónom, a v menšej miere v kombinácii s talidomidom a prednizónom, spája sa so zvýšeným rizikom solídnych SPM u starších pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom. Melfalán-flufenamid nie je indikovaný v kombinácii s lenalidomidom ani talidomidom. Pacienti majú byť pred liečbou a počas liečby pozorne sledovaní z hľadiska výskytu SPM.

Predchádzajúcaautológnatransplantáciakmeňovýchbuniek(ASCT)
Liek Pepaxti sa neodporúča u pacientov, u ktorých došlo k progresii v čase do 36 mesiacov po ASCT (pozri časť 4.1). Vychádza sa z výsledkov štúdie OP-103 (OCEAN), randomizovaného skúšania fázy
3 u pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym mnohopočetným myelómom po 2 až 4 líniách

predchádzajúcej liečby a refraktérnym na lenalidomid a poslednú líniu liečby. Z analýz post-hoc vyplynulo, že pacienti liečení melfalán-flufenamidom/dexametazónom, u ktorých došlo k progresii v čase kratšom ako 36 mesiacov po ASCT, sa v porovnaní s porovnávacou skupinou liečenou pomalidomidom/dexametazónom zaznamenala menšia miera prežitia, s mediánom celkového prežitia
15,7 mesiaca (95% IS: 11,9; 20,5; n = 101 v skupine liečenej
melfalán-flufenamidom/dexametazónom) v porovnaní s 28,7 mesiaca (95 % IS: 20,2; 34,1; n = 101 v skupine liečenej pomalidom/dexametazónom). V prípade pacientov, ktorí nepodstúpili ASCT alebo u ktorých došlo k progresii v čase dlhšom ako 36 mesiacov po ASCT, bol medián celkového prežitia
23,6 mesiaca (95 % IS: 18,9; 28,0; n = 145 ) u tých, ktorí boli liečení melfalán-flufenamidom
/dexametazónom oproti 19,8 mesiaca (95 % IS: 12,6; 26,5; n = 148) v skupine liečenej pomalidomidom/dexametazónom.

Myeloablatívna kondicionačná liečba

Účinnosť a bezpečnosť lieku Pepaxti v dávkach potrebných na myeloabláciu sa u ľudí neskúmali. Liek
Pepaxti sa nemá používať na kondicionačnú liečbu pred transplantáciou kmeňových buniek.

Porucha funkcie obličiek

Keďže u pacientov s poruchou funkcie obličiek sa môže vyskytnúť výrazná supresia kostnej drene, títo
pacienti sa majú pozorne sledovať. U pacientov s eGFR pod 30 ml/min/1,73 m2 nie sú k dispozícii dostatočné údaje na podporu odporúčania ohľadne dávky (pozri časť 4.2).

Oslabené živé vakcíny

U pacientov dostávajúcich oslabené živé vakcíny bolo v súvislosti s metabolitom melfalánu opísané
riziko závažného ochorenia, ktoré môže viesť k úmrtiu. Toto riziko sa zvyšuje u pacientov, ktorí sú už v dôsledku základného ochorenia imunosuprimovaní. Má sa použiť inaktivovaná očkovacia látka
alebo očkovacia látka na báze mRNA, pokiaľ existuje.

4.5 Liekové a iné interakcie

Nevykonali sa žiadne interakčné štúdie s melfalán-flufenamidom. Na základe dostupných in vitro a klinických údajov v prípade melfalán-flufenamidu existuje nízke riziko farmakokinetických alebo farmakodynamických liekových interakcií (pozri časť 5.2).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženyvofertilnomveku/antikoncepciaumužovažien
Tak ako pri každej cytotoxickej liečbe, pacienti a pacientky, ktorí dostávajú melfalán-flufenamid, majú používať účinné a spoľahlivé metódy antikoncepcie až do šiestich mesiacov po ukončení liečby.

Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití melfalán-flufenamidu u gravidných žien. V štúdiách na zvieratách s metabolitom melfalán-flufenamidu melfalánom sa preukázala reprodukčná toxicita (pozri časť 5.3). Vzhľadom na genotoxické vlastnosti a štrukturálnu podobnosť melfalán-flufenamidu so známymi teratogénnymi zlúčeninami je možné, že melfalán-flufenamid môže vyvolať vrodené malformácie u potomkov liečených pacientov. Melfalán-flufenamid sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ klinický stav ženy nevyžaduje liečbu melfalán-flufenamidom.

Dojčenie
Nie je známe, či sa melfalán-flufenamid alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského materského mlieka. Melfalán-flufenamid je pre svoje genotoxické vlastnosti počas dojčenia kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Fertilita
Predpokladá sa, že tak ako iné látky s alkylačnými vlastnosťami, melfalán-flufenamid potláča funkciu vaječníkov u žien pred menopauzou, čo u veľkého počtu pacientok vedie k amenorei.
V štúdiách na zvieratách sa preukázalo, že melfalán-flufenamid môže mať nežiaduce účinky na spermatogenézu (pozri časť 5.3). Preto je možné, že melfalán-flufenamid môže spôsobiť dočasné
alebo trvalé nežiaduce účinky na fertilitu u mužov.

Pred liečbou sa odporúča kryokonzervácia spermií.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Liek Pepaxti má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Je možné, že túto schopnosť môžu ovplyvniť určité nežiaduce reakcie na melfalán-flufenamid, ako sú závraty a nauzea.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu

Bezpečnosť lieku Pepaxti v kombinácii s dexametazónom sa hodnotila u 491 pacientov
s mnohopočetným myelómom vrátane 147 pacientov s ochorením refraktérnym na tri triedy liekov, ktorí dostali aspoň tri predchádzajúce línie liečby. Najčastejšie nežiaduce reakcie sú trombocytopénia
(83 %), neutropénia (72 %), anémia (66 %), nauzea (21 %), hnačka (19 %) a pyrexia (19 %).
Najčastejšie závažné nežiaduce reakcie sú pneumónia (11 %), trombocytopénia (5 %) a infekcia dýchacích ciest (4 %).

Tabuľkasprehľadomnežiaducichreakcií
V tabuľke 3 sú zhrnuté nežiaduce reakcie, ktoré boli hlásené u pacientov liečených liekom Pepaxti. Údaje odzrkadľujú expozíciu lieku Pepaxti ako jedinému lieku alebo podávanému v kombinácii
s dexametazónom u 491 pacientov s mnohopočetným myelómom.
Nežiaduce reakcie sú opísané pomocou výrazov triedy orgánových systémov podľa MedDRA. veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé
(≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov). V rámci
jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí podľa klesajúcej závažnosti.

Trieda orgánových systémov Nežiaduce reakcie Celková frekvencia Frekvencia – 3./4. stupeň Infekcie a nákazy septický šok menej časté menej časté sepsa5 časté časté pneumónia2 veľmi časté časté Infekcia dýchacích ciest1 veľmi časté časté Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy) myelodysplastický syndróm (MDS) menej časté menej časté akútna myeloidná leukémia (AML) menej časté menej časté Poruchy krvi a lymfatického systému febrilná neutropénia časté časté trombocytopénia3 veľmi časté veľmi časté neutropénia4 veľmi časté veľmi časté anémia veľmi časté veľmi časté leukopénia časté časté lymfopénia časté časté

Tabuľka 3: Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov s mnohopočetným myelómom liečených liekom Pepaxti v klinických štúdiách

T rieda orgánových systémov	N ežiaduce reakcie	C elková f rekvencia	F r ekvencia – 3./4. stupeň
Poruchy metabolizmu a výživy	znížená chuť do jedla	časté	menej časté
	hypokalémia	časté	časté
	hyperurikémia	časté	menej časté
Poruchy nervového systému	bolesť hlavy	časté	menej časté
	závrat	časté	menej časté
Poruchy ciev	hlboká žilová trombóza	časté	menej časté
	hematóm	časté	-
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	pľúcna embólia	menej časté	menej časté
	dyspnoe	veľmi časté	menej časté
	námahové dyspnoe	časté	-
	kašeľ	veľmi časté	menej časté
	epistaxa	časté	menej časté
Poruchy gastrointestinál neho traktu	hnačka	veľmi časté	časté
	nevoľnosť	veľmi časté	menej časté
	vracanie	časté	menej časté
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	pyrexia	veľmi časté	časté
	únava	veľmi časté	časté
	asténia	veľmi časté	časté

1 Infekcia dýchacích ciest zahŕňa prípady infekcie dýchacích ciest, vírusovej infekcie dýchacích ciest, infekcie horných dýchacích ciest, vírusovej infekcie horných dýchacích
ciest, bronchitídy, vírusovej bronchitídy a infekcie dolných dýchacích ciest.
2 Pneumónia zahŕňa prípady pneumónie, pneumónie Pneumocystis jirovecii, pneumónie COVID-19, chrípkovej pneumónie a vírusovej pneumónie.
3 Trombocytopénia zahŕňa prípady trombocytopénie a zníženého počtu krvných doštičiek.
4 Neutropénia zahŕňa prípady neutropénie a zníženého počtu neutrofilov.
5 Sepsa zahŕňa prípady sepsy, sepsy spôsobenej mikroorganizmom escherichia, bakteriálnej sepsy a urosepsy.

Opis vybraných nežiaducichreakcií

Trombocytopénia
Trombocytopénia bola hlásená u 83 % pacientov, trombocytopénia 3./4. stupňa bola hlásená u 74 %
pacientov liečených liekom Pepaxti. Trombocytopénia 3./4. stupňa sa počas prvého cyklu liečby vyskytla u 33 % pacientov. Medián času do nástupu trombocytopénie 3. alebo 4. stupňa bol 43 dní od prvej dávky. Trombocytopénia 3./4. stupňa viedla k oddialeniu dávky, zníženiu dávky a ukončeniu podávania lieku Pepaxti u 41 %, 23 % a 12 % pacientov, v uvedenom poradí.

Krvácanie
Krvácanie akéhokoľvek stupňa bolo hlásené u 21 % pacientov. Krvácanie 3. stupňa bolo hlásené u
2 % pacientov a krvácanie 4. stupňa bolo hlásené u < 1 % pacientov. Najčastejšie hlásené krvácania boli epistaxa, ktorá postihovala 6 % pacientov, a nešpecifikovaný hematóm, ktorý postihoval 2 % pacientov. Krvácania, ktoré sa začali v cykle súbežne s trombocytopéniou 3./4. stupňa, boli hlásené u
14 % pacientov.

Neutropénia
Neutropénia bola hlásená u 72 % pacientov, neutropénia 3./4. stupňa bola hlásená u 66 % pacientov liečených liekom Pepaxti. Neutropéniu 3./4. stupňa malo počas prvého cyklu liečby 38 % pacientov.
Medián času do nástupu neutropénie 3. alebo 4. stupňa bol 22 dní od prvej dávky.

Neutropénia 3./4. stupňa viedla k oddialeniu dávky, zníženiu dávky a ukončeniu podávania lieku
Pepaxti u 26 %, 9 % a 4 % pacientov, v uvedenom poradí.

Infekcie sa vyskytovali v cykle súbežne s neutropéniou 3./4. stupňa u 21 % pacientov. Klinicky významné infekcie (3. alebo vyšší stupeň) boli hlásené u 8 % pacientov so súbežnou neutropéniou 3. –
4. stupňa. Febrilná neutropénia bola hlásená u 4 % pacientov.

Infekcie
Všetci pacienti v cieľovej populácii sú v dôsledku svojho stavu imunodeficiencie ohrození infekciami. Myelosupresia a imunosupresívne účinky vyvolané melfalán-flufenamidom môžu uľahčiť rozvoj infekcií, ktoré môžu pri najťažších prejavoch viesť k smrti. Môže byť užitočné prijať profylaktické opatrenia, ako je podávanie antimikrobiálnych látok (pozri časť 4.2).
Spomedzi pacientov, ktorí dostávali liek Pepaxti, sa u 52 % pacientov vyskytol ktorýkoľvek typ infekcie. Najčastejšími typmi infekcií sú pneumónia a iné infekcie dýchacích ciest.

Anémia
Anémia bola hlásená u 66 % pacientov, anémia 3. stupňa bola hlásená u 41 % pacientov a anémia
4. stupňa bola hlásená u 1 % pacientov liečených liekom Pepaxti.

Druhéprimárnemalignity
Alkylačné látky sa spájajú so vznikom MDS, AML a iných druhých malignít. Vznik MDS a AML u pacientov, ktorí dostávajú liek Pepaxti v klinických štúdiách, bol menej častý. Bol hlásený aj nízky počet iných druhých primárnych malignít, najčastejšie bazocelulárneho karcinómu a skvamocelulárneho karcinómu.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V prípade predávkovania sa pravdepodobne vyskytnú gastrointestinálne udalosti, ako sú nevoľnosť a vracanie, a hematologické udalosti v dôsledku supresie kostnej drene. Pacient sa má sledovať z hľadiska výskytu akýchkoľvek známok alebo príznakov nežiaducich reakcií vrátane realizácie kompletného vyšetrenia krvného obrazu raz za týždeň počas najmenej 4 týždňov a v prípade potreby sa má nasadiť vhodná podporná liečba, napríklad transfúzia krvi, podávanie antimikrobiálnych látok a/alebo hematopoetických rastových faktorov. Pre melfalán-flufenamid neexistuje žiadne známe špecifické antidotum.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, analógy dusíkatého yperitu, ATC kód: L01AA10

Mechanizmusúčinku
Melfalán-flufenamid je peptidový konjugovaný alkylačný liek. Liek sa skladá z dipeptidu a alkylačnej zložky zo skupiny analógov dusíkatého yperitu (analógy horčičného dusíka). Lipofilný intaktný
peptidový konjugát sa rýchlo prostredníctvom pasívneho transportu rýchlo distribuuje do buniek, kde je esterázami a peptidázami viazaný a katalyzovaný na metabolit melfalán. Podobne ako v prípade
ďalších liekov obsahujúcich dusíkatý yperit sa na protinádorovej aktivite melfalán-flufenamidu
podieľa krížová väzba medzi DNA. V bunkových testoch melfalán-flufenamid inhiboval proliferáciu a navodil apoptózu hematopoetických nádorových buniek. Zachovaná cytotoxická aktivita bola
preukázaná v bunkách mnohopočetného myelómu s absenciou alebo poruchou funkcie supresora p53.

Melfalán-flufenamid preukázal synergickú cytotoxicitu s dexametazónom v bunkových líniách mnohopočetného myelómu rezistentných a nerezistentných voči melfalánu.

Farmakodynamickéúčinky
Elektrofyziológia srdca
V schválenej dávke melfalán-flufenamid v žiadnom klinicky významnom rozsahu neovplyvňuje parametre EKG – interval PR, interval QRS ani interval QTc.

Klinickáúčinnosťabezpečnosť
Účinnosť a bezpečnosť melfalán-flufenamidu v kombinácii s dexametazónom sa hodnotili v štúdii
HORIZON, multicentrickej štúdii s jednou skupinou, na ktorej sa zúčastnilo 157 pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym mnohopočetným myelómom. Spolu 157 pacientov dostávalo melfalán-flufenamid v dávke 40 mg v 1. deň a dexametazón v dávke 40 mg (20 mg pre pacientov vo veku ≥ 75 rokov) v 1., 8., 15. a 22. deň každého 28-dňového cyklu. Pacienti boli liečení až do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity. 110 z týchto pacientov malo mnohopočetný myelóm, ktorý bol refraktérny na aspoň jeden inhibítor proteazómu, jednu imunomodulačnú látku a jednu anti-CD38 monoklonálnu protilátku, t. j. boli refraktérni na tri triedy liekov (TCR) a dostali aspoň tri predchádzajúce línie liečby. Primárne refraktérni pacienti boli zo štúdie vylúčení.

Medián dĺžky liečby melfalán-flufenamidom v populácii pacientov TCR (n = 110) bol 3,0 mesiaca
(rozsah od 1,0 do 28,0 mesiaca).

Celkovo zo 110 ≥ 3. línie pacientov TCR v štúdii Horizon 52 pacientov nepodstúpilo ASCT alebo u nich došlo k progresii ochorenia v čase dlhšom ako 36 mesiacov po ASCT a u 58 pacientov došlo
k progresii v čase do 36 mesiacov po ASCT. Charakteristiky ochorenia a výsledky účinnosti
u pacientov TCR, ktorí dostali aspoň 3 predchádzajúce línie liečby a ktorí nepodstúpili ASCT alebo u nich došlo k progresii ochorenia v čase dlhšom ako 36 mesiacov po ASCT, sú zhrnuté v tabuľke 4
a tabuľke 5.

Hlavným meradlom výsledku účinnosti bola celková miera odpovede (ORR) hodnotená skúšajúcimi podľa kritérií IMWG.

Tabuľka 4: Charakteristiky ochorenia u pacientov refraktérnych na tri triedy liekov, ktorí dostali aspoň tri predchádzajúce línie liečby a ktorí nepodstúpili ASCT alebo u nich došlo k progresii ochorenia v čase dlhšom ako 36 mesiacov po ASCT v štúdii HORIZON

Parameter	Štúdia HORIZON (n = 52)
Medián rokov od stanovenia diagnózy do začiatku liečby v štúdii (rozsah)	7,4 (0,7 – 24,6)
Predchádzajúce režimy liečby, medián (rozsah)	5 (3 – 10)
Vek, medián (rozsah) Pacienti vo veku ˂ 65 rokov, n (%) Pacienti vo veku 65 – 74 rokov, n (%) Pacienti vo veku ≥ 75 rokov, n (%)	70 (42 – 86) 18 (35 %) 18 (35 %) 16 (31 %)
Doložený refraktérny stav, n (%) Lenalidomid Pomalidomid Bortezomib Karfilzomib Daratumumab	47 (90 %) 49 (94 %) 37 (71 %) 26 (50 %) 49 (94 %)
Refraktérni na alkylátor Vystavení melfalánu Refraktérni na melfalán	32 (62 %) 30 (58 %) 11 (21 %)
Predchádzajúca transplantácia kmeňových buniek, n (%)	19 (37 %)
ECOG na začiatku štúdie, n (%)

P arameter	Štúdia HORIZON ( n = 52)
0/1 2/3	9 (17 %)/34 (65 %) 8 (15 %)/1 (2 %)
Medzinárodný systém určovania štádia na začiatku štúdie n (%) I II III Chýba/neznáme	15 (29 %) 15 (29 %) 19 (37 %) 3 (6 %)
Vysokoriziková cytogenetikaa, n (%)	21 (40 %)
Extramedulárne ochorenie (EMD), n (%)	22 (42 %)

a del(17p), t(4;14), t(14;16), +(1q) a t(14;20)

Štúdia HORIZON, n = 52 Odpoveď Hodnotené skúšajúcim Celková miera odpovede (ORR)a, 95 % IS(%) 28,8 % (17,1 %, 43,1 %) Striktne úplná odpoveď (sCR) 0 Úplná odpoveď (CR) 0 Veľmi dobrá čiastočná odpoveď (VGPR) 5 (9,6 %) Čiastočná odpoveď (PR) 10 (19,2 %) Trvanie odpovede (DOR) Medián, 95 % IS (mesiace) 7,6 (3,0 – 12,3) Čas do odpovede, medián rozsahu (mesiace) 2,3 (1,0 – 10,5)

Tabuľka 5: Výsledky účinnosti u pacientov refraktérnych na tri triedy liekov, ktorí dostali aspoň tri predchádzajúce liečby a ktorí nepodstúpili ASCT alebo u nich došlo k progresii ochorenia v čase dlhšom ako 36 mesiacov po ASCT v štúdii HORIZON

















a Zahŕňa sCR + CR + VGPR + PR.





Pediatrickápopulácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Pepaxti vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe mnohopočetného myelómu (informácie'
o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Po podaní lieku Pepaxti v dávke 40 mg sa počas 30-minútovej infúzie dosiahli maximálne plazmatické koncentrácie melfalán-flufenamidu v priemere 159 ng/ml (CV % 39) (CV – variačný koeficient). Maximálne koncentrácie aktívneho metabolitu melfalánu v plazme boli dosiahnuté 4 až
15 minút po skončení infúzie lieku Pepaxti v dávke 40 mg. Po podaní lieku Pepaxti v dávke 40 mg bol
pre metabolit melfalán po jednej dávke priemerný (CV %) Cmax 432 ng/ml (30 %) a AUC0-INF bola
3 143 mcg/ml·hod. (28 %). Pre metabolit melfalán v rovnovážnom stave bol priemerný (CV %) Cmax
419 ng/ml (33 %) a AUC0-INF bola 2 933 mcg/ml·hod. (29 %).

AUC melfalán-flufenamidu a metabolitu melfalánu sa zvyšuje približne úmerne dávke v rozsahu dávky 25 až 130 mg.

D is t ri b úcia
I n vivo vymiznutie melfalán-flufenamidu z plazmy je rýchle a pripisuje sa distribúcii do periférnych tkanív.

Priemerný (CV %) distribučný objem pre melfalán-flufenamid bol 35 l (71 %) a priemerný zjavný distribučný objem pre metabolit melfalán po jednej dávke melfalán-flufenamidu je 76 l (32 %).

Biotransformácia
Melfalán-flufenamid sa v tkanivách metabolizuje na metabolit desetyl-melfalán-flufenamid a na metabolit melfalán. V plazme sa nezaznamenal citeľný metabolizmus melfalán-flufenamidu na
metabolit melfalán. Melfalán sa metabolizuje predovšetkým spontánnou hydrolýzou na monohydroxy-
melfalán a dihydroxymelfalán.

Eliminácia
Po skončení infúzie lieku Pepaxti v dávke 40 mg je priemerný (CV %) polčas eliminácie
melfalán-flufenamidu 2,1 minúty (34 %). Priemerný (CV %) polčas eliminácie metabolitu melfalánu
je 70 minút (21 %). Priemerný (CV %) klírens melfalán-flufenamidu je 692 l/hod. (49 %) a metabolitu melfalán 23 l/hod. (23 %) pri odporúčanej dávke lieku Pepaxti 40 mg.

Vylučovanie nezmeneného melfalán-flufenamidu obličkami a pečeňou sa považuje za zanedbateľné, pretože celkový plazmatický klírens melfalán-flufenamidu výrazne prevyšuje rýchlosť glomerulárnej filtrácie (GFR) obličkami a prietok krvi pečeňou.

Osobitnéskupinypacientov
Staršípacienti(> 65 rokov)
Na základe farmakokinetickej analýzy skupiny neboli z hľadiska veku alebo pohlavia pozorované žiadne rozdiely vo farmakokinetike metabolitu melfalán.

Poruchafunkcieobličiek
Metabolit melfalán-flufenamidu melfalán sa čiastočne vylučuje obličkami. Z pacientov liečených melfalán-flufenamidom v štúdii OP-103 malo 58 pacientov normálnu funkciu obličiek, 103 pacientov
malo miernu poruchu funkcie obličiek a 117 pacientov malo stredne závažnú poruchu funkcie obličiek.

Na základe farmakokinetickej analýzy skupiny bola AUC melfalánu v priemere o 6 % vyššia pri miernej poruche funkcie obličiek, o 18 % vyššia u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek s eGFR 45 – 60 ml/min/1,73 m2 a o 32 % vyššia u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek s eGFR 30 – 45 ml/min/1,73 m2 v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek. U pacientov s nižšou hodnotou eGFR bol pozorovaný väčší účinok lieku Pepaxti na hladinu trombocytov. U pacientov s eGFR 30 – 45 ml/min/1,73 m2 sa odporúča 30 mg dávka lieku Pepaxti. O pacientoch s eGFR pod 30 ml/min/1,73 m2 nie sú k dispozícii dostatočné údaje na podporu odporúčania ohľadne dávky.

Poruchafunkciepečene
U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (celkový bilirubín ≤ ULN a AST > ULN alebo celkový bilirubín 1 až 1,5 × ULN a akákoľvek hodnota AST) sa nepozorovali žiadne rozdiely vo
farmakokinetike metabolitu melfalán. Účinok stredne závažnej až závažnej poruchy funkcie pečene
(celkový bilirubín > 1,5 × ULN a akákoľvek hodnota AST) na farmakokinetiku nie je známy.

Telesnáhmotnosť
U pacientov s nižšou telesnou hmotnosťou boli zaznamenané vyššie expozície metabolitu melfalán. Pri telesnej hmotnosti 60 kg bola Cmax priemerne o 36 % vyššia a AUC bola priemerne o 31 % vyššia ako pri telesnej hmotnosti 95 kg. U pacientov s nižšou telesnou hmotnosťou sa zaznamenal vyšší výskyt trombocytopénie a neutropénie. U pacientov s telesnou hmotnosťou 60 kg alebo nižšou sa odporúča liek Pepaxti v dávka 30 mg.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

K a r cinogenita a m utagenita
Liek Pepaxti je genotoxický. V mechanistických in vitro štúdiách sa preukázalo, že melfalán-flufenamid spôsobuje nezvratné poškodenie DNA.
Nevykonali sa žiadne štúdie karcinogenity ani mutagenity s melfalán-flufenamidom.

Reprodukčnátoxikológia
V toxikologických štúdiách s opakovanými dávkami sa melfalán-flufenamid podával intravenózne potkanom v dávke 20, 40 alebo 55 mg/m2 a psom v dávke 0,45 alebo 0,90 mg/kg (9 alebo 18 mg/m2) každých 21 dní v dvoch alebo troch dávkach. U obidvoch druhov sa pozorovalo zníženie hmotnosti semenníkov a deplécia zárodočných buniek a u psov sa pozorovala epididymálna oligospermia. U psov sa pri expozíciách nižších ako odporúčaná klinická dávka 40 mg pozorovali nežiaduce účinky na samčie reprodukčné orgány. Reverzibilita nežiaducich účinkov na samčie reprodukčné orgány sa nehodnotila.

Nevykonali sa štúdie reprodukčnej toxicity s melfalán-flufenamidom. Metabolit melfalán-flufenamidu melfalán bol u potkanov po expozícii jednej dávke teratogénny. V štúdiách reprodukčnej toxicity s opakovanými dávkami viedla expozícia melfalánu k toxicite pre matku a spôsobila vrodené malformácie. V štúdii na myšiach sa pozorovalo zníženie počtu mláďat vo vrhu.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Sacharóza

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorenáinjekčnáliekovka
3 roky

Zriedenýroztok
Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa zriedený roztok nepoužije okamžite, môže sa pred podaním uchovávať v chladničke (2 °C až 8 °C) maximálne 6 hodín. Neuchovávajte
v mrazničke. Ak sa zriedený roztok chladil, nechajte ho vyrovnať na izbovú teplotu (20 °C až 25 °C)
maximálne 30 minút pred podaním.

Zriedený infúzny roztok možno uchovávať pri izbovej teplote až 1,5 hodiny (vrátane času infúzie).

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C až 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.
Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii a zriedení, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

50 ml sklenená injekčná liekovka typu 1 uzavretá chlórbutylovou gumenou zátkou a hliníkovou obrubou s plastovým odnímateľným viečkom obsahujúca 20 mg prášku. Veľkosť balenia: 1 liekovka.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Liek Pepaxti má pripraviť zdravotnícky pracovník pomocou aseptickej techniky, aby sa zabezpečila sterilita pripraveného roztoku.

Ďalšierozpúšťadlápotrebnénaprípravu
5 % injekčný/infúzny roztok glukózy (izbovej teploty),
250 ml vak so studeným (2 °C až 8 °C) injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) (chladiť aspoň 4 hodiny).

Tabuľka 6 Objemy riedenia na dávku lieku Pepaxti

Opis objemu	Dávka lieku Pepaxti
	40 mg (2 injekčné liekovky)	30 mg (1,5 injekčnej liekovky)	20 mg (1 injekčná liekovka)	15 mg (0,75 injekčnej liekovky)
Objem rekonštituovaného roztoku lieku Pepaxti potrebný pre konečný produkt	80 ml	60 ml	40 ml	30 ml
Konečný celkový objem infúzneho vaku po zriedení	250 ml	230 ml	210 ml	200 ml
Koncentrácia lieku Pepaxti po zriedení	0,16 mg/ml	0,13 mg/ml	0,10 mg/ml	0,08 mg/ml

Prípravnékroky

Pre dávku lieku Pepaxti 40 mg Pre dávku lieku Pepaxti 30 mg Pre dávku lieku Pepaxti 20 mg Pre dávku lieku Pepaxti 15 mg Každú z 2 injekčných liekoviek asepticky rekonštituujte pomocou 40 ml 5 % infúzneho roztoku glukózy, aby ste získali konečnú koncentráciu 0,5 mg/ml. Každú z 2 injekčných liekoviek asepticky rekonštituujte pomocou 40 ml 5 % infúzneho roztoku glukózy, aby ste získali konečnú koncentráciu 0,5 mg/ml. Jednu injekčnú liekovku asepticky rekonštituujte pomocou 40 ml 5 % infúzneho roztoku glukózy, aby ste získali konečnú koncentráciu 0,5 mg/ml. Jednu injekčnú liekovku asepticky rekonštituujte pomocou 40 ml 5 % infúzneho roztoku glukózy, aby ste získali konečnú koncentráciu 0,5 mg/ml.

Pred začatím prípravy si prečítajte všetky pokyny. Kroky 3 až 5 sa musia dokončiť do 30 minút.

Krokyprirekonštitúciiariedení

1. krok Podľa tabuľky 6 „Objemy riedenia na dávku lieku Pepaxti“ stanovte počet injekčných liekoviek potrebných na dávku. Injekčnú liekovku (liekovky) s liekom Pepaxti ponechajte aspoň 30 minút pri izbovej teplote.

2. krok Injekčnú liekovku (liekovky) dôkladne pretrepte alebo rozvírte, aby sa lyofilizovaný prášok rozmiešal do uvoľneného prášku.

Kroky 3 až 5 sa musia dokončiť do 30 minút.

3. krok Presvedčte sa, že 5 % infúzny roztok glukózy má izbovú teplotu (20 °C až 25 °C). Dôkladne pretrepte injekčnú liekovku (liekovky), kým nie je roztok číry. Nechajte injekčnú liekovku postáť, aby sa mohli vzduchové bubliny rozplynúť a zostal číry roztok.

4. krok
Odoberte 80 ml z chladeného (2 °C až 8 °C) 250 ml vaku s injekčným roztokom chloridu sodného
9 mg/ml (0,9 %). Odobratých 80 ml zlikvidujte.


5. krok

Pre dávku lieku Pepaxti 40 mg	Pre dávku lieku Pepaxti 30 mg	Pre dávku lieku Pepaxti 20 mg	Pre dávku lieku Pepaxti 15 mg
Odoberte 80 ml rekonštituovaného roztoku z injekčných liekoviek lieku Pepaxti a preneste do intravenózneho (IV) injekčného roztoku obsahujúceho chlorid sodný 9 mg/ml (0,9 %), aby ste získali konečnú koncentráciu 0,16 mg/ml.	Odoberte 60 ml rekonštituovaného roztoku z injekčných liekoviek lieku Pepaxti a preneste do intravenózneho (IV) injekčného roztoku obsahujúceho chlorid sodný 9 mg/ml (0,9 %), aby ste získali konečnú koncentráciu 0,13 mg/ml.	Odoberte 40 ml rekonštituovaného roztoku z injekčných liekoviek lieku Pepaxti a preneste do intravenózneho (IV) injekčného roztoku obsahujúceho chlorid sodný 9 mg/ml (0,9 %), aby ste získali konečnú koncentráciu 0,10 mg/ml.	Odoberte 30 ml rekonštituovaného roztoku z injekčných liekoviek lieku Pepaxti a preneste do intravenózneho (IV) injekčného roztoku obsahujúceho chlorid sodný 9 mg/ml (0,9 %), aby ste získali konečnú koncentráciu 0,08 mg/ml.

Nepoužitú časť, ktorá zostala v injekčnej liekovke (liekovkách), zlikvidujte.
Vak jemne prevráťte, aby sa roztok premiešal. Nepretrepávajte. Skontrolujte, či je roztok číry a bezfarebný až svetložltý. Nepoužívajte, ak spozorujete zmenu sfarbenia roztoku alebo častice.



Časovélehotyuchovávania
Liek Pepaxti sa v roztoku rozkladá, najmä pri izbovej teplote, preto sa nemajú časové lehoty uchovávania zriedeného roztoku prekročiť.

Na okamžité podanie

Infúzia zriedeného roztoku sa musí začať do 60 minút od začiatku rekonštitúcie (3. krok).

Na neskoršie podanie

Ak sa zriedený roztok nepoužije okamžite, má sa do 30 minút od počiatočnej rekonštitúcie (3. Krok) uložiť do chladničky (2 °C až 8 °C) a môže sa uchovávať až 6 hodín.

Podávanie
Parenterálne lieky sa majú pred podaním vizuálne skontrolovať, či neobsahujú častice a či nedošlo k zmene sfarbenia. Nepoužívajte, ak sú pozorované viditeľne nepriehľadné častice, zmena sfarbenia alebo cudzie častice.

Kroky podávania
6. krok
Liek Pepaxti podávajte formou 30-minútovej intravenóznej infúzie cez pomôcku na zabezpečenie centrálneho venózneho vstupu, napríklad PICC alebo tunelizovaný centrálny venózny katéter. Ak bol infúzny vak uložený v chladničke, nechajte ho dosiahnuť izbovú teplotu (20 °C až 25 °C). Infúziu začnite do 30 minút po vybratí zriedeného roztoku z chladničky.

7. krok
Po dokončení infúzie lieku Pepaxti prepláchnite centrálny katéter injekčným roztokom chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml (0,9 %).

Likvidácia
Pepaxti je cytotoxický liek určený len na jedno použitie. Zdravotnícki pracovníci alebo zdravotnícky personál musia dodržiavať postup bezpečného zaobchádzania s analógmi dusíkatého yperitu a ich likvidácie, pričom tento postup musí byť v súlade so súčasnými odporúčaniami pre cytotoxické lieky. Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Oncopeptides AB (publ) Västra Trädgårdsgatan 15
111 53 Štokholm
Švédsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/22/1669/001



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 17. Augusta 2022



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU






Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.