PAZOPANIB ZENTIVA 400 MG tbl flm 60x1(2x30x1)x400 mg (blis.Al/PVC/PE/PVDC-multibal.-jednotliv.dáv.)

liečbu pazopanibom natrvalo ukončiť. Po ukončení liečby bolo pozorované vymiznutie následkov
TMA. Pazopanib nie je indikovaný na použitie v kombinácii s inými liekmi.

Krvácavé príhody

V klinických štúdiách s pazopanibom boli hlásené krvácavé príhody (pozri časť 4.8). Vyskytli sa
fatálne krvácavé príhody. Pazopanib sa nesledoval u pacientov, ktorí v predchádzajúcich 6 mesiacoch prekonali hemoptýzu, cerebrálne krvácanie alebo klinicky významné gastrointestinálne (GI) krvácanie.
Pazopanib sa má používať opatrne u pacientov s významným rizikom krvácania.

Aneuryzmy a arteriálnedisekcie

Používanie inhibítorov dráhy vaskulárneho endotelového rastového faktora (vascular endothelial
growth factor, VEGF) u pacientov s hypertenziou alebo bez hypertenzie môže podporovať tvorbu aneuryziem a/alebo arteriálnych disekcií. Pred začatím liečby pazopanibom je potrebné toto riziko
dôkladne zvážiť u pacientov s rizikovými faktormi, ako je hypertenzia alebo aneuryzma v anamnéze.

Gastrointestinálne (GI) perforácie a fistula

V klinických štúdiách s pazopanibom sa vyskytli prípady GI perforácie alebo fistuly (pozri časť 4.8).
Vyskytli sa fatálne prípady perforácie. Pazopanib sa má používať opatrne u pacientov s rizikom vzniku
GI perforácie alebo fistuly.

Hojenie rán

Neuskutočnili sa žiadne formálne štúdie o účinku pazopanibu na hojenie rán. Keďže inhibítory
cievneho endotelového rastového faktora (vascular endothelial growth factor, VEGF) môžu narušiť hojenie rán, liečba pazopanibom sa má prerušiť aspoň 7 dní pred plánovaným chirurgickým zákrokom. Rozhodnutie o opätovnom začatí liečby pazopanibom po chirurgickom zákroku má vychádzať z klinického posúdenia adekvátneho hojenia rany. Liečba pazopanibom sa má ukončiť u pacientov s dehiscenciou rany.

Hypotyreóza

V klinických štúdiách s pazopanibom sa vyskytli prípady hypotyreózy (pozri časť 4.8). Odporúča sa
predliečebné laboratórne vyšetrenie funkcie štítnej žľazy a pacienti s hypotyreózou sa pred začatím liečby pazopanibom majú liečiť v súlade so štandardnou medicínskou praxou. Všetci pacienti majú byť
počas liečby pazopanibom pozorne sledovaní kvôli prejavom a príznakom dysfunkcie štítnej žľazy.
Laboratórne sledovanie funkcie štítnej žľazy sa má vykonávať v pravidelných intervaloch a funkcia
štítnej žľazy sa má liečiť v súlade so štandardnou medicínskou praxou.

Proteinúria

V klinických štúdiách s pazopanibom bola hlásená proteinúria. Odporúča sa vykonať vyšetrenie moču
pred liečbou a v pravidelných intervaloch počas liečby a pacientov treba sledovať kvôli zhoršujúcej sa proteinúrii. Liečba pazopanibom sa má ukončiť, ak u pacienta vznikne nefrotický syndróm.

Syndróm z rozpadu nádoru (tumour lysis syndrome, TLS)

Výskyt TLS, vrátane fatálnych TLS bol spojený s užívaním pazopanibu (pozri časť 4.8). Pacienti so
zvýšeným rizikom TLS sú pacienti s rýchlo rastúcimi nádormi, vysokým nádorovým zaťažením, renálnou dysfunkciou alebo dehydratáciou. Pred začatím liečby pazopanibom sa majú zvážiť
preventívne opatrenia, ako je liečba vysokých hladín kyseliny močovej a intravenózna hydratácia.
Rizikových pacientov treba starostlivo sledovať a liečiť podľa klinickej potreby.

Pneumotorax

V klinických štúdiách s pazopanibom sledovaným pri pokročilom sarkóme mäkkých tkanív sa vyskytli prípady pneumotoraxu (pozri časť 4.8). Pacientov liečených pazopanibom treba dôkladne sledovať kvôli prejavom a príznakom pneumotoraxu.

Pediatrická populácia

Keďže spôsob účinku pazopanibu môže závažným spôsobom ovplyvniť rast a dozrievanie orgánov
počas skorého postnatálneho vývoja hlodavcov (pozri časť 5.3), pazopanib sa nemá podávať pediatrickým pacientom mladším ako 2 roky.

Infekcie

Hlásené boli prípady závažných infekcií (s neutropéniou alebo bez nej), v niektorých prípadoch so
smrteľným koncom.

Kombinácia s inými systémovými protinádorovými terapiami

Klinické štúdie pazopanibu v kombinácii s množstvom ďalších protinádorových terapií (napríklad
vrátane pemetrexedu, lapatinibu alebo pembrolizumabu) boli v skorej fáze ukončené kvôli obavám zo zvýšenej toxicity a/alebo úmrtnosti a pri týchto kombinovaných režimoch liečby nebola stanovená bezpečná a účinná dávka.

Gravidita

Predklinické štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Ak sa pazopanib
používa počas gravidity alebo ak pacientka otehotnie počas liečby pazopanibom, pacientku treba oboznámiť s možným rizikom pre plod. Ženám vo fertilnom veku sa má odporučiť, aby sa počas liečby pazopanibom vyhli otehotneniu (pozri časť 4.6).

Interakcie

Je potrebné vyhnúť sa súbežnej liečbe silnými inhibítormi CYP3A4, P-glykoproteínu (P-gp) alebo
proteínu zodpovedného za rezistenciu pri rakovine prsníka (breast cancer resistance protein, BCRP)
vzhľadom na riziko zvýšenej expozície pazopanibu (pozri časť 4.5). Má sa zvážiť výber alternatívnych, súbežne podávaných liekov s nulovým alebo minimálnym potenciálom inhibície CYP3A4, P-gp alebo BCRP.

Je potrebné vyhnúť sa súbežnej liečbe induktormi CYP3A4 vzhľadom na riziko zníženej expozície pazopanibu (pozri časť 4.5).

Počas súbežnej liečby ketokonazolom boli pozorované prípady hyperglykémie.

Pri  súbežnom  podávaní  pazopanibu  so  substrátmi  uridíndifosfát-glukuronozyltransferázy  1A1 (UGT1A1) (napr. s irinotekánom) je potrebná opatrnosť, keďže pazopanib je inhibítor UGT1A1 (pozri časť 4.5).

Počas liečby pazopanibom sa nemá piť grapefruitová šťava (pozri časť 4.5).

Pomocné látky

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej filmom obalenej tablete, t.j. v podstate
zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Účinkyinýchliekovna  pazopanib

I n vitro štúdie naznačili, že oxidačný metabolizmus pazopanibu v mikrozómoch ľudskej pečene je sprostredkovaný hlavne CYP3A4, pričom v menšej miere sa na ňom podieľajú CYP1A2 a CYP2C8. Inhibítory a induktory CYP3A4 preto môžu pozmeniť metabolizmus pazopanibu.

 I nhi bít ory  CY P3A4, P -gp, BCRP
Pazopanib je substrát CYP3A4, P-gp a BCRP.

Súbežné podávanie pazopanibu (400 mg jedenkrát denne) so silným inhibítorom CYP3A4 a P-gp, ketokonazolom (400 mg jedenkrát denne), počas 5 po sebe nasledujúcich dní, viedlo k 66 % a 45 % zvýšeniu priemernej hodnoty AUC(0-24) a Cmax pazopanibu, v uvedenom poradí, v porovnaní so samostatným podávaním pazopanibu (400 mg jedenkrát denne počas 7 dní). Porovnanie farmakokinetických parametrov pazopanibu, a to Cmax (rozmedzie priemerných hodnôt 27,5 až
58,1 μg/ml) a AUC(0-24) (rozmedzie priemerných hodnôt 48,7 až 1 040 μg*h/ml) po samostatnom podaní 800 mg pazopanibu a po podaní 400 mg pazopanibu a 400 mg ketokonazolu (priemerná
hodnota Cmax 59,2 μg/ml, priemerná hodnota AUC(0-24)1 300 μg*h/ml) naznačilo, že v prítomnosti silného inhibítora CYP3A4 a P-gp bude zníženie dávky pazopanibu na 400 mg jedenkrát denne u
väčšiny pacientov viesť k systémovej expozícii podobnej tej, ktorá je pozorovaná po samostatnom podávaní 800 mg pazopanibu jedenkrát denne. U niektorých pacientov sa však môže dosiahnuť vyššia
systémová expozícia pazopanibu ako tá, ktorá bola pozorovaná po samostatnom podávaní 800 mg
pazopanibu.

Súbežné podávanie pazopanibu s inými silnými inhibítormi enzýmov z rodiny CYP3A4 (napr. s itrakonazolom, klaritromycínom, atazanavirom, indinavirom, nefazodónom, nelfinavirom, ritonavirom, sakvinavirom, telitromycínom, vorikonazolom) môže zvýšiť koncentrácie pazopanibu. Grapefruitová šťava obsahuje inhibítor CYP3A4 a taktiež môže zvyšovať plazmatické koncentrácie pazopanibu.

Podanie 1 500 mg lapatinibu (substrátu a slabého inhibítora CYP3A4 a P-gp a silného inhibítora BCRP) s 800 mg pazopanibu viedlo k približne 50 % až 60 % zvýšeniu priemerných hodnôt AUC(0-24) a Cmax pazopanibu v porovnaní so samostatným podaním 800 mg pazopanibu. Inhibícia P-gp a/alebo BCRP lapatinibom pravdepodobne prispela k zvýšenej expozícii pazopanibu.

Súbežné podanie pazopanibu s inhibítorom CYP3A4, P-gp a BCRP, akým je lapatinib, vedie k zvýšeniu plazmatických koncentrácií pazopanibu. Súbežné podanie silných inhibítorov P-gp alebo BCRP môže pozmeniť aj expozíciu pazopanibu a jeho distribúciu, vrátane distribúcie do centrálneho nervového systému (CNS).

Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu pazopanibu so silným inhibítorom CYP3A4 (pozri časť 4.4). Ak nie je dostupná žiadna medicínsky prijateľná alternatíva silného inhibítora CYP3A4, počas súbežného podávania sa má dávka pazopanibu znížiť na 400 mg denne. V takýchto prípadoch treba venovať dôkladnú pozornosť nežiaducej reakcii na liek a v prípade výskytu možných, s liekom súvisiacich nežiaducich udalostí sa môže uvažovať o ďalšom znížení dávky.

Je potrebné vyhnúť sa kombinácii so silnými inhibítormi P-gp alebo BCRP alebo sa odporúča výber alternatívneho, súbežne podávaného lieku s nulovým alebo minimálnym potenciálom inhibície P-gp alebo BCRP.

Induktory CYP3A4, P-gp, BCRP
Induktory CYP3A4, ako napríklad rifampín, môžu znižovať plazmatické koncentrácie pazopanibu. Súbežné podanie pazopanibu so silnými induktormi P-gp alebo BCRP môže pozmeniť expozíciu
pazopanibu a jeho distribúciu, vrátane distribúcie do CNS. Odporúča sa výber alternatívneho, súbežne
podávaného lieku s nulovým alebo minimálnym potenciálom indukcie enzýmov alebo transportných proteínov.

Účinkypazopanibunainélieky

I n vitro štúdie s mikrozómami ľudskej pečene preukázali, že pazopanib inhibuje enzýmy CYP 1A2,
3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 a 2E1. Potenciálna indukcia ľudského CYP3A4 sa preukázala v in vitro teste ľudského PXR. Štúdie klinickej farmakológie, s použitím pazopanibu v dávke 800 mg jedenkrát denne, preukázali, že pazopanib nemá u onkologických pacientov klinicky významný vplyv na farmakokinetiku kofeínu (skúšobný substrát CYP1A2), warfarínu (skúšobný substrát CYP2C9) alebo omeprazolu (skúšobný substrát CYP2C19). Podanie pazopanibu viedlo k približne 30 % zvýšeniu priemerných hodnôt AUC a Cmax midazolamu (skúšobný substrát CYP3A4) a k 33 % až 64 % zvýšeniu pomeru koncentrácií dextrometrofánu k dextrofánu v moči po perorálnom podaní dextrometorfánu (skúšobný substrát CYP2D6). Súbežné podanie pazopanibu v dávke 800 mg jedenkrát denne a paklitaxelu v dávke 80 mg/m2 (substrát CYP3A4 a CYP2C8) raz týždenne viedlo
k priemerne 26 % zvýšeniu AUC a 31 % zvýšeniu Cmax, paklitaxelu.

Na základe in vitro hodnôt IC50 a in vivo hodnôt plazmatickej Cmax môžu metabolity pazopanibu, GSK1268992 a GSK1268997, prispievať k čistému inhibičnému účinku pazopanibu voči BCRP. Okrem toho nemožno vylúčiť inhibíciu BCRP a P-gp pazopanibom v gastrointestinálnom trakte. Pri súbežnom podávaní pazopanibu s inými perorálnymi substrátmi BCRP a P-gp je potrebná opatrnosť.

V in vitro podmienkach pazopanib inhiboval ľudský transportný polypeptid organických aniónov (organic anion transporting polypeptide, OATP1B1). Nie je možné vylúčiť, že pazopanib ovplyvní farmakokinetiku substrátov OATP1B1 (napr. statínov, pozri ďalej „Účinok súbežného použitia pazopanibu a simvastatínu“).

V in vitro podmienkach je pazopanib inhibítor enzýmu uridín-difosfát-glukuronozyltransferázy 1A1 (UGT1A1). Aktívny metabolit irinotekánu, SN-38, je substrát OATP1B1 a UGT1A1. Súbežné podávanie pazopanibu v dávke 400 mg jedenkrát denne s cetuximabom v dávke 250 mg/m2
a irinotekánom v dávke 150 mg/m2 viedlo približne k 20 % zvýšeniu systémovej expozície SN-38.
Pazopanib môže mať väčší vplyv na dispozíciu SN-38 u osôb s polymorfizmom UGT1A1*28 v
porovnaní s osobami s alelou divokého typu. Na základe genotypu UGT1A1 sa však nedal vždy predpovedať vplyv pazopanibu na dispozíciu SN-38. Pri súbežnom podávaní pazopanibu a substrátov
UGT1A1 je potrebná obozretnosť.

Účinok súbežného použitia pazopanibu a simvastatínu

Súbežné použitie pazopanibu a simvastatínu zvyšuje výskyt vzostupov hodnôt ALT. Výsledky
meta-analýzy súhrnných údajov z klinických štúdií s pazopanibom ukazujú, že hodnota ALT > 3-
násobok ULN bola hlásená u 126/895 (14 %) pacientov, ktorí nepoužívali statíny, v porovnaní s 11/41 (27 %) pacientmi, ktorí súbežne používali simvastatín (p = 0,038). Ak u pacienta súbežne liečeného simvastatínom dôjde k zvýšeniu hodnôt ALT, treba dodržiavať odporúčania pre dávkovanie pazopanibu a prerušiť podávanie simvastatínu (pozri časť 4.4). Navyše je pri súbežnom použití pazopanibu a iných statínov potrebná obozretnosť, keďže v súčasnosti nie sú k dispozícii dostatočné údaje na zhodnotenie ich vplyvu na hladiny ALT. Nie je možné vylúčiť, že pazopanib ovplyvní farmakokinetiku iných statínov (napr. atorvastatínu, fluvastatínu, pravastatínu, rosuvastatínu).

Účinok jedla napazopanib

Podanie pazopanibu s jedlom s vysokým alebo nízkym obsahom tuku viedlo k približne 2-násobnému
zvýšeniu hodnôt AUC a Cmax. Pazopanib sa má preto podávať aspoň 1 hodinu pred alebo 2 hodiny
po jedle.

Lieky, ktoré zvyšujúhodnotupHvžalúdku

Súbežné podanie pazopanibu s ezomeprazolom znižuje biologickú dostupnosť pazopanibu približne
o 40 % (AUC a Cmax) a je potrebné vyhnúť sa súbežnému podaniu pazopanibu s liekmi, ktoré zvyšujú hodnotu pH v žalúdku. Ak je súbežné použitie inhibítora protónovej pumpy (PPI) medicínsky

nevyhnutné, odporúča sa užívať dávku pazopanibu jedenkrát denne bez jedla večer súbežne s PPI. Ak je súbežné podanie antagonistu H2-receptora medicínsky nevyhnutné, pazopanib sa má užívať
bez jedla aspoň 2 hodiny pred podaním dávky antagonistu H2-receptora alebo aspoň 10 hodín po jeho podaní. Pazopanib sa má podať aspoň 1 hodinu pred podaním krátkodobo pôsobiacich antacíd alebo
2 hodiny po ich podaní. Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania PPI a antagonistov
H2-receptorov vychádzajú z fyziologických hľadísk.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita/Antikoncepcia umužovažien

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití pazopanibu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách
preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko pre ľudí.

Pazopanib sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ klinický stav ženy nevyžaduje liečbu pazopanibom. Ak sa pazopanib používa počas gravidity alebo ak pacientka otehotnie počas liečby pazopanibom, pacientku treba oboznámiť s možným rizikom pre plod.

Ženám vo fertilnom veku sa má odporučiť, aby počas liečby a počas najmenej 2 týždňov po poslednej dávke pazopanibu , používali účinnú antikoncepciu a aby sa počas liečby pazopanibom vyhli otehotneniu.

Pacienti mužského pohlavia (vrátane tých, ktorí podstúpili vazektómiu) musia počas užívania pazopanibu a najmenej 2 týždne po poslednej dávke pazopanibu pri pohlavnom styku používať kondómy, aby sa predišlo možnej expozícii lieku u gravidných partneriek a partneriek vo fertilnom veku.

Dojčenie

Bezpečnosť používania pazopanibu počas dojčenia nebola stanovená. Nie je známe, či sa pazopanib
alebo jeho metabolity vylučujú do materského mlieka. Nie sú žiadne údaje o vylučovaní pazopanibu
do mlieka u zvierat. Riziko u dojčiat nemôže byť vylúčené. Dojčenie sa má počas liečby pazopanibom ukončiť.

Fertilita

Štúdie na zvieratách preukázali, že samčia a samičia fertilita môže byť ovplyvnená liečbou
pazopanibom (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pazopanib Zentiva nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Na základe farmakologického účinku pazopanibu nie je možné predvídať škodlivý účinok na takéto činnosti. Pri posudzovaní schopnosti pacienta vykonávať činnosti, ktoré vyžadujú úsudok, motorické alebo kognitívne schopnosti, treba mať na pamäti klinický stav pacienta a profil nežiaducich udalostí pazopanibu. Pacienti nesmú viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje, ak pociťujú závraty, únavu alebo slabosť.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu

Súhrnné údaje z pivotného skúšania RCC (VEG105192, n = 290), z predĺženej štúdie (VEG107769,
n = 71), z podporného skúšania fázy II (VEG102616, n = 225) a z randomizovanej, otvorenej štúdie fázy III s paralelným usporiadaním skupín overujúcej noninferioritu (VEG108844, n = 577) boli

hodnotené pri celkovom posúdení bezpečnosti a znášanlivosti pazopanibu (celkový n = 1149) u jedincov s RCC (pozri časť 5.1).

Súhrnné údaje z pivotného skúšania STS (VEG110727, n = 369) a z podporného skúšania fázy II (VEG20002, n = 142) boli hodnotené pri celkovom posúdení bezpečnosti a znášanlivosti pazopanibu (celková populácia pacientov pre hodnotenie bezpečnosti n = 382) u jedincov so STS (pozri časť 5.1).

Najvýznamnejšie závažné nežiaduce reakcie zistené v skúšaniach RCC alebo STS boli tranzitórny ischemický  atak,  ischemická  cievna  mozgová  príhoda,  ischémia  myokardu,  infarkt  myokardu  a mozgový infarkt, srdcová dysfunkcia, gastrointestinálna perforácia a fistula, predĺženie QT intervalu, torsade de pointes a pľúcne, gastrointestinálne a cerebrálne krvácanie, pričom všetky tieto nežiaduce reakcie boli hlásené u < 1 % liečených pacientov. Ďalšie významné závažné nežiaduce reakcie zistené
v skúšaniach STS zahŕňali venózne tromboembolické príhody, dysfunkciu ľavej komory a pneumotorax.

Smrteľné prípady s možnou súvislosťou s liečbou pazopanibom zahŕňali gastrointestinálne krvácanie, pľúcne krvácanie/hemoptýzu, poruchu funkcie pečene, perforáciu čreva a ischemickú cievnu mozgovú príhodu.

Najčastejšie nežiaduce reakcie (vyskytujúce sa aspoň u 10 % pacientov) akéhokoľvek stupňa závažnosti v skúšaniach RCC a STS zahŕňali: hnačku, zmenu farby vlasov, hypopigmentáciu kože, exfoliatívnu vyrážku, hypertenziu, nauzeu, bolesť hlavy, únavu, anorexiu, vracanie, dysgeúziu, stomatitídu, zníženie telesnej hmotnosti, bolesť, zvýšené hladiny alanínaminotransferázy a zvýšené hladiny aspartátaminotransferázy.

Najčastejšie nežiaduce reakcie (vyskytujúce sa aspoň u 10 % pacientov) akéhokoľvek stupňa závažnosti v skúšaniach RCC a STS zahŕňali: hnačku, zmenu farby vlasov, hypopigmentáciu kože, exfoliatívnu vyrážku, hypertenziu, nauzeu, bolesť hlavy, únavu, anorexiu, vracanie, dysgeúziu, stomatitídu, zníženie telesnej hmotnosti, bolesť, zvýšené hladiny alanínaminotransferázy a zvýšené hladiny aspartátaminotransferázy.

Kategórie  boli  priradené  na  základe  absolútnych  frekvencií  podľa  údajov  z  klinických  skúšaní. Hodnotené boli aj údaje o bezpečnosti a znášanlivosti získané v období po uvedení lieku na trh zo všetkých klinických skúšaní s pazopanibom a zo spontánnych hlásení. V rámci každej triedy orgánových systémov sú nežiaduce reakcie s rovnakou frekvenciou uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

Zoznam nežiaducich reakcií uvedený v tabuľke

Tabuľka 2  Nežiaduce reakcie súvisiace s liečbou hlásené v štúdiách RCC (n = 1149) alebo počas
obdobia po uvedení lieku na trh

Trieda	Frekvencia	Nežiaduce reakcie	Všetkých	3. stupňa	4. stupňa
orgánových	(všetky		stupňov	závažnost	závažnost
systémov	stupne		závažnosti	i	i
	závažnosti)		n (%)	n (%)	n (%)
	Časté	Infekcie	neznáme	neznáme	neznáme
		(s neutropéniou
Infekcie a nákazy		alebo bez nej)†
	Menej časté	Infekcia ďasien	1 (<1%)	0	0
		Infekčná peritonitída	1 (<1%)	0	0
Benígne a malígne	Menej časté	Bolesť v mieste	1 (<1%)	1 (<1%)	0
nádory, vrátane		nádoru
nešpecifikovaných
novotvarov
(cysty a polypy)
Poruchy krvi a	Časté	Trombocytopénia	80 (7%)	10 (<1%)	5 (<1%)
lymfatického		Neutropénia	79 (7%)	20 (2%)	4 (<1%)

systému		Leukopénia	63 (5%)	5 (<1%)	0
	Menej časté	Polycytémia	6 (0,03%)	1	0
	Zriedkavé	Trombotická mikroangiopatia (vrátane trombotickej trombocytopenickej purpury a hemolyticko- uremického syndrómu)†	neznáme	neznáme	neznáme
P oruchy endokrinného systému	Časté	Hypotyreóza	83 (7%)	1 (<1%)	0
P oruchy metabolizmu a výživy	Veľmi časté	Znížená chuť do jedlae	317 (28%)	14 (1%)	0
	Časté	Hypofosfatémia	21 (2%)	7 (<1%)	0
		Dehydratácia	16 (1%)	5 (<1%)	0
	Menej časté	Hypomagneziémia	10 (<1%)	0	0
	Neznáme	Syndróm z rozpadu nádoru*	neznáme	neznáme	neznáme
P sychické poruchy	Časté	Insomnia	30 (3%)	0	0
P oruchy nervového systému	Veľmi časté	Dysgeúziac	254 (22%)	1 (<1%)	0
		Bolesť hlavy	122 (11%)	11 (<1%)	0
	Časté	Závraty	55 (5%)	3 (<1%)	1 (<1%)
		Letargia	30 (3%)	3 (<1%)	0
		Parestézia	20 (2%)	2 (<1%)	0
		Periférna senzorická neuropatia	17 (1%)	0	0
	Menej časté	Hypestézia	8 (<1%)	0	0
		Tranzitórny ischemický atak	7 (<1%)	4 (<1%)	0
		Somnolencia	3 (<1%)	1 (<1%)	0
		Cievna mozgová príhoda	2 (<1%)	1 (<1%)	1 (<1%)
		Ischemická cievna mozgová príhoda	2 (<1%)	0	1 (<1%)
	Zriedkavé	Syndróm reverzibilnej Posteriórnej encefalopatie/syndróm reverzibilnej posteriórnej leukoencefalopatie†	neznáme	neznáme	neznáme
P oruchy oka	Časté	Rozmazané videnie	19 (2%)	1 (<1%)	0
	Menej časté	Odlúpenie sietnice†	1 (<1%)	1 (<1%)	0
		Natrhnutie sietnice†	1 (<1%)	1 (<1%)	0
		Zmena farby mihalníc	4 (<1%)	0	0
P oruchy srdca a srdcovej činnosti	Menej časté	Bradykardia	6 (<1%)	0	0
		Infarkt myokardu	5 (<1%)	1 (<1%)	4 (<1%)
		Srdcová dysfunkciaf	4 (<1%)	1 (<1%)	0
		Ischémia myokardu	3 (<1%)	1 (<1%)	0
P oruchy ciev	Veľmi časté	Hypertenzia	473 (41%)	115 (10%)	(<1%)
	Časté	Návaly tepla	16 (1%)	0	0
		Venózna tromboembolická	13 (1%)	6 (<1%)	7 (<1%)

		príhodag
		Sčervenanie tváre	12 (1%)	0	0
	Menej časté	Hypertenzná kríza	6 (<1%)	0	2 (<1%)
		Krvácanie	1 (<1%)	0	0
	Zriedkavé	Aneuryzmy a arteriálne disekcie†	neznáme	neznáme	neznáme
P oruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Časté	Epistaxa	50 (4%)	1 (<1%)	0
		Dysfónia	48 (4%)	0	0
		Dyspnoe	42 (4%)	8 (<1%)	1 (<1%)
		Hemoptýza	15 (1%)	1 (<1%)	0
	Menej časté	Rinorea	8 (<1%)	0	0
		Pľúcne krvácanie	2 (<1%)	0	0
		Pneumotorax	1 (<1%)	0	0
	Zriedkavé	Intersticiálna choroba pľúc/pneumonitída†	neznáme	neznáme	neznáme
P oruchy gastrointestinálneho traktu	Veľmi časté	Hnačka	614 (53%)	65 (6%)	2 (<1%)
		Nauzea	386 (34%)	14 (1%)	0
		Vracanie	225 (20%)	18 (2%)	1 (<1%)
		Bolesť bruchaa	139 (12%)	15 (1%)	0
	Časté	Stomatitída	96 (8%)	4 (<1%)	0
		Dyspepsia	83 (7%)	2 (<1%)	0
		Flatulencia	43 (4%)	0	0
		Abdominálna distenzia	36 (3%)	2 (<1%)	0
		Vriedky v ústnej dutine	28 (2%)	3 (<1%)	0
		Suchosť v ústach	27 (2%)	0	0
	Menej časté	Pankreatitída	8 (<1%)	4 (<1%)	0
		Rektálne krvácanie	8 (<1%)	2 (<1%)	0
		Hematochézia	6 (<1%)	0	0
		Gastrointestinálne krvácanie	4 (<1%)	2 (<1%)	0
		Meléna	4 (<1%)	1 (<1%)	0
		Častá stolica	3 (<1%)	0	0
		Krvácanie z anusu	2 (<1%)	0	0
		Perforácia hrubého čreva	2 (<1%)	1 (<1%)	0
		Krvácanie v ústnej dutine	2 (<1%)	0	0
		Krvácanie v hornej časti gastrointestinálneho traktu	2 (<1%)	1 (<1%)	0
		Enterokutánna fistula	1 (<1%)	0	0
		Hemateméza	1 (<1%)	0	0
		Hemoroidálne krvácanie	1 (<1%)	0	0
		Perforácia ilea	1 (<1%)	0	1 (<1%)
		Ezofageálne krvácanie	1 (<1%)	0	0
		Retroperitoneálne krvácanie	1 (<1%)	0	0
P oruchy pečene a žlčových ciest	Časté	Hyperbilirubinémia	38 (3%)	2 (<1%)	1 (<1%)
		Porucha funkcie pečene	29 (3%)	13 (1%)	2 (<1%)
		Hepatotoxicita	18 (2%)	11(<1%)	2 (<1%)

	Menej časté	Žltačka	3 (<1%)	1 (<1%)	0
		Poškodenie pečene vyvolané liekom	2 (<1%)	2 (<1%)	0
		Zlyhanie pečene†	1 (<1%)	0	1 (<1%)
P oruchy kože a podkožného tkaniva	Veľmi časté	Zmena farby vlasov	404 (35%)	1 (<1%)	0
		Syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie	206 (18%)	39 (3%)	0
		Alopécia	130 (11%)	0	0
		Vyrážka	129 (11%)	7 (<1%)	0
	Časté	Hypopigmentácia kože	52 (5%)	0	0
		Suchosť kože	50 (4%)	0	0
		Pruritus	29 (3%)	0	0
		Erytém	25 (2%)	0	0
		Depigmentácia kože	20 (2%)	0	0
		Hyperhidróza	17 (1%)	0	0
	Menej časté	Porucha nechtov	11 (<1%)	0	0
		Odlupovanie kože	10 (<1%)	0	0
		Reakcia z fotosenzitivity	7 (<1%)	0	0
		Erytematózna vyrážka	6 (<1%)	0	0
		Porucha kože	5 (<1%)	0	0
		Makulárna vyrážka	4 (<1%)	0	0
		Pruritická vyrážka	3 (<1%)	0	0
		Vezikulárna vyrážka	3 (<1%)	0	0
		Generalizovaný pruritus	2 (<1%)	1 (<1%)	0
		Generalizovaná vyrážka	2 (<1%)	0	0
		Papulózna vyrážka	2 (<1%)	0	0
		Plantárny erytém	1 (<1%)	0	0
		Kožný vred†	neznáme	neznáme	neznáme
P oruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Časté	Artralgia	48 (4%)	8 (<1%)	0
		Myalgia	35 (3%)	2 (<1%)	0
		Svalové spazmy	25 (2%)	0	0
	Menej časté	Bolesť kostrovej a svalovej sústavy	9 (<1%)	1 (<1%)	0
P oruchy obličiek a močových ciest	Veľmi časté	Proteinúria	135 (12%)	32 (3%)	0
	Menej časté	Krvácanie v močových cestách	1 (<1%)	0	0
P oruchy reprodukčného systému a prsníkov	Menej časté	Menorágia	3 (<1%)	0	0
		Vaginálne krvácanie	3 (<1%)	0	0
		Metrorágia	1 (<1%)	0	0
C elkové poruchy a reakcie v mieste podania	Veľmi časté	Únava	415 (36%)	65 (6%)	1 (<1%)
	Časté	Zápal slizníc	86 (7%)	5 (<1%)	0
		Asténia	82 (7%)	20 (2%)	1 (<1%)
		Edémb	72 (6%)	1 (<1%)	0
		Bolesť na hrudníku	18 (2%)	2 (<1%)	0
	Menej časté	Triaška	4 (<1%)	0	0
		Porucha slizníc	1 (<1%)	0	0
L aboratórne a funkčné vyšetrenia	Veľmi časté	Zvýšená hladina alanínamino- transferázy	246 (21%)	84 (7%)	14 (1%)

		Zvýšená hladina aspartátamino- transferázy	211 (18%)	51 (4%)	10 (<1%)
	Časté	Zníženie telesnej hmotnosti	96 (8%)	7 (<1%)	0
		Zvýšená hladina bilirubínu v krvi	61 (5%)	6 (<1%)	1 (<1%)
		Zvýšená hladina kreatinínu v krvi	55 (5%)	3 (<1%)	0
		Zvýšená hladina lipázy	51 (4%)	21 (2%)	7 (<1%)
		Znížený počet bielych krviniekd	51 (4%)	3 (<1%)	0
		Zvýšená hladina hormónu stimulujúceho štítnu žľazu v krvi	36 (3%)	0	0
		Zvýšená hladina amylázy	35 (3%)	7 (<1%)	0
		Zvýšená hladina gamaglutamyl- transferázy	31 (3%)	9 (<1%)	4 (<1%)
		Zvýšený krvný tlak	15 (1%)	2 (<1%)	0
		Zvýšená hladina močoviny v krvi	12 (1%)	1 (<1%)	0
		Abnormálne hodnoty funkčných vyšetrení pečene	12 (1%)	6 (<1%)	1 (<1%)
	Menej časté	Zvýšená hladina pečeňových enzýmov	11 (<1%)	4 (<1%)	3 (<1%)
		Znížená hladina glukózy v krvi	7 (<1%)	0	1 (<1%)
		Predĺženie QT intervalu na elektrokardiograme	7 (<1%)	2 (<1%)	0
		Zvýšená hladina transamináz	7 (<1%)	1 (<1%)	0
		Abnormálne hodnoty funkčných vyšetrení štítnej žľazy	3 (<1%)	0	0
		Zvýšený diastolický krvný tlak	2 (<1%)	0	0
		Zvýšený systolický krvný tlak	1 (<1%)	0	0
† Nežiaduce reakcie súvisiace s liečbou hlásené počas obdobia po uvedení lieku na trh (spontánne hlásenia prípadov a závažné nežiaduce reakcie zo všetkých klinických skúšaní s pazopanibom). * Nežiaduce reakcie súvisiace s liečbou hlásené iba počas obdobia po uvedení lieku na trh. Frekvenciu nemožno odhadnúť z dostupných údajov. Boli skombinované nasledujúce termíny: a Bolesť brucha, bolesť v hornej časti brucha a bolesť v dolnej časti brucha b Edém, periférny edém, edém oka, lokalizovaný edém a edém tváre c Dysgeúzia, ageúzia a hypogeúzia d Znížený počet bielych krviniek, znížený počet neutrofilov a znížený počet leukocytov e Znížená chuť do jedla a anorexia f Srdcová dysfunkcia, dysfunkcia ľavej komory, srdcové zlyhanie a reštriktívna kardiomyopatia g Venózna tromboembolická príhoda, hlboká žilová trombóza, pľúcna embólia a trombóza

Neutropénia, trombocytopénia a syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie boli častejšie pozorované u pacientov východoázijského pôvodu.

Tabuľka 3  Nežiaduce reakcie súvisiace s liečbou hlásené v skúšaniach STS (n = 382) alebo počas obdobia po uvedení lieku na trh

Trieda orgánových systémov Frekvencia (všetky stupne závažnosti) Nežiaduce reakcie Všetkých stupňov závažnosti n (%) 3. stupňa závažnosti n (%) 4. stupňa závažnosti n (%) Infekcie a nákazy Časté Infekcia ďasien 4 (1%) 0 0 Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy) Veľmi časté Bolesť v mieste nádoru 121 (32%) 32 (8%) 0 Veľmi časté Menej časté Leukopénia Trombocytopénia Neutropénia Trombotická 106 (44%) 86 (36%) 79 (33%) 1 (<1%) 3 (1%) 7 (3%) 10 (4%) 1 (<1%) 0 2 (<1%) 0 0 Poruchy krvi a lymfatického systémuf mikroangiopatia (vrátane trombotickej trombocytopenickej purpury a hemolyticko-uremického syndrómu) Poruchy endokrinného systému Časté Hypotyreóza 18 (5%) 0 0 Poruchy Veľmi časté Časté Znížená chuť do jedla f Dehydratácia 108 (28%) 81 (34%) 4 (1%) 12 (3%) 2 (<1%) 2 (1%) 0 0 0 metabolizmu a výživy Menej časté Hypomagneziémia 1 (<1%) 0 0 Neznáme Syndróm z rozpadu nádoru* neznáme neznáme neznáme Psychické poruchy Časté Insomnia 5 (1%) 1 (<1%) 0 Poruchy Veľmi časté Časté Dysgeúziac Bolesť hlavy Periférna senzorická 79 (21%) 54 (14%) 30 (8%) 0 2 (<1%) 1 (<1%) 0 0 0 neuropatia systému Závraty 15 (4%) 0 0 Menej časté Somnolencia 3 (<1%) 0 0 Parestézia 1 (<1%) 0 0 Mozgový infarkt 1 (<1%) 0 1 (<1%) Poruchy oka Časté Rozmazané videnie 15 (4%) 0 0 Poruchy srdca a Časté Srdcová dysfunkciag Dysfunkcia ľavej 21 (5%) 13 (3%) 3 (<1%) 3 (<1%) 1 (<1%) 0 komory Bradykardia 4 (1%) 0 0 Menej časté Infarkt myokardu 1 (<1%) 0 0 Poruchy ciev Veľmi časté Hypertenzia 152 (40%) 26 (7%) 0 Časté Venózna 13 (3%) 4 (1%) 5 (1%)

Hypoalbuminémia













nervového










srdcovej činnosti

		tromboembolická príhodad
		Návaly tepla	12 (3%)	0	0
		Sčervenanie tváre	4 (1%)	0	0
	Menej časté	Krvácanie	2 (<1%)	1 (<1%)	0
	Zriedkavé	Aneuryzmy a arteriálne disekcie	neznáme	neznáme	neznáme
P oruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Časté	Epistaxa	22 (6%)	0	0
		Dysfónia	20 (5%)	0	0
		Dyspnoe	14 (4%)	3 (<1%)	0
		Kašeľ	12 (3%)	0	0
		Pneumotorax	7 (2%)	2 (<1%)	1 (<1%)
		Štikútka	4 (1%)	0	0
		Pľúcne krvácanie	4 (1%)	1 (<1%)	0
	Menej časté	Orofaryngálna bolesť	3 (<1%)	0	0
		Krvácanie z priedušiek	2 (<1%)	0	0
		Rinorea	1 (<1%)	0	0
		Hemoptýza	1 (<1%)	0	0
	Zriedkavé	Intersticiálna choroba pľúc/pneumonitída†	neznáme	neznáme	neznáme
P oruchy gastrointestinálne- ho t raktu	Veľmi časté	Hnačka	174 (46%)	17 (4%)	0
		Nauzea	167 (44%)	8 (2%)	0
		Vracanie	96 (25%)	7 (2%)	0
		Bolesť bruchaa	55 (14%)	4 (1%)	0
		Stomatitída	41 (11%)	1 (<1%)	0
	Časté	Abdominálna distenzia	16 (4%)	2 (1%)	0
		Suchosť v ústach	14 (4%)	0	0
		Dyspepsia	12 (3%)	0	0
		Krvácanie v ústnej dutine	5 (1%)	0	0
		Flatulencia	5 (1%)	0	0
		Krvácanie z anusu	4 (1%)	0	0
	Menej časté	Gastrointestinálne krvácanie	2 (<1%)	0	0
		Rektálne krvácanie	2 (<1%)	0	0
		Enterokutánna fistula	1 (<1%)	1 (<1%)	0
		Krvácanie do žalúdka	1 (<1%)	0	0
		Meléna	2 (<1%)	0	0
		Ezofagálne krvácanie	1 (<1%)	0	1 (<1%)
		Peritonitída	1 (<1%)	0	0
		Retroperitoneálne krvácanie	1 (<1%)	0	0
		Krvácanie v hornej časti gastrointestinálneho traktu	1 (<1%)	1 (<1%)	0
		Perforácia ilea	1 (<1%)	0	1 (<1%)
P oruchy pečene a žlčových ciest	Menej časté	Porucha funkcie pečene	2 (<1%)	0	1 (<1%)
	Neznáme	Zlyhanie pečene*	neznáme	neznáme	neznáme
P oruchy kože a podkožného tkaniva	Veľmi časté	Zmena farby vlasov	93 (24%)	0	0
		Hypopigmentácia kože	80 (21%)	0	0
		Exfoliatívna vyrážka	52 (14%)	2 (<1%)	0
	Časté	Alopécia	30 (8%)	0	0
		Porucha kožec	26 (7%)	4 (1%)	0

		Suchosť kože	21 (5%)	0	0
		Hyperhidróza	18 (5%)	0	0
		Porucha nechtov	13 (3%)	0	0
		Pruritus	11 (3%)	0	0
		Erytém	4 (1%)	0	0
	Menej časté	Vriedky na koži	3 (<1%)	1 (<1%)	0
		Vyrážka	1 (<1%)	0	0
		Papulózna vyrážka	1 (<1%)	0	0
		Reakcia z fotosenzitivity	1 (<1%)	0	0
		Syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie	2 (<1%)	0	0
P oruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Časté	Bolesť kostrovej a svalovej sústavy	35 (9%)	2 (<1%)	0
		Myalgia	28 (7%)	2 (<1%)	0
		Svalové kŕče	8 (2%)	0	0
	Menej časté	Artralgia	2 (<1%)	0	0
P oruchy obličiek a močových ciest	Menej časté	Proteinúria'	2 (<1%)	0	0
P oruchy reprodukčného systému a prsníkov	Menej časté	Vaginálne krvácanie	3 (<1%)	0	0
		Menorágia	1 (<1%)	0	0
C elkové poruchy a reakcie v mieste podania	Veľmi časté	Únava	178 (47%)	34 (9%)	1 (<1%)
	Časté	Edémb	18 (5%)	1 (<1%)	0
		Bolesť na hrudníku	12 (3%)	4 (1%)	0
		Triaška	10 (3%)	0	0
	Menej časté	Zápal slizníce	1 (<1%)	0	0
		Asténia	1 (<1%)	0	0
L aboratórne a funkčné vyšetrenia h	Veľmi časté	Zníženie telesnej hmotnosti	86 (23%)	5 (1%)	0
	Časté	Abnormálne výsledky vyšetrenia ucha, nosa a hrdlae	29 (8%)	4 (1%)	0
		Zvýšená hladina alanínaminotransferázy	8 (2%)	4 (1%)	2 (<1%)
		Abnormálna hladina cholesterolu v krvi	6 (2%)	0	0
		Zvýšená hladina aspartátaminotransferázy	5 (1%)	2 (<1%)	2 (<1%)
		Zvýšená hladina gamaglutamyltransferázy	4 (1%)	0	3 (<1%)
	Menej časté	Zvýšená hladina bilirubínu v krvi	2 (<1%)	0	0
		Aspartátaminotransferáza	2 (<1%)	0	2 (<1%)
		Alanínaminotransferáza	1 (<1%)	0	1 (<1%)
		Znížený počet krvných doštičiek	1 (<1%)	0	1 (<1%)

		Predĺženie QT intervalu na elektrokardiograme	2 (<1%)	1 (<1%)	0
† Nežiaduce reakcie súvisiace s liečbou hlásené počas obdobia po uvedení lieku na trh (spontánne hlásenia prípadov a závažné nežiaduce reakcie zo všetkých klinických skúšaní s pazopanibom). * Nežiaduce reakcie súvisiace s liečbou hlásené iba počas obdobia po uvedení lieku na trh. Frekvenciu nemožno odhadnúť z dostupných údajov. Boli skombinované nasledujúce termíny: a Bolesť brucha, bolesť v hornej časti brucha a gastrointestinálna bolesť b Edém, periférny edém a edém očných viečok c Vo väčšine týchto prípadov išlo o syndróm palmárno -plantárnej erytrodyzestézie d Venózne tromboembolické príhody - zahŕňajú hlbokú žilovú trombózu, pľúcnu embóliu a trombózu e Väčšina týchto prípadov popisuje mukozitídu f Frekvencia výskytu je založená na tabuľkách s laboratórnymi hodnotami zo skúšania VEG110727 (N = 240). Tieto boli skúšajúcimi lekármi hlásené ako nežiaduce udalosti menej často ako sa udáva v tabuľkách s laboratórnymi hodnotami. g Prípady srdcovej dysfunkcie - zahŕňajú dysfunkciu ľavej komory, srdcové zlyhanie a reštriktívnu kardiomyopatiu h Frekvencia výskytu je založená na nežiaducich udalostiach hlásených skúšajúcimi lekármi. Odchýlky laboratórnych hodnôt boli skúšajúcimi lekármi hlásené ako nežiaduce udalosti menej často ako sa udáva v tabuľkách s laboratórnymi hodnotami.

Neutropénia, trombocytopénia a syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie boli častejšie
pozorované u pacientov východoázijského pôvodu.

Pediatrická populácia

Bezpečnostný profil u pediatrických pacientov bol podobný profilu hlásenému pri pazopanibe u
dospelých v schválených indikáciách na základe údajov od 44 pediatrických pacientov zo štúdie fázy I ADVL0815 a 57 pediatrických pacientov zo štúdie fázy II PZP034X2203 (pozri časť 5.1).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V klinických štúdiách bol pazopanib hodnotený v dávkach až 2 000 mg. U 1 z 3 pacientov, ktorým bolo podávaných 2 000 mg denne, sa pozorovala únava 3. stupňa (toxicita obmedzujúca veľkosť dávky) a u 1 z 3 pacientov, ktorým bolo podávaných 1 000 mg denne, sa pozorovala hypertenzia
3. stupňa.

Nie je známe žiadne špecifické antidotum pri predávkovaní pazopanibom a liečba predávkovania má pozostávať zo všeobecných podporných opatrení.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, inhibítory proteínkinázy, iné inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01EX03

Mechanizmus účinku

Pazopanib je perorálne podávaný, silne účinný, mnohocieľový tyrozínkinázový inhibítor (TKI)
receptorov 1, 2 a 3 pre vaskulárny endotelový rastový faktor (vascular endothelial growth factor receptors, VEGFR), receptorov α a β trombocytového rastového faktora (platelet-derived growth factor, PDGFR) a receptora faktora kmeňových buniek (c-KIT) s hodnotami IC50 10, 30, 47, 71, 84 a 74 nmol/l v tomto poradí. V predklinických experimentoch pazopanib v závislosti od dávky inhiboval v bunkách ligandom indukovanú autofosforyláciu receptora 2 pre VEGFR, receptora c-Kit a receptora β PDGFR. V podmienkach in vivo pazopanib inhiboval VEGF-indukovanú fosforyláciu receptora 2 pre VEGFR v myších pľúcach, angiogenézu pri rôznych zvieracích modeloch a rast xenoštepov viacerých typov ľudských nádorov u myší.

Farmakogenomika

Vo farmakogenetickej meta-analýze údajov z 31 klinických skúšaní s pazopanibom, podávaným buď v
monoterapii alebo v kombinácii s inými liekmi, sa zvýšenie ALT > 5 x ULN (NCI CTC 3. stupeň) vyskytlo u 19 % nositeľov alely HLA-B*57:01 a u 10 % pacientov bez tejto alely. V uvedenom súbore údajov bolo 133 z 2235 (6 %) pacientov nositeľmi alely HLA-B*57:01 (pozri časť 4.4).

Klinické štúdie

 Karc i nóm z obl i čkovýc h buni ek  (RCC)
Bezpečnosť a účinnosť pazopanibu pri RCC sa hodnotila v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, multicentrickej štúdii. Pacientom (N = 435) s lokálne pokročilým a/alebo
metastatickým RCC bola náhodne pridelená liečba pazopanibom v dávke 800 mg jedenkrát denne
alebo bolo podávané placebo. Primárny cieľ štúdie bol vyhodnotiť a porovnať dve liečebné skupiny
s  ohľadom  na  prežívanie  bez  progresie  ochorenia  (progression-free  survival,  PFS)  a  hlavným sekundárnym  cieľom  bolo  celkové  prežívanie  (overall  survival,  OS).  Ďalšími  parametrami  bolo
hodnotenie výskytu celkovej odpovede na liečbu a trvanie odpovede na liečbu.

Z celkového počtu 435 pacientov v tejto štúdii bolo 233 pacientov bez predchádzajúcej liečby a 202 podstupovalo druhú líniu liečby po absolvovaní jednej predchádzajúcej liečby založenej na IL-2 alebo INFα. Výkonnostný stav (ECOG) bol v skupine s pazopanibom a v skupine s placebom podobný (ECOG
0: 42 % oproti 41 %, ECOG 1: 58 % oproti 59 %). Väčšina pacientov mala buď priaznivé (39 %) alebo intermediárne  (54  %)  prognostické  faktory  podľa  MSKCC  (Memorial  Sloan  Kettering  Cancer
Centre)/Motzerových kritérií. Všetci pacienti mali histologicky potvrdený svetlobunkový karcinóm alebo  prevažne  svetlobunkový  karcinóm.  Približne  polovica  všetkých  pacientov  mala  ochorením postihnuté 3 alebo viacej orgánov a väčšina pacientov mala pred začatím liečby metastázy ochorenia
lokalizované v pľúcach (74 %) a/alebo v lymfatických uzlinách (54 %).

V oboch liečebných skupinách bolo podobné percento pacientov bez predchádzajúcej liečby a pacientov po predchádzajúcej liečbe cytokínmi (53 % a 47 % v skupine s pazopanibom, 54 % a 46 % v skupine s placebom). V podskupine po predchádzajúcej liečbe cytokínmi väčšina pacientov (75 %) podstúpila liečbu založenú na interferóne.

V oboch liečebných skupinách bolo podobné percento pacientov, ktorí v predchádzajúcom období podstúpili nefrektómiu (89 % v skupine s pazopanibom a 88 % v skupine s placebom) a/alebo rádioterapiu (22 % v skupine s pazopanibom a 15 % v skupine s placebom).

Primárna analýza primárneho cieľa PFS je založená na hodnotení ochorenia prostredníctvom nezávislej rádiologickej analýzy v celej sledovanej populácii (pacienti bez predchádzajúcej liečby a pacienti po predchádzajúcej liečbe cytokínmi).

Tabuľka 4  Výsledky celkovej účinnosti pri RCC podľa nezávislého hodnotenia (VEG105192)

C i eľové ukazovatele/Sledovaná populácia	P azopanib	Placebo	H R (95% IS)	P - h odnota (j ednostranný t est)
PFS Celková* ITT populácia Medián (mesiace)	N = 290 9,2	N = 145 4,2	0,46 (0,34; 0,62)	<0,0000001
M i era odpovede na liečbu % (95% IS, interval spoľahlivosti)	N = 290 30 (25,1; 35,6)	N = 145 3 (0,5; 6,4)	–	<0,001
HR = pomer rizík (hazard ratio); ITT = populácia všetkých randomizovaných pacientov; PFS = prežívanie bez progresie ochorenia (progression-free survival). * - pacienti bez predchádzajúcej liečby a pacienti po predchádzajúcej liečbe cytokínmi.

G raf 1 Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie ochorenia podľa
nezávislej analýzy celej sledovanej populácie (pacienti bez predchádzajúcej liečby a pacienti po predchádzajúcej liečbe cytokínmi) (VEG105192)





os x; Mesiace, os y; Podiel pacientov bez progresie ochorenia, Pazopanib (N = 290) Medián
9,2 mesiaca; Placebo (N = 145) Medián 4,2 mesiaca; Pomer rizík = 0,46, 95% IS (0,34; 0,62), P < 0,0000001


Graf 2 Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie ochorenia podľa nezávislej analýzy pacientov bez predchádzajúcej liečby (VEG105192)




















os x; Mesiace, os y; Podiel pacientov bez progresie ochorenia, Pazopanib (N = 155) Medián

11,1 mesiaca; Placebo (N = 78) Medián 2,8 mesiaca; Pomer rizík = 0,40, 95% IS (0,27; 0,60), P < 0,0000001

Graf 3 Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie ochorenia podľa nezávislej analýzy pacientov po predchádzajúcej liečbe cytokínmi (VEG105192)


















os x; Mesiace, os y; Podiel pacientov bez progresie ochorenia, Pazopanib (N = 135) Medián
7,4 mesiaca; Placebo (N = 67) Medián 4,2 mesiaca; Pomer rizík = 0,54, 95 % IS (0,35; 0,84), P < 0,001

U pacientov, ktorí odpovedali na liečbu, bol podľa nezávislej analýzy medián času do odpovede na liečbu 11,9 týždňa a medián trvania odpovede na liečbu bol 58,7 týždňa (VEG105192).

V konečnej analýze prežívania špecifikovanej protokolom boli údaje o mediáne celkového prežívania (OS) 22,9 mesiaca pri pacientoch náhodne zaradených do skupiny s pazopanibom a 20,5 mesiaca pri pacientoch náhodne zaradených do skupiny s placebom [HR = 0,91 (95% IS: 0,71, 1,16; p = 0,224)]. Výsledky OS podliehajú možnému skresleniu, keďže 54 % pacientov zo skupiny s placebom bolo v predĺžení tejto štúdie po progresii ochorenia liečených aj pazopanibom. Šesťdesiatim šiestim percentám pacientov zo skupiny s placebom bola po skončení štúdie podávaná liečba, v porovnaní s 30 % pacientov zo skupiny s pazopanibom.

Medzi liečebnými skupinami sa nezistili žiadne štatistické rozdiely pri hodnotení celkovej kvality života s použitím dotazníkov EORTC QLQ-C30 a EuroQoL EQ-5D.

V  štúdii  fázy  II  s  225  pacientmi  s  lokálne  recidivujúcim  alebo  metastatickým  svetlobunkovým karcinómom obličky sa podľa nezávislej analýzy vyskytla objektívna odpoveď na liečbu u 35 % pacientov a medián trvania odpovede na liečbu bol 6 - 8 týždňov. Medián PFS bol 11,9 mesiaca.

Bezpečnosť,  účinnosť  a  kvalita  života  pri  liečbe  pazopanibom  vs.  sunitinibom  sa  hodnotili  v randomizovanej, otvorenej štúdii fázy III s paralelným usporiadaním skupín overujúcej noninferioritu (VEG108844).

V štúdii VEG108844 bola pacientom (N = 1 110) s lokálne pokročilým a/alebo metastatickým RCC, ktorí  v  predchádzajúcom  období  nepodstúpili  systémovú  liečbu,  náhodne  pridelená  buď  liečba pazopanibom v dávke 800 mg pravidelne jedenkrát denne alebo liečba sunitinibom v dávke 50 mg jedenkrát denne v 6-týždňových cykloch s podávaním liečby počas 4 týždňov, po ktorých nasledovali
2 týždne bez liečby.

Primárnym cieľom tejto štúdie bolo vyhodnotiť a porovnať PFS u pacientov liečených pazopanibom oproti pacientom liečeným sunitinibom. Demografické charakteristiky boli medzi liečebnými skupinami podobné.  Charakteristiky ochorenia  pri  prvotnej  diagnóze  a  pri  skríningu  boli  medzi  liečebnými skupinami vyvážené, pričom väčšina pacientov mala histologicky potvrdený svetlobunkový karcinóm a ochorenie v štádiu IV.

pazopanib je noninferiórny oproti sunitinibu, keďže horná hranica 95 % IS pre pomer rizík bola nižšia ako protokolom špecifikovaná hraničná hodnota noninferiority 1,25. Výsledky celkovej účinnosti sú zhrnutné v tabuľke 5.

Tabuľka 5  Výsledky celkovej účinnosti (VEG108844)

Cieľový ukazovateľ	Pazopanib N = 557	Sunitinib N = 553	HR (95% IS)
PFS Celkové Medián (mesiace) (95% IS) Celkové prežívanie Medián (mesiace) (95% IS)	8,4 (8,3; 10,9) 28,3 (26,0; 35,5)	9,5 (8,3; 11,0) 29,1 (25,4; 33,1)	1,047 (0,898; 1,220) 0,915a (0,786; 1,065)
HR = pomer rizík; PFS = prežívanie bez progresie ochorenia; a P hodnota = 0,245 (2-stranný test)

Graf 4 Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie ochorenia podľa
nezávislej analýzy celej populácie pacientov (VEG108844)



Analýzy PFS v podskupinách sa vykonali pre 20 demografických a prognostických faktorov. 95% intervaly spoľahlivosti pre všetky podskupiny zahŕňajú hazard ratio v hodnote 1. V troch najmenších z týchto 20 podskupín prekročil bodový odhad hazard ratio 1,25; t.j. u jedincov, ktorí v predchádzajúcom období nepodstúpili nefrektómiu (n = 186, HR = 1,403, 95% IS (0,955; 2,061)), s východiskovou hodnotou LDH > 1,5 x ULN (n = 68, HR = 1,72, 95% IS (0,943; 3,139)) a s nízkym rizikom MSKCC (n = 119, HR = 1,472, 95% IS (0,937; 2,313)).

 Sark óm mäkký ch t kaní v  (STS)
Účinnosť  a  bezpečnosť  pazopanibu  pri  STS  sa  hodnotila  v  pivotnom,  randomizovanom,  dvojito
zaslepenom, placebom kontrolovanom, multicentrickom skúšaní fázy III (VEG110727). Celkovo 369

pacientom s pokročilým STS bola náhodne pridelená liečba pazopanibom v dávke 800 mg jedenkrát denne alebo bolo podávané placebo. Dôležité je, že na štúdii sa mohli zúčastniť iba pacienti s vybranými histologickými podtypmi STS, a preto sa účinnosť a bezpečnosť pazopanibu môže považovať za stanovenú iba pri týchto podtypoch STS a liečba pazopanibom sa má obmedziť na takéto podtypy STS.

Nasledujúce typy tumorov boli vhodné pre štúdiu:
Fibroblastické tumory (adultný fibrosarkóm, myxofibrosarkóm, sklerotizujúci epiteloidný fibrosarkóm, malígne solitárne fibrózne tumory), takzvané fibrohistiocytárne tumory (pleomorfný malígny fibrózny
histiocytóm [MFH], obrovskobunkový MFH, inflamatórny MFH), leiomyosarkóm, malígne glomusové
tumory, tumory kostrových svalov (pleomorfný a alveolárny rabdomyosarkóm), tumory cievnej sústavy (epiteloidný hemangioendotelióm, angiosarkóm), neurčito diferencované tumory (synoviálny sarkóm, epiteloidný sarkóm, alveolárny sarkóm mäkkých častí, jasnobunkový sarkóm, dezmoplastický sarkóm z  malých  okrúhlych  buniek,  extrarenálny  rabdoidný  tumor,  malígny  mezenchymóm,  tumor z perivaskulárnych epiteloidných buniek (PEComa), intimálny sarkóm), malígne tumory z buniek obalov periférnych nervov, nešpecifikované (NOS) nediferencované sarkómy mäkkých tkanív a iné typy sarkómu (neuvedené ako nevhodné pre štúdiu).

Nasledujúce typy tumorov boli nevhodné pre štúdiu:
Adipocytický  sarkóm  (všetky  podtypy),  všetky  rabdomyosarkómy,  ktoré  neboli  alveolárne  ani pleomorfné, chondrosarkóm, osteosarkóm, Ewingove tumory/primitívne neuroektodermálne tumory
(PNET), GIST, dermatofibrosarcoma protuberans, inflamatórny myofibroblastický sarkóm, malígny
mezotelióm a zmiešané mezodermálne tumory maternice.
Treba poznamenať, že pacienti s adipocytickým sarkómom boli z pivotnej štúdie fázy III vylúčení, keďže v prípravnej štúdii fázy II (VEG20002) účinnosť (PFS v 12. týždni) pozorovaná pri pazopanibe
podávanom pri adipocytickom sarkóme nedosiahla vopred stanovenú mieru umožňujúcu ďalšie klinické testovanie.

Ďalšie kľúčové kritériá vhodnosti pre zaradenie do štúdie VEG110727 boli: histologicky potvrdený malígny STS vysokého alebo intermediárneho stupňa a progresia ochorenia v priebehu 6 mesiacov od liečby metastatického ochorenia alebo recidíva ochorenia v priebehu 12 mesiacov od (neo)-/adjuvantnej liečby.

Deväťdesiatosem percent (98 %) jedincov bolo predtým liečených doxorubicínom, 70 % bolo predtým liečených ifosfamidom a 65 % jedincov bolo pred zaradením do štúdie liečených minimálne troma alebo viacerými chemoterapeutikami.

Pacienti boli stratifikovaní podľa faktorov výkonnostného stavu podľa WHO (WHO PS - performance status)  (0  alebo  1)  pred  začatím  liečby  a  podľa  počtu  línií  predchádzajúcej  systémovej  liečby pokročilého ochorenia (0 alebo 1 oproti 2+). V každej liečebnej skupine bolo mierne vyššie percento jedincov s 2+ líniami predchádzajúcej systémovej liečby pokročilého ochorenia (58 % v liečebnej skupine s placebom a 55 % v liečebnej skupine s pazopanibom) v porovnaní s 0 alebo 1 líniou predchádzajúcej systémovej liečby (42 % v liečebnej skupine s placebom a 45 % v liečebnej skupine s pazopanibom). Medián trvania sledovania jedincov (definovaného ako doba od dátumu randomizácie po posledný kontakt alebo úmrtie) bol podobný v oboch liečebných skupinách (9,36 mesiaca pri placebe
[rozmedzie 0,69 až 23,0 mesiacov] a 10,04 mesiaca pri pazopanibe [rozmedzie 0,2 až 24,3 mesiaca].

Primárnym cieľom skúšania  bolo prežívanie bez progresie ochorenia (PFS hodnotené  nezávislou rádiologickou analýzou); sekundárne ciele zahŕňali celkové prežívanie (OS), výskyt celkovej odpovede na liečbu a trvanie odpovede na liečbu.

Tabuľka 6  Výsledky celkovej účinnosti pri STS podľa nezávislého hodnotenia (VEG110727)

Cieľové ukazovatele/Sledovaná populácia	Pazopanib	Placebo	HR (95% IS)	P hodnota (dvojstranný test)
PFS

Celková ITT populácia Medián (týždne) Leiomyosarkóm Medián (týždne) Podtypy synoviálneho sarkómu Medián (týždne) „Iné podtypy“ STS Medián (týždne)	N = 246 20,0 N = 109 20,1 N = 25 17,9 N = 112 20,1	N = 123 7,0 N = 49 8,1 N = 13 4,1 N = 61 4,3	0,35 (0,26; 0,48) 0,37 (0,23; 0,60) 0,43 (0,19; 0,98) 0,39 (0,25; 0,60)	<0,001 <0,001 0,005 <0,001
OS Celková ITT populácia Medián (mesiace) Leiomyosarkóm* Medián (mesiace) Podtypy synoviálneho sarkómu* Medián (mesiace) Podtypy „iných STS“* Medián (mesiace)	N = 246 12,6 N = 109 16,7 N = 25 8,7 N = 112 10,3	N = 123 10,7 N = 49 14,1 N = 13 21,6 N = 61 9,5	0,87 (0,67; 1,12) 0,84 (0,56; 1,26) 1,62 (0,79; 3,33) 0,84 (0,59; 1,21)	0,256 0,363 0,115 0,325
O dpoveď na liečbu ( CR + PR) % (95% IS) Trvanie odpovede na liečbu Medián (týždne) (95% IS)	4 (2,3; 7,9) 38,9 (16,7; 40,0)	0 (0,0; 3,0)
HR = pomer rizík; ITT = populácia všetkých randomizovaných pacientov; PFS = prežívanie bez príznakov progresie ochorenia; CR = úplná odpoveď (complete response); PR = čiastočná odpoveď (partial response). OS = celkové prežívanie * Celkové prežívanie pre konkrétne histologické podtypy STS (leiomyosarkóm, synoviálny sarkóm a „iné“ STS) treba interpretovať obozretne vzhľadom na malý počet jedincov a široké intervaly spoľahlivosti

Podobné zlepšenie PFS vyplývajúce z hodnotení vykonaných skúšajúcimi lekármi sa pozorovalo v
skupine s pazopanibom v porovnaní so skupinou s placebom (v celkovej ITT populácii HR: 0,39; 95%
IS, 0,30 až 0,52, p < 0,001).

Graf 5 Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie ochorenia pri STS
podľa nezávislej analýzy celej populácie pacientov (VEG110727)

V konečnej analýze OS vykonanej po objavení sa 76 % (280/369) udalostí sa medzi dvoma liečebnými
skupinami nepozoroval významný rozdiel v OS (HR 0,87, 95% IS 0,67; 1,12 p = 0,256).

Pediatrická populácia

Štúdia fázy I (ADVL0815) s pazopanibom sa uskutočnila u 44 pediatrických pacientov s rôznymi
rekurentnými alebo refraktérnymi solídnymi nádormi. Primárnym cieľom bolo preskúmať maximálnu tolerovanú dávku (MTD), bezpečnostný profil a farmakokinetické vlastnosti pazopanibu u detí. Medián trvania expozície v tejto štúdii bol 3 mesiace (1-23 mesiacov).

Štúdia fázy II (PZP034X2203) s pazopanibom sa uskutočnila u 57 pediatrických pacientov s refraktérnymi solídnymi nádormi vrátane rabdomyosarkómu (N=12), sarkómu mäkkých tkanív bez rabdomyosarkómu (N=11), Ewingovho sarkómu/pPNET (N=10), osteosarkómu (N=10), neuroblastómu (N=8) a hepatoblastómu (N=6). Štúdia bola nekontrolovaným otvoreným skúšaním monoterapie na stanovenie terapeutickej aktivity pazopanibu u detí a dospievajúcich vo veku od 1 do
<18 rokov. Pazopanib sa podával denne ako tableta v dávke 450 mg/m2/dávka alebo ako perorálna suspenzia v dávke 225 mg/m2/dávka. Maximálna povolená denná dávka bola 800 mg pre tabletu a 400 mg pre perorálnu suspenziu. Medián trvania expozície bol 1,8 mesiaca (1 deň – 29 mesiacov).

Výsledky tejto štúdie nepreukázali žiadnu významnú protinádorovú aktivitu v príslušnej pediatrickej populácii. Pazopanib sa preto neodporúča na liečbu týchto nádorov v pediatrickej populácii (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s referenčným liekom obsahujúcim pazopanib vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe karcinómu obličky a obličkovej panvičky (okrem nefroblastómu, nefroblastomatózy, jasnobunkového sarkómu, mezoblastického nefrómu, medulárneho karcinómu obličky a rabdoidného tumoru obličky) (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po perorálnom podaní jednorazovej 800 mg dávky pazopanibu pacientom so solídnymi nádormi sa
maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax) v hodnote približne 19 ± 13 μg/ml dosiahla v priemere po

3,5 hodine (rozmedzie 1,0 - 11,9 hodiny) a dosiahla sa hodnota AUC0-∞ približne 650 ± 500 μg.h/ml. Každodenné podávanie viedlo k 1,23- až 4-násobnému zvýšeniu AUC0-T.

Pri podávaní pazopanibu v dávkach nad 800 mg nedošlo ku konzistentnému zvýšeniu hodnoty AUC
alebo Cmax.

Systémová expozícia pazopanibu je zvýšená, keď sa podáva s jedlom. Podanie pazopanibu s jedlom s vysokým alebo nízkym obsahom tuku viedlo k približne 2-násobnému zvýšeniu hodnôt AUC a Cmax. Pazopanib sa má preto podávať aspoň dve hodiny po jedle alebo aspoň jednu hodinu pred jedlom (pozri časť 4.2).

Podanie 400 mg rozdrvenej tablety pazopanibu zvýšilo hodnotu AUC(0-72) o 46 % a hodnotu Cmax približne 2-násobne a predĺžilo tmax o približne 2 hodiny v porovnaní s podaním celej tablety. Tieto výsledky naznačujú, že biologická dostupnosť a rýchlosť perorálnej absorpcie pazopanibu sú zvýšené po podaní rozdrvenej tablety v porovnaní s podaním celej tablety (pozri časť 4.2).

Distribúcia

Väzba pazopanibu na ľudské plazmatické bielkoviny in vivo bola viac než 99 % bez závislosti od
koncentrácie v rozmedzí 10 - 100 μg/ml. In vitro štúdie svedčia o tom, že pazopanib je substrát P-gp a
BCRP.

Biotransformácia

Výsledky z in vitro štúdií preukázali, že metabolizmus pazopanibu je sprostredkovaný hlavne
CYP3A4, pričom v menšej miere sa na ňom podieľajú CYP1A2 a CYP2C8. Štyri hlavné metabolity pazopanibu predstavujú iba 6 % expozície v plazme. Jeden z týchto metabolitov inhibuje proliferáciu
VEGF-stimulovaných ľudských endotelových buniek z umbilikálnej žily s podobnou účinnosťou ako
pazopanib, ďalšie metabolity sú 10- až 20-násobne menej účinné. Účinnosť pazopanibu preto závisí hlavne od expozície pôvodnej molekule pazopanibu.

Eliminácia

Pazopanib sa vylučuje pomaly s priemerným polčasom 30,9 hodiny po podaní odporúčanej 800 mg
dávky. Vylučuje sa hlavne stolicou, pričom vylučovanie obličkami predstavuje < 4 % podanej dávky.

Osobitné skupinypacientov

Porucha funkcie obl i či ek
Výsledky naznačujú, že močom sa vo forme pazopanibu a jeho metabolitov vylučujú menej než 4 % perorálne podanej dávky pazopanibu. Výsledky z populačného farmakokinetického modelovania (údaje od jedincov s predliečebnými hodnotami klírensu kreatinínu (CLCR) v rozmedzí od
30,8 ml/min do 150 ml/min) preukázali, že porucha funkcie obličiek pravdepodobne nemá klinicky významný vplyv na farmakokinetiku pazopanibu. U pacientov s klírensom kreatinínu nad 30 ml/min
nie je potrebná žiadna úprava dávky. U pacientov s klírensom kreatinínu pod 30 ml/min sa odporúča
opatrnosť, keďže v tejto skupine pacientov nie sú skúsenosti s podávaním pazopanibu (pozri časť 4.2).

 Porucha f unkc ie peče ne  Ľahká
Priemerné hodnoty Cmax a AUC(0-24) pazopanibu v rovnovážnom stave u pacientov s miernymi
abnormalitami parametrov pečene (definovanými buď ako referenčné hodnoty bilirubínu a zvýšenie
hodnôt ALT akéhokoľvek stupňa alebo ako zvýšenie hodnôt bilirubínu až na 1,5-násobok ULN bez ohľadu na hodnotu ALT) po podaní 800 mg jedenkrát denne sú podobné ako priemerné hodnoty
u pacientov s normálnou funkciou pečene (pozri Tabuľku 7). 800 mg pazopanibu jedenkrát denne je odporúčaná dávka pre pacientov s miernymi abnormalitami sérových pečeňových testov (pozri
časť 4.2).

Stredne ťažká
Maximálna tolerovaná dávka pazopanibu (MTD) u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (definovanou ako zvýšenie hodnôt bilirubínu na > 1,5-násobok až 3-násobok ULN bez ohľadu na hodnotu ALT) bola 200 mg jedenkrát denne. Priemerné hodnoty Cmax a AUC(0-24) v rovnovážnom stave dosiahnuté po podávaní 200 mg pazopanibu jedenkrát denne u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene predstavovali približne 44 % (Cmax) a 39 % (AUC(0-24)) zodpovedajúcich priemerných hodnôt dosiahnutých po podávaní 800 mg jedenkrát denne u pacientov s normálnou funkciou pečene (pozri Tabuľku 7).

U jedincov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa na základe údajov o bezpečnosti a znášanlivosti má dávka pazopanibu znížiť na 200 mg jedenkrát denne (pozri časť 4.2).

Ťažká
Priemerné hodnoty Cmax a AUC(0-24) v rovnovážnom stave dosiahnuté po podávaní 200 mg pazopanibu jedenkrát denne u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene predstavovali približne 18 % (Cmax) a 15
% (AUC(0-24)) zodpovedajúcich priemerných hodnôt dosiahnutých po podávaní 800 mg jedenkrát denne
u pacientov s normálnou funkciou pečene. Na základe zníženej expozície a obmedzenej pečeňovej rezerve sa pazopanib neodporúča pre pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (definovanou ako
hodnota celkového bilirubínu > 3-násobok ULN bez ohľadu na akúkoľvek hladinu ALT) (pozri časť
4.2).

Tabuľka 7  Priemerné farmakokinetické parametre pazopanibu v rovnovážnom stave stanovené u pacientov s poruchou funkcie pečene.

Skupina	Sledovaná dávka	Cmax (µg/ml)	AUC (0-24) (µg x hr/ml)	Odporúčaná dávka
Normálna funkcia pečene	800 mg OD	52,0 (17,1-85,7)	888,2 (345,5-1482)	800 mg OD
Mierna porucha funkcie pečene (PFP)	800 mg OD	33,5 (11,3-104,2)	774,2 (214,7-2034,4)	800 mg OD
Stredne ťažká PFP	200 mg OD	22,2 (4,2-32,9)	256,8 (65,7-487,7)	200 mg OD
Ťažká PFP	200 mg OD	9,4 (2,4-24,3)	130,6 (46,9-473,2)	Neodporúča sa
OD – jedenkrát denne

 Pedi at ri ck á  popul áci a
Po podaní pazopanibu pediatrickým pacientom v dávke 225 mg/m2 (vo forme perorálnej suspenzie)
boli farmakokinetické parametre (Cmax, Tmax a AUC) podobné tým, ktoré sa predtým hlásili u dospelých pacientov liečených 800 mg pazopanibu. Výsledky nepreukázali výrazný rozdiel medzi deťmi a dospelými v klírense pazopanibu, normalizovaného podľa povrchu tela.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinický bezpečnostný profil pazopanibu sa hodnotil na myšiach, potkanoch, králikoch a opiciach. V štúdiách opakovaného podávania vykonaných na hlodavcoch, účinky na rôzne tkanivá (kosti, zuby, nechtové lôžka, reprodukčné orgány, hematologické tkanivá, obličky a pankreas) zrejme súviseli
s farmakologickým účinkom inhibície VEGFR a/alebo narušenia od VEGF-závislých signálnych dráh, pričom väčšina účinkov sa vyskytovala pri hladinách expozície v plazme nižších ako sú hladiny pozorované v klinickej praxi. Ďalšie zaznamenané účinky zahŕňajú úbytok telesnej hmotnosti, hnačku a/alebo morbiditu, ktoré boli buď dôsledkom lokálnych gastrointestinálnych účinkov zapríčinených vysokou lokálnou expozíciou lieku na slizniciach (pri opiciach) alebo farmakologických účinkov
(pri hlodavcoch). Proliferatívne hepatálne lézie (eozinofilné ložiská a adenóm) sa pozorovali u myších samíc pri expozíciách 2,5-násobne vyšších ako je expozícia u ľudí na základe AUC.

V štúdiách juvenilnej toxicity, v ktorých sa potkanom pred odstavením podávali dávky od 9. dňa po narodení až do 14. dňa po narodení, spôsobil pazopanib úmrtia a abnormálny rast/zrenie orgánov, konkrétne obličiek, pľúc, pečene a srdca, a to pri dávke predstavujúcej približne 0,1-násobok klinickej expozície u dospelých ľudí na základe AUC. Keď sa potkanom po odstavení podávali dávky od
21. dňa po narodení po 62. deň po narodení, toxikologické nálezy boli podobné ako u dospelých potkanov pri porovnateľných expozíciách. Ľudskí pediatrickí pacienti sú vystavení zvýšenému riziku
účinkov na kosti a zuby v porovnaní s dospelými, keďže tieto zmeny, vrátane inhibície rastu (skrátené končatiny), krehkých kostí a remodelácie zubov, boli prítomné u juvenilných potkanov pri dávke
≥ 10 mg/kg/deň (rovnajúcej sa približne 0,1- až 0,2-násobku klinickej expozície u dospelých ľudí na základe AUC) (pozri časť 4.4).

Účinky na reprodukčnýsystém,fertilituateratogénneúčinky

Pazopanib bol preukázateľne embryotoxický a teratogénny, keď sa podával potkanom a králikom
pri expozíciách viac než 300-násobne nižších ako je expozícia u ľudí (na základe AUC). Účinky zahŕňali zníženú samičiu fertilitu, zvýšené predimplantačné a postimplantačné straty, skorú resorpciu
embrya/plodu, smrť embrya, zníženú telesnú hmotnosť plodu a kardiovaskulárnu malformáciu.
U hlodavcov sa tiež zaznamenalo zníženie počtu žltých teliesok, zvýšenie počtu cýst a atrofia vaječníkov. V štúdii fertility potkaních samcov sa nezistil žiaden účinok na párenie alebo fertilitu, ale
pri expozíciách 0,3-násobne vyšších ako je expozícia u ľudí na základe AUC sa zaznamenala znížená
hmotnosť semenníkov a nadsemenníkov spolu so zníženou tvorbou spermií, zníženou motilitou spermií a zníženou koncentráciou spermií v nadsemeníkoch a v semenníkoch.

Genotoxicita

Pazopanib nespôsobil genetické poškodenie, keď sa testoval v testoch genotoxicity (Amesov test, test
chromozómových aberácií v ľudských periférnych lymfocytoch a in vivo mikronukleárny test na
potkanoch). Syntetický medziprodukt vznikajúci pri výrobe pazopanibu, ktorý je v malom množstve obsiahnutý aj v konečnom liečive, nebol mutagénny v Amesovom teste, ale bol genotoxický v teste na
bunkách myšieho lymfómu a v in vivo mikronukleárnom teste na myšiach.

Karcinogenita

V dvojročných testoch karcinogenity s pazopanibom sa pozorovalo zvýšenie počtu pečeňových
adenómov u myší a duodenálnych adenokarcinómov u potkanov. Vzhľadom na patogenézu špecifickú pre hlodavcov a mechanizmus týchto nálezov sa neusudzuje, že by predstavovali zvýšené riziko
karcinogenity pre pacientov užívajúcich pazopanib.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Pazopanib Zentiva 200 mg f il mom obalené t abl et y :

Jadro tablety:
Celulóza, mikrokryštalická (E460)
Karboxymetylškrob , sodná soľ (typ A) Povidón K30 (E1201)
Stearát horečnatý (E470b)

Obal tablety: Hypromelóza (E464) Oxid titaničitý (E171) Makrogol 400 (E1521)

Červený oxid železitý (E172) Polysorbát 80 (E433)

Pazopanib Zentiva 400 mg f il mom obalené tablety:

Jadro tablety:
Celulóza,mikrokryštalická(E460)Karboxymetylškrob,sodnásoľ(typ  A)
PovidónK30(E1201)
Stearát horečnatý (E470b)

Obal tablety:
Hypromelóza(E464)Oxidtitaničitý (E171)Makrogol 400 (E1521)Polysorbát80(E433)



6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

30 mesiacov.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

 Pazopani b Zent iva 200 mg f il mom obalené tablety:
30, 90, multibalenie po 90 (3 balenia po 30) filmom obalených tabliet v bielych HDPE fľašiach s polypropylénovým viečkom bezpečným pre deti.
30, 90, multibalenie po 90 (3 balenia po 30) filmom obalených tabliet v čírych/priehľadných hliníkových
PVC/PE/PVDC blistroch.
30 x 1, 90 x 1, multibalenie po 90 x 1 (3 balenia po 30 x 1) filmom obalenej tablete v čírych/priehľadných hliníkových PVC/PE/PVDC perforovaných blistroch s jednotlivými dávkami.

 Pazopani b Zent iva 400 mg  f il mom  obalené  t abl et y:
30, 60 filmom obalených tabliet v HDPE fľašiach s polypropylénovým viečkom bezpečným pre deti.
30, 60, multibalenie po 60 (2 balenia po 30) filmom obalených tabliet v čírych/priehľadných hliníkových
PVC/PE/PVDC blistroch.
30 x 1, 60 x 1, multibalenie po 60 x 1 (2 balenia po 30 x 1) filmom obalenej tablete v čírych/priehľadných hliníkových PVC/PE/PVDC perforovaných blistroch s jednotlivými dávkami.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.



6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Zentiva, k.s.
U kabelovny 130
102 37 Praha 10 - Dolní Měcholupy
Česká republika



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Pazopanib Zentiva 200 mg: 44/0079/22-S Pazopanib Zentiva 400 mg: 44/0080/22-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

03/2022