PALONOSETRON ACCORD 250 MIKROGRAMOV INJEKČNÝ ROZTOK sol inj 1x5 ml/250 µg (liek.inj.skl.)

Palonosetron Accord sa nemá používať na prevenciu alebo liečbu nauzey a vracania v nasledujúcich
dňoch po chemoterapii, ak nesúvisí s podávaním inej chemoterapie.

Tento liek obsahuje menej než 1 mmol sodíka (23 mg) v každej injekčnej liekovke, t.j. v podstate
zanedbateľ né množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Palonosetrón je prevažne metabolizovaný enzýmom CYP2D6, v menšej miere aj izoenzýmami CYP3A4 a CYP1A2. Na základe in vitro štúdií palonosetrón v klinicky účinných koncentráciách neinhibuje ani neindukuje cytochróm P450.

Chemoterapeutiká
V predklinických štúdiách neinhiboval palonosetrón protinádorovú aktivitu piatich testovaných chemoterapeutík (cisplatina, cyklofosfamid, cytarabín, doxorubicín a mitomycín C).

Metoklopramid
V klinickej štúdii sa nepreukázala žiadna významná farmakokinetická interakcia medzi jednou
intravenóznou dávkou palonosetrónu a ustálenou koncentráciou perorálne podávaného metoklopramidu, ktorý je inhibítorom CYP2D6.

Induktory a inhibítory CYP2D6
Vo farmakokinetickej analýze populácie sa nepreukázal významný účinok na klírens palonosetrónu, ak bol podaný spolu s induktormi CYP2D6 (dexametazón a rifampicín) a inhibítormi CYP2D6 (amiodarón, celekoxib, chlórpromazín, cimetidín, doxorubicín, fluoxetín, haloperidol, paroxetín, chinidín, ranitidín, ritonavir, sertralín či terbinafín).

Kortikosteroidy
Palonosetrón bol bezpečne podávaný spoločne s kortikosteroidmi.

Serotonínergické lieky (napr. SSRI a SNRI)
Boli hlásené prípady serotonínového syndrómu pri súčasnom užívaní 5- HT3 antagonistov a iných serotonínergických liekov (vrátane SSRI a SNRI).

Iné lieky
Palonosetrón bol bezpečne podávaný spoločne s analgetikami, antiemetikami/ liekmi proti nauzee,
antispazmotikami a anticholinergikami.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku palonosetrónu. Štúdie
na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj. Zo štúdii na zvieratách sú dostupné iba obmedzené údaje o prestupe placentou (pozri časť 5.3).
Nie sú žiadne skúsenosti s používaním palonosetrónu u ľudí počas gravidity. Z tohto dôvodu gravidné ženy nesmú palonosetrón používať, pokiaľ to ich lekár nepovažuje za nevyhnutné.

L a k t á c i a
Keďže nie sú známe údaje o vylučovaní palonosetrónu do materského mlieka, musí sa dojčenie počas liečby prerušiť.

Fertilita
Žiadne údaje týkajúce sa účinku palonosetrónu na fertilitu nie sú k dispozícii.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Keďže palonosetrón môže vyvolať závraty, ospalosť alebo únavu, pacient musí byť na tieto účinky
upozornený, ak vedie vozidlo alebo obsluhuje stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

V klinických štúdiách u dospelých s dávkou 250 mikrogramov (celkom 633 pacientov) boli najčastejšie pozorovanými nežiaducimi reakciami, ktoré možno prinajmenšom spájať s palonosetrónom, bolesti hlavy (9 %) a zápcha (5 %).

V klinických štúdiách boli pozorované nasledujúce nežiaduce reakcie (NR), ktoré možno považovať za prípadne alebo pravdepodobne spojené s používaním palonosetrónu. Tieto boli klasifikované ako časté (≥1/100 až <1/10) alebo menej časté (≥1/1 000 až <1/100). Veľmi zriedkavé (<1/10 000) nežiaduce reakcie boli hlásené na základe postmarketingových skúseností.
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie zaznamenané nižšie zoradené v poradí klesajúcej závažnosti.

T r i e d a orgánových systémov Časté NR
(≥1/100 až
<1/10)

Menej časté NR
(≥1/1 000 až < 1/100)

Veľmi zriedkavé NR° (<1/10 000)

Poruchy metabolizmu a výživy Hyperkaliémia, metabolické poruchy, hypokalciémia, hypokaliémia, anorexia,
hyperglykémia, zníženie chuti do jedla
Psychické poruchy Úzkosť, euforická nálada

Hypersenzitivita, anafylaxia, anafylaktické/ana fylaktoidné reakcie a šok

Poruchy nervového systému Bolesti hlavy
Závraty

Ospalosť, nespavosť, parestézia, nadmerná spavosť,
periférna senzorická neuropatia

Ochorenia oka Podráždenie očí, amblyopia

Poruchy ucha a vnútorného ucha

Kinetóza, tinnitus

Poruchy srdca Tachykardia, bradykardia, extrasystoly, myokardiálna
ischémia, sínusová tachykardia
sínusová arytmia, supraventrikulárne extrasystoly
Cievne poruchy Hypotenzia, hypertenzia, zmena farby a rozšírenie žíl

Poruchy dýchacej sústavy hrudníka a mediastína
Gastrointestinálne poruchy Zápcha
Hnačka

Poruchy pečene a žlčových
ciest
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Poruchy kostrového svalstva, spojivových tkanív a kostí Poruchy obličiek a močových ciest
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Čkanie

Dyspepsia, bolesti brucha a nadbruška, sucho v ústach, plynatosť Hyperbilirubinémia

Alergická dermatitída, svrbiaca vyrážka
Bolesti kĺbov

Retencia moču, glykozúria

Asténia, pyrexia, únava, pocit tepla, chrípke podobné ochorenie


















Reakcie v mieste podania*

Vyšetrenia Zvýšené transaminázy, predĺženie
QT intervalu na elektrokardiograme
° Z postmarketingových skúseností.
* Zahŕňajú nasledovné: pálenie, stvrdnutie, nepríjemné pocity a bolesť.

P e diatrická populácia

V pediatrických klinických štúdiách na prevenciu nauzey a vracania vyvolaných stredne alebo vysoko
emetogénnou chemoterapiou, 402 pacientov dostávalo jednorazovú dávku palonosetrónu (3, 10 alebo
20 mikrogramov/kg). Boli hlásené nasledujúce časté alebo menej časté nežiaduce reakcie palonosetrónu,
žiadna z nich nebola hlásená s frekvenciou >1%.

T r i e d a orgánových systémov Časté NR
(≥1/100 až <1/10)

Menej časté NR
(≥1/1 000 až <1/100)

Poruchy nervového systému Bolesti hlavy Závraty, dyskinéza
Porucha srdca Predĺženie QT intervalu na elektrokardiograme, poruchy vedenia, sínusová tachykardia

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Poruchy kože a podkožného tkaniva
Celkové poruchy a reakcie v
mieste podania

Kašeľ , dyspnoe, epistaxa

Alergická dermatitída, svrbenie, poruchy kože, urtikária
Pyrexia, bolesť v mieste infúzie, reakcia v mieste infúzie, bolesť

Nežiaduce účinky boli vyhodnotené u pediatrických pacientov užívajúcich palonosetrón až do 4 cyklov
chemoterapie.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľ vek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom  národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Neboli hlásené žiadne prípady predávkovania.
V klinických štúdiách u dospelých boli použité dávky do 6 mg. Skupina používajúca najvyššiu dávku
vykázala podobný rozsah nežiaducich účinkov v porovnaní so skupinami používajúcimi iné dávky
a neboli pozorované žiadne reakcie závislé na dávke. Nepravdepodobný prípad predávkovania je nutné riešiť podpornou starostlivosťou. Dialyzačné štúdie sa neuskutočnili, ale kvôli vysokému distribučnému objemu palonosetrónu nie je pravdepodobné, že by bola dialýza účinnou liečbou predávkovania palonosetrónom.

Pediatrická populácia

V pediatrických klinických štúdiách neboli hlásené žiadne prípady predávkovania.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiemetiká a lieky proti nevoľnosti, antagonista serotonínu (5HT3). ATC kód: A04AA05.

Palonosetrón je selektívny vysokoafinitný antagonista 5HT3 receptoru. V dvoch randomizovaných, dvojito

zaslepených štúdiách, s celkovým počtom 1132 pacientov, ktorí dostali mierne emetogénnu chemoterapiu zahŕňajúcu cisplatinu ≤50 mg/m2, karboplatinu, cyklofosfamid ≤1 500 mg/m2 a doxorubicín >25 mg/m2, bolo podanie 250 mikrogramov a 750 mikrogramov palonosetrónu porovnané s použitím 32 mg ondansetrónu (eliminačný polčas 4 hodiny) alebo 100 mg dolasetronu (eliminačný polčas 7,3 hodín) podanými intravenózne v deň 1, bez podania dexametazónu.
V randomizovanej dvojito-slepej štúdii s celkovým počtom 667 pacientov, ktorí dostali vysoko emetogénnu chemoterapiu zahŕňajúcu cisplatinu ≥60 mg/m2, cyklofosfamid >1 500 mg/m2 a dakarbazín, bolo podanie 250 mikrogramov a 750 mikrogramov palonosetrónu porovnané s použitím 32 mg ondansetrónu podaného intravenózne v deň 1. Dexametazón bol profylakticky podaný 67 % pacientom pred začatím chemoterapie.

Pivotné štúdie neboli navrhnuté tak, aby hodnotili účinnosť palonosetrónu v prípadoch oneskoreného nástupu nauzey a vracania. Antiemetická aktivita bola pozorovaná počas 0 – 24 hod, 24 – 120 hod
a 0 – 120 hod. Výsledky štúdií s mierne emetogénnou chemoterapiou a štúdií s vysoko emetogénnou
chemoterapiou sú zhrnuté v nasledujúcich tabuľkách.

Palonosetrón nevykazoval neinferioritu oproti porovnávaným liekom v akútnej fáze vracania u stredne i vysoko emetogénneho súboru.

Aj keď v kontrolovaných klinických štúdiách nebola preukázaná porovnateľná účinnosť palonosetrónu vo viacerých cykloch chemoterapie, 875 pacientov zaradených vo fáze 3 troch štúdií pokračovalo v otvorenej bezpečnostnej štúdii a bolo liečených 750 mikrogramami palonosetrónu až do ďalších deviatich cyklov chemoterapie. Celková bezpečnosť bola zachovávaná počas všetkých cyklov.

T a b u ľ k a 1: Percentuálne zastúpenie pacientov a r e a g u j ú c i c h na liečbu podľa liečebnej skupiny
a fázy v štúdii s mierne emetogénnou chemoterapiou v porovnaní s ondansetrónom.

Palonosetrón
250 mikrogramov
(n= 189)

Ondansetrón
32 miligramov
(n= 185) Rozdiel

% % %
Úplná odpoveď na liečbu (Žiadne vracanie a žiadna záchranná medikácia) 97,5 % CI b

0 – 24 hodín 81,0 68,6 12,4 [1,8 %, 22,8 %]
24 – 120 hodín 74,1 55,1 19,0 [7,5 %, 30,3 %]

0 – 120 hodín 69,3 50,3 19,0 [7,4 %, 30,7 %]
Úplná kontrola (Úplná odpoveď a nie viac ako mierna nauzea) hodnota pc

0 – 24 hodín 76,2 65,4 10,8 neuvádza sa

24 – 120 hodín 66,7 50,3 16,4 0,001

0 – 120 hodín 63,0 44,9 18,1 0,001
Žiadna nauzea (Likertova stupnica) hodnota pc

0 – 24 hodín 60,3 56,8 3,5 neuvádza sa

24 – 120 hodín 51,9 39,5 12,4 neuvádza sa
0 – 120 hodín 45,0 36,2 8,8 neuvádza sa
a skupina pacientov, ktorú je zámer liečiť (Intent-to-treat cohort)
b Štúdie boli navrhnuté so zámerom preukázať neinferioritu. Dolná hranica vyššia než –15 % demonštruje neinferioritu medzi palonosetrónom a porovnávanou terapiou.
c Chi-kvadrát test. Hranica významnosti pri α=0,05.

T a b u ľ k a 2: Percentuálne zastúpenie pacientov a r e a g u j ú c i c h na liečbu podľa liečebnej skupiny
a fázy v štúdii s mierne emetogénnou chemoterapiou v porovnaní s dolasetrónom.

Palonosetrón
250 mikrogramov
(n= 185)

Dolasetrón
100 miligramov
(n= 191) Rozdiel

% % %
Úplná odpoveď na liečbu (Žiadne vracanie a žiadna záchranná medikácia) 97,5 % CI b

0 – 24 hodín 63,0 52,9 10,1 [-1,7 %, 21,9 %]
24 – 120 hodín 54,0 38,7 15,3 [3,4 %, 27,1 %]

0 – 120 hodín 46,0 34,0 12,0 [0,3 %, 23,7 %]
Úplná kontrola (Úplná odpoveď a nie viac ako mierna nauzea) hodnota pc

0 – 24 hodín 57,1 47,6 9,5 neuvádza sa
24 – 120 hodín 48,1 36,1 12,0 0,018

0 – 120 hodín 41,8 30,9 10,9 0,027

Žiadna nauzea (Likertova stupnica) hodnota pc

0 – 24 hodín 48,7 41,4 7,3 neuvádza sa

24 – 120 hodín 41,8 26,2 15,6 0,001

0 – 120 hodín 33,9 22,5 11,4 0,014
a skupina pacientov, ktorú je zámer liečiť
b Štúdie boli navrhnuté so zámerom preukázať neinferioritu. Dolná hranica vyššia než –15 % demonštruje neinferioritu medzi palonosetrónom a porovnávanou terapiou
c Chi-kvadrát test. Hranica významnosti pri α=0,05.

T a b u ľ k a 3: Percentuálne zastúpenie pacientov a r e a g u j ú c i c h na liečbu podľa liečebnej skupiny
a fázy v štúdii s vysoko emetogénnou chemoterapiou v porovnaní s ondansetrónom.

Palonosetrón
250 mikrogramov
(n= 223)

Ondansetrón
32 miligramov
(n= 221) Rozdiel

% % %
Úplná odpoveď na liečbu (Žiadne vracanie a žiadna záchranná medikácia) 97,5 % CI b

0 – 24 hodín 59,2 57,0 2,2 [-8,8 %, 13,1 %]

24 – 120 hodín 45,3 38,9 6,4 [-4,6 %, 17,3 %]

0 – 120 hodín 40,8 33,0 7,8 [-2,9 %, 18,5 %]
Úplná kontrola (Úplná odpoveď a nie viac ako mierna nauzea) hodnota pc

0 – 24 hodín 56,5 51,6 4,9 neuvádza sa

24 – 120 hodín 40,8 35,3 5,5 neuvádza sa

0 – 120 hodín 37,7 29,0 8,7 neuvádza sa
Žiadna nauzea (Likertova stupnica) hodnota pc

0 – 24 hodín 53,8 49,3 4,5 neuvádza sa

24 – 120 hodín 35,4 32,1 3,3 neuvádza sa

0 – 120 hodín 33,6 32,1 1,5 neuvádza sa
a skupina pacientov, ktorú je zámer liečiť
b Štúdie boli navrhnuté so zámerom preukázať neinferioritu. Dolná hranica vyššia než –15 % demonštruje neinferioritu medzi palonosetrónom a porovnávanou terapiou
c Chí-kvadrát test. Hranica významnosti pri α=0,05.

Účinok palonosetrónu na krvný tlak, srdcový rytmus a parametre EKG, vrátane QTc, boli porovnateľné s ondansetrónom a dolasetrónom v CINV klinických štúdiách. V predklinických štúdiách vykazoval palonosetrón schopnosť blokovať iónové kanály, ktoré sa zúčastňujú ventrikulárnej depolarizácie
a repolarizácie a schopnosť predlžovať trvanie akčného potenciálu.
Účinok palonosetrónu na QTc interval bol hodnotený v dvojito zaslepenej, randomizovanej, paralelnej, placebom a pozitívne (moxifloxacínom) kontrolovanej štúdii u dospelých mužov a žien. Cieľom bolo zhodnotiť EKG účinky intravenózne podaného palonosetrónu v jednorazových dávkach 0,25, 0,75 alebo
2,25 mg 221 zdravým jedincom. Štúdia nepreukázala žiadny účinok na trvanie QT/QTc intervalu, rovnako ako na žiadny iný EKG interval v dávkach až do 2,25 mg. Žiadne klinicky významné zmeny na srdcový rytmus, atrioventrikulárne (AV) vedenie a repolarizáciu srdca sa nepreukázali.

Pediatrická populácia
Prevencia nauzey a vracania vyvolaných chemoterapiou (Chemoterapy Induced Nausea and Vomiting -CINV):
Bezpečnosť a účinnosť intravenózne podaného palonosetrónu i.v. v jednorazových dávkach 3 mcg/kg
a 10 mcg/kg sa skúmali v prvej klinickej štúdii u 72 pacientov v nasledujúcich vekových skupinách, vo veku > 28 dní až 23 mesiacov (12 pacientov), 2 až 11 rokov (31 pacientov) a 12 až 17 rokov (29 pacientov), ktorí dostávali vysoko alebo stredne emetogénnu chemoterapiu. Pri žiadnej dávkovej hladine sa nezväčšili obavy o bezpečnosť. Primárnou premennou účinnosti bol podiel pacientov s úplnou
odpoveďou (complete response - CR, definovaná ako žiadna emetogénna epizóda a žiadny záchranný liek) počas prvých 24 hodín po začatí podávania chemoterapie. Účinnosť po podaní 10 mcg/kg palonosetrónu bola 54,1 % v porovnaní s 37,1 % pri 3 mcg/kg palonosetrónu.

Účinnosť palonosetrónu v prevencii nauzey a vracania vyvolaných chemoterapiou u pediatrických pacientov s nádorovým ochorením bola preukázaná v druhej neinferiórnej pivotnej klinickej štúdii porovnávajúcej jednorazovú intravenóznu infúziu palonosetrónu verzus intravenózny ondansetrónový režim. Celkovo 493 pediatrických pacientov, vo veku 64 dní až 16,9 rokov, dostávajúcich stredne (69,2 %) až vysoko emetogénnu chemoterapiu (30,8 %), bolo liečených palonosetrónom 10 mcg/kg (maximum 0,75 mg), palonosetrónom 20 mcg/kg (maximum 1,5 mg) alebo ondansetrónom (3 x
0,15 mg/kg, maximálna celková dávka 32 mg) 30 minút pred začiatkom emetogénnej chemoterapie počas cyklu 1. V rámci všetkých liečebných skupín (78,5 %) väčšina pacientov nepodstupovala chemoterapiu prvý krát. Podávaná emetogénna chemoterapia zahŕ ňala doxorubicín, cyklofosfamid (<1500 mg/m2), ifosfamid, cisplatinu, daktinomycín, karboplatinu a daunorubicín. Adjuvantné kortikosteroidy, vrátane dexametazónu, boli podávané spolu s chemoterapiou u 55 % pacientov. Primárnym ukazovateľom účinnosti bola úplná odpoveď (CR) v akútnej fáze prvého cyklu chemoterapie, definovaná ako žiadne vracanie, žiadne napínanie na vracanie a žiadny záchranný liek počas prvých 24 hodín po začatí chemoterapie. Účinnosť bola založená na preukázaní neinferiority intravenózneho palonosetrónu
v porovnaní s intravenóznym ondansetrónom. Kritériá neinferiority boli splnené, ak dolná hranica intervalu spoľahlivosti 97,5 %, pre rozdiel v mierach úplnej odpovede intravenózneho palonosetrónu mínus intravenózneho ondansetrónu, bola väčšia ako -15 %. V skupine s palonosetrónom 10 mcg/kg,
20 mcg/kg a v skupine s ondansetrónom bol podiel pacientov s CR0-24h  54,2 %, 59,4 % a 58,6%. Keďže interval spoľ ahlivosti 97,5 % (vrstvou upravený Mantel-Haenszel test) rozdielu v CR0-24h medzi palonosetrónom 20 mcg/kg a ondansetrónom bol [-11,7 %, 12,4 %], dávka palonosetrónu 20 mcg/kg preukázala neinferioritu voči ondansetrónu.

Hoci táto štúdia preukázala, že v prevencii nauzey a vracania vyvolaných chemoterapiou, pediatrickí pacienti vyžadujú vyššiu dávku palonosetrónu ako dospelí, bezpečnostný profil je konzistentný so stanoveným profilom u dospelých (pozri časť 4.8). Farmakokinetické informácie sú uvedené v časti 5.2.

Prevenciapooperačnejnauzeya  vracania (Post Operative Nausea and Vomiting – PONV): Boli vykonané dve pediatrické klinické štúdie. Bezpečnosť a účinnosť intravenózne podaného palonosetrónu v jednorazových dávkach 1 mcg/kg a 3 mcg/kg sa porovnávali v prvej klinickej štúdii u 150 pacientov v nasledujúcich vekových skupinách, vo veku > 28 dní až 23 mesiacov (7 pacientov), 2 až 11 rokov (96 pacientov) a 12 až 16 rokov (47 pacientov), ktorí podstúpili elektívny chirurgický zákrok. Ani'
v jednej liečebnej skupine sa nezvýšili obavy o bezpečnosť. Podiel pacientov bez emézy počas 0-72 hodín
po operácii bol podobný po podaní 1 mcg/kg palonosetrónu alebo 3 mcg/kg (88 % oproti 84 %).

Druhá pediatrická klinická štúdia bola multicentrická, dvojito zaslepená, dvojito maskovaná, randomizovaná, s paralelnými skupinami, aktívne kontrolovaná, jednodávková neinferiórna štúdia, porovnávajúca intravenózny palonosetrón (1 mcg/kg, maximum 0,075 mg) versus intravenózny ondansetrón. Zúčastnilo sa celkovo 670 pediatrických chirurgických pacientov, vo veku od 30 dní do 16,9 rokov. Primárny ukazovateľ účinnosti, úplná odpoveď (CR – complete response: žiadne vracanie, žiadne napínanie na vracanie a žiadny antiemetický záchranný liek), bol počas prvých 24 hodín po operácii dosiahnutý u 78,2 % pacientov v skupine s palonosetrónom a u 82,7 % v skupine s s ondansetrónom. Vzhľadom na vopred stanovenú hranicu neinferiority – 10 %, vrstvou upravený Mantel-Haenszel interval spoľ ahlivosti štatistickej neinferiority pre rozdiel v primárnom ukazovateli, celkovej odpovedi (CR),
bol [-10,5, 1,7 %], preto neinferiorita nebola potvrdená. Žiadne nové bezpečnostné otázky neboli
vznesené v žiadnej z liečebných skupín.

Pozri časť 4.2 pre informáciu o pediatrickom použití.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Po intravenóznom podaní je začiatočný pokles plazmatickej koncentrácie nasledovaný pomalou
elimináciou z tela s priemerným terminálnym eliminačným polčasom približne 40 hodín. Priemerná

maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax) a plocha pod krivkou závislosti koncentrácia-čas (AUC0-∞)
sú spravidla úmerné dávke v rozsahu 0,3-90 mcg/kg u zdravých ľudí a u pacientov s rakovinou.

Po intravenóznom podaní 0,25 mg palonosetrónu jedenkrát každý druhý deň počas 3 dávok u 11 pacientov s testikulárnym karcinómom bolo priemerné (± SD) zvýšenie plazmatickej koncentrácie od 1. dňa do 5.
dňa 42 ± 34 %. Po intravenóznom podaní 0,25 mg palonosetrónu jedenkrát denne počas 3 dní u 12
zdravých jedincov bolo priemerné (± SD) zvýšenie plazmatickej koncentrácie palonosetrónu od 1. dňa do
3. dňa 110 ± 45 %.

Farmakokinetické simulácie naznačujú, že celková expozícia (AUC-∞) 0,25 mg intravenózne podaného palonosetrónu jedenkrát denne počas 3 po sebe nasledujúcich dní bola rovnaká ako po podaní jednorazovej intravenóznej dávky 0,75 mg, hoci Cmax jednorazovej dávky 0,75 mg bolo vyššie.

Distribúcia
Palonosetrón je pri odporúčanej dávke široko distribuovaný do tela s distribučným objemom približne
6,9 až 7,9 l/kg. Približne 62 % palonosetrónu sa viaže na plazmatické bielkoviny.

Biotransformácia
Palonosetrón je eliminovaný dvomi spôsobmi, asi 40 % sa eliminuje obličkami a približne 50 % sa metabolizuje za vzniku 2 primárnych metabolitov, ktoré majú menej ako 1 % antagonistickej aktivity palonosetrónu na receptor 5HT3. In vitro metabolické štúdie ukázali, že na metabolizme palonosetrónu sa podieľajú CYP2D6 a v menšej miere aj CYP3A4 a CYP1A2 izoenzýmy. Avšak klinické farmakokinetické parametre nie sú významne rozdielne medzi slabými a silnými metabolizérmi substrátov CYP2D6. Palonosetron v klinicky významných koncentráciách neinhibuje ani neindukuje izoenzýmy cytochrómu P450.

Eliminácia
Po podaní jednej intravenóznej dávky 10 mikrogramov/kg [14C ]-palonosetrónu sa približne 80 % dávky vylúčilo do moču počas 144 hodín, pričom približne 40 % predstavovalo nezmenenú aktívnu látku palonosetrón. Po jednom intravenóznom bolusovom podaní zdravým jedincom bol celkový telesný klírens
palonosetrónu 173 + 73 ml/min a renálny klírens 53 + 29 ml/min. Nízky celkový telesný klírens a veľký
distribučný objem viedli k terminálnemu eliminačnému polčasu v plazme asi 40 hodín. U desiatich
percent pacientov je priemerný terminálny eliminačný polčas viac ako 100 hodín.

Farmakokinetika v osobitných populáciách

Starší
Vek nemá vplyv na farmakokinetiku palonosetrónu. Úprava dávky nie je u starších pacientov nutná.

Pohlavie
Pohlavie nemá vplyv na farmakokinetiku palonosetrónu. Úprava dávky s ohľadom na pohlavie nie je
nutná.

Pediatrická populácia

Farmakokinetické údaje jednorazovej intravenóznej dávky palonosetrónu boli získané z podskupiny pediatrických pacientov s nádorovým ochorením (n=280), ktorí dostávali 10 mcg/kg alebo 20 mcg/kg. Keď bola dávka zvýšená z 10 mcg/kg na 20 mcg/kg bolo pozorované dávke – proporcionálne zvýšenie priemernej hodnoty AUC. Po jednorazovej intravenóznej infúzii Palonosetron Accord 20 mcg/kg boli maximálne plazmatické koncentrácie (CT) hlásené na konci 15 – minútovej infúzie veľmi variabilné vo všetkých vekových skupinách a mali tendenciu byť nižšie u pacientov vo veku < 6 rokov ako u starších
pediatrických pacientov. Medián polčasu bol 29,5 hodín vo všetkých vekových skupinách a v rozmedzí od
20 do 30 hodín vo vekových skupinách po podaní 20 mcg/kg.

Celkový telesný klírens (l/h/kg) u pacientov vo veku od 12 do 17 rokov bol podobný ako u zdravých dospelých. Neexistujú žiadne zjavné rozdiely v objeme distribúcie vyjadrenom ako l/kg.

Tabuľka 4. Farmakokinetické parametre u pediatrických pacientov s nádorovým ochorením po intravenóznej infúzii palonosetrónu 20 mcg/kg počas 15 minút a u dospelých pacientov s nádorovým ochorením dostávajúcich dávku 3 a 10 mcg/kg palonosetrónu ako intravenózny bolus.

P e d i atrickí pacienti s nádorovým ochorením a

D ospelí pacienti s
n ádorovým ochorením b

< 2 roky 2 až <6
r okov


6 až <12
r okov


12 až <17
r okov


3,0
mc g/kg


10
mc g/kg

N= 3 N=5 N=7 N=10 N=6 N=5

AUC0-∞, h·mcg/l 69,0
(49,5)

t½, hodiny

103,5
(40,4)

98,7
(47,7)

124,5
(19,1)

35,8
(20,9)

56,4

81,8
(23,9)

49,8

24,0 28 23,3 30,5


(5,81)


(14,4)

N= 6 N=14 N=13 N=19 N=6 N=5

Klírens c, l/h/kg 0,31 (34,7)

Distribučný objem c, d, l/kg 6,08 (36,5)


0,23 (51,3)

5,29 (57,8)


0,19 (46,8)

6,26 (40,0)


0,16 (27,8)

6,20 (29,0)


0,10 (0,04)

7,91 (2,53)


0,13 (0,05)

9,56 (4,21)

a PK parametre vyjadrené ako geometrický priemer (CV), s výnimkou T½, ktorý je mediánovou hodnotou.
b PK parametre sú vyjadrené ako aritmetický priemer (SD)
c Klírens a distribučný objem u pediatrických pacientov boli vypočítané s ohľ adom na hmotnosť z oboch 10 mcg/kg a 20 mcg/kg dávkových skupín spolu. U dospelých sú rôzne úrovne dávky uvedené v názve stĺ pca.
d Vss je hlásená u pediatrických pacientov s nádorovým ochorením, zatiaľ čo Vz je hlásená u dospelých pacientov s
nádorovým ochorením.

Porucha funkcie obličiek
Mierna až stredná porucha funkcie obličiek nemá významný vplyv na farmakokinetické parametre palonosetrónu. Závažné poškodenie obličiek znižuje renálny klírens, avšak celkový telesný klírens je podobný ako u zdravých jedincov. Nie je nutná úprava dávky u pacientov s renálnou nedostatočnosťou. Nie sú k dispozícii farmakokinetické údaje od hemodialyzovaných pacientov.

Porucha funkcie pečene
V porovnaní so zdravými jedincami porucha funkcie pečene významne neovplyvňuje celkový telesný klírens palonosetrónu. Zatiaľ čo u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sú terminálny eliminačný polčas a priemerná systémová expozícia zvýšené, nie sú tieto údaje dôvodom pre zníženie dávky.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Účinky v predklinických štúdiách sa pozorovali iba pri expozíciách považovaných za dostatočne vyššie, ako je maximálna expozícia u ľudí, čo poukazuje na malý význam týchto zistení pre klinické použitie.

Neklinické štúdie naznačujú, že len pri veľmi vysokých koncentráciách môže palonosetrón blokovať
iónové kanály zúčastňujúce sa ventrikulárnej de- a re-polarizácie a predlžovať trvanie akčného potenciálu.

Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj. Zo štúdií na zvieratách sú dostupné iba obmedzené údaje o transplacentárnom prestupe (pozri časť 4.6).

Palonosetrón nie je mutagénny. Vysoké dávky palonosetrónu (každá dávka spôsobujúca expozíciu aspoň
30 násobne vyššiu, ako je ľudská terapeutická expozícia), podávané denne počas dvoch rokov, zapríčinili zvýšenú frekvenciu výskytu nádorov pečene, endokrinných novotvarov (v štítnej žľaze, hypofýze, pankrease, dreni nadobličiek) a kožných nádorov u potkanov, ale nie u myší. Základné mechanizmy nie sú úplne objasnené, ale keďže boli použité veľmi vysoké dávky a palonosetrón je určený na jednorazovú aplikáciu u ľudí, tieto nálezy sa nepovažujú za významné pre klinickú prax.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Manitol Dinátriumedetát Trinátriumcitrát
Monohydrát kyseliny citrónovej
Hydroxid sodný, koncentrovaný (na úpravu pH)
Kyselina chlorovodíková, koncentrovaná (na úpravu pH) Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky
Po otvorení injekčnej liekovky ihneď spotrebujte a nepoužitý roztok zlikvidujte.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

6 ml sklenená priehľadná rúrkovitá injekčná liekovka typu I uzatvorená chlorobutylovou gumovou zátkou s odklápacím hliníkovým uzáverom.
Dostupné v baleniach obsahujúcich 1 injekčnú liekovku s objemom 5 ml roztoku.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a inú manipuláciu

Na jedno použitie, nepoužitý roztok má byť zlikvidovaný.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Accord Healthcare Limited
Sage House
319, Pinner Road North Harrow Middlesex HA1 4HF Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/16/1104/001



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky  http://www.ema.europa.eu/.