PALFORZIA 20 MG PERORÁLNY PRÁŠOK V KAPSULÁCH NA OTVÁRANIE plv cps 64x20 mg (blis.PVC/PCTFE/Al)

T abuľka 2: Denná zostava dávok pre fázu zvyšovania dávok

D ávková úroveň	C elková denná dávka	Z ostava dávky (farba kapsúl)	T rvanie dávky (t ýždne)
1	3 mg	3 × 1 mg kapsuly (červené)	2
2	6 mg	6 × 1 mg kapsuly (červené)	2
3	12 mg	2 × 1 mg kapsuly (červené) 1 × 10 mg kapsula (modré)	2
4	20 mg	1 × 20 mg kapsula (biele)	2
5	40 mg	2 × 20 mg kapsuly (biele)	2
6	80 mg	4 × 20 mg kapsuly (biele)	2
7	120 mg	1 × 20 mg kapsula (biele) 1 × 100 mg kapsula (červené)	2
8	160 mg	3 × 20 mg kapsuly (biele) 1 × 100 mg kapsula (červené)	2
9	200 mg	2 × 100 mg kapsuly (červené)	2
10	240 mg	2 × 20 mg kapsuly (biele) 2 × 100 mg kapsuly (červené)	2
11	300 mg	1 × 300 mg vrecko	2

Denne sa nemá užiť viac ako jedna dávka. Pacientov treba informovať, aby dávku neužili doma v ten
istý deň ako dávku užitú na klinike.

Je potrebné venovať pozornosť tomu, aby sa zabezpečilo, že pacienti budú mať k dispozícii len jednu dávkovú úroveň v danom čase.

Úpravu dávky alebo prerušenie dávkovania treba zvážiť v prípade pacientov, ktorí netolerujú zvyšovanie dávok opísané v tabuľke 2 (pozri Pokyny na úpravu dávky).

Udržiavacia liečba

Pred začatím udržiavacej liečby musia byť dokončené všetky dávkové úrovne zvyšovania dávok.

Udržiavacia dávka lieku PALFORZIA je 300 mg denne.

Tabuľka 3: Denná zostava dávok pre udržiavaciu liečbu

Zostava dávky	Celková denná dávka
1 × 300 mg vrecko	300 mg

Na zachovanie znášanlivosti a klinických účinkov lieku PALFORZIA je potrebná každodenná
udržiavacia liečba.

V súčasnosti sú k dispozícii údaje o účinnosti až pre 24 mesiacov liečby liekom PALFORZIA. Nemožno poskytnúť žiadne odporúčanie týkajúce sa trvania liečby dlhšieho ako 24 mesiacov.

Vplyv zastavenia liečby na zachovanie klinickej účinnosti sa nehodnotil.

Ak sa liečba liekom PALFORZIA zastaví, pacienti majú mať vždy pri sebe adrenalín na samoinjikovanie.

Pokyny na úpravu dávky

Počas zvyšovania začiatočnej dávky nie sú vhodné úpravy dávky.

Dočasná úprava dávky lieku PALFORZIA môže byť potrebná v prípade pacientov, u ktorých sa vyskytli alergické reakcie počas zvyšovania dávok alebo počas udržiavacej liečby, alebo z praktických dôvodov pre manažment pacienta. Alergické reakcie vrátane gastrointestinálnych reakcií, ktoré sú závažné, rekurentné, nepríjemné alebo trvajú dlhšie ako 90 minút počas zvyšovania dávok alebo počas udržiavacej liečby, je potrebné aktívne kontrolovať úpravami dávky. Na určenie najlepšieho priebehu účinku u konkrétneho pacienta je potrebný klinický posudok. Môže to zahŕňať zachovanie dávkovej úrovne na dlhšie ako 2 týždne, zníženie dávky alebo vysadenie dávok lieku PALFORZIA.

Manažment dávok vynechaných za sebou

Vynechané dávky lieku PALFORZIA môžu predstavovať významné riziko pre pacientov z dôvodu možnej straty desenzibilizácie. Usmernenia v tabuľke 4 sa majú použiť na manažment vynechaných dávok.

Tabuľka 4: Manažment dávok vynechaných za sebou

Dávky vynechané za sebou	Opatrenie
1 až 2 dni	Pacienti môžu znova začať liečbu na rovnakej dávkovej úrovni doma.
3 až 4 dni	Pacienti môžu znova začať liečbu na rovnakej dávkovej úrovni pod lekárskym dohľadom v zdravotníckom zariadení na základe lekárskeho posudku.
5 až 14 dní	Pacienti môžu znova začať so zvyšovaním dávky lieku PALFORZIA pod lekárskym dohľadom v zdravotníckom zariadení v polovičnej alebo nižšej dávke, ako je posledná tolerovaná dávka.
Viac ako 14 dní	Je potrebné vyhodnotiť u pacienta dodržiavanie liečby a zvážiť opätovné zvýšenie dávky na úrovni 3 mg pod dohľadom v zdravotníckom zariadení, alebo liečbu úplne ukončiť.

Po znížení dávky z dôvodu vynechaných dávok je potrebné znova začať zvyšovať dávku, ako je
opísané v tabuľke 2.

Osobitné populácie

Starší pacienti

Bezpečnosť a účinnosť liečby liekom PALFORZIA u pacientov starších ako 17 rokov neboli stanovené.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť liečby liekom PALFORZIA u detí mladších ako 4 roky neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Prášok sa musí užiť perorálne po zmiešaní s mäkkým jedlom primeraným veku.

Kapsuly sa nemajú prehĺtať. Je potrebné vyhnúť sa inhalácii prášku.

Na vyprázdnenie obsahu každej kapsuly je potrebné jemne potiahnuť od seba obidva konce kapsuly a jemne ich pootáčať medzi prstami. Vrecká sa majú otvárať opatrne tak, že sa odstrihne alebo odtrhne vrchná časť pozdĺž označenej línie.

Celá dávka prášku PALFORZIA sa má nasypať na niekoľko lyžíc polotuhého jedla, ktoré je ochladené alebo má izbovú teplotu (ako je napr. ovocné pyré, jogurt, ryžový nákyp) a dobre zamiešať. Tekutina (napr. mlieko, voda, džús) sa nesmie použiť.

Po manipulácii s kapsulou (kapsulami) alebo s vreckami lieku PALFORZIA je potrebné okamžite si umyť ruky.

Každá dávka užitá doma sa má užívať denne s jedlom, každý deň približne v rovnakom čase, prednostne večer. Palforzia sa nemá užívať nalačno ani po pôste.

Alkohol sa nemá konzumovať 2 hodiny pred alebo 2 hodiny po podaní dávky (pozri časť 4.4,
tabuľku 5).

4.3 Kontraindikácie

• Súčasná závažná alebo nekontrolovaná astma
• Eozinofilná ezofagitída (EoE) v súčasnosti alebo v minulosti; iné eozinofilné gastrointestinálne ochorenie; chronická, rekurentná alebo závažná gastroezofágová refluxová choroba (GERD); dysfágia
• Závažná porucha mastocytov v súčasnosti alebo v minulosti
• Závažná alebo život ohrozujúca anafylaxia do 60 dní pred začatím liečby liekom PALFORZIA
• Precitlivenosť na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

PALFORZIA nie je určený na okamžitú úľavu od alergických symptómov ani tak neúčinkuje. Tento
liek sa preto nemá používať na núdzovú liečbu alergických reakcií vrátane anafylaxie.

U pacientov sa nemá pred začatím liečby vyskytovať aktívny sipot, nekontrolované závažné atopické ochorenie (napr. atopická dermatitída alebo ekzém), vzplanutie atopického ochorenia alebo podozrenie na interkurentné ochorenie.

 Sle dovat eľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo
šarže podaného lieku.

Adrenalín

Pacientom užívajúcim tento liek sa musí predpísať adrenalín na samoinjikovanie. Pacientov treba
poučiť, aby mali vždy pri sebe adrenalín na samoinjikovanie. Pacientov a ich opatrovateľov je potrebné naučiť rozpoznávať prejavy a symptómy alergickej reakcie a správne používať adrenalín na
samoinjikovanie. Pacientov je potrebné informovať, aby po jeho použití okamžite vyhľadali lekársku
pomoc a zastavili liečbu, kým ich nevyšetrí lekár.

Liek PALFORZIA nemusí byť vhodný pre pacientov užívajúcich lieky, ktoré môžu inhibovať alebo zosilniť účinok adrenalínu (ďalšie informácie sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností lieku pre adrenalín).

Systémové alergické reakcie vrátane anafylaxie

Pri liečbe liekom PALFORZIA sú pacienti alergickí na arašidy vystavení arašidovým alergénom,
ktoré spôsobujú alergické symptómy. Preto sa u týchto pacientov očakávajú alergické reakcie na tento liek. Tieto reakcie sa zvyčajne vyskytujú počas prvých 2 hodín po podaní dávky a sú zvyčajne mierne
alebo stredne závažné; môžu sa však vyskytnúť aj závažnejšie reakcie. Pacienti vo veku 12 rokov

alebo starší a/alebo s vysokou citlivosťou na arašidy môžu byť vystavení vyššiemu riziku výskytu alergických symptómov počas liečby.

Úpravy dávky treba zvážiť v prípade pacientov, u ktorých sa vyskytujú stredne závažné alebo závažné nežiaduce alergické reakcie na liek PALFORZIA. Pokyny na úpravu dávky sú uvedené v časti 4.2.

PALFORZIA môže spôsobiť systémové alergické reakcie vrátane anafylaxie, ktoré môžu byť život
ohrozujúce.

Závažné nežiaduce reakcie, ako sú ťažkosti pri prehĺtaní, ťažkosti pri dýchaní, zmeny hlasu alebo
pocit plnosti v hrdle, závrat alebo mdloby, závažné kŕče alebo bolesť v žalúdku, vracanie, hnačka
alebo závažné sčervenanie alebo svrbenie kože vyžadujú okamžitú liečbu vrátane použitia adrenalínu a
následné lekárske vyhodnotenie.

Pacientov je potrebné naučiť rozpoznávať prejavy a symptómy alergických reakcií. Pacientov a ich opatrovateľov treba informovať, aby pred podaním ďalšej dávky lieku PALFORZIA kontaktovali zdravotníckeho pracovníka, ak sa vyskytnú symptómy zhoršujúcej sa alebo pretrvávajúcej alergickej reakcie. Akákoľvek reakcia sa musí rýchlo liečiť (napr. samopodaním intramuskulárneho adrenalínu) v prípade výskytu závažnej nežiaducej reakcie a treba okamžite vyhľadať lekársku pomoc. Liečba na pohotovostnom oddelení sa má riadiť usmerneniami pre anafylaxiu.

U pacientov sa môžu vyskytnúť symptómy alergie po podaní lieku PALFORZIA s väčšou pravdepodobnosťou v prítomnosti zdravotnej udalosti, ako je interkurentné ochorenie (napr. vírusová infekcia), exacerbácia astmy, alebo v prítomnosti iných súbežných faktorov (napr. cvičenie, menštruácia, stres, únava, spánková deprivácia, pôst, užívanie nesteroidných protizápalových liekov alebo príjem alkoholu). Pacientov je potrebné proaktívne informovať o možnosti zvýšeného rizika anafylaxie v prítomnosti týchto súbežných faktorov, ktoré môžu byť modifikovateľné alebo nemodifikovateľné. Na individuálnej báze a ak je to možné, čas podávania lieku sa má prispôsobiť, aby ste sa vyhli modifikovateľným súbežným faktorom. Ak nie je možné vyhnúť sa niektorému z modifikovateľných súbežných faktorov alebo v prípade ovplyvnenia nemodifikovateľnými súbežnými faktormi je potrebné zvážiť dočasné vysadenie lieku PALFORZIA alebo zníženie dávky. V tabuľke 5 je uvedené usmernenie k odporúčaným opatreniam na zníženie rizík súvisiacich so súbežnými
faktormi počas liečby.

Tabuľka 5:  Usmernenia k manažmentu súbežných faktorov

Modifikovateľné súbežné faktory	Odporúčané opatrenie, ktoré treba vykonať
Horúci kúpeľ alebo sprcha	Bezprostredne pred liečbou alebo 3 hodiny po liečbe sa treba vyhnúť horúcej sprche alebo kúpeľu.
Cvičenie	Bezprostredne pred liečbou alebo 3 hodiny po liečbe sa treba vyhnúť cvičeniu. Pred užitím dávky musia po namáhavom cvičení ustúpiť prejavy hypermetabolického stavu (napr. pocit tepla, potenie, rýchle dýchanie, rýchla srdcová frekvencia).
Pôst alebo prázdny žalúdok	Každú dávku je potrebné užiť s jedlom.
Alkohol	Dve hodiny pred a 2 hodiny po podaní dávky sa nemá piť alkohol.
Užívanie nesteroidných protizápalových liekov	Je potrebné zvážiť potenciálny výskyt alergických reakcií pri užívaní nesteroidných protizápalových liekov počas liečby liekom PALFORZIA.
Nemodifikovateľné súbežné faktory
Interkurentné ochorenie	Pacientov je potrebné informovať, aby pred užitím ďalšej dávky lieku PALFORZIA vyhľadali lekársku pomoc.
Exacerbácia astmy
Menštruácia	Dočasné vysadenie lieku PALFORZIA alebo zníženie dávky je potrebné zvážiť na základe individuálnych potrieb pacienta.
Stres
Únava alebo spánková deprivácia

 Des enzi bil iza čná odpoveď

Na dosiahnutie desenzibilizácie a zachovanie liečebného účinku lieku PALFORZIA je potrebné
striktné denné dlhodobé podávanie lieku spolu s diétou bez arašidov. Prerušenia liečby vrátane podávania lieku nie každý deň môžu potenciálne viesť k zvýšenému riziku alergických reakcií alebo
dokonca k anafylaxii.

Klinicky významná desenzibilizácia sa nemusí dosiahnuť u všetkých pacientov, tak ako pri akejkoľvek imunoterapeutickej liečbe (pozri časť 5.1).

Astma

U pacientov s astmou sa liečba môže začať len v prípade, že stav astmy je pod kontrolou. Ak má
pacient akútnu exacerbáciu astmy, liečbu je potrebné dočasne ukončiť. Po odznení exacerbácie sa má
PALFORZIA začať užívať znova opatrne. Pacientov, ktorí majú rekurentné exacerbácie astmy, je potrebné prehodnotiť a zvážiť ukončenie liečby. Tento liek sa neskúmal u pacientov, ktorí sa dlhodobo liečia systémovými kortikosteroidmi.

 Súbežné ochor eni a

Tento liek nemusí byť vhodný pre pacientov s určitými ochoreniami, ktoré môžu znížiť schopnosť
prežiť závažnú alergickú reakciu alebo zvýšiť riziko nežiaducich reakcií po podaní adrenalínu. Tieto ochorenia zahŕňajú napríklad okrem iného výrazne poškodenú funkciu pľúc (chronickú alebo akútnu;
ako je napr. závažná cystická fibróza), nestabilnú angínu, nedávny infarkt myokardu, výrazné arytmie,
cyanotické vrodené ochorenie srdca, nekontrolovanú hypertenziu a dedičné metabolické poruchy.

 Gas t roi nt esti nál ne než iaduce r eakci e vrátane eozinofilnej ezofagitídy (EoE)

Ak sa u pacientov vyvinú chronické alebo rekurentné gastrointestinálne symptómy, možno zvážiť
úpravu dávky (pozri časť 4.2). V súvislosti s liekom PALFORZIA bola hlásená EoE (pozri časť 4.8). Pokiaľ ide o chronické/rekurentné gastrointestinálne symptómy, najmä symptómy v hornej časti gastrointestinálneho traktu (nauzea, vracanie, dysfágia), je potrebné zvážiť možnú diagnózu EoE.
U pacientov, ktorí majú závažné alebo pretrvávajúce gastrointestinálne symptómy vrátane dysfágie, gastroezofágového refluxu, bolesti v hrudníku alebo abdominálnej bolesti, sa liečba musí ukončiť a je
potrebné zvážiť diagnózu EoE.

 Súbežná  im unot er api a al er génmi

Tento liek sa neskúmal u pacientov súbežne podstupujúcich imunoterapiu alergénmi. Pri podávaní
tohto lieku spolu s ďalšími imunoterapiami alergénmi je potrebná opatrnosť, pretože potenciál
závažných alergických reakcií môže byť zvýšený.

Zápal alebo rany v ústach

Pacienti s akútnym závažným zápalom v ústach alebo pažeráku, alebo s ranami v ústach môžu byť
vystavení vyššiemu riziku závažných systémových alergických reakcií po požití podzemnicového proteínu. Začatie liečby u týchto pacientov je potrebné oddialiť a prebiehajúca liečba sa má dočasne
prerušiť, aby sa ústna dutina zahojila.

Chronická urtikária
Chronická urtikária, najmä v prítomnosti závažných exacerbácií, môže zabrániť správnemu posúdeniu bezpečnosti liečby.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. Interakcie s inými liekmi sa neočakávajú.

Závažné alergické reakcie sa môžu liečiť adrenalínom (pozri časť 4.4). Ďalšie informácie o liekoch, ktoré môžu zosilniť alebo inhibovať účinky adrenalínu, sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností lieku pre adrenalín.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú dispozícii údaje o použití odtučneného prášku zo semien rastliny Arachis hypogaea L.
(podzemnica olejná, arašidy) u gravidných žien.

Neodporúča sa začať liečbu liekom PALFORZIA počas gravidity.

Liečba týmto liekom môže spôsobiť anafylaxiu, čo predstavuje riziko pre gravidné ženy. Anafylaxia môže spôsobiť nebezpečný pokles krvného tlaku, čo by mohlo viesť k narušeniu placentárnej perfúzie a významnému riziku pre plod počas gravidity. Okrem toho, účinok perorálnej imunoterapie (oral imunotherapy, OIT) na imunitný systém matky a plodu počas gravidity nie je známy.

V prípade pacientok, ktoré podstupujú OIT a otehotneli, je potrebné zvážiť prínosy pokračovania OIT
a zachovania desenzibilizácie oproti rizikám anafylaktickej reakcie pri pokračovaní OIT.

 Doj če ni e

Po konzumácii arašidov sa zistili arašidové alergény v ľudskom mlieku. K dispozícii nie sú žiadne
údaje o účinkoch lieku PALFORZIA na dojčené dieťa ani o účinkoch na tvorbu mlieka. Je potrebné zvážiť prínosy dojčenia pre vývoj a zdravie spolu s klinickou potrebou liečby u matky a akékoľvek ďalšie potenciálne nežiaduce účinky lieku PALFORZIA alebo základného ochorenia matky na dojčené dieťa.

Fertilita

K dispozícii nie sú žiadne konkrétne klinické ani predklinické údaje o účinkoch odtučneného prášku
zo semien rastliny Arachis hypogaea L. (podzemnica olejná, arašidy) na fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

PALFORZIA má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Dve hodiny po podaní lieku je potrebná opatrnosť v prípade výskytu akýchkoľvek symptómov alergickej reakcie, ktorá by mohla ovplyvniť schopnosť viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje.



4.8 Nežiaduce účinky

 Súhrn bez pečnost ného pr ofi l u

Najčastejšie nežiaduce reakcie (akejkoľvek závažnosti) sú abdominálna bolesť (49,4 %), podráždenie
hrdla (40,7 %), pruritus (33,7 %), nauzea (33,2 %), vracanie (28,5 %), urtikária (28,5 %), orálny pruritus (26,0 %), abdominálny diskomfort (22,9 %) a bolesť v hornej časti brucha (22,8 %).

Výskyt nežiaducich reakcií bol vyšší počas ďalšieho zvyšovania dávok (85,7 %) ako počas zvyšovania začiatočnej dávky (45,1 %) a počas udržiavacej liečby (57,7 %).

Medián času od podania lieku PALFORZIA v klinickom zariadení do nástupu prvého symptómu bol v rozsahu od 4 do 8 minút. Medián času od nástupu prvého symptómu do odznenia posledného symptómu bol v rozsahu od 15 do 30 minút.

10,5 % účastníkov prestalo užívať skúšaný liek z dôvodu 1 alebo viacerých nežiaducich reakcií. Najčastejšie nežiaduce reakcie vedúce k ukončeniu liečby boli abdominálna bolesť (3,8 %), vracanie (2,5 %), nauzea (1,9 %) a systémová alergická reakcia (1,6 %) vrátane anafylaxie.

 Tabuľkový zoznam  než iaduci ch r eakci í

Tabuľka 6 je založená na údajoch z klinických skúšaní. Uvedené nežiaduce reakcie sú rozdelené do
skupín podľa triedy orgánových systémov a frekvencií databázy MedDRA. Kategórie frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až <1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až <1/100),
zriedkavé (≥ 1/10 000 až <1/1 000) a veľmi zriedkavé (<1/10 000). V rámci každej skupiny frekvencií
sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 6. Nežiaduce reakcie

Trieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA	Frekvencia	Nežiaduca reakcia
Poruchy imunitného systému	Veľmi časté	Anafylaktická reakcia (systémová alergická reakcia; akákoľvek závažnosť)
	Časté	Anafylaktická reakcia, závažná (anafylaxia; systémová alergická reakcia, závažná)
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Veľmi časté	Stiahnutie hrdla Kašeľ Kýchanie Podráždenie hrdla
	Časté	Dyspnoe Sipot
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Veľmi časté	Vracanie Abdominálna bolesť Bolesť v hornej časti brucha Nauzea Abdominálny diskomfort Orálna parestézia Orálny pruritus Pruritus pier
	Menej časté	Eozinofilná ezofagitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Veľmi časté	Urtikária Pruritus

Opis vybraných než iaduci ch r eakcií

Systémové alergické reakcie (anafylaktické reakcie)

Na účely hlásenia výsledkov klinických štúdií sa výraz „systémová alergická reakcia“ používa na opis udalostí anafylaktickej reakcie akejkoľvek závažnosti a výraz „anafylaxia“ sa používa na odlíšenie udalostí anafylaktickej reakcie, ktoré boli závažné.

Systémové alergické reakcie akejkoľvek závažnosti boli hlásené u 15,1 % účastníkov vrátane 0,6 % počas zvyšovania začiatočnej dávky, 8,7 % počas ďalšieho zvyšovania dávok a 9,9 % počas udržiavacej liečby. Väčšina účastníkov, ktorí mali systémové alergické reakcie, mala mierne alebo stredne závažné reakcie. Závažná systémová alergická reakcia (anafylaxia) bola hlásená u
10 účastníkov (1,1 % celkovo) vrátane 4 účastníkov (0,4 %) počas zvyšovania dávok a 6 účastníkov
(0,8 %) počas udržiavacej liečby dávkou 300 mg/deň. 1,6 % účastníkov ukončilo štúdiu z dôvodu systémovej alergickej reakcie vrátane 0,3 % účastníkov s anafylaxiou. Z celkovej populácie 10,6 % účastníkov uvádzalo jednu epizódu systémovej alergickej reakcie a 4,6 % účastníkov uvádzalo dve

alebo viac systémových alergických reakcií. Existujúce údaje naznačujú zvýšené riziko systémovej alergickej reakcie u dospievajúcich (21,9 %) v porovnaní s deťmi (≤ 11 rokov; 11,9 %).

V klinických skúšaniach najčastejšie hlásené symptómy systémových alergických reakcií zahŕňali kožné poruchy (urtikária, pocit tepla, pruritus, opuch tváre, vyrážka), respiračné poruchy (dyspnoe, sipot, kašeľ, stiahnutie hrdla, rinorea, podráždenie hrdla) a gastrointestinálne poruchy (abdominálna bolesť, nauzea, vracanie). Nástup väčšiny (87,0 %) epizód systémovej alergickej reakcie bol do
2 hodín po podaní lieku.

Použitie adrenalínu

V bezpečnostnej populácii liečenej liekom PALFORZIA hlásilo 14,9 % účastníkov aspoň jednu epizódu použitia adrenalínu z akéhokoľvek dôvodu. 1,8 % pacientov hlásilo aspoň jednu epizódu počas zvyšovania začiatočnej dávky, 9,1 % počas ďalšieho zvyšovania dávok a 8,7 % počas udržiavacej liečby. Pokiaľ ide o účastníkov, ktorí hlásili použitie adrenalínu, 91,6 % účastníkov potrebovalo jednu dávku a 92,5 % prípadov použitia adrenalínu sa týkalo miernych až stredne závažných udalostí.

Eozinofilná ezofagitída (EoE)

V klinických skúšaniach bola eozinofilná ezofagitída potvrdená biopsiou diagnostikovaná u 12 z 1 217 účastníkov počas užívania lieku PALFORZIA v porovnaní s 0 zo 443 účastníkov užívajúcich placebo. Po vysadení lieku PALFORZIA bolo hlásené symptomatické zlepšenie u 12 z 12 účastníkov. U
8 účastníkov s dostupnými výsledkami následnej biopsie eozinofilná ezofagitída odznela u
6 účastníkov a zlepšila sa u 2 účastníkov.

 Hl ás eni e podozr ení  na nežiaduc e r eakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Podávanie lieku PALFORZIA vo vyšších dávkach, ako sú odporúčané dávky v prípade pacientov s alergiou na arašidy, zvyšuje riziko vedľajších účinkov vrátane rizika systémových alergických reakcií alebo závažných alergických reakcií postihujúcich jeden orgán. V prípade anafylaxie v domácom prostredí si pacienti majú podať intramuskulárny adrenalín a následne sa má vykonať pohotovostné lekárske vyhodnotenie. Na pohotovostnom oddelení je potrebné dodržiavať usmernenia k anafylaxii.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: zatiaľ nepridelená
ATC kód: zatiaľ nepridelený

 Me chanizm us úči nku

Presný mechanizmus desenzibilizácie pomocou odtučneného prášku zo semien rastliny Arachis
hypogaea L. (podzemnica olejná, arašidy) nie je úplne známy.

Zhrnutie hodnôt imunoglobulínu hlásených v prípade účastníkov vo veku od 4 do 17 rokov liečených
liekom PALFORZIA počas 12 mesiacov v štúdii PALISADE je uvedené v tabuľke

Parameter Štatistika Skríningová DB PCFC K oniec zvyšovania dávok V ýstupná DB PCFC ps-IgE (kUA/L) n 372 305 272 Geometrický priemer (SD) [1] 51,40 (5,965) 101,33 (8,134) 48,61 (7,799) Q1 Q3 18,6; 194,3 28,8; 491,0 12,2; 259,0 ps-IgG4 (mgA/L) n 353 305 274 Geometrický priemer (SD) [1] 0,538 (3,4655) 3,341 (4,0450) 5,557 (4,4633) Q1 Q3 0,22; 1,21 1,72; 8,79 2,50; 14,70 ps-IgE/ IgG4 n 353 305 272 Geometrický priemer (SD) [1] 97,36 (5,053) 30,32 (4,640) 8,76 (5,261) Q1 Q3 36,2; 310,0 11,6; 88,4 2,3; 26,3

7.Tabuľka 7:  Zmena hodnôt imunoglobulínu v priebehu času v štúdii PALISADE (ITT populácia, účastníci užívajúci liek PALFORZIA, 4 – 17 rokov)




















[1] Geometrické priemery sa vypočítali tak, že sa vypočítal priemer na škále log10 a premenil
sa na pôvodnú škálu vypočítaním antilog.
ITT, so zámerom liečby; ps, špecifický pre arašidy; Q1, Q3, prvý kvartil, tretí kvartil, DBPCFC, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná provokácia jedlom; SD, štandardná
odchýlka.

V štúdii ARTEMIS bol geometrický priemer (SD) protilátky IgE špecifickej pre arašidy v skupine
s liekom PALFORZIA 30,55 (7,794) kUA/L pri skríningovej dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej provokácii jedlom (DBPCFC), na konci zvyšovania dávok sa zvýšil na 44,28 (10,850)
kUA/L a potom sa znížil na 28,92 (9,908) kUA/L pri výstupnej DBPCFC (po 3 mesiacoch udržiavacej
liečby liekom PALFORZIA dávkou 300 mg denne). Pomer geometrických priemerov LS (najmenších štvorcov) (výstupný/skríningový) bol 1,18; 95 % interval spoľahlivosti (IS) (0,97; 1,44).

Imunologické parametre pri dlhodobej udržiavacej liečbe

Trvalé účinky liečby liekom PALFORZIA na imunologické parametre protilátky IgE špecifickej pre arašidy, IgG4 a pomer IgE/IgG4 u účastníkov, ktorí absolvovali udržiavaciu liečbu liekom PALFORZIA v trvaní 12 a 18 mesiacov pokračujúcou terapeutickou dávkou (300 mg denne) počas účasti na štúdii PALISADE aj otvorenej následnej štúdii ARC004 , sú uvedené v tabuľke 8.

PALISADE ARC004 6-mesačná udržiavacia liečba 12-mesačná udržiavacia liečba 18-mesačná udržiavacia liečba n, geometrický priemer (SD) [1] ps-IgE kUA/L 272 96 26 48,61 (7,799) 27,87 (6,831) 13,42 (9,670) ps-IgG4 mgA/L 274 89 25 5,557 (4,4633) 5,875 (4,3605) 8,900 (3,1294) ps-IgE/IgG4 272 89 25 8,76 (5,261) 4,55 (6,189) 1,55 (5,462)

Tabuľka 8:  Imunologické koncové ukazovatele po pokračujúcej udržiavacej liečbe pri výstupe zo štúdie (PALISADE a ARC004, populácie s dokončenou liečbou, 4 – 17 rokov)















[1] Geometrické priemery sa vypočítali tak, že sa vypočítal priemer na škále log10 a premenil sa na
pôvodnú škálu vypočítaním antilog.

 Kl i ni cká účinnosť

Vo všetkých klinických štúdiách s liekom PALFORZIA sa merala účinnosť pomocou DBPCFC. Táto'
provokácia jedlom sa vykonala podľa usmernení Practical Allergy (PRACTALL) a zahŕňala dávku
proteínu 600 mg (provokačné dávky 300 mg až 1 000 mg).

Účinnosť lieku PALFORZIA sa posudzovala v 2 randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných, multicentrických pivotných štúdiách v 3. fáze PALISADE a ARTEMIS. Obidve štúdie zahŕňali účastníkov s dokumentovanou anamnézou alergie na arašidy. Účastníci so závažnou alebo život ohrozujúcou udalosťou anafylaxie do 60 dní vstupu do štúdie a účastníci so závažnou alebo nekontrolovanou astmou boli zo štúdií vylúčení. Po zvyšovaní začiatočnej dávky v rozsahu od
0,5 mg do 6 mg na 1. deň a potvrdení znášanlivosti dávky 3 mg na 2. deň dvaja účastníci podstúpili ďalšie zvyšovanie dávok počas 20 až 40 týždňov, pričom sa dosiahla dávka 3 mg až 300 mg. Obdobie
zvyšovania dávok bolo iné u každého účastníka v závislosti od tolerovaných dávok. Účastníci potom
podstúpili 6-mesačnú (PALISADE) alebo 3-mesačnú (ARTEMIS) udržiavaciu imunoterapiu liekom
PALFORZIA v dávke 300 mg alebo dostávali placebo až do konca štúdie, keď účastníci absolvovali výstupnú DBPCFC na posúdenie desenzibilizácie na arašidy.

Štúdia PALISADE zahŕňala účastníkov vo veku od 4 do 55 rokov v Európe a Severnej Amerike. Skríning podstúpilo celkovo 750 účastníkov vo veku od 4 do 17 rokov a 499 účastníkov bolo náhodne pridelených (3:1) na skúšanú liečbu (374 účastníkov na liečbu liekom PALFORZIA a 125 účastníkov na užívanie placeba). Populácia na analýzu primárnej účinnosti pozostávala zo 496 účastníkov vo veku od 4 do 17 rokov, ktorí dostali aspoň jednu dávku skúšaného lieku. V tejto štúdii boli spôsobilí účastníci tí, ktorí boli citliví na ≤ 100 mg podzemnicového proteínu pri skríningovej DBPCFC. 72 % účastníkov liečených liekom PALFORZIA v populácii primárnej analýzy malo v lekárskej anamnéze alergickú rinitídu, 66 % hlásilo početné potravinové alergie, 63 % malo v lekárskej anamnéze atopickú dermatitídu a 53 % malo aktuálne alebo v minulosti diagnózu astmy. Medián veku účastníkov bol
9 rokov. Viac ako polovicu účastníkov tvorili muži (56 %) a väčšinu účastníkov tvorili belosi (78 %).

Štúdia ARTEMIS zahŕňala účastníkov vo veku od 4 do 17 rokov v Európe. Celkovo 175 účastníkov
vo veku od 4 do 17 rokov bolo náhodne pridelených (3:1) na skúšanú liečbu (132 účastníkov na liečbu liekom PALFORZIA a 43 účastníkov na užívanie placeba). Populácia na analýzu primárnej účinnosti pozostávala zo 175 účastníkov vo veku od 4 do 17 rokov, ktorí dostali aspoň jednu dávku skúšaného lieku. V tejto štúdii boli spôsobilí účastníci tí, ktorí boli citliví na ≤ 300 mg podzemnicového proteínu pri skríningovej DBPCFC. Z účastníkov liečených liekom PALFORZIA v skupine primárnej analýzy
61 % uvádzalo početné potravinové alergie, 59 % malo v lekárskej anamnéze atopickú dermatitídu,
48 % malo v lekárskej anamnéze alergickú rinitídu a 42 % malo aktuálnu alebo predchádzajúcu diagnózu astmy. Medián veku účastníkov bol 8,0 rokov. Viac ako polovicu účastníkov tvorili muži
(52 %) a väčšinu účastníkov tvorili belosi (82 %).

Údaje o účinnosti

Koncovým ukazovateľom primárnej účinnosti v štúdiách PALISADE a ARTEMIS bol podiel účastníkov vo veku od 4 do 17 rokov, ktorí tolerovali jednu najvyššiu dávku aspoň 1 000 mg podzemnicového proteínu len s miernymi alergickými symptómami pri výstupnej DBPCFC (miera desenzibilizačnej odpovede). Kľúčové sekundárne koncové ukazovatele v tejto vekovej skupine zahŕňali určenie mier desenzibilizačnej odpovede po jednej dávke 300 mg a 600 mg podzemnicového proteínu a maximálnu závažnosť symptómov pri výstupnej DBPCFC.

Miery desenzibilizač nej  odpovede

Zhrnutie mier desenzibilizačnej odpovede pre primárny koncový ukazovateľ a sekundárne koncové
ukazovatele účinnosti v populácii so zámerom liečby (ITT) v štúdiách PALISADE a ARTEMIS sú uvedené v tabuľke 9. Účastníci bez výstupnej DBPCFC sa považovali za účastníkov, ktorí neodpovedali na liečbu.

T abuľka 9:  PALISADE a ARTEMIS: Zhrnutie mier desenzibilizačnej odpovede pre primárny koncový ukazovateľ a kľúčové sekundárne koncové ukazovatele účinnosti (ITT populácia, 4 – 17 rokov)

Parameter	PALISADE		ARTE MIS
	PALFORZIA N = 372	Placebo N = 124	PALFORZIA N = 132	Placebo N = 43
Primárny koncový ukazovateľ účinnosti
Miera odpovede: podiel účastníkov, ktorí tolerovali 1 000 mg podzemnicového proteínu (95 % IS) [1]	50,3 % (45,2; 55,3)	2,4 % (0,8; 6,9)	58,3 % (49,4; 66,8)	2,3 % (0,1; 12,3)
P-hodnota [2]	< 0,0001		< 0,0001
K ľúčové sekundárne koncové ukazovatele účinnosti
Miera odpovede: podiel účastníkov, ktorí tolerovali 600 mg podzemnicového proteínu (95 % IS) [1]	67,2 % (62,3; 71,8)	4,0 % (1,7; 9,1)	68,2 % (59,5; 76,0)	9,3 % (2,6; 22,1)
P-hodnota [2]	< 0,0001		< 0,0001
Miera odpovede: podiel účastníkov, ktorí tolerovali 300 mg podzemnicového proteínu (95 % IS) [1]	76,6 % (72,1; 80,6)	8,1 % (4,4; 14,2)	73,5 % (65,1; 80,8)	16,3 % (6,8; 30,7)
P-hodnota [2]	< 0,0001		< 0,0001

[1] PALISADE: na základe Wilsonových (skóre) hraníc intervalu spoľahlivosti, ARTEMIS: na základe presného Clopperovho-Pearsonovho intervalu.
[2] PALISADE: na základe Farringtonových-Manningových hraníc intervalu spoľahlivosti. ARTEMIS: na základe presných nepodmienených hraníc intervalu spoľahlivosti s použitím štatistiky skóre; p-hodnoty boli založené na Fisherovom presnom teste.
IS, interval spoľahlivosti.

Miery odpovede u účastníkov, ktorí počas liečby dosiahli vek 18 rokov

Miera odpovede u účastníkov liečených liekom PALFORZIA, ktorí počas účasti na štúdii dosiahli vek
18 rokov a tolerovali jednu najvyššiu dávku aspoň 1 000 mg podzemnicového proteínu maximálne s miernymi alergickými symptómami pri výstupnej DBPCFC (15/27, 55,6 %), bola konzistentná s celkovou primárnou účinnosťou u účastníkov vo veku od 4 do 17 rokov.

Trvalá účinnosť

Trvalá účinnosť sa preukázala u 104 účastníkov a 26 účastníkov, ktorí absolvovali 12 mesiacov a
18 mesiacov udržiavacej liečby liekom PALFORZIA pokračujúcou terapeutickou dávkou (300 mg denne) počas účasti na štúdii PALISADE aj na otvorenej následnej štúdii ARC004. Porovnanie mier odpovede po dlhodobej udržiavacej liečbe liekom PALFORZIA sa môže uskutočniť porovnaním mier odpovede pre kohorty 12-mesačnej a 18-mesačnej udržiavacej liečby v štúdii ARC004 s mierami odpovede u účastníkov, ktorí dokončili štúdiu PALISADE (pozri tabuľku 10).




Tabuľka 10:  Percento provokačných dávok tolerovaných po pokračujúcej udržiavacej liečbe počas výstupnej DBPCFC (PALISADE a ARC004, populácie, ktoré dokončili liečbu,

PALISADE ARC004 6-mesačná udržiavacia liečba (N = 296) 12-mesačná udržiavacia liečba (N = 104) 18-mesačná udržiavacia liečba (N = 26)

4 –17 rokov)

Účastníci, ktorí tolerovali jednu dávku podzemnicového proteínu (miera odpovede) [95 % IS]
2 000 mg	na [1]	50 (48,1 %) [38,2 %, 58,1 %]	21 (80,8 %) [60,6 %, 93,4 %]
1 000 mg	187 (63,2 %) [57,5 %, 68,5 %]	83 (79,8 %) [70,8 %, 87,0 %]	25 (96,2 %) [80,4 %, 99,9 %]
600 mg	250 (84,5 %) [79,9 %, 88,1 %]	93 (89,4 %) [81,9 %, 94,6 %]	25 (96,2 %) [80,4 %, 99,9 %]
300 mg	285 (96,3 %) [93,5 %, 97,9 %]	102 (98,1 %) [93,2 %, 99,8 %]	26 (100 %) [86,8 %, 100,0 %]

[1] 1 000 mg bola najvyššia provokačná dávka podzemnicového proteínu v štúdii PALISADE. DBPCFC, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná provokácia jedlom; IS, interval spoľahlivosti; na, neaplikovateľné.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Neuskutočnili sa žiadne klinické štúdie skúmajúce farmakokinetický profil a metabolizmus lieku PALFORZIA. PALFORZIA obsahuje prirodzene sa vyskytujúce alergénne podzemnicové proteíny. Po perorálnom podaní sa proteíny hydrolyzujú na aminokyseliny a malé polypeptidy v lumene gastrointestinálneho traktu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické štúdie s odtučneným práškom zo semien rastliny Arachis hypogaea. L. (podzemnica olejná, arašidy) sa neuskutočnili.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

PALFORZIA 0,5 m g, 1 m g, 10 m g, 20  m g per or álny pr áš ok  v kapsulác h na ot várani e

mikrokryštalická celulóza,
čiastočne predželatinovaný kukuričný škrob, koloidný bezvodý oxid kremičitý,
stearan horečnatý.

PALFORZIA 100 m g per orál ny pr ášo k v kapsulách na otváranie a PALFORZIA 300 mg perorálny
 pr áš ok vo vr ecku

mikrokryštalická celulóza,
koloidný bezvodý oxid kremičitý, stearan horečnatý.
Kapsuly na otváranie obsahujú hydroxypropylmetylcelulózu (HPMC). Obaly kapsúl

0,5 mg kapsula (biela)

Hydroxypropylmetylcelulóza, oxid titaničitý (E171), Grey SW 5014 (atrament)

1 mg kapsula (červená)

Hydroxypropylmetylcelulóza, červený oxid železitý (E172), oxid titaničitý (E171), White TEK SW
0012 (atrament)

10 mg kapsula (modrá)

Hydroxypropylmetylcelulóza, FD&C Blue #1 (E133), červený oxid železitý (E172), čierny oxid železitý (E172), oxid titaničitý (E171), White SW 0012 (atrament)

20 mg kapsula (biela)

Hydroxypropylmetylcelulóza, oxid titaničitý (E171), Grey TEK SW 5014 (atrament)

100 mg kapsula (červená)

Hydroxypropylmetylcelulóza, červený oxid železitý (E172), oxid titaničitý (E171), White SW 0012 (atrament)

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

Po zmiešaní dennej dávky lieku PALFORZIA s mäkkým jedlom vhodným pre daný vek sa má celý objem pripravenej zmesi okamžite skonzumovať, ale v prípade potreby sa môže uchovávať v chlade maximálne 8 hodín.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

 Fáza  zvyšovania z ači at očnej  dávky ( pozri  časť  4.2)

Balenie pre zvyšovanie začiatočnej dávky

Blister z PVC:PCTFE/hliníka obsahujúci 13 kapsúl (2 x 0,5 mg + 11 x 1 mg) v 5 jednodávkových blistroch.

Fáza ď al šieho zvyšovania  dávok (pozri  čas ť 4.2)

Každé dvojtýždňové balenie obsahuje ďalšie dávky v prípade potreby.

Názov/sila kapsuly alebo vrecka	Obsah balenia podľa dávkovej úrovne (denná dávka)
PALFORZIA 1 mg perorálny prášok v kapsulách na otváranie	1. úroveň (3 mg denne): 48 kapsúl v blistroch z PVC:PCTFE/hliníka v škatuli Každá jamka blistra obsahuje tri 1 mg kapsuly 2. úroveň (6 mg denne): 96 kapsúl v blistroch z PVC:PCTFE/hliníka v škatuli Každá jamka blistra obsahuje šesť 1 mg kapsúl
PALFORZIA 10 mg PALFORZIA 1 mg perorálny prášok v kapsulách na otváranie	3. úroveň (12 mg denne): 48 kapsúl v blistroch z PVC:PCTFE/hliníka v škatuli Každá jamka blistra obsahuje jednu 10 mg kapsulu a dve 1 mg kapsuly

N ázov/sila kapsuly alebo vrecka	O bsah balenia podľa dávkovej úrovne (denná dávka)
PALFORZIA 20 mg perorálny prášok v kapsulách na otváranie	4. úroveň (20 mg denne): 16 kapsúl v blistroch z PVC:PCTFE/hliníka v škatuli Každá jamka blistra obsahuje jednu 20 mg kapsulu 5. úroveň (40 mg denne): 32 kapsúl; v blistroch z PVC:PCTFE/hliníka v škatuli Každá jamka blistra obsahuje dve 20 mg kapsuly 6. úroveň (80 mg denne): 64 kapsúl v blistroch z PVC:PCTFE/hliníka v škatuli Každá jamka blistra obsahuje štyri 20 mg kapsuly
PALFORZIA 100 mg perorálny prášok v kapsulách na otváranie	9. úroveň (200 mg denne): 32 kapsúl v blistroch z PVC:PCTFE/hliníka v škatuli Každá jamka blistra obsahuje dve 100 mg kapsuly
PALFORZIA 100 mg PALFORZIA 20 mg perorálny prášok v kapsulách na otváranie	7. úroveň (120 mg denne): 32 kapsúl v blistroch z PVC:PCTFE/hliníka v škatuli Každá jamka blistra obsahuje jednu 100 mg kapsulu a jednu 20 mg kapsulu 8. úroveň (160 mg denne): 64 kapsúl v blistroch z PVC:PCTFE/hliníka v škatuli Každá jamka blistra obsahuje jednu 100 mg kapsulu a tri 20 mg kapsuly 10. úroveň (240 mg denne): 64 kapsúl v blistroch z PVC:PCTFE/hliníka v škatuli Každá jamka blistra obsahuje dve 100 mg kapsuly a dve 20 mg kapsuly
PALFORZIA 300 mg perorálny prášok vo vrecku	11. úroveň (300 mg denne): 15 vreciek s PET/hliník/mLLDPE fóliou v škatuli

 Udr žiava ci a f áza ( pozri  časť  4.2)

Balenie na udržiavaciu liečbu:

Každé balenie lieku PALFORZIA 300 mg perorálny prášok obsahuje 30 vreciek s
PET/hliník/mLLDPE fóliou v škatuli.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Likvidácia

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku zahŕňa otvorenú kapsulu (kapsuly) (t. j. prázdne alebo obsahujúce prášok, ktorý sa nepoužil) alebo vrecko (vrecká) a pripravené zmesi neskonzumované do
8 hodín.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Aimmune Therapeutics Ireland Limited
Block B
The Crescent Building Northwood Crescent Northwood,
Dublin 9
D09 C6X8
Írsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/20/1495/001
EU/1/20/1495/002
EU/1/20/1495/003
EU/1/20/1495/004
EU/1/20/1495/005
EU/1/20/1495/006
EU/1/20/1495/007
EU/1/20/1495/008
EU/1/20/1495/009
EU/1/20/1495/010
EU/1/20/1495/011
EU/1/20/1495/012
EU/1/20/1495/013



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.