PEMETREXED EVER PHARMA 25 MG/ML KONCENTRÁT NA INFÚZNY ROZTOK con inf 1x500 mg/20 ml (liek.inj.skl.)

/sup> bez ohľadu na absolútny počet
neutrofilov v období najhlbšieho poklesu
75 % predchádzajúcej dávky (pemetrexedu aj
cisplatiny)

Počet doštičiek v období najhlbšieho poklesu
< 50 000/mm³ s krvácaním^a, bez ohľadu na
absolútny počet neutrofilov v období najhlbšieho
poklesu
50 % predchádzajúcej dávky (pemetrexedu aj
cisplatiny)

^a Tieto kritériá sú v súlade s definíciou krvácania ≥ CTC 2. stupňa Všeobecných kritérií toxicity (CTC)
podľa „National Cancer Institute” (v2.0; NCI 1998).

Ak sa u pacienta vyvinie nehematologická toxicita ≥ 3. stupňa (s výnimkou neurotoxicity),
liečba pemetrexedom musí byť prerušená až do úpravy parametrov na hodnoty nižšie alebo rovnaké ako boli hodnoty pred liečbou. Liečba sa začne podľa pokynov uvedených v tabuľke 2.

Tabuľka 2 – Tabuľka modifikácie dávky pemetrexedu (v monoterapii alebo v kombinácii) a cisplatiny – Nehematologické toxicity a, b
	Dávka pemetrexedu (mg/m2)	Dávka cisplatiny (mg/m2)
Akákoľvek toxicita 3. alebo 4. stupňa s výnimkou mukozitídy	75 % predchádzajúcej dávky	75 % predchádzajúcej dávky
Akákoľvek hnačka s nutnosťou hospitalizácie (bez ohľadu na stupeň) alebo hnačka 3. a 4. stupňa	75 % predchádzajúcej dávky	75 % predchádzajúcej dávky
Mukozitída 3. a 4. stupňa	50 % predchádzajúcej dávky	100 % predchádzajúcej dávky

^a Všeobecné kritériá toxicity (CTC) podľa „National Cancer Institute“ (v2.0; NCI 1998)
^b S výnimkou neurotoxicity

V prípade neurotoxicity, odporúčaná úprava dávky pemetrexedu a cisplatiny je uvedená v tabuľke 3. Pacienti musia prerušiť liečbu pri výskyte neurotoxicity 3.alebo 4. stupňa.

Tabuľka 3 – Modifikácia dávky pemetrexedu (v monoterapii alebo v kombinácii) a cisplatiny – Neurotoxicita
Stupeň CTCa	Dávka pemetrexedu (mg/m2)	Dávka cisplatiny (mg/m2)
0 – 1	100 % predchádzajúcej dávky	100 % predchádzajúcej dávky
2	100 % predchádzajúcej dávky	50 % predchádzajúcej dávky

^a Všeobecné kritériá toxicity (CTC) podľa „National Cancer Institute“ (v2.0; NCI 1998)

Liečba pemetrexedom musí byť prerušená, ak sa u pacienta vyskytne hematologická alebo nehematologická toxicita 3. alebo 4. stupňa po 2 redukciách dávky alebo okamžite, ak sa vyskytne neurotoxicita 3. alebo 4. stupňa.

Osobitné populácie

Staršípacienti
V klinických štúdiách neboli zistené žiadne údaje o tom, že by pacienti vo veku 65 rokov a starší mali vyššie riziko nežiaducich účinkov v porovnaní s pacientmi mladšími ako 65 rokov. Nie je nutné žiadne zníženie dávky okrem prípadov, ak sa odporúča pre všetkých pacientov.

Pediatrická populácia
Použitie pemetrexedu pri liečbe malígneho mezoteliómu pleury a nemalobunkového karcinómu pľúc sa netýka pediatrickej populácie.

Porucha funkcie obličiek (Štandardný Cockcroftov a Gaultov vzorec alebo rýchlosť glomerulárnej filtrácie meraná metódou klírensu Tc99m-DPTA v sére)
Pemetrexed sa primárne vylučuje v nezmenenej forme obličkami. V klinických štúdiách nebola u pacientov s klírensom kreatinínu ≥ 45 ml/min potrebná žiadna úprava dávky okrem úprav, odporúčaných pre všetkých pacientov. Nie sú dostatočné údaje o použití pemetrexedu u pacientov s klírensom kreatinínu pod 45 ml/min a preto sa použitie pemetrexedu u týchto pacientov neodporúča (pozri časť 4.4).

Porucha funkcie pečene
Nebol zistený žiadny vzťah medzi AST (SGOT), ALT (SGPT) alebo celkovým bilirubínom a farmakokinetikou pemetrexedu. Avšak pacienti s poruchou funkcie pečene s bilirubínom > 1,5-krát vyšším ako horná hranica normy a/alebo aminotransferázami > 3,0-krát vyššími ako horná hranica normálnych hodnôt (hepatálne metastázy neprítomné) alebo > 5,0-krát vyššími ako je horná hranica normálnych hodnôt (hepatálne metastázy prítomné) neboli doteraz špeciálne skúmaní.

Spôsob podávania
Na intravenózne použitie po zriedení.

Pemetrexed EVER Pharma sa má podávať ako intravenózna infúzia počas 10 minút v prvý deň každého 21-denného cyklu. Pokyny na zriedenie Pemetrexedu EVER Pharma pred podaním, pozri časť 6.6.

Opatrenia pred zaobchádzaním alebo podávaním pemetrexedu, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Dojčenie (pozri časť 4.6).

Súbežná vakcinácia proti žltej zimnici (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pemetrexed môže utlmiť funkciu kostnej drene, čoho výsledkom je neutropénia, trombocytopénia a
anémia (alebo pancytopénia) (pozri časť 4.8). Potlačenie aktivity kostnej drene predstavuje obvykle toxicitu, ktorá limituje veľkosť použitej dávky. Pacienti musia byť sledovaní z hľadiska útlmu kostnej drene počas liečby a pemetrexed nesmie byť podaný pacientom, pokiaľ sa absolútny počet neutrofilov (ANC) nevráti na hodnotu ≥ 1 500 buniek/mm³ a počet doštičiek na ≥ 100 000 buniek/mm³. Zníženie dávky v nasledujúcom cykle závisí od hodnôt absolútneho počtu neutrofilov v čase najhlbšieho poklesu, počtu doštičiek a maximálnej nehematologickej toxicity vyskytujúcej sa v predchádzajúcom cykle (pozri časť 4.2).

Bola zaznamenaná nižšia toxicita a redukcia hematologickej toxicity stupňa 3/4 a nehematologickej toxicity ako je neutropénia, febrilná neutropénia a infekcia s neutropéniou stupňa 3/4, ak boli pred liečbou podávané kyselina listová a vitamín B12. Preto musia byť všetci pacienti liečení pemetrexedom poučení, aby užívali profylakticky kyselinu listovú a vitamín B₁₂ s koncový ukazovateľom znížiť toxicitu súvisiacu s liečbou (pozri časť 4.2).

Kožné reakcie boli zaznamenané u pacientov, ktorí nedostávali pred liečbou kortikosteroidy.
Podávanie dexametazónu (alebo ekvivalentného kortikosteroidu) pred liečbou pemetrexedom môže
znížiť výskyt a závažnosť kožných reakcií (pozri časť 4.2).

Nebol študovaný dostatočný počet pacientov s klírensom kreatinínu pod 45 ml/min. Preto sa použitie
pemetrexedu u pacientov s klírensom kreatinínu < 45 ml/min neodporúča (pozri časť 4.2).

Pacienti s miernou až stredne závažnou renálnou insuficienciou (klírens kreatinínu 45 až 79 ml/min) sa
musia vyhnúť užívaniu nesteroidových antiflogistík (NSAID), ako je ibuprofén a kyselina
acetylsalicylová (> 1,3 g denne), 2 dni pred, v deň a 2 dni po podaní pemetrexedu (pozri časť 4.5).

Pacienti s miernou až stredne závažnou renálnou insuficienciou, vhodní na liečbu pemetrexedom,
majú prerušiť užívanie NSAID s dlhšími polčasmi vylučovania najmenej 5 dní pred, v deň a najmenej
2 dni po podaní pemetrexedu (pozri časť 4.5).

V súvislosti s pemetrexedom samotným alebo v kombinácii s inými chemoterapeutikami boli hlásené
závažné renálne príhody, vrátane akútneho renálneho zlyhania. Mnoho pacientov, u ktorých sa tieto
príhody objavili, malo rizikové faktory na rozvoj renálnych príhod, vrátane dehydratácie alebo už existujúcej hypertenzie alebo diabetu. Pri samostatnom používaní pemetrexedu alebo jeho používaní s inými chemoterapeutickými liekmi bol po uvedení na trh hlásený aj nefrogénny diabetes insipidus a tubulárna nekróza obličiek. Väčšina z týchto príhod ustúpila po prerušení liečby pemetrexedom. U pacientov je potrebné pravidelne kontrolovať symptómy akútnej tubulárnej nekrózy, zníženej funkcie obličiek a prejavy a symptómy nefrogénny diabetu insipidus (napr. hypernatriémia).

Vplyv prítomnosti tekutín v treťom priestore, ako je pleurálny výpotok alebo ascites, na pemetrexed
nie je presne stanovený. Klinické skúšanie 2. fázy s pemetrexedom u 31 pacientov s ohraničeným
tumorom a stabilným výskytom tekutiny v treťom priestore nepreukázalo žiadny rozdiel
v plazmatických koncentráciách normalizovaných podľa dávky a klírense pemetrexedu oproti
pacientom bez prítomnosti tekutín v treťom priestore. Preto je vhodné pred začatím liečby
pemetrexedom zvážiť drenáž tekutiny z tretieho priestoru, avšak nemusí to byť potrebné.

Ako dôsledok gastrointestinálnej toxicity pemetrexedu podávaného v kombinácii s cisplatinou sa
pozorovala závažná dehydratácia. Preto pacienti musia dostávať adekvátnu antiemetickú liečbu a
primeranú hydratáciu pred a/alebo po podaní liečby.

Menej často boli v priebehu klinických štúdií s pemetrexedom hlásené závažné kardiovaskulárne
príhody vrátane infarktu myokardu a cerebrovaskulárnych príhod, hlavne pri podaní v kombinácii s
ďalším cytostatikom. Väčšina pacientov, u ktorých sa pozorovali tieto príhody, mala už existujúce
kardiovaskulárne rizikové faktory (pozri časť 4.8).

U pacientov s rakovinou je častý pokles imunity. Preto sa neodporúča súbežné užívanie živých
oslabených vakcín (pozri časti 4.3 a 4.5).

Pemetrexed môže mať geneticky škodlivé účinky. Pohlavne zrelým mužom sa neodporúča splodiť
dieťa počas liečby a do menej ako 6 mesiacov od ukončenia liečby. Odporúča sa používanie antikoncepčných metód alebo abstinencia. Vzhľadom na možnosť ireverzibilnej infertility spôsobenej liečbou pemetrexedom sa mužom odporúča, aby vyhľadali konzultáciu o možnosti uchovania spermií pred začiatkom liečby.

Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby pemetrexedom používať účinnú antikoncepciu (pozri časť 4.6).

Prípady radiačnej pneumonitídy boli zaznamenané u pacientov liečených ožarovaním buď pred, počas
alebo po ich liečbe pemetrexedom. U týchto pacientov je potrebná zvláštna pozornosť a opatrnosť pri
užívaní iných rádiosenzibilizujúcich látok.

U pacientov, ktorí podstúpili rádioterapiu pred týždňami až rokmi, boli zaznamenané prípady
radiačného poškodenia typu „recall fenomén“.

Tento liek obsahuje 96,6 mg sodíka na dávku [500 mg/m² povrchu tela (body surface area - BSA) (na základe priemerného BSA 1,79 m²)], čo zodpovedá 4,8 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.

4.5 Liekové a iné interakcie

Pemetrexed sa vylučuje v nezmenenej forme hlavne obličkami, a to tubulárnou sekréciou a v menšom
množstve glomerulárnou filtráciou. Súbežné podávanie nefrotoxických liekov (napr. aminoglykozidy,
slučkové diuretiká, zlúčeniny platiny, cyklosporín) môže viesť k oneskorenému klírensu
pemetrexedu. Táto kombinácia sa musí používať s opatrnosťou. Ak je to nevyhnutné, klírens
kreatinínu musí byť prísne monitorovaný.

Súbežné podávanie látok, ktoré sa vylučujú taktiež tubulárnou sekréciou (napr. probenecid, penicilín)
môže viesť k oneskoreniu klírensu pemetrexedu. V prípade kombinovaného podania týchto liekov a
pemetrexedu je potrebné postupovať s opatrnosťou. V prípade potreby musí byť klírens kreatinínu
starostlivo monitorovaný.

U pacientov s normálnymi renálnymi funkciami (klírens kreatinínu ≥ 80 ml/min) môžu vysoké dávky
nesteroidových antiflogistík (NSAID ako je ibuprofén > 1 600 mg/deň) a vyššia dávka kyseliny
acetylsalicylovej (≥ 1,3 g denne) znížiť elimináciu a následne zvýšiť výskyt nežiaducich účinkov
pemetrexedu. Preto sa pri súbežnom podávaní vyšších dávok NSAID alebo vyššej dávky kyseliny
acetylsalicylovej s pemetrexedom u pacientov s normálnymi renálnymi funkciami (klírens kreatinínu
≥ 80 ml/min) musí postupovať s opatrnosťou.

Pacienti s miernou až stredne závažnou renálnou insuficienciou (klírens kreatinínu 45 až 79 ml/min) sa
musia vyhnúť súbežnému podávaniu pemetrexedu s NSAID (napr. ibuprofén) alebo vyššej dávky
kyseliny acetylsalicylovej 2 dni pred, v deň a 2 dni po podaní pemetrexedu (pozri časť 4.4).

Vzhľadom na nedostatok údajov ohľadom potenciálnej interakcie s NSAID s dlhšími polčasmi, ako sú
piroxikam alebo rofekoxib, je potrebné prerušiť ich podávanie u pacientov s miernou až stredne
závažnou renálnou insuficienciou najmenej 5 dní pred, v deň a najmenej 2 dni po podaní pemetrexedu
(pozri časť 4.4). Ak je potrebné súbežne podávať NSAID, u týchto pacientov je potrebné dôkladne
monitorovať toxicitu, najmä myelosupresiu a gastrointestinálnu toxicitu.

Pemetrexed prechádza obmedzeným pečeňovým metabolizmom. Výsledky in vitro štúdií s ľudskými
pečeňovými mikrozómami ukázali, že sa nedá predpokladať, že pemetrexed spôsobuje klinicky
významnú inhibíciu metabolického klírensu liekov metabolizovaných CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, a
CYP1A2.

Interakcie bežné pri všetkých cytotoxických liekoch:
Vzhľadom na zvýšené riziko trombózy u pacientov s rakovinou je použitie antikoagulačnej liečby
časté. Vysoká intraindividuálna variabilita stavu koagulácie počas choroby a možnosť interakcie
medzi perorálnymi antikoagulanciami a protinádorovou chemoterapiou vyžaduje zvýšenú frekvenciu
monitorovania INR (International Normalised Ratio), pokiaľ sa rozhodne o liečbe pacienta
perorálnymi antikoagulanciami.

Kontraindikované súbežné podávanie: Vakcína proti žltej zimnici: riziko fatálnej generalizovanej
postvakcinačnej reakcie (pozri časť 4.3).

Neodporúčané súbežné podávanie: Živé oslabené vakcíny (okrem žltej zimnice, v tomto prípade je
súbežné podávanie kontraindikované): riziko systémového ochorenia s možným fatálnym koncom. Riziko je zvýšené u jedincov, ktorí už majú pokles imunity spôsobený základným ochorením. Použite
inaktivovanú vakcínu, pokiaľ je k dispozícii (poliomyelitída) (pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku / Antikoncepcia u mužov a žien
Ženy vo fertilnom veku musia v priebehu liečby pemetrexedom používať účinnú antikoncepciu.
Pemetrexed môže mať geneticky škodlivý účinok. Pohlavne zrelým mužom sa neodporúča splodiť
dieťa počas liečby a do menej ako 6 mesiacov od ukončenia liečby. Odporúča sa používanie antikoncepčných metód alebo abstinencia.

Gravidita
Nie sú k dispozícii údaje o použití pemetrexedu u gravidných žien, avšak je podozrenie, že pemetrexed, tak ako iné antimetabolity, pravdepodobne spôsobuje závažné vrodené chyby, ak je použitý počas gravidity. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Pemetrexed sa nesmie používať počas gravidity, pokiaľ to nie je nevyhnutné a po starostlivom zvážení potrieb liečby u matky a rizika pre plod (pozri časť 4.4).

Dojčenie
Nie je známe, či sa pemetrexed vylučuje do materského mlieka a nežiaduce reakcie na dojča sa nedajú vylúčiť. Dojčenie musí byť počas liečby pemetrexedom ukončené (pozri časť 4.3).

Fertilita
Vzhľadom na možnosť ireverzibilnej infertility spôsobenej liečbou pemetrexedom sa mužom
odporúča, aby vyhľadali konzultáciu o možnosti uchovania spermií pred začiatkom liečby.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Hlásilo sa však, že pemetrexed môže spôsobovať únavu. Preto musia byť pacienti upozornení, aby neviedli vozidlá ani neobsluhovali stroje, ak sa táto udalosť vyskytne.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky v súvislosti s pemetrexedom, použitým či už v monoterapii alebo v kombinácii, sú útlm kostnej drene prejavujúci sa ako anémia, neutropénia, leukopénia, trombocytopénia a gastrointestinálna toxicita prejavujúca sa ako anorexia, nevoľnosť, vracanie, hnačka, zápcha, faryngitíta, mukozitída a stomatitída. Medzi ďalšie nežiaduce účinky patria renálna toxicita, zvýšenie koncentrácie aminotransferáz, alopécia, únava, dehydratácia, vyrážka,
infekcia/sepsa a neuropatia. Medzi zriedkavé patria Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická
epidermálna nekrolýza.

Tabuľkový prehľad nežiaducich reakcií
V tabuľke 4 sú uvedené nežiaduce účinky lieku bez ohľadu na príčinnú súvislosť s pemetrexedom
používaným buď v monoterapii alebo v kombinácii s cisplatinou z pivotných registračných štúdií
(JMCH, JMEI, JMBD, JMEN a PARAMOUNT) a z obdobia po uvedení na trh.

NÚ sú uvedené podľa triedy orgánových systémov MedDRA. Na klasifikáciu frekvencie sa použila
táto konvencia: veľmi časté: ≥ 1/10, časté: ≥ 1/100 až < 1/10, menej časté: ≥ 1/1 000 až
< 1/100, zriedkavé: ≥ 1/10 000 až < 1/1 000, veľmi zriedkavé: < 1/10 000 a neznáme
(nedá sa odhadnúť z dostupných údajov).

Tabuľka 4. Frekvencie nežiaducich reakcií lieku všetkých stupňov bez ohľadu na príčinné
súvislosti z pivotných registračných štúdií: JMEI (pemetrexed verzus docetaxel), JMDB (pemetrexed a cisplatina verzus gemcitabín a cisplatina), JMCH (pemetrexed s cisplatinou verzus cisplatina), JMEN a PARAMOUNT (pemetrexed s najlepšou podpornou starostlivosťou verzus placebo s najlepšou podpornou starostlivosťou) a z obdobia po uvedení na trh.

Trieda orgánových systémov (MedDRA)	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé	Neznáme
Infekcie a nákazy	infekciaa, faryngitída	sepsab			dermo- hypodermati- tída
Poruchy krvi a lymfatického systému	neutropénia, leukopénia, znížený hemoglobín,	febrilná neutropénia znížený počet krvných doštičiek	pancytopénia	autoimunitná hemolytická anémia
Poruchy imunitného systému		hypersenziti- vita		anafylaktický šok
Poruchy metabolizmu a výživy		dehydratácia
Poruchy nervového systému		porucha chuti, periférna motorická neuropatia, periférna senzorická neuropatia, závraty	mozgovo- cievna príhoda, ischemická príhoda, intrakraniálna hemorágia
Poruchy oka		konjunktivi- tída, suché oko, zvýšená lakrimácia, suchá keratokon- junktivitída, opuch viečka, chroba očného povrchu

Poruchy srdca a srdcovej činnostic		zlyhanie srdca, arytmia	angína, infarkt myokardu, ochorenie koronárnych ciev, supraventri- kulárna arytmia
Poruchy ciev			periférna ischémiac
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína			pľúcna embólia, intersticiálnabd pneumonitída
Poruchy gastrointes- tinálneho traktu	stomatitída, anorexia, vracanie, hnačka, nevoľnosť	dyspepsia, zápcha, bolesť brucha	rektálna hemorágia, gastrointes- tinálna hemorágia, intestinálna perforácia, ezofagitída, kolitídae
Poruchy pečene a žlčových ciest		zvýšená alanín- aminotransfe- ráza, zvýšená aspartát- aminotrans- feráza		hepatitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva	vyrážka, exfoliácia kože	hyperpig- mentácia, pruritus, multiformný erytém, alopécia, urtikária		erytém	Stevensov- Johnsonov syndrómb, toxická epidermálna nekrolýzab, pemfigoid bulózna dermatitída, získaná bulózna epidermolýza, erytémový edémf pseudocelu- litída, dermatitída, ekzém, prurigo
Poruchy obličiek a močových ciest	znížený klírens kreatinínu, zvýšený kreatinín v krvie	zlyhanie obličiek, znížená rýchlosť glomerulár-nej filtrácie				Nefro-génny diabetes insipidus, renálna tubulárna nekróza
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	únava	horúčka, bolesť, edém, bolesť na hrudi, zápal sliznice
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		zvýšená gamaglutamyl transferáza
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu			radiačná ezofagitída, radiačná pneumonitída	radiačný „recall fenomén“

a s a bez neutropénie
b v niektorých prípadoch fatálny
c niekedy viedli k nekróze končatín
d s respiračnou nedostatočnosťou
e pozorované len v kombinácii s cisplatinou
f najmä dolných končatín

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

K hláseným symptómom predávkovania patrí neutropénia, anémia, trombocytopénia, mukozitída,
senzorická polyneuropatia a vyrážka. K predpokladaným komplikáciám z predávkovania patrí útlm
kostnej drene prejavujúci sa neutropéniou, trombocytopéniou a anémiou. Taktiež sa môže vyskytnúť
infekcia s horúčkou alebo bez nej, hnačka, a/alebo mukozitída. V prípade podozrenia na
predávkovanie, musia mať pacienti sledovaný krvný obraz a musia dostávať podpornú liečbu podľa
potreby. Pri liečbe predávkovania pemetrexedom sa musí vziať do úvahy podávanie folinátu vápenatého/kyseliny folínovej.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, Analógy kyseliny listovej, ATC kód: L01BA04

Pemetrexed je antifolátové cytostatikum, cielené na viaceré enzymatické systémy. Pôsobí narušením
rozhodujúcich metabolických procesov závislých od folátov, ktoré sú nevyhnutné pre replikáciu
buniek.

Štúdie in vitro ukázali, že pemetrexed sa správa ako antifolát pôsobiaci na viaceré enzymatické
systémy tým, že inhibuje tymidylátsyntetázu (TS), dihydrofolátreduktázu (DHFR) a glycínamid
ribonukleotid formyltransferázu (GARFT), ktoré sú kľúčovými enzýmami závislými od folátu pre de
novo biosyntézu tymidínu a purínových nukletidov. Pemetrexed je transportovaný do buniek
redukovaným folátovým nosičom aj membránovým folátovým väzbovým proteínovým transportným
systémom. V bunke je pemetrexed rýchlo a efektívne zmenený na polyglutamátové formy enzýmom
folylpolyglutamát syntetázou. Polyglutamátové formy sa zdržujú v bunkách a sú ešte účinnejšie
inhibítory TS a GARFT. Polyglutamácia je proces závislý na čase a koncentrácii, ku ktorému
dochádza v nádorových bunkách a v menšej miere v normálnych tkanivách. Polyglutamátové
metabolity majú zvýšený intracelulárny polčas, čoho výsledkom je predĺžený účinok lieku v
malígnych bunkách.

Klinická účinnosť

Mezotelióm
EMPHACIS, multicentrická, randomizovaná, jednoducho zaslepená štúdia fázy 3 s pemetrexedom
plus cisplatina verzus cisplatina u pacientov dovtedy neliečených chemoterapiou s malígnym mezoteliómom pleury ukázala, že pacienti liečený pememtrexedom a cisplatinou mali klinicky významné 2,8-mesačné zlepšenie mediánu prežívania v porovnaní s pacientmi liečenými len cisplatinou.
Počas štúdie bola pridaná suplementácia nízkymi dávkami kyseliny listovej a vitamínu B₁₂ s koncový ukazovateľom znížiť toxicitu. Primárna analýza štúdie bola vykonaná na populácii všetkých pacientov
randomizovaných do liečebnej skupiny, ktorá bola liečená hodnoteným liekom (randomizovaní a
liečení). Bola vykonaná analýza podskupín pacientov, ktorí dostávali suplementáciu kyselinou listovou a vitamínom B₁₂ počas celého priebehu liečby počas štúdie (úplne suplementovaní). Výsledky týchto analýz účinnosti sú uvedené v tabuľke nižšie.

Účinnosť pemetrexedu v kombinácii s cisplatinou oproti cisplatine
pri malígnom mezotelióme pleury

	Randomizovaní a liečení pacienti		Plne suplementovaní pacienti
Parameter účinnosti	Pemetrexed/ Cisplatina (n = 226)	Cisplatina (n = 222)	Pemetrexed/ Cisplatina (n = 168)	Cisplatina (n = 163)
Medián celkového prežívania (mesiace) (95 % CI)	12,1 (10,0 - 14,4)	9,3 (7,8 - 10,7)	13,3 (11,4 - 14,9)	10,0 (8,4 - 11,9)
Log rank hodnota p*	0,020		0,051
Medián času do progresie tumoru (mesiace) (95 % CI)	5,7 (4,9 - 6,5)	3,9 (2,8 - 4,4)	6,1 (5,3 - 7,0)	3,9 (2,8 - 4,5)
Log rank hodnota p*	0,001		0,008
Čas do zlyhania liečby (mesiace) (95 % CI)	4,5 (3,9 - 4,9)	2,7 (2,1 - 2,9)	4,7 (4,3 - 5,6)	2,7 (2,2 - 3,1)
Log rank hodnota p*	0,001		0,001
Pomer celkovej odpovede** (95 % CI)	41,3 % (34,8 - 48,1)	16,7 % (12,0 - 22,2)	45,5 % (37,8 - 53,4)	19,6 % (13,8 - 26,6)
Fisherova presná hodnota p*	< 0,001		< 0,001

Skratky: CI = interval spoľahlivosti.
* hodnota p odkazuje na porovnanie medzi liečebnými ramenami.
**Rameno pemetrexed/cisplatina, randomizovaní a liečení (n = 225) a plne suplementovaní (n = 167)

Štatisticky signifikantné zlepšenie klinicky závažných symptómov (bolesť a dyspnoe) spojených
s malígnym mezoteliómom pleury v ramene pemetrexed/cisplatina (212 pacientov) oproti ramenu
s cisplatinou (218 pacientov) bolo preukázané použitím škály symptómov karcinómu pľúc (Lung
Cancer Symptom Scale). Taktiež boli pozorované štatisticky významné rozdiely vo výsledkoch vyšetrení pľúcnych funkcií. Rozdiel medzi liečebnými ramenami bol dosiahnutý zlepšením pľúcnej funkcie v ramene pemetrexed/cisplatina a zhoršením pľúcnej funkcie v čase v kontrolnom ramene.

K dispozícii sú obmedzené údaje u pacientov s malígnym mezoteliómom pleury liečených pemetrexedom v monoterapii. Pemetrexed v dávke 500 mg/m² bol študovaný ako liek v monoterapii u 64 chemoterapiou neliečených pacientov s malígnym mezoteliómom pleury. Celková odpoveď na liečbu bola 14,1 %.

NSCLC, liečba v druhej línii
V multicentrickej, randomizovanej, otvorenej štúdii fázy 3 s pemetrexedom verzus docetaxel u pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým NSCLC po predchádzajúcej chemoterapii bol preukázaný medián prežívania 8,3 mesiacov u pacientov liečených pemetrexedom (populácia so zámerom byť liečená n = 283) a 7,9 mesiacov u pacientov liečených docetaxelom (populácia so zámerom byť liečená n = 288). Predchádzajúca chemoterapia nezahŕňala pemetrexed. Analýza vplyvu histológie NSCLC na liečebný efekt z hľadiska celkového prežitia vyšla v prospech pemetrexedu oproti docetaxelu pri iných histologických typoch ako s prevahou skvamóznych buniek (n = 399; 9,3 verzus 8,0 mesiacov, adjustovaný HR = 0,78; 95 % CI = 0,61 - 1,00, p = 0,047) a v prospech docetaxelu pri skvamocelulárnom karcinóme pľúc (n = 172; 6,2 verzus,4 mesiacov, adjustovaný HR = 1,56; 95 % CI = 1,08 - 2,26, p = 0,018). V rámci histologických podskupín sa nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely týkajúce sa bezpečnostného profilu pemetrexedu.

Obmedzené klinické údaje zo samostatnej, randomizovanej, kontrolovanej štúdie fázy 3
naznačujú, že údaje o účinnosti (celkové prežitie, prežívanie bez progresie) pre pemetrexed sú
podobné medzi pacientmi, predtým liečenými docetaxelom (n = 41) a pacientmi, ktorí predtým
nedostávali liečbu docetaxelom (n = 540).

Účinnosť pemetrexedu verzus docetaxelu u pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc – ITT populácia

	Pemetrexed	Docetaxel
Čas prežívania (mesiace) • Medián (m) • 95 % CI pre medián • HR • 95 % CI pre HR • hodnota p pre noninferioritu (HR)	(n = 283) 8,3 (7,0 - 9,4)	(n = 288) 7,9 (6,3 - 9,2)
	0,99 (0,82 - 1,20) 0,226
Čas prežívania bez progresie (mesiace) • Medián • HR (95 % CI)	(n = 283) 2,9	(n = 288) 2,9
	0,97 (0,82 - 1,16)
Čas do zlyhania liečby (TTTF - mesiace) • Medián • HR (95 % CI)	(n = 283) 2,3	(n = 288) 2,1
	0,84 (0,71 - 0,997)
Odpoveď(n: kvalifikovaní na odpoveď) • Odpoveď na liečbu (%) (95 % CI) • Stabilizácia ochorenia (%)	(n = 264) 9,1 (5,9 - 13,2) 45,8	(n = 274) 8,8 (5,7 - 12,8) 46,4

Skratky: CI = interval spoľahlivosti; HR = pomer rizika; ITT = so zámerom liečiť; n = veľkosť celej
populácie.

NSCLC, liečba v prvej línii
Multicentrická, randomizovaná, otvorená štúdia fázy 3 s pemetrexedom a cisplatinou verzus
gemcitabínom a cisplatinou u pacientov bez predchádzajúcej liečby chemoterapiou s lokálne
pokročilým alebo metastatickým (štádium IIIb alebo IV) nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC) ukázala, že pemetrexed spolu s cisplatinou (ITT [Intent-To-Treat – so zámerom liečiť] populácia n = 862) splnila primárny koncový ukazovateľ a preukázala podobnú klinickú účinnosť ako gemcitabín s cisplatinou (ITT n = 863) v celkovom prežívaní (adjustovaný pomer rizík 0,94; 95 % CI = 0,84 - 1,05). Všetci pacienti zahrnutí do štúdie mali výkonnostný stav podľa ECOG 0 alebo 1.
Primárna analýza účinnosti bola založená na ITT populácii. Analýzy citlivosti hlavných koncových ukazovateľov účinnosti boli hodnotené na populácii kvalifikovanej protokolom (PQ). Analýzy účinnosti pre PQ populáciu boli zhodné s analýzami pre ITT populáciu a podporujú noninferioritu AC verzus GC.'
Prežívanie bez progresie (PFS) a celková odpoveď na liečbu boli podobné medzi liečebnými
ramenami: medián PFS bol 4,8 mesiacov pre pemetrexed s cisplatinou verzus 5,1 mesiacov pre
gemcitabín s cisplatinou (adjustovaný pomer rizík 1,04; 95 % CI = 0,94 - 1,15) a celková odpoveď na
liečbu bola 30,6 % (95 % CI = 27,3 - 33,9) pre pemetrexed s cisplatinou verzus 28,2 % (95 % CI = 25,0 - 31,4) pre gemcitabín s cisplatinou. PFS údaje sa čiastočne potvrdili nezávislým preskúmaním (na preskúmanie bolo náhodne vybraných 400/1 725 pacientov).

Analýza vplyvu histológie NSCLC na celkové prežitie ukázala klinicky významné rozdiely v prežívaní podľa histológie, pozri tabuľku nižšie.

Účinnosť pemetrexed + cisplatina vs. gemcitabín + cisplatina v prvej línii liečby nemalobunkového karcinómu pľúc – ITT populácia a histologické podskupiny.

ITT populácia a histologické podskupiny	Medián celkového prežitia v mesiacoch (95 % CI)				Adjustovaný pomer rizík (HR) (95 % CI)	p-hodnota superiority
	Pemetrexed + Cisplatina		Gemcitabín + Cisplatina
ITT populácia (n = 1725)	10,3 (9,8 – 11,2)	n = 862	10,3 (9,6 – 10,9)	n = 863	0,94a (0,84 – 1,05)	0,259
Adenokarcinóm (n = 847)	12,6 (10,7 – 13,6)	n = 436	10,9 (10,2 –11,9)	n = 411	0,84 (0,71–0,99)	0,033
Veľkobunkový karcinom (n = 153)	10,4 (8,6 – 14,1)	n = 76	6,7 (5,5 – 9,0)	n = 77	0,67 (0,48–0,96)	0,027
Iné (n = 252)	8,6 (6,8 – 10,2)	n = 106	9,2 (8,1 – 10,6)	n = 146	1,08 (0,81–1,45)	0,586
Skvamocelulárny karcinóm  (n = 473)	9,4 (8,4 – 10,2)	n = 244	10,8 (9,5 – 12,1)	n = 229	1,23 (1,00–1,51)	0,050

Skratky: CI = interval spoľahlivosti; ITT = so zámerom liečiť; n = veľkosť celej populácie.
^a Štatisticky signifikantná pre noninferioritu, s celkovým intervalom spoľahlivosti pre HR výrazne pod
hranicou noninferiority 1,17645 (p < 0,001).

Kaplanove Meierove krivky celkového prežitia podľa histológie



Nepozorovali sa žiadne klinicky významné rozdiely týkajúce sa bezpečnostného profilu pemetrexedu
s cisplatinou v rámci histologických podskupín.

Pacienti liečení pemetrexedom a cisplatinou potrebovali menej transfúzií (16,4 % verzus 28,9 %, p < 0,001), transfúzií červených krviniek (16,1 % verzus 27,3 %, p < 0,001) a transfúzií krvných doštičiek (1,8 % verzus 4,5 %, p = 0,002). Pacienti potrebovali tiež podávanie nižších dávok erytropoetínu/darbopoetínu (10,4 % verzus 18,1 %, p < 0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1 % verzus 6,1 %, p = 0,004) a liekov s obsahom železa (4,3 % verzus 7,0 %, p = 0,021).

NSCLC, udržiavacia liečba
JMEN
Multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia fázy 3 (JMEN)
porovnávala účinnosť a bezpečnosť udržiavacej liečby pemetrexedom spolu s najlepšou možnou
podpornou liečbou (BSC) (n = 441) a podávaním placeba spolu s BSC (n = 222) u pacientov s lokálne
pokročilým (štádium IIIB) alebo metastatickým (štádium IV) nemalobunkovým karcinómom pľúc
(NSCLC), u ktorých nedošlo ku progresii po 4 cykloch terapie prvej línie dvojkombináciou
obsahujúcou cisplatinu alebo karboplatinu v kombinácii s gemcitabínom, paklitaxelom alebo
docetaxelom. Kombinovaná liečba obsahujúca v prvej línii dvojkombináciu s pemetrexedom nebola
zahrnutá. Všetci pacienti, ktorí sa zúčastnili tejto štúdie mali výkonnostný stav podľa ECOG 0 alebo 1.
Udržiavacia liečba sa pacientom podávala do progresie choroby. Účinnosť a bezpečnosť sa merali od
začiatku randomizácie po ukončenie (indukčnej) terapie prvej línie. Stredná hodnota počtu cyklov
podaných pacientom bola 5 cyklov udržiavacej liečby pemetrexedom a 3,5 cyklu podávania placeba.
Celkovo 213 pacientov (48,3 %) dokončilo ≥ 6 cyklov a 103 pacientov (23,4 %) dokončilo ≥ 10
cyklov liečby pemetrexedom.
Štúdia dosiahla svoj primárny koncový ukazovateľ a preukázala štatisticky významné zlepšenie PFS v skupine s pemetrexedom oproti skupine s placebom (n = 581, nezávisle hodnotená populácia, medián 4,0 mesiacov, resp. 2,0 mesiacov) (pomer rizík = 0,60, 95 % CI = 0,49 - 0,73, p < 0,00001). Nezávislé
hodnotenie skenov pacientov potvrdilo závery hodnotenia PFS zo strany skúšajúcich. Stredná
hodnota celkovej doby prežitia (OS) pre celú populáciu (n = 663) bola v skupine s pemetrexedom 13,4 mesiacov a v skupine s placebom 10,6 mesiacov, pomer rizík = 0,79 (95 %, CI = 0,65 - 0,95, p =
0,01192).
V súlade s inými štúdiami s pemetrexedom sa v štúdii JMEN pozoroval rozdiel účinnosti s ohľadom
na histológiu NSCLC. U pacientov s NSCLC iného histologického typu ako prevažne skvamózneho (n
= 430, nezávisle hodnotená populácia) bola stredná hodnota prežívania bez progresie (PFS) pri pemetrexede 4,4 mesiace a v skupine s placebom 1,8 mesiaca, pomer rizík = 0,47 (95 %
CI = 0,37 - 0,60, p = 0,00001). Stredná hodnota celkovej doby prežitia (OS) u pacientov s NSCLC iného histologického typu ako prevažne skvamózneho (n = 481) bola v skupine s pemetrexedom 15,5
mesiacov a v skupine s placebom 10,3 mesiacov, pomer rizík = 0,70 (95 % CI = 0,56 - 0,88, p = 0,002). Stredná hodnota OS vrátane indukčnej fázy bola u pacientov s NSCLC iného histologického typu ako prevažne skvamózneho v skupine s pemetrexedom 18,6 mesiacov a v skupine s placebom 13,6 mesiacov, pomer rizík = 0,71 (95 % CI = 0,56 - 0,88; p = 0,002).

U pacientov s karcinómom skvamózneho histologického typu nenaznačujú výsledky PFS ani OS výhodu liečby pemetrexedom oproti placebu.

Medzi histologickými podskupinami sa v bezpečnostnom profile pemetrexedu nepozorovali žiadne
klinicky signifikantné rozdiely.

JMEN: Kaplanova Meierova krivka doby prežívania bez progresie (PFS) a celkovej doby prežitia u pacientov s NSCLC iného histologického typu ako prevažne skvamózneho užívajúcich pemetrexed alebo placebo:



PARAMOUNT
Mutlicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia fázy 3
(PARAMOUNT) porovnávala účinnosť a bezpečnosť pokračovacej udržiavacej liečby pemetrexedom
s BSC (n = 359) oproti liečbe placebom s BSC (n = 180) u pacientov s lokálne pokročilým (v štádiu
IIIB) alebo metastatickým (v štádiu IV) NSCLC iného histologického typu, ako prevažne zo
skvamóznych buniek, u ktorých nedošlo k progresii ochorenia po 4 cykloch prvej línie liečby
dvojkombináciou pemetrexedu s cisplatinou. Z celkového počtu 939 pacientov liečených
indukčnou liečbou pemetrexedom v kombinácii s cisplatinou bolo 539 pacientov randomizovaných na udržiavaciu liečbu pemetrexedom alebo placebom. Z randomizovaných pacientov odpovedalo na liečbu 44,9 % úplne/čiastočne a u 51,9 % došlo ku stabilizácii ochorenia po liečbe dvojkombináciou indukčnej liečby pemetrexedu s cisplatinou. Pacienti, ktorí boli randomizovaní na udržiavaciu liečbu museli mať výkonnostný stav podľa ECOG 0 alebo 1. Medián času trvania od začiatku indukčnej liečby pemetrexedom spolu s cisplatinou do začiatku udržiavacej liečby bol 2,96 mesiacov rovnako v skupine s pemetrexedom aj v skupine s placebom. Randomizovaní pacienti dostávali udržiavaciu liečbu, do progresie ochorenia. Účinnosť a bezpečnosť sa merali od randomizácie po ukončenie prvej línie (indukčnej) liečby. Stredné hodnoty počtu podaných cyklov boli 4 cykly udržiavacej liečby pemetrexedom a 4 cykly placeba. Celkovo ukončilo ≥ 6 cyklov udržiavacej liečby pemetrexedom 169 pacientov (47,1 %), čo predstavovalo minimálne 10 úplných cyklov s pemetrexedom.
Štúdia dosiahla svoj primárny koncový ukazovateľ a preukázala štatisticky významné zlepšenie PFS v skupine s pemetrexedom oproti skupine s placebom (n = 472, nezávisle hodnotená populácia, medián 3,9 mesiacov resp. 2,6 mesiaca) (pomer rizík = 0,64, 95 % CI = 0,51 - 0,81, p < 0,0002). Nezávislé
hodnotenie skenov pacientov potvrdilo závery hodnotenia PFS zo strany skúšajúcich.
U randomizovaných pacientov, podľa meraní od začiatku indukčnej liečby prvej línie pemetrexedom s
cisplatinou, bol podľa hodnotení skúšajúcich medián PFS 6,9 mesiaca v skupine s pemetrexedom a 5,6
mesiaca v skupine s placebom (pomer rizík = 0,59 95 % CI = 0,47 - 0,74).
Liečba pemetrexedom, následne po indukčnej liečbe s pemetrexedom a cisplatinou (4 cykly), bola
štatisticky lepšia než liečba placebom pre OS (medián 13,9 mesiacov oproti 11,0 mesiacom, pomer
rizík = 0,78; 95 % CI = 0,64 – 0,96; p = 0,0195). V čase tejto konečnej analýzy prežitia bolo nažive
alebo sa stratilo z pozorovania 28,7 % pacientov v ramene s pemetrexedom oproti 21,7 % v ramene s
placebom. Relatívna liečebná efektivita pemetrexedu bola vnútorne konzistentná medzi podskupinami
(vrátane štádia ochorenia, odpovede na indukčnú liečbu, ECOG PS, fajčiarskeho stavu, pohlavia ,
histológie a veku) a podobná k tej, ktorá bola pozorovaná v neupravených analýzach OS a PFS. 1-
ročné a 2-ročné prežívanie u pacientov užívajúcich pemetrexed bolo 58 % a 32 % oproti 45 % a 21 %
u pacientov s placebom. Medián OS od začiatku prvolíniovej indukčnej liečby s pemetrexedom a
cisplatinou bol 16,9 mesiacov u pacientov v ramene s pemetrexedom oproti 14,0 mesiacov v ramene s
placebom (pomer rizík = 0,78; 95 % CI = 0,64 – 0,96). Percento pacientov, ktorí po ukončení štúdie
pokračovali v liečbe bolo 64,3 % pre pemetrexed a 71,7 % pre placebo.

PARAMOUNT: Kaplanova Meierova krivka doby prežívania bez progresie (PFS) a celkového prežívania (OS) u pacientov s NSCLC iného histologického typu ako prevažne zo skvamóznych buniek, pokračujúcich v udržiavacej liečbe pemetrexedom alebo placebom (merané od randomizácie)



Bezpečnostné profily udržiavacej liečby pemetrexedom z dvoch klinických štúdií JMEN a
PARAMOUNT boli podobné.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti pemetrexedu po podaní lieku v monoterapii boli hodnotené u 426
pacientov s rozličnými malígnymi solídnymi tumormi v dávkach od 0,2 do 838 mg/m² podaných v
infúzii počas 10 minút. Distribučný objem pemetrexedu v ustálenom stave je 9 l/m². Štúdie in vitro
ukazujú, že približne 81 % pemetrexedu sa viaže na plazmatické proteíny. Táto väzba nebola výrazne
ovplyvnená rôznymi stupňami renálneho poškodenia. Pemetrexed sa podrobuje v obmedzenej miere
pečeňovému metabolizmu. Pemetrexed je primárne eliminovaný močom, pričom 70 % až 90 % podanej dávky sa vylúči močom v nezmenenej forme v priebehu prvých 24 hodín od podania. Štúdie in vitro naznačujú, že pemetrexed sa aktívne vylučuje pomocou OAT3 (organického aniónového transportéra 3).

Celkový systémový klírens pemetrexedu je 91,8 ml/min a eliminačný polčas z plazmy je 3,5 hodín,
u pacientov s normálnou obličkovou funkciou (klírens kreatinínu 90 ml/min). Variabilita v klírense
medzi pacientmi je mierna, a to 19,3 %. Celková systémová expozícia pemetrexedu (AUC) a
maximálna plazmatická koncentrácia sa proporcionálne zvyšujú s dávkou. Farmakokinetika
pemetrexedu je rovnaká aj po viacerých liečebných cykloch.

Farmakokinetické vlastnosti pemetrexedu nie sú ovplyvnené súčasným podávaním cisplatiny.
Suplementácia perorálnou kyselinou listovou a intramuskulárnym vitamínom B12 neovplyvňujú
farmakokinetiku pemetrexedu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Podanie pemetrexedu gravidným myšiam viedlo k zníženiu životaschopnosti plodu, zníženiu
hmotnosti plodu, nekompletnej osifikácii niektorých kostných štruktúr, k rázštepu podnebia.

Podanie pemetrexedu samcom myší viedlo k reprodukčnej toxicite charakterizovanej redukciou
fertility a testikulárnou atrofiou. V 9-mesačnej štúdii s použitím intravenóznej bolusovej
injekcie vykonanej na psoch plemena bígl bol pozorovaný testikulárny nález (degenerácia/nekróza
semenotvorného epitelu). To naznačuje, že pemetrexed môže poškodiť mužskú fertilitu. Ženská
fertilita nebola skúmaná.

Pemetrexed nebol mutagénny v in vitro teste chromozómových aberácií na ovariálnych bunkách čínskeho škrečka ani v Amesovom teste. V in vivo mikronukleárnom teste na myšiach bolo zistené, že
pemetrexed je klastogénny.

Štúdie hodnotiace karcinogénny potenciál pemetrexedu neboli vykonané.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

trometamol
tioglycerol
kyselina citrónová
hydroxid sodný (na úpravu pH)
kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)
voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Pemetrexed je fyzikálne inkompatibilný s rozpúšťadlami obsahujúcimi vápnik, vrátane Ringerovho roztoku s mliečnanmi a Ringerovho roztoku. Nevykonali sa iné štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

Pemetrexed EVER Pharma 25 mg/ml koncentrát na infúzny roztok obsahuje pomocnú látku trometamol. Trometamol je nekompatibilný s cisplatinou a má za následok degradáciu cisplatiny. Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi. Po podaní Pemetrexedu EVER Pharma sa infúzne súpravy musia vypláchnuť.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorená injekčná liekovka
2 roky

Zriedený roztok
Chemická a fyzikálna stabilita infúzneho roztoku pemetrexedu pred použitím bola preukázaná počas 28 dní pri chladničkovej teplote (2 °C až 8 °C) a 7 dní pri teplote od 20 °C do 30 °C.
Z mikrobiologického hľadiska sa liek má použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, za čas uchovávania a podmienky pred použitím je zodpovedný používateľ a zvyčajne nemajú byť dlhšie ako 24 hodín pri teplote od 2 °C do 8 °C, pokiaľ sa riedenie neuskutoční pri kontrolovaných a overených aseptických podmienkach.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Neuchovávajte v mrazničke.
Podmienky na uchovávanie po zriedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Bezfarebná sklenená injekčná liekovka (typ I) s brómbutylovou gumenou zátkou obalenou fluórpolymérom a hliníkovým viečkom s plastovým vyklápaním. Injekčné liekovky môžu, ale nemusia byť vložené do ochranného puzdra.

Veľkosti balenia
1 x 4 ml injekčná liekovka (100 mg/4 ml)
1 x 20 ml injekčná liekovka (500 mg/20 ml)
1 x 40 ml injekčná liekovka (1 000 mg/40 ml)

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Tehotné zdravotnícke pracovníčky nesmú manipulovať s týmto liekom.

1. Použite aseptické techniky počas riedenia pemetrexedu na podanie intravenóznej infúzie.

2. Vypočítajte dávku a počet potrebných injekčných liekoviek Pemetrexedu EVER Pharma.

3. Príslušný objem Pemetrexedu EVER Pharma musí byť zriedený s 9 mg/ml (0,9 %) injekčného roztoku chloridu sodného (0,9 %) alebo 5 % injekčným roztokom glukózy na 100 ml bez konzervačných látok a podaný ako intravenózna infúzia počas 10 minút.

4. Infúzne roztoky pemetrexedu pripravené podľa vyššie uvedeného návodu sú kompatibilné s
polyvinylchloridovými a polyolefínovými infúznymi súpravami a infúznymi vakmi.

5. Lieky na parenterálnu podanie sa pred podaním majú vizuálne skontrolovať na prítomnosť
pevných častíc a zmenu sfarbenia. Ak spozorujete pevné častice, nepodávajte.

6. Roztoky pemetrexedu sú určené len na jednorazové použitie. Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

Príprava a opatrenia pri podávaní
Tak ako pri iných potenciálne toxických protinádorových liekoch, aj pri zaobchádzaní s infúznymi roztokmi pemetrexedu a ich príprave sa má postupovať s opatrnosťou. Odporúča sa použitie rukavíc. Ak sa roztok pemetrexedu dostane do kontaktu s kožou, umyte kožu ihneď a dôkladne mydlom a vodou. Ak sa roztoky pemetrexedu dostanú do kontaktu so sliznicami, dôkladne ich opláchnite vodou. Pemetrexed nie je vezikancium. V prípade extravazácie pemetrexedu neexistuje špecifické antidotum. Bolo hlásených niekoľko prípadov extravazácie pemetrexedu, ktoré hodnotiaci lekár nepovažoval za závažné. Extravazácia sa má zvládnuť pomocou lokálnych štandardných postupov ako pri iných nevezikanciách.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

EVER Valinject GmbH
Oberburgau 3
4866 Unterach am Attersee
Rakúsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Reg. č.: 44/0022/21-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

01/2021