OYAVAS 25 MG/ML KONCENTRÁT NA INFÚZNY ROZTOK con inf 1x16 ml/400 mg (liek.inj.skl.)

chemoterapiou než u pacientov dostávajúcich samotnú chemoterapiu. To je v zhode s výsledkami pacientov v iných štúdiách s metastatickým karcinómom prsníka, ktorí nedostávali súbežnú antracyklínovú liečbu (NCI-CTCAE v.3) (pozri časť 4.8).

Neutropénia a infekcie (pozri časť 4.8)

U pacientov liečených niektorými myelotoxickými chemoterapeutickými režimami plus bevacizumab
sa v porovnaní so samotnou chemoterapiou pozoroval zvýšený výskyt závažnej neutropénie, febrilnej neutropénie alebo infekcie so závažnou neutropéniou alebo bez neutropénie (vrátane niektorých
fatálnych prípadov). Pozorovalo sa to najmä v kombinovanej liečbe založenej na platine alebo
taxánoch pri liečbe NSCLC, mBC a v kombinácii s paklitaxelom a topotekánom pri pretrvávajúcom, rekurentnom alebo metastickom karcinóme krčka maternice.

Reakcie z precitlivenosti/reakcie na infúziu (pozričasť4.8)

Pacienti môžu mať riziko vzniku reakcií na infúziu/reakcií z precitlivenosti. Odporúča sa pozorné
sledovanie pacienta počas a po podaní bevacizumabu, ako je bežné pri akejkoľvek infúzii terapeutickej humanizovanej monoklonálnej protilátky. Ak sa vykytne reakcia, infúzia sa má prerušiť a má sa začať
primeraná liečba. Systematická premedikácia sa nevyžaduje.

Osteonekróza čeľuste (ONJ, Osteonecrosisofthejaw)(pozričasť4.8)

Prípady ONJ boli hlásené u onkologických pacientov liečených bevacizumabom, z ktorých väčšina
dostávala pred liečbou alebo súbežne s ňou intravenózne bisfosfonáty, u ktorých je identifikované riziko ONJ. Keď sa Oyavas a intravenózne bisfosfonáty podávajú súbežne alebo postupne, je nutné postupovať opatrne.

Invazívne dentálne zákroky sú tiež identifikovaný rizikový faktor. Pred začatím liečby Oyavasom je potrebné zvážiť stomatologické vyšetrenie a náležitý preventívny dentálny zákrok. Ak je to možné, u pacientov, ktorí predtým dostávali alebo dostávajú intravenózne bisfosfonáty, je potrebné vyvarovať sa invazívnym dentálnym zákrokom.

Intravitreálne použitie

Oyavas nie je upravený do liekovej formy na intravitreálne použitie.

Poruchy oka

V jednotlivých prípadoch a súčasne u viacerých pacientov boli hlásené závažné očné nežiaduce
reakcie po neschválenom intravitreálnom použití bevacizumabu pripraveného z injekčných liekoviek
schválených na intravenózne použitie u pacientov s nádorovým ochorením. Tieto reakcie zahŕňali infekčnú endoftalmitídu, vnútroočný zápal, ako je sterilná endoftalmitída, uveitída a zápal sklovca, odlúčenie sietnice, trhlinu pigmentovej vrstvy sietnice, zvýšený vnútroočný tlak, vnútroočné krvácanie, ako je krvácanie do sklovca alebo krvácanie do sietnice a krvácanie do spojovky. Niektoré z týchto reakcií viedli k strate zraku rozličného stupňa vrátane trvalej slepoty.

Systémové účinky po intravitreálnompoužití

Po intravitreálnej anti-VEGF liečbe sa preukázalo zníženie koncentrácie cirkulujúceho VEGF.
Systémové nežiaduce reakcie vrátane mimo očného krvácania a arteriálnych tromboembolických
reakcií boli hlásené po intravitreálnej injekcii inhibítorov VEGF.

Ovariálne zlyhanie/fertilita

Bevacizumab môže poškodiť fertilitu žien (pozri časti 4.6 a 4.8). Preto je potrebné so ženami v
reprodukčnom veku pred začiatkom liečby bevacizumabom prediskutovať stratégie na zachovanie
fertility.

Pomocné látky

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej injekčnej liekovke, t. j. v podstate
zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5. Liekové a iné interakcie

Účinok antineoplastických liekovnafarmakokinetikubevacizumabu

Na základe výsledkov populačných farmakokinetických analýz sa nezistila žiadna klinicky významná
interakcia medzi súbežne podávanou chemoterapiou a farmakokinetikou bevacizumabu. Nezistili sa žiadne štatisticky významné, ani klinicky relevantné rozdiely v klírense bevacizumabu u pacientov,
ktorým sa bevacizumab podával v monoterapii v porovnaní s pacientmi, ktorým sa bevacizumab podával v kombinácii s interferónom alfa-2a, erlotinibom alebo cytostatikami (IFL, 5-FU/LV,
karboplatina/paklitaxel, kapecitabín, doxorubicín alebo cisplatina/gemcitabín).

Účinok bevacizumabu nafarmakokinetikuinýchantineoplastickýchliekov

Neboli pozorované žiadne klinicky významné zmeny vo farmakokinetike interferónu alfa 2a,
erlotinibu (a jeho aktívneho metabolitu OSI-420) alebo chemoterapeutík irinotekanu (a jeho aktívneho metabolitu SN38), kapecitabínu, oxaliplatiny (stanovovanej meraním hladiny voľnej a celkovej platiny) a cisplatiny ako následok ich interakcie pri súbežne podanom bevacizumabe. Závery o vplyve bevacizumabu na farmakokinetiku gemcitabínu nie je možné opísať.

Kombinácia bevacizumabu a sunitinib malátu

V dvoch klinických skúšaniach s metastatickým karcinómom obličiek bola u 7 z 19 pacientov
liečených kombináciou bevacizumabu (10 mg/kg každé 2 týždne) a sunitinib malátu (50 mg denne)
hlásená mikroangiopatická hemolytická anémia (MAHA).

MAHA je hemolytická porucha, ktorá sa môže prejavovať fragmentáciou erytrocytov, anémiou a trombocytopéniou. U niektorých z týchto pacientov sa navyše pozorovala hypertenzia (vrátane hypertenznej krízy), zvýšenie hladín kreatinínu a neurologické symptómy. Všetky tieto nálezy boli reverzibilné po ukončení liečby bevacizumabom a sunitinib malátom (pozri Hypertenzia, Proteinúria, PRES v časti 4.4).

Kombinácia liečby s platinou aleboliečbounabázetaxánov(pozričasti  4.4 a 4.8)

Zvýšený výskyt závažnej neutropénie, febrilnej neutropénie alebo infekcie so závažnou neutropéniou
alebo bez nej (vrátane určitých úmrtí) bol hlásený hlavne u pacientov liečených platinou alebo na báze taxánov pri liečbe NSCLC a mBC.

Rádioterapia

Bezpečnosť a účinnosť súbežného podávania rádioterapie a bevacizumabu nebola stanovená.

EGFR monoklonálne protilátky v kombinácii s chemoterapeutickými režimami s bevacizumabom

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. EGFR monoklonálne protilátky sa nemajú podávať pri
liečbe mCRC v kombinácii s chemoterapeutickou schémou, ktorá obsahuje bevacizumab. Výsledky randomizovaných štúdií fázy III, PACCE a CAIRO-2 s pacientmi s mCRC naznačujú, že používanie anti-EGFR monoklonálnych protilátok panitumumabu v kombinácii s chemoterapiou a bevacizumabom a cetuximabu v kombinácii s chemoterapiou a bevacizumabom, je spojené so znížením PFS a/alebo OS, a so zvýšenou toxicitou v porovnaní s bevacizumabom a samotnou chemoterapiou.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ž eny vo fertilnom veku/Antikoncepcia

Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby (a až do 6 mesiacov po
liečbe).

Gravidita

O používaní bevacizumabu u gravidných žien nie sú žiadne údaje z klinických skúšaní. Štúdie na
zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu vrátane malformácií (pozri časť 5.3). O IgG je známe, že prechádza placentou a predpokladá sa, že bevacizumab inhibuje angiogenézu v plode, čo môže spôsobiť závažné vrodené poruchy, ak sa podáva počas gravidity. V sledovaniach po uvedení lieku na trh boli pozorované prípady abnormálít plodu u žien liečených samotným bevacizumabom alebo v kombinácii so známymi embryotoxickými chemoterapeutikami (pozri časť 4.8). Oyavas je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3)

Dojčenie

Nie je známe, či sa bevacizumab vylučuje do materského mlieka. Keďže IgG z matky prechádza do
materského mlieka a bevacizumab môže poškodiť rast a vývin dojčaťa (pozri časť 5.3), ženy musia prerušiť dojčenie počas liečby a nesmú dojčiť najmenej šesť mesiacov po poslednej dávke bevacizumabu.

Fertilita

Štúdie toxicity pri opakovanej dávke na zvieratách ukázali, že bevacizumab môže mať nepriaznivý
vplyv na fertilitu žien (pozri časť 5.3). V klinickom skúšaní fázy III s adjuvantnou liečbou pacientov s kolorektálnym karcinómom podštúdia s premenopauzálnymi ženami preukázala vyšší výskyt nových prípadov ovariálneho zlyhania v skupine s bevacizumabom v porovnaní s kontrolnou skupinou. Po ukončení liečby bevacizumabom sa u väčšiny pacientok funkcia ovárií obnovila. Dlhodobé účinky liečby bevacizumbom na fertilitu nie sú známe.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Bevacizumab nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Napriek tomu boli pri používaní bevacizumabu hlásené prípady somnolencie a straty vedomia (pozri tabuľku 1 v časti 4.8). Ak sa u pacientov vyskytnú príznaky, ktoré ovplyvňujú ich zrak, koncentráciu alebo ich schopnosť reagovať, musia byť upozornení, aby neviedli vozidlá a neobsluhovali stroje, kým symptómy neustúpia.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu

Celkový bezpečnostný profil bevacizumabu sa zakladá na údajoch od viac ako 5 700 pacientov s
rôznymi malignitami, ktorí boli v rámci klinických skúšaní liečení prevažne bevacizumabom v
kombinácii s chemoterapiou.

K najzávažnejším nežiaducim reakciám patrili:

• Gastrointestinálne perforácie (pozri časť 4.4).
• Krvácanie vrátane pľúcneho krvácania/hemoptýzy, ktorá je častejšia u pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc (pozri časť 4.4).
• Arteriálny tromboembolizmus (pozri časť 4.4).

Najčastejšie pozorované nežiaduce reakcie v klinických skúšaniach s pacientmi, ktorí dostávali bevacizumab, boli hypertenzia, únava alebo asténia, hnačka a bolesť brucha.

Analýzy údajov o klinickej bezpečnosti naznačujú, že výskyt hypertenzie a proteinúrie pri liečbe
bevacizumabom je pravdepodobne závislý od dávky.

Tabuľkový zoznamnežiaducichreakcií

Nežiaduce reakcie uvedené v tejto časti spadajú do nasledovných kategórií frekvencií: veľmi časté (≥
1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až <
1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľky 1 a 2 uvádzajú nežiaduce reakcie spojené s použitím bevacizumabu v kombinácii s rôznymi chemoterapeutickými režimami pri viacerých indikáciách, podľa MedDRA triedy orgánových systémov.

Tabuľka 1 uvádza všetky nežiaduce reakcie podľa frekvencie, u ktorých bolo stanovené, že majú príčinnú súvislosť s bevacizumabom:
• na základe porovnania frekvencie výskytu prípadov zaznamenaných medzi liečebnými skupinami klinických skúšaní (s rozdielom aspoň 10 % v porovnaní s kontrolnou skupinou, 1.-
5. stupeň podľa NCI-CTCAE, alebo s rozdielom aspoň 2 % v porovnaní s kontrolnou skupinou,
3.-5. stupeň podľa NCI-CTCAE),
• v štúdiách bezpečnosti po registrácii lieku,
• v spontánnych hláseniach,
• v epidemiologických štúdiách/neintervenčných alebo observačných štúdiách,
• alebo na základe hodnotenia jednotlivých hlásení.

V tabuľke 2 sú uvedené frekvencie závažných nežiaducich reakcií. Závažné reakcie sú definované ako nežiaduce reakcie 3.-5. stupňa podľa NCI-CT CAE s rozdielom aspoň 2 % v porovnaní s kontrolnou skupinou klinických skúšaní. V tabuľke 2 sú uvedené nežiaduce reakcie, ktoré vyhodnotil držiteľ rozhodnutia o registrácii ako klinicky významné alebo závažné.

Do obidvoch tabuliek 1 a 2, kde to bolo možné, boli zahrnuté nežiaduce reakcie po uvedení lieku na
trh. Bližšie informácie o nežiaducich reakciách po uvedení lieku na trh sú uvedené v tabuľke 3.

V nižšie uvedených tabuľkách sú nežiaduce reakcie doplnené do príslušnej kategórie frekvencie podľa
najvyššieho výskytu pozorovaného pri niektorej indikácii.

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Niektoré nežiaduce reakcie sú reakcie často pozorované pri použití chemoterapie, bevacizumab v kombinácii s chemoterapeutikami však môže tieto reakcie zhoršiť. To zahŕňa napríklad syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie pri podávaní pegylovaného lipozomálneho doxorubicínu alebo kapecitabínu, periférnu senzorickú neuropatiu pri podávaní paklitaxelu alebo oxaliplatiny, poruchy nechtov alebo alopéciu pri podávaní paklitaxelu a paronychium pri podávaní erlotinibu.

Tabuľka 1. Nežiaduce reakcie podľa frekvencie výskytu

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté	Časté	Mene j časté	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé	Neznáma frekvencia
Infekcie a nákazy		Sepsa, abscesb,d, celulitída, infekcia, infekcia močových ciest		Nekrotizujúca fasciitídaa

Trieda orgánových systémov	V eľ m i časté	Časté	M e ne j časté	Z r iedkavé	V eľ mi zr iedkavé	Neznáma frekvencia
Poruchy krvi a lymfatického systému	Febrilná neutropénia, leukopénia, neutropéniab, trombocytopénia	Anémia, lymfopénia
Poruchy imunitného systému		Precitlivenosť, reakcie na infúziua,b,d
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia, hypomagneziémi a, hyponatriémia	Dehydratácia
Poruchy n e r v o v é h o systému	Periférna senzorická neuropatiab, dyzartria, bolesť hlavy, dysgeúzia	Cievna mozgová príhoda, synkopa, somnolencia		Posteriórny reverzibilný encefalopatick ý syndróma,b,d	Hypertenzná encefalopati aa
Poruchy oka	Poruchy oka, zvýšené slzenie
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Kongestívne zlyhanie srdcab,d Supraventrikulárna tachykardia
Poruchy ciev	Hypertenziab,d, tromboembolizm us (venózny)b,d	Tromboembolizmus (arteriálny)b,d, krvácanieb,d, hlboká žilová trombóza				Renálna trombotická mikroangiopatiaa, b, aneuryzmy a disekcia artérií
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Dyspnoe, rinitída, epistaxia, kašeľ	Pľúcne krvácanie/hemoptýzab, d, pľúcna embólia, hypoxia, dysfóniaa				Pľúcna hypertenziaa, perforácia nosového septaa
Poruchy gastrointestinálne h o traktu	Krvácanie z konečníka, stomatitída, zápcha, hnačka, nevoľnosť, vracanie, bolesť brucha	Perforácia gastrointestinálneho traktub,d, intestinálna perforácia, ileus, intestinálna obštrukcia, rekto- vaginálne fistulyd,e, porucha gastrointestinálneho traktu, proktalgia				Gastrointestináln y vreda
Poruchy pečene a žlčových ciest						Perforácia žlčníkaa.b
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Komplikácie hojenia ránb,d, exfoliatívna dermatitída, suchá koža, zmena sfarbenia kože	Syndróm palmárno- plantárnej erytrodyzestézie
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Artralgia, myalgia	Fistula b,d, svalová slabosť, bolesť chrbta				Osteonekróza čeľustea,b, nemandibulárna osteonekrózaa,f
Poruchy obličiek a močových ciest	Proteinúriab,d
Poruchy re p r odu k č n é h o systému a prsníkov	Zlyhanie ováriíb,c,d	Bolesť v panvovej oblasti
V r o d e n é , familiárne a g e n e tické poruchy						Abnormality plodua,b
Celkové poruchy a reakcie v mieste p o d a n ia	Asténia, únava, pyrexia, bolesť, zápal slizníc	Letargia

Trieda orgánových systémov	V eľ m i časté	Časté	M e ne j časté	Z r iedkavé	V eľ mi zr iedkavé	Neznáma frekvencia
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Zníženie telesnej hmotnosti

Ak sa udalosti zaznamenali v klinických skúšaniach vo všetkých frekvenciách a 3.-5. stupni nežiaducich reakcií,
uvádza sa najvyššia pozorovaná frekvencia výskytu u pacientov. Údaje nie sú upravené vzhľadom na rôznu dĺžku trvania liečby.

a Ďalšie informácie si pozrite v tabuľke 3 „Nežiaduce reakcie hlásené po uvedení lieku na trh".
b Výrazy predstavujú skupinu udalostí, ktoré opisujú skôr medicínsky koncept ako jednotlivý stav alebo uprednostňovaný výraz podľa MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities - slovník medicínskej terminológie pre regulačné aktivity). Táto skupina medicínskych výrazov môže mať rovnaký patofyziologický základ (napr. arteriálne tromboembolické reakcie zahŕňajú cerebrovaskulárnu príhodu, infarkt myokardu,
prechodný ischemický atak a ďalšie arteriálne tromboembolické reakcie).
c Na základe podštúdie NSABP C-08 s 295 pacientmi.
d Ďalšie informácie si prečítajte nižšie v časti „Opis vybraných závažných nežiaducich reakcií“.
e Rekto-vaginálne fistuly sú najbežnejšie fistuly v kategórii GI-vaginálnych fistúl.
f Pozorované len u pediatrickej populácie

T abuľka 2. Závažné nežiaduce reakcie podľa frekvencie výskytu

Trieda orgánových systémov	V eľ m i časté	Časté	M e n ej ča sté	Z r iedkavé	V eľ mi zr iedkavé	Neznáma frekvencia
Infekcie a nákazy		Sepsa, celulitída, abscesa,b, infekcia, infekcia močových ciest				Nekrotizujúca fasciitídac
Poruchy krvi a lymfatického systému	Febrilná neutropénia, leukopénia, neutropéniaa, trombocytopénia	Anémia, lymfopénia
Poruchy i m u n itného systému						Precitlivenosť, reakcie na infúziua,b,c
Poruchy metabolizmu a výživy		Dehydratácia, hyponatriémia
Poruchy nervového systému	Periférna senzorická neuropatiaa	Cerebrovaskulárna príhoda, synkopa, somnolencia, bolesť hlavy				Posteriórny reverzibilný encefalopatický syndróma,b,c, hypertenzná encefalopatiac
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Kongestívne zlyhanie srdcaa,b, supraventrikulárna tachykardia
Poruchy ciev	Hypertenziaa,b	Arteriálny tromboembolizmusa,b, krvácaniea,b, tromboembolizmus (venózny)a,b, hlboká žilová trombóza				Renálna trombotická mikroangiopatiab,c, aneuryzmy a disekcia artérií
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		Pľúcne krvácanie/hemoptýzaa,b, pľúcna embólia, epistaxa, dyspnoe, hypoxia				Pľúcna hypertenziac, perforácia nosového septac
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Hnačka, nevoľnosť, vracanie, bolesť brucha	Intestinálna perforácia, ileus, intestinálna obštrukcia, rekto- vaginálne fistulyc,d, porucha gastrointestinálneho traktu, stomatitída, proktalgia				Gastrointestinálna perforáciaa,b, gastrointestinálny vredc, krvácanie z konečníka
Poruchy pečene a žlčových ciest						Perforácia žlčníkab,c
Poruchy kože a podkožného tkaniva		Komplikácie pri hojení rána,b, syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Fistulaa,b, myalgia, artralgia, svalová slabosť, bolesť chrbta				Osteonekróza čeľusteb,c
Poruchy obličiek a močových ciest		Proteinúriaa,b
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov		Bolesť v panvovej oblasti				Zlyhanie ováriía,b
V r o d e n é , familiárne a genetické poruchy						Abnormality plodua,c
Celkové poruchy a reakcie v mieste p o d a n ia	Asténia, únava	Bolesť, letargia, zápal slizníc

V tabuľke 2 sú uvedené frekvencie závažných nežiaducich reakcií. Závažné reakcie sú definované ako nežiaduce reakcie 3.-5. stupňa podľa NCI-CT CAE s rozdielom aspoň 2 % v porovnaní s kontrolnou skupinou klinických štúdií.
V tabuľke 2 sú uvedené nežiaduce reakcie, ktoré vyhodnotil držiteľ rozhodnutia o registrácii ako klinicky významné alebo závažné. Tieto klinicky významné nežiaduce reakcie boli hlásené v klinických skúšaniach, ale reakcie 3.-5. stupňa nespĺňajú hranicu rozdielu aspoň 2 % v porovnaní s kontrolnou skupinou. Do tabuľky 2 sú zahrnuté klinicky významné nežiaduce reakcie, ktoré sa pozorovali len v období po uvedení lieku na trh, a preto frekvencia ani stupeň NCI-CT CAE nie sú známe. Tieto klinicky významné nežiaduce reakcie sú preto uvedené v tabuľke 2 v stĺpci označenom „Neznáma frekvencia“.
a Výrazy predstavujú skupinu udalostí, ktoré opisujú skôr medicínsky koncept ako jednotlivý stav alebo
uprednostňovaný výraz podľa MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities - slovník medicínskej terminológie pre regulačné aktivity). Táto skupina medicínskych výrazov môže mať rovnaký patofyziologický základ (napr. arteriálne tromboembolické reakcie zahŕňajú cerebrovaskulárnu príhodu, infarkt myokardu, prechodný ischemický atak a ďalšie arteriálne tromboembolické reakcie).
b Ďalšie informácie si prečítajte nižšie v časti „Opis vybraných závažných nežiaducich reakcií“.
c Ďalšie informácie si prečítajte v tabuľke 3 „Nežiaduce reakcie hlásené po uvedení lieku na trh“.
d Rekto-vaginálne fistuly sú najbežnejšie fistuly v kategórii GI-vaginálnych fistúl.

Opis vybraných závažných nežiaducich reakcií

Gastrointestinálne (GI) perforácie a fistuly (pozričasť4.4)

Liečba bevacizumabom bola spojená so závažnými prípadmi gastrointestinálnej perforácie.

Gastrointestinálne perforácie boli hlásené v klinických skúšaniach s výskytom nižším ako 1 % u pacientov s neskvamóznym nemalobunkovým karcinómom pľúc s výskytom do 1,3 % u pacientov s metastatickým karcinómom prsníka, s výskytom do 2,0 % u pacientov s metastatickým karcinómom z obličkových buniek alebo u pacientok s ovariálnym karcinómom s výskytom do 2,7 % (vrátane gastrointestinálnej fistuly a abscesu) u pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom. Z klinického skúšania (štúdia GOG-0240) bolo u pacientok s pretrvávajúcim, rekurentným alebo metastatickým karcinómom krčku maternice hlásených 3,2 % pacientok s GI perforáciami (všetkých stupňov), každá z nich mala predchádzajúce ožarovanie panvovej oblasti v anamnéze.

Výskyt týchto udalostí sa líšil v závislosti od druhu a závažnosti, od voľného vzduchu viditeľného na röntgenovom snímku brucha, ktorý vymizol bez liečby, až po perforáciu čreva s abdominálnym abscesom, ktorá sa skončila smrťou. V niektorých prípadoch bol prítomný základný intraabdominálny zápal zapríčinený buď gastrickým vredom, nekrózou nádoru, divertikulitídou alebo kolitídou spojenou s chemoterapiou.

Fatálny koniec bol hlásený približne v jednej tretine závažných prípadov gastrointestinálnych
perforácií, čo predstavuje 0,2 % - 1 % všetkých pacientov liečených bevacizumabom.

V klinických skúšaniach s bevacizumabom boli hlásené gastrointestinálne fistuly (všetkých stupňov) s incidenciou do 2 % u pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom a karcinómom vaječníkov, menej často však boli hlásené u pacientov s inými typmi nádoru.

GI-vaginálne fistuly v štúdii GOG-0240

V skúšaní s pacientkami s pretrvávajúcim, rekurentným alebo metastatickým karcinómom krčka
maternice bola incidencia GI-vaginálnych fistúl u pacientok liečených bevacizumabom 8,3 % a 0,9 % u pacientok v kontrolnej skupine, každá z nich mala predchádzajúce ožarovanie panvovej oblasti v anamnéze. Frekvencia GI–vaginálnych fistúl v skupine liečnej bevacizumabom + chemoterapiou bola vyššia u pacientok s rekurenciou v miestach, kde boli predtým ožarované (16,7 %), v porovnaní s pacientkami bez predchádzajúceho ožarovania a/alebo bez rekurencie v mieste, kde boli predtým ožarované (3,6 %). V kontrolnej skupine, ktorá bola liečená iba chemoterapiou, bol výskyt v mieste ožiarenia 1,1 % oproti 0,8 % v mieste, ktoré nebolo ožiarené. U pacientok, u ktorých sa vyvinula GI- vaginálna fistula, mohlo tiež prísť k obštrukcii čriev a stav si vyžadoval chirurgický zákrok ako aj vytvorenie stómií.

I né ako GI fistuly ( pozri časť  4.4)

Liečba bevacizumabom sa spájala so závažnými prípadmi fistúl vrátane reakcií, ktoré viedli k úmrtiu.

Z klinického skúšania s pacientkami s pretrvávajúcim, rekurentným alebo metastatickým karcinómom krčka maternice (GOG- 0240) hlásilo 1,8 % pacientok liečených bevacizumabom a 1,4 % pacientok z kontrolnej skupiny iné ako gastrointestinálno-vaginálne, vezikálne fistuly alebo fistuly na ženskom pohlavnom ústrojenstve.

Menej časté (≥ 0,1 % až < 1 %) hlásenia fistúl, ktoré postihujú iné oblasti tela než gastrointestinálny trakt (napr. bronchopleurálne a biliárne fistuly) sa pozorovali v rôznych indikáciách. Fistuly boli hlásené aj zo skúseností po uvedení lieku na trh.

Reakcie boli hlásené v rôznych časových obdobiach počas liečby v rozmedzí od jedného týždňa až po viac ako 1 rok od začiatku liečby bevacizumabom; väčšina reakcií sa prejavuje v prvých 6 mesiacoch liečby.

Hojenie rán (pozri časť 4.4)

Keďže bevacizumab môže mať nežiaduci vplyv na hojenie rán, pacienti do 28 dní po rozsiahlej
operácii boli vylúčení z účasti v klinických skúšaniach fázy III.

V klinických skúšaniach metastatického karcinómu hrubého čreva alebo konečníka sa u pacientov, ktorí podstúpili rozsiahlu operáciu 28 až 60 dní pred začiatkom liečby bevacizumabom, nepozorovalo zvýšené riziko pooperačného krvácania alebo komplikácií pri hojení rán. Zvýšený výskyt pooperačného krvácania alebo komplikácií pri hojení rán vyskytujúcich sa v priebehu 60 dní po rozsiahlej operácii sa pozoroval, ak bol pacient liečený bevacizumabom v čase operácie. Výskyt sa pohyboval medzi 10 % (4/40) a 20 % (3/15).

Boli hlásené závažné komplikácie hojenia rán vrátane anastomotických komplikácií, z ktorých
niektoré skončili fatálne.

V skúšaniach lokálne recidivujúceho a metastatického karcinómu prsníka sa komplikácie pri hojení rán 3.-5. stupňa pozorovali až u 1,1 % pacientov, ktorí dostávali bevacizumab, v porovnaní s až do
0,9 % pacientov v kontrolných skupinách (NCI-CTCAE v.3).

V klinických skúšaniach s karcinómom vaječníkov sa pozorovali komplikácie hojenia rán 3.-5. stupňa až u 1,8 % pacientok v skupine s bevacizumabom v porovnaní s 0,1 % v kontrolnej skupine (NCI- CTCAE v.3).

Hypertenzia (pozri časť 4.4)

V klinických skúšaniach sa, s výnimkou štúdie JO25567, pozoroval celkový výskyt hypertenzie
(všetky stupne) v rozsahu až do 42,1 % v skupinách s bevacizumabom v porovnaní s výskytom do
14 % v kontrolných skupinách. Celková incidencia hypertenzie 3. a 4. stupňa v skupine NCI-CTC u pacientov, ktorí dostávali bevacizumab, bola v rozsahu od 0,4 % do 17,9 %. Hypertenzia 4. stupňa
(hypertenzná kríza) sa vyskytla až u 1 % pacientov liečených bevacizumabom a chemoterapiou v
porovnaní s do 0,2 % pacientov liečených samotnou rovnakou chemoterapiou.

V štúdii JO25567 boli všetky stupne hypertenzie pozorované u 77,3 % pacientov, ktorí dostávali bevacizumab v kombinácii s erlotinibom ako prvolíniovu liečbu neskvamózneho NSCLC s aktivujúcimi mutáciami EGFR, v porovnaní so 14,3 % pacientov, ktorí sa liečili samotným erlotinibom. Hypertenzia 3. stupňa sa vyskytla u 60 % pacientov liečených bevacizumabom v kombinácii s erlotinibom v porovnaní s 11,7 % pacientov liečených samotným erlotinibom. Udalosti hypertenzie 4. a 5. stupňa sa nezaznamenali.

Hypertenzia bola zvyčajne dostatočne zvládnutá perorálnymi antihypertenzívami, ako sú inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín, diuretiká a blokátory kalciových kanálov. Hypertenzia v zriedkavých prípadoch viedla k ukončeniu liečby bevacizumabom alebo k hospitalizácii.

Zaznamenali sa veľmi zriedkavé prípady hypertenznej encefalopatie, niektoré z nich fatálne.

Riziko hypertenzie spojenej s bevacizumabom nekorelovalo so základnými charakteristikami pacienta, so samotným ochorením alebo súbežne prebiehajúcou liečbou.

Posteriórny reverzibilný encefalopatický syndróm (PRES) (pozri časť 4.4)

U pacientov liečených bevacizumabom sa zriedkavo zaznamenal vývoj prejavov a symptómov, ktoré
sú konzistentné s PRES, zriedkavou neurologickou poruchou. Môže sa prejaviť ako záchvaty, bolesť
hlavy, zmena mentálneho stavu, poruchy videnia alebo kortikálna slepota súvisiaca s hypertenziou alebo bez nej. Klinický prejav PRES je často nešpecifický, a preto diagnóza PRES si vyžaduje potvrdenie zobrazovacím vyšetrením mozgu, najlepšie MRI.

U pacientov s vyvinutým PRES sa odporúča včasné rozpoznanie symptómov s promptnou liečbou špecifických symptómov vrátane kontroly hypertenzie (ak súvisí so závažnou nekontrolovanou hypertenziou) súbežne s prerušením liečby bevacizumabom. Symptómy zvyčajne ustúpia alebo sa zlepšia v priebehu niekoľkých dní po prerušení liečby, hoci u niektorých pacientov sa vyskytovali niektoré neurologické následky. Bezpečnosť opätovného začatia liečby bevacizumabom u pacientov, ktorí mali v minulosti PRES, nie je známa.

Počas klinických skúšaní bolo hlásených 8 prípadov PRES. Dva z ôsmich prípadov nemali rádiologické potvrdenie pomocou MRI.

Proteinúria (pozri časť 4.4)

V klinických skúšaniach bola hlásená proteinúria u pacientov, ktorí dostávali bevacizumab v rozmedzí
od 0,7 % do 54,7 %.

Závažnosť proteinúrie sa pohybovala od klinicky asymptomatickej, prechodnej, stopovej proteinúrie až po nefrotický syndróm, pričom vo väčšine prípadov išlo o proteinúriu 1. stupňa (NCI-CTCAE v.3). Proteinúria 3. stupňa bola hlásená až u 10,9 % liečených pacientov. Proteinúria 4. stupňa (nefrotický syndróm) sa pozorovala až u 1,4 % liečených pacientov. Pred začiatkom liečby Oyavasom sa
odporúča vyšetrenie pacientov na proteinúriu. Vo väčšine klinických skúšaní viedli hodnoty proteínov v moči ≥ 2 g/24 hod k pozastaveniu liečby bevacizumabom až do návratu hodnôt na < 2 g/24 hod.

Krvácanie (pozri časť 4.4)

V klinických skúšaniach sa pri všetkých indikáciách celkový výskyt udalostí spojených s krvácaním
3.-5. stupňa podľa (NCI-CTCAE v.3) pohyboval v rozmedzí od 0,4 % do 6,9 % u pacientov liečených
bevacizumabom v porovnaní s až 4,5 % pacientov v kontrolnej skupine s chemoterapiou.

Z klinického skúšania (GOG-0240) s pacientkami s pretrvávajúcim, rekurentným alebo metastatickým karcinómom krčka maternice boli hlásené reakcie krvácania 3. - 5. stupňa až u 8,3 % pacientok liečených bevacizumabom v kombinácii s paklitaxelom a topotekánom v porovnaní s výskytom až do
4,6 % u pacientok liečených paklitaxelom a topotekánom.

Hemoragické reakcie, ktoré sa pozorovali v klinických skúšaniach, v prvom rade súviseli s nádorovým
ochorením (pozri ďalej) a pozorovali sa tiež menšie krvácania do slizníc a kože (napr. epistaxa).

Krvácanie spojené s nádorovým ochorením (pozri časť  4.4)

Rozsiahle alebo masívne pľúcne krvácanie/hemoptýza sa pozorovalo predovšetkým v skúšaniach s
pacientmi s nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC). Možné rizikové faktory zahŕňajú

histologický nález skvamóznych buniek, liečbu antireumatikami/protizápalovými substanciami, liečbu antikoagulanciami, predchádzajúcu rádioterapiu, liečbu bevacizumabom, aterosklerózu v predchádzajúcej lekárskej anamnéze, lokalizáciu nádoru v centrálnej časti a kavitáciu nádorov pred liečbou alebo počas nej. Jediné premenné, u ktorých sa dokázala štatisticky významná korelácia s krvácaním, boli liečba bevacizumabom a histologický nález skvamóznych buniek. Pacienti s NSCLC so známym histologickým nálezom skvamóznych buniek alebo zmiešaného bunkového typu s histologickým nálezom prevažne skvamóznych buniek boli vylúčení z ďalších skúšaní III. fázy, zatiaľ čo pacienti s neznámou histológiou boli do štúdií zaradení.

U pacientov s NSCLC okrem prevládajúceho histologického nálezu skvamóznych buniek, boli reakcie všetkých stupňov s frekvenciou až do 9,3 %, ak sa pacienti liečili bevacizumabom s chemoterapiou v porovnaní s až 5 % u pacientov liečených samotnou chemoterapiou. Reakcie 3.-5. stupňa sa
pozorovali až u 2,3 % pacientov liečených bevacizumabom s chemoterapiou v porovnaní s
< 1 % pacientov liečených samotnou chemoterapiou (NCI-CTCAE v.3). Väčšie alebo masívne pľúcne krvácanie/hemoptýza sa môžu objaviť náhle a až dve tretiny závažných pľúcnych krvácaní mali smrteľné následky.

U pacientov s kolorektálnym karcinómom bolo hlásené gastrointestinálne krvácanie, zahŕňajúce krvácanie z konečníka a melénu, a zhodnotili sa ako krvácania spojené s nádorovým ochorením.

Krvácanie spojené s nádorovým ochorením sa vyskytlo aj v zriedkavých prípadoch u iných typov a miest nádorov vrátane prípadov krvácania do centrálneho nervového systému (CNS) u pacientov s metastázami v CNS (pozri časť 4.4).

Výskyt krvácania do CNS u pacientov s neliečenými metastázami v CNS, ktorí dostávali bevacizumab, sa v randomizovaných klinických skúšaniach prospektívne nehodnotil. V exploračnej retrospektívnej analýze údajov získaných z 13 ukončených randomizovaných skúšaní s pacientmi s rôznymi typmi nádorov sa zistilo, že ku krvácaniu do CNS (vo všetkých prípadoch 4. stupňa) došlo u
3 z 91 pacientov (3,3 %) s metastázami v mozgu liečených bevacizumabom v porovnaní s 1 prípadom
(5. stupňa) pripadajúcim na 96 pacientov (1 %), ktorí nedostávali bevacizumab. V dvoch ďalších
štúdiách u pacientov s liečenými metastázami v mozgu (ktoré zahŕňali okolo 800 pacientov), bol v
čase priebežnej analýzy bezpečnosti hlásený jeden prípad krvácania do CNS 2. stupňa pripadajúci na
83 jedincov liečených bevacizumabom (1,2 %) (NCI-CTCAE v.3).

Vo všetkých klinických skúšaniach sa mukokutánne krvácanie vyskytlo až u 50 % pacientov liečených bevacizumabom. Tieto prípady väčšinou zahŕňali epistaxu 1. stupňa podľa NCI-CTCAE v.3, ktorá trvala menej ako 5 minút a ustúpila bez lekárskeho zásahu, pričom sa nevyžadovali žiadne zmeny v liečebnom režime s bevacizumabom. Klinické údaje bezpečnosti ukazujú, že incidencia malého krvácania zo slizníc (napr. epistaxa) môže byť závislá od dávky.

Menej často sa vyskytlo menšie mukokutánne krvácanie na iných miestach, ako je krvácanie z ďasien
alebo vaginálne krvácanie.

Tromboembolizmus (pozri časť 4.4)

Arteriálny tromboembolizmus

U pacientov liečených bevacizumabom sa pri všetkých indikáciách pozoroval zvýšený výskyt arteriálnych tromboembolických reakcií vrátane cerebrovaskulárnych príhod, infarktu myokardu, prechodných ischemických atakov a ďalších arteriálnych tromboembolických reakcií.

V klinických skúšaniach bol celkový výskyt tromboembolických reakcií v rozsahu do 3,8 % v skupinách s obsahom bevacizumabu v porovnaní s 2,1 % v kontrolných skupinách s chemoterapiou. Fatálny koniec bol hlásený u 0,8 % pacientov, ktorí dostávali bevacizumab v porovnaní s 0,5 % u pacientov, ktorí dostávali samotnú chemoterapiu. Cerebrovaskulárne príhody (vrátane prechodných ischemických atakov) boli hlásené až u 2,7 % pacientov liečených bevacizumabom v kombinácii s chemoterapiou v porovnaní s až 0,5 % pacientov liečených samotnou chemoterapiou. Infarkt

myokardu bol hlásený až u 1,4 % pacientov liečených bevacizumabom v kombinácii s chemoterapiou
v porovnaní s až 0,7 % pacientov liečených samotnou chemoterapiou.

V jednom klinickom skúšaní, ktoré hodnotilo bevacizumab v kombinácii s 5-fluóruracilom/kyselinou folínovou, AVF2192g, boli zaradení pacienti s metastatickým kolorektálnym karcinómom, ktorí neboli kandidátmi na liečbu irinotekánom. V tomto skúšaní sa arteriálne tromboembolické reakcie pozorovali u 11 % (11/100) pacientov v porovnaní s 5,8 % (6/104) v kontrolnej skupine s chemoterapiou.

Venózny tromboembolizmus

V klinických skúšaniach bol výskyt venóznych tromboembolických reakcií u pacientov, ktorí dostávali bevacizumab v kombinácii s chemoterapiou, v porovnaní s tými, ktorí dostávali samotnú kontrolnú chemoterapiu, podobný. Venózne tromboembolické udalosti zahŕňajú hlbokú žilovú trombózu, pľúcnu embóliu a tromboflebitídu.

V klinických skúšaniach bol pri všetkých indikáciách celkový výskyt venóznych tromboembolických reakcií v rozsahu od 2,8 % do 17,3 % pacientov liečených bevacizumabom v porovnaní s 3,2 % až
15,6 % pacientov v kontrolných skupinách.

Venózne tromboembolické reakcie so závažnosťou 3.-5. stupňa (NCI-CTCAE v.3) boli hlásené až u
7,8 % pacientov liečených chemoterapiou a bevacizumabom v porovnaní s až 4,9 % pacientov
liečených samotnou chemoterapiou (pri všetkých indikáciách, s výnimkou pretrvávajúceho, rekurentného alebo metastatického karcinómu krčka maternice).

Z klinického skúšania (GOG-0240) s pacientkami s pretrvávajúcim, rekurentným alebo metastatickým karcinómom krčka maternice boli hlásené venózne tromboembolické príhody so závažnosťou 3.-
5. stupňa až u 15,6 % pacientok liečených bevacizumabom v kombinácii s paklitaxelom a cisplatinou
v porovnaní s až 7,0 % pacientov liečených paklitaxelom a cisplatinou.

Pacienti, u ktorých došlo k venóznej tromboembolickej reakcii, môžu mať vyššie riziko jej opakovaného výskytu, ak dostávajú bevacizumab v kombinácii s chemoterapiou oproti samotnej chemoterapii.

Kongestívne zlyhávanie srdca (CHF)

V klinických skúšaniach s bevacizumabom sa kongestívne zlyhávanie srdca (congestive heart failure
CHF) pozorovalo pri všetkých doposiaľ skúmaných indikáciách týkajúcich sa karcinómov, ale vyskytovalo sa predovšetkým u pacientok s metastatickým karcinómom prsníka. V štyroch skúšaniach III. fázy (AVF2119g, E2100, BO17708 a AVF3694g) u pacientov s metastatickým karcinómom prsníka CHF 3. stupňa (NCI-CTCAE v.3) alebo vyššieho sa CHF hlásilo až u 3,5 % pacientov liečených bevacizumabom v kombinácii s chemoterapiou v porovnaní s kontrolnými skupinami, kde bol výskyt do 0,9 %. U pacientov v štúdii AVF3694g, ktorí dostávali antracyklíny súbežne s bevacizumabom, bola incidencia CHF 3. stupňa alebo vyššieho pre príslušnú skupinu s bevacizumabom a pre kontrolnú skupinu podobná incidencii v iných štúdiách s metastatickým karcinómom prsníka: 2,9 % v skupine antracyklín + bevacizumab a 0 % v skupine antracyklín + placebo. Okrem toho v štúdii AVF3694g bola incidencia CHF akéhokoľvek stupňa podobná medzi skupinami antracyklín + bevacizumab (6,2 %) a antracyklín + placebo (6,0 %).

Po primeranej liečbe sa u väčšiny pacientov s mBC, u ktorých došlo k rozvoju CHF počas skúšaní zmiernili symptómy a/alebo sa zlepšila funkcia ľavej komory.

Pacienti s už existujúcou CHF II-IV podľa NYHA (New York Heart Association) boli z väčšiny klinických skúšaní s bevacizumabom vylúčení. Preto nie sú k dispozícii žiadne informácie o riziku CHF v tejto populácii.

Predošlá expozícia antracyklínom a/alebo predošlé ožarovanie hrudnej steny môžu byť možné rizikové
faktory vzniku CHF.

Zvýšený výskyt CHF sa pozoroval v klinickom skúšaní s pacientmi s difúznym veľkobunkovým B- lymfómom, keď dostávali bevacizumab s kumulatívnou dávkou doxorubicínu vyššou ako 300 mg/m2. Toto klinické skúšanie fázy III porovnávalo rituximab/cyklofosfamid/doxorubicín/vinkristín/prednizón (R-CHOP) plus bevacizumab s R-CHOP bez bevacizumabu. Kým výskyt CHF bol u oboch skupín vyšší ako výskyt pozorovaný predtým v súvislosti s liečbou doxorubicínom, miera bola vyššia v skupine s R-CHOP plus bevacizumab. Tieto výsledky naznačujú, že starostlivé klinické sledovanie s primeraným hodnotením srdcových funkcií sa má zvážiť u pacientov vystavených kumulatívnym dávkam doxorubicínu vyšším ako 300 mg/m2 v kombinácii s bevacizumabom.

Reakcie z precitlivenosti/reakcie na infúziu (pozričasť4.4a nižšie uvedené skúsenosti po uvedenílieku na trh)

V niektorých klinických skúšaniach s pacientmi liečenými bevacizumabom v kombinácii s
chemoterapiou boli v porovnaní so samotnou chemoterapiou častejšie hlásené anafylaktické a
anafylaktoidné reakcie. V niektorých klinických skúšaniach s bevacizumabom bol výskyt týchto
reakcií častý (až 5 % pacientov liečených bevacizumabom).

Infekcie

Z klinického skúšania (GOG-0240) s pacientkami s pretrvávajúcim, rekurentným alebo metastatickým
karcinómom krčka maternice boli hlásené infekcie 3.-5. stupňa závažnosti až u 24 % pacientok
liečených bevacizumabom v kombinácii s paklitaxelom a topotekánom v porovnaní s až
13 % pacientok liečených paklitaxelom a topotekánom.

Ovariálne zlyhanie/fertilita (pozri časti 4.4 a 4.6)

V NSABP C-08, v skúšaní fázy III s bevacizumabom v adjuvantnej liečbe u pacientov s karcinómom
hrubého čreva, sa u 295 premenopauzálnych žien hodnotil výskyt nových prípadov ovariálneho zlyhania, definovaného ako amenorea trvajúca 3 alebo viac mesiacov, FSH hladina ≥ 30 mIU/ml a negatívny tehotenský test sérového ß-HCG. Nové prípady ovariálneho zlyhania sa zaznamenali u
2,6 % pacientok v skupine s mFOLFOX-6 v porovnaní s 39 % v skupine mFOLFOX-6+ bevacizumab.
Po ukončení liečby bevacizumabom sa u 86,2 % hodnotených žien funkcia ovárií obnovila. Dlhodobé
účinky liečby bevacizumbom na fertilitu nie sú známe.

Laboratórne odchýlky

S liečbou bevacizumabom sa môže spájať znížený počet neutrofilov, znížený počet bielych krviniek a
prítomnosť bielkovín v moči.

Vo všetkých klinických skúšaniach sa nasledovné laboratórne odchýlky 3. a 4. stupňa (NCI-CTCAE v.3) vyskytli u pacientov liečených bevacizumabom s aspoň 2 % rozdielom v porovnaní so zodpovedajúcimi kontrolnými skupinami: hyperglykémia, znížená hladina hemoglobínu, hypokaliémia, hyponatriémia, znížený počet bielych krviniek, zvýšený medzinárodný normalizovaný pomer (INR, international normalised ratio).

Klinické skúšania preukázali, že dočasné zvýšenie hodnôt kreatinínu v sére (v rozmedzí 1,5-
1,9 násobku oproti východiskovým hodnotám) s proteinúriou aj bez proteinúrie, súvisí s používaním bevacizumabu. Pozorované zvýšenie sérového kreatinínu nesúviselo s vyššou incidenciou klinických
prejavov poruchy funkcie obličiek u pacientov liečených bevacizumabom.

Ď alšie špeciálne populácie

Starší pacienti

V randomizovaných klinických skúšaniach bol vek > 65 rokov spojený so zvýšeným rizikom vývoja
arteriálnych tromboembolických reakcií vrátane cerebrovaskulárnych príhod (CVA), prechodných ischemických atakov (TIA) a infarktu myokardu (MI). Ďalšie reakcie, ktoré sa pozorovali s vyššou frekvenciou u pacientov nad 65 rokov boli leukopénia a trombocytopénia 3.-4. stupňa (NCI-CTCAE v.3) a všetky stupne neutropénie, hnačky, nevoľnosť, bolesť hlavy a únava v porovnaní s pacientmi vo veku ≤ 65 rokov, ak sa títo pacienti liečili bevacizumabom (pozri časti 4.4 a 4.8, Tromboembolizmus). V jednom klinickom skúšaní bol výskyt hypertenzie ≥ 3. stupňa dvojnásobne vyšší u pacientov vo veku > 65 rokov ako v mladšej vekovej skupine (< 65 rokov). V štúdii s pacientmi s rekurentným karcinómom vaječníkov rezistentným na platinu bola tiež hlásená alopécia, zápal sliznice, periférna senzorická neuropatia, proteinúria a hypertenzia a ich výskyt bol minimálne o 5 % vyšší v skupine CT+BV u pacientov vo veku ≥ 65 rokov liečených bevacizumabom v porovnaní s pacientmi vo veku
<65 rokov liečených bevacizumabom.

U starších pacientov (> 65 rokov) liečených bevacizumabom sa nepozorovalo zvýšenie výskytu iných reakcií vrátane gastrointestinálnej perforácie, komplikácií pri hojení rán, kongestívneho zlyhávania srdca a krvácania v porovnaní s pacientami vo veku ≤ 65 rokov liečenými bevacizumabom.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť bevacizumabu u detí mladších ako 18 rokov neboli doteraz stanovené.

V štúdii BO25041, v ktorej bol bevacizumab pridaný k pooeračnej rádioterapii (RT) so súbežne a adjuvantne podávaným temozolomidom u pediatrických pacientov s novodiagnostikovaným supratentoriálnym, infratentoriálnym, cerebelárnym alebo pedunkulárnym gliómom vysokého stupňa malignity (high-grade glióm), bol jeho bezpečnostný profil porovnateľný s profilom dospelých pacientov s inými typmi nádorov liečených bevacizumabom.

V štúdii BO20924, kde bol bevacizumab podávaný súbežne so štandardnou liečbou v liečbe metastatického rabdomyosarkómu a sarkómu mäkkého tkaniva iného ako rabdomyosarkóm, bol bezpečnostný profil u detí liečených bevacizumabom porovnateľný s profilom dospelých liečených bevacizumabom.

Oyavas nie je schválený na použitie u pacientov mladších než 18 rokov. V hláseniach v publikovanej literatúre boli u pacientov mladších než 18 rokov liečených bevacizumabom hlásené prípady osteonekrózy v inej lokalizácii než mandibulárnej.

Skúsenosti po uvedení lieku na trh

T abuľka 3. Nežiaduce reakcie hlásené po uvedení lieku na trh

T rieda orgánového systému (SOC, System organ class)	R eakcie (frekvencia*)
Infekcie a nákazy	Nekrotizujúca fasciitída, zvyčajne sekundárna pri komplikáciách hojenia rán, pri gastrointestinálnej perforácii alebo pri vytvorení fistuly (zriedkavo) (pozri tiež časť 4.4)
Poruchy imunitného systému	Reakcie z precitlivenosti a reakcie na infúziu (nie je známa); súbežne s ďalšími možnými prejavmi: dyspnoe/ťažkosti s dýchaním, návaly horúčavy/sčervenenie/vyrážka, hypotenzia alebo hypertenzia, znížené nasýtenie krvi kyslíkom, bolesť na hrudi, stuhnutosť a nauzea/vracanie (pozri tiež časť 4.4 Reakcie z precitlivenosti/reakcie na infúziu)
P oruchy nervového systému	Hypertenzná encefalopatia (veľmi zriedkavé) (pozri tiež časť 4.4 a Hypertenzia v časti 4.8) Posteriórny reverzibilný encefalopatický syndróm (PRES) (zriedkavé) (pozri tiež časť 4.4)
P oruchy ciev	Renálna trombotická mikroangiopatia, ktorá sa môže klinicky prejavovať ako proteinúria (nie je známa) po súbežnom použití sunitinibu alebo bez neho. Ďalšie informácie o proteinúrii, pozri časť 4.4 a Proteinúria časť 4.8
P oruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Perforácia nosového septa (nie je známa) Pľúcna hypertenzia (nie je známa) Dysfónia (časté)
Poruchy gastrointestinálneho tr aktu	Gastrointestinálny vred (nie je známa)
P oruchy pečene a žlčových ciest	Perforácia žlčníka (nie je známa)
P oruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Prípady osteonekrózy čeľuste (ONJ) boli hlásené u pacientov liečených bevacizumabom, z ktorých väčšina sa vyskytla u pacientov, ktorí mali zistené rizikové faktory vzniku ONJ, najmä u pacientov, ktorí boli liečení intravenóznymi bisfosfonátmi a/alebo mali zubné ochorenie v anamnéze, ktoré vyžaduje invazívny stomatologický zákrok (pozri tiež časť 4.4)
	Prípady osteonekrózy v inej lokalizácii než mandibulárnej boli pozorované v pediatrickej populácii liečenej bevacizumabom (pozri časť 4.8. Pediatrická populácia).
V rodené, familiárne a genetické poruchy	Prípady abnormalít plodu u žien liečených samotným bevacizumabom alebo v kombinácii so známymi embryotoxickými chemoterapeutikami (pozri časť 4.6.)

*  Ak je uvedené, frekvencia pochádza z údajov z klinického skúšania.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Najvyššia testovaná dávka u ľudí (20 mg/kg telesnej hmotnosti, intravenózne každé 2 týždne) bola u
niekoľkých pacientov spojená so silnou migrénou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká a imunomodulátory, cytostatiká, iné cytostatiká, monoklonálne protilátky, ATC kód: L01XC07

Oyavas je biologicky podobný liek. Podrobné informácie sú dostupné na internetovej stránke
Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu..

Mechanizmusúčinku

Bevacizumab sa viaže na vaskulárny endoteliálny rastový faktor (VEGF), čo je kľúčový aktivátor
vaskulogenézy a angiogenézy, čím inhibuje väzbu VEGF na receptory Flt-1 (VEGFR-1) a KDR (VEGFR-2) na povrchu endoteliálnych buniek. Neutralizácia biologickej aktivity VEGF spôsobuje regresiu vaskularizácie nádorov, normalizuje zvyšné cievne zásobovanie nádoru a bráni tvorbe nového cievneho zásobovania nádoru a tak inhibuje rast nádoru.

Farmakodynamické účinky

Podávanie bevacizumabu alebo rodičovskej myšej protilátky xenotransplantátovým modelom na
štúdium rakoviny u holých myší viedlo k rozsiahlej protinádorovej aktivite v prípade rakoviny u ľudí vrátane karcinómu hrubého čreva, prsníka, pankreasu a prostaty. Progresia metastatického ochorenia
bola inhibovaná a mikrovaskulárna permeabilita sa znížila.

Klinická účinnosť abezpečnosť

Metastatickýkarcinómhrubéhočrevaalebokonečníka(mCRC,Metastaticcarcinomaofthecolonor
rectum)

Bezpečnosť a účinnosť odporúčanej dávky (5 mg/kg telesnej hmotnosti, každé dva týždne) v prípade
metastatického karcinómu hrubého čreva alebo konečníka sa skúmali v troch randomizovaných, kontrolovaných klinických skúšaniach v kombinácii s chemoterapiou prvej línie na báze
fluóropyrimidínu. Bevacizumab sa kombinoval s dvomi režimami chemoterapie:

• AVF2107g: Týždenný rozvrh irinotekánu/bolus 5-fluóruracil/kyselina folinová (IFL) počas
celkovo 4 týždňov každého 6-týždňového cyklu (Saltzov režim).
• AVF0780g: V kombinácii s bolusom 5-fluóruracil/kyselina folinová (5-FU/FA) počas celkovo
6 týždňov každého 8-týždňového cyklu (Roswell-Parkov režim).
• AVF2192g: V kombinácii s bolusom 5-FU/FA počas celkovo 6 týždňov každého 8-týždňového cyklu (Roswell-Parkov režim) u pacientov, ktorí neboli optimálnymi kandidátmi na liečbu prvej línie irinotekánom.

Uskutočnili sa tri ďalšie štúdie s bevacizumabom u pacientov s mCRC: zamerané na prvú líniu (NO16966), druhú líniu bez predchádzajúcej liečby bevacizumabom (E3200) a na druhú líniu s predchádzajúcou liečbou bevacizumabom po progresii ochorenia v prvej línii (ML18147). V týchto štúdiách bol bevacizumab podávaný v nasledovných dávkovacích schémach v kombinácii s FOLFOX-
4 (5FU/LV/oxaliplatina), XELOX (kapecitabín/oxaliplatina) a fluórpyrimidín/irinotekán a fluórpyrimidín/oxaliplatina:

• NO16966: Bevacizumab v dávke 7,5 mg/kg telesnej hmotnosti podávanej raz za 3 týždne v kombinácii s perorálnym kapecitabínom a intravenóznou oxaliplatinou (XELOX) alebo bevacizumab v dávke 5 mg/kg podávanej raz za 2 týždne v kombinácii s leukovorínom a bolusom 5-fluóruracilu a následnou infúziou 5-fluóruracilu a intravenóznou oxaliplatinou (FOLFOX-4).

• E3200: Bevacizumab v dávke 10 mg/kg telesnej hmotnosti podávanej raz za 2 týždne v kombinácii s leukovorínom a bolusom 5-fluóruracilu a následnou infúziou 5-fluóruracilu a intravenóznou oxaliplatinou (FOLFOX-4) u pacientov neliečených bevacizumabom.
• ML18147: Bevacizumab v dávke 5,0 mg/kg telesnej hmotnosti podávanej raz za 2 týždne alebo bevacizumab v dávke 7,5 mg/kg telesnej hmotnosti podávanej raz za 3 týždne v kombinácii s fluórpyrimidínom/irinotekánom alebo s fluórpyrimidínom/oxaliplatinou u pacientov s
progresiou ochorenia po liečbe bevacizumabom v prvej línii. Použitie chemoterapie obsahujúcej
irinotekán alebo oxaliplatinu bolo zmenené v závislosti od použitia oxaliplatiny alebo
irinotekánu v prvej línii liečby.

AVF2107g

Išlo o randomizovanú, dvojito zaslepenú, aktívne kontrolovanú klinickú štúdiu fázy III, v ktorej sa hodnotil bevacizumab v kombinácii s IFL ako liečba prvej línie metastatického karcinómu hrubého čreva alebo konečníka. Osemstotrinásť pacientov bolo randomizovaných do skupiny, v ktorej sa podával IFL + placebo (skupina 1), alebo do skupiny, v ktorej sa podával IFL + bevacizumab
(5 mg/kg, každé 2 týždne, skupina 2). Tretia skupina so 110 pacientmi dostávala bolus 5-FU/FA +
bevacizumab (skupina 3). Výber pacientov bol v skupine 3 ukončený, pretože ako bolo vopred špecifikované, bezpečnosť bevacizumabu s režimom IFL už bola stanovená a posúdená ako prijateľná. Liečby pokračovali až do progresie ochorenia. Celkový priemerný vek bol 59,4 rokov; celkový výkonnostný stav pacienta hodnotený podľa škály ECOG bol u 56,6 % pacientov 0, u 43 % pacientov hodnota 1 a u 0,4 % pacientov hodnota 2. 15,5 % dostalo predtým rádioterapiu a 28,4 % chemoterapiu.

Premennou primárnej účinnosti v skúšaní bolo celkové prežívanie. Pridanie bevacizumabu k IFL viedlo k štatisticky významnému zvýšeniu celkového prežívania, prežívania bez progresie a celkovej miery odpovede (pozri tabuľku 4). Klinický prínos vzhľadom na celkové prežívanie sa pozoroval vo všetkých vopred špecifikovaných podskupinách pacientov vrátane pacientov, u ktorých bol
definovaný vek, pohlavie, výkonnostný stav, miesto primárneho nádoru, počet postihnutých orgánov a dĺžka metastatického ochorenia.

Výsledky účinnosti bevacizumabu v kombinácii s IFL-chemoterapiou sú uvedené v tabuľke 4.

Tabuľka 4. Výsledky účinnosti skúšania AVF2107g

	AVF2107g
	Skupina 1 IFL + placebo	Skupina 2 IFL + bevacizumaba
Počet pacientov	411	402
Celkové prežívanie
Medián času (mesiace)	15,6	20,3
95 % CI	14,29 – 16,99	18,46 – 24,18
Miera rizikab	0,660 (p-hodnota = 0,00004)
Prežívanie bez progresie
Medián času (mesiace)	6,2	10,6
Miera rizika	0,54 (p-hodnota < 0,0001)
Celková miera odpovede
Pomer (%)	34,8	44,8
	(p-hodnota = 0,0036)

a 5 mg/kg, každé 2 týždne.
b Vzhľadom na kontrolnú skupinu.

U 110 pacientov randomizovaných do 3. skupiny (5-FU/FA + bevacizumab) skôr, ako bola táto skupina zrušená, bol medián celkového prežívania 18,3 mesiacov a medián prežívania bez progresie ochorenia bol 8,8 mesiacov.

AVF 2192g

Toto bola II. fáza randomizovaného, dvojito zaslepeného, kontrolovaného klinického skúšania, pri ktorom sa hodnotila účinnosť a bezpečnosť bevacizumabu v kombinácii s 5-FU/FA ako liečby prvej línie metastatického karcinómu hrubého čreva a konečníka u pacientov, ktorí neboli optimálnymi kandidátmi na liečbu prvej línie irinotekánom. Stopäť pacientov bolo randomizovaných do skupiny 5- FU/FA + placebo a stoštyri pacientov do skupiny 5-FU/FA + bevacizumab (5 mg/kg, každé 2 týždne). Liečba pokračovala až do progresie ochorenia. Pridanie bevacizumabu 5 mg/kg každé dva týždne k 5- FU/FA viedlo k vyššej miere objektívnej odpovede, k významne dlhšiemu prežívaniu bez progresie ochorenia a trend dlhšieho prežívania sa porovnával so samotnou 5-FU/FA chemoterapiou.

AVF0780g

Toto bola II. fáza randomizovaného aktívne kontrolovaného otvoreného klinického skúšania, ktoré skúmalo bevacizumab v kombinácii s 5-FU/FA ako liečbu prvej línie metastatického kolorektálneho karcinómu. Medián veku bol 64 rokov. 19 % pacientov podstúpilo predchádzajúcu chemoterapiu
a 14 % predchádzajúcu rádioterapiu. Sedemdesiatjeden pacientov bolo randomizovaných na liečbu
bolusom 5-FU/FA alebo 5-FU/FA + bevacizumab (5 mg/kg každé 2 týždne). Tretia skupina s
33 pacientami dostávala bolus 5-FU/FA + bevacizumab (10 mg/kg každé 2 týždne). Pacienti boli liečení až do progresie ochorenia. Primárnym koncovým ukazovateľom skúšania bola miera objektívnej odpovede a prežívanie bez progresie ochorenia. Pridanie bevacizumabu 5 mg/kg každé dva týždne k 5-FU/FA viedlo k vyššej miere objektívnej odpovede, k dlhšiemu prežívaniu bez progresie ochorenia a trend dlhšieho prežívania sa porovnával so samotnou 5-FU/FA chemoterapiou (pozri tabuľku 5). Tieto údaje o účinnosti sú zhodné s výsledkami skúšania AVF2107g.

Údaje o účinnosti zo skúšaní AVF0780g a AVF2192g, skúmajúcich bevacizumab v kombinácii s 5- FU/FA- chemoterapiou, sú zhrnuté v tabuľke 5.

T abuľka 5. Výsledky účinnosti skúšaní AVF0780g a AVF2192g

	AV F 0780g			AV F 2192g
	5- F U/ FA	5-FU/FA + bevacizumab a	5-FU/FA + bevacizumab b	5-FU/FA + placebo	5-FU/FA + bevacizumab
Počet pacientov	36	35	33	105	104
Celkové prežívanie
Medián času (mesiace)	13,6	17,7	15,2	12,9	16,6
95 % IS				10,35–16,95	13,63–19,32
Miera rizikac	–	0,52	1,01		0,79
p-hodnota		0,073	0,978		0,16
Prežívanie bez progresie
Medián času (mesiace)	5,2	9,0	7,2	5,5	9,2
Miera rizika		0,44	0,69		0,5
p-hodnota	–	0,0049	0,217		0,0002
Celková miera odpovede
Miera (percentá)	16,7	40,0	24,2	15,2	26
95 % IS	7,0 – 33,5	24,4 – 57,8	11,7 – 42,6	9,2 – 23,9	18,1 – 35,6
p-hodnota		0,029	0,43		0,055
Dĺžka odpovede
Medián času (mesiace)	NR	9,3	5,0	6,8	9,2
25–75 percentil (mesiace)	5,5 – NR	6,1 - NR	3,8 – 7,8	5,59 – 9,17	5,88 – 13,01

a 5 mg/kg, každé 2 týždne.
b 10 mg/kg každé 2 týždne.
c Vzhľadom na kontrolnú skupinu.
NR (not reached) = nedosiahnuté.

NO16966

Toto skúšanie bolo randomizované, dvojito zaslepené (vzhľadom k bevacizumabu) klinické skúšanie III. fázy skúmajúce bevacizumab v dávke 7,5 mg/kg podávanej raz za 3 týždne v kombinácii s perorálnym kapecitabínom a intravenóznou oxaliplatinou (XELOX), alebo bevacizumab v dávke
5 mg/kg podávanej raz za 2 týždne v kombinácii s leukovorínom a bolusom 5-fluóruracilu a následnou infúziou 5- fluóruracilu a intravenóznou oxaliplatinou (FOLFOX-4). Skúšanie pozostávalo z dvoch
častí: z úvodnej nezaslepenej časti s 2 skupinami (časť I), v ktorej boli pacienti randomizovaní do dvoch rôznych liečebných skupín (XELOX a FOLFOX-4) a z následnej časti s faktoriálnym dizajnom
2 x 2 so 4 skupinami (časť II), v ktorej boli pacienti náhodne zaradení do štyroch liečebných skupín
(XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + bevacizumab, FOLFOX-4 + bevacizumab). V
časti II bola liečba pridelená dvojito zaslepeným spôsobom vzhľadom k bevacizumabu.

V II. časti skúšania bolo do každej zo 4 liečebných skupín randomizovaných približne 350 pacientov.

T abuľka 6. Liečebné režimy v skúšaní NO16966 (mCRC)

	L i ečba	Z ačiatočná dávka	D ávkovacia schéma
FOLFOX-4 alebo FOLFOX-4 + bevacizumab	Oxaliplatina Leukovorín 5-fluóruracil	85 mg/m2 intravenózne 2 h 200 mg/m2 intravenózne 2 h 400 mg/m2 intravenózny bolus, 600 mg/m2 intravenózne 22 h	Oxaliplatina v 1. deň Leukovorín v 1. a 2. deň 5-fluóruracil intravenózny bolus/infúzia, vždy v 1. a 2. deň
	Placebo alebo bevacizumab	5 mg/kg intravenózne 30-90 min	1. deň, pred FOLFOX-4, raz za 2 týždne
XELOX alebo XELOX + bevacizumab	Oxaliplatina Kapecitabín	130 mg/m2 intravenózne 2 h 1000 mg/m2 perorálne dvakrát denne	Oxaliplatina v 1. deň Kapecitabín perorálne dvakrát denne počas 2 týždňov (po ktorých nasleduje 1 týždeň bez liečby)
	Placebo alebo bevacizumab	7,5 mg/kg intravenózne 30-90 min	1. deň, pred XELOX, raz za 3 týždne
5-fluóruracil: intravenózna bolusová injekcia podaná ihneď po leukovoríne

Primárnym parametrom účinnosti štúdie bolo trvanie prežívania bez progresie ochorenia. V tomto
skúšaní boli dva primárne ciele: preukázať, že liečba s XELOX nie je menej účinná ako liečba s
FOLFOX-4 a preukázať, že liečba bevacizumabom v kombinácii s chemoterapiou obsahujúcou
FOLFOX- 4 alebo XELOX je účinnejšia ako samotná chemoterapia. Oba primárne ciele boli splnené:

• Pri celkovom porovnaní sa preukázalo, že v skupinách, ktoré dostávali XELOX nebola liečba menej účinná oproti skupinám, ktoré dostávali FOLFOX-4, a to z hľadiska prežívania bez progresie ochorenia a celkového prežívania v populácii pacientov, ktorí boli podľa protokolu štúdie vhodní na zaradenie do štúdie.

• Pri celkovom porovnaní sa preukázalo, že v skupinách, ktoré dostávali bevacizumab bola liečba účinnejšia ako v skupinách, ktoré dostávali samotnú chemoterapiu, a to z hľadiska prežívania bez progresie ochorenia v populácii všetkých randomizovaných (intent-to-treat, ITT) pacientov (tabuľka 7).

Sekundárne analýzy PFS, ktoré vychádzali z odpovedí na liečbu potvrdili významne väčší klinický prínos u pacientov liečených bevacizumabom (analýzy sú uvedené v tabuľke 7), ktorý sa zhoduje so štatisticky významným prínosom zisteným v súhrnnej analýze.

T abuľka 7. Kľúčové výsledky účinnosti z analýzy posudzujúcej vyššiu účinnosť liečby (ITT
populácia, skúšanie NO16966)

K oncový ukazovateľ (mesiace)	F O L F O X - 4 alebo XEL O X + placebo ( n = 701)	F O L F O X - 4 alebo XELOX + bevacizumab ( n = 699)	p- hodnota
Primárny koncový ukazovateľ
Medián PFS**	8,0	9,4	0,0023
Miera rizika (97,5 % IS)a	0,83 (0,72 – 0,95)
Sekundárne koncové ukazovatele
Medián PFS (počas liečby)**	7,9	10,4	< 0,0001
Miera rizika (97,5 % IS)	0,63 (0,52 – 0,75)
Celková miera odpovede (hodnotenie skúšajúcim lekárom)**	49,2 %	46,5 %
Medián celkového prežívania*	19,9	21,2	0,0769
Miera rizika (97,5 % IS)	0,89 (0,76 – 1,03)

Analýza celkového prežívania v čase uzávierky klinických údajov k 31. januáru 2007.
** Primárna analýza v čase uzávierky klinických údajov k 31. januáru 2006.
a Vzhľadom na kontrolnú skupinu.

V podskupine pacientov liečených s FOLFOX-4 bol medián PFS 8,6 mesiacov u pacientov liečených placebom a 9,4 mesiacov u pacientov liečených bevacizumabom, HR = 0,89; 97,5 % IS = [0,73; 1,08], p-hodnota = 0,1871, zhodné výsledky boli v podskupine pacientov liečených s XELOX, 7,4 mesiacov oproti 9,3 mesiacom, HR = 0,77; 97,5 % IS = [0,63; 0,94]; p-hodnota =0,0026.

Medián celkového prežívania bol 20,3 mesiacov u pacientov liečených placebom a 21,2 mesiacov u
pacientov liečených bevacizumabom v podskupine pacientov liečených s FOLFOX-4, HR = 0,94;
97,5 % IS = [0,75; 1,16]; p-hodnota = 0,4937, zhodné výsledky boli v podskupine pacientov liečených
s XELOX, 19,2 mesiacov oproti 21,4 mesiacom, HR = 0,84; 97,5 % IS = [0,68; 1,04]; p-hodnota
=0,0698.

ECOG E3200

Toto skúšanie bolo randomizované, aktívne kontrolované, otvorené skúšanie III. fázy skúmajúce bevacizumab v dávke 10 mg/kg podávanej raz za 2 týždne v kombinácii s leukovorínom a bolusom 5- fluóruracilu a následnou infúziou 5-fluóruracilu a intravenóznou oxaliplatinou (FOLFOX-4) u pacientov s pokročilým kolorektálnym karcinómom po predchádzajúcej liečbe (druhá línia liečby). V skupinách, ktoré dostávali chemoterapiu, sa v režime FOLFOX-4 používali rovnaké dávky a dávkovacia schéma ako je uvedené v tabuľke 6 pre skúšanie NO16966.

Primárnym ukazovateľom účinnosti v skúšaní bolo celkové prežívanie, definované ako čas trvajúci od randomizácie do úmrtia z akejkoľvek príčiny. Randomizovaných bolo osemstodvadsaťdeväť
pacientov (292 do skupiny s FOLFOX-4, 293 do skupiny s bevacizumabom + FOLFOX-4 a 244 do skupiny s bevacizumabom v monoterapii). Pridanie bevacizumabu k FOLFOX-4 viedlo k štatisticky
významnému predĺženiu prežívania. Zistili sa aj štatisticky významné zlepšenia v prežívaní bez
progresie ochorenia a v objektívnej miere odpovede (pozri tabuľku 8).

T abuľka 8. Výsledky účinnosti zo skúšania E3200

	E 3200
	F O L F O X - 4	F O L F O X - 4 + bevacizumab a
Počet pacientov	292	293
Celkové prežívanie
Medián času (mesiace)	10,8	13,0
95 % IS	10,12 – 11,86	12,09 – 14,03
Miera rizikab	0,751 (p-hodnota = 0,0012)
Prežívanie bez progresie
Medián času (mesiace)	4,5	7,5
Miera rizika	0,518 (p-hodnota < 0,0001)
Miera objektívnej odpovede
Miera	8,6 %	22,2 %
	(p-hodnota < 0,0001)

a 10 mg/kg raz za 2 týždne.
b Vzhľadom na kontrolnú skupinu.

Nezistil sa žiadny významný rozdiel v dĺžke celkového prežívania medzi pacientmi, ktorí dostávali bevacizumab v monoterapii a pacientmi liečenými s FOLFOX-4. Prežívanie bez progresie ochorenia a miera objektívnej odpovede boli horšie v skupine pacientov liečených bevacizumabom v monoterapii
v porovnaní so skupinou pacientov liečených s FOLFOX-4.

ML18147

Toto skúšanie bolo randomizované, kontrolované, otvorené skúšanie III. fázy skúmajúce bevacizumab v dávke 5,0 mg/kg podávanej raz za 2 týždne alebo v dávke 7,5 mg/kg podávanej raz za 3 týždne v kombinácii s chemoterapiou obsahujúcou fluórpyrimidín oproti samotnej chemoterapii obsahujúcej fluórpyrimidín u pacientov s mCRC, ktorí progredovali po chemoterapii obsahujúcej bevacizumab v prvej línii.

Pacienti s histologicky potvrdeným mCRC a s progresiou ochorenia boli randomizovaní v pomere 1:1 v priebehu 3 mesiacov po ukončení liečby bevacizumabom v prvej línii, aby dostávali chemoterapiu obsahujúcu fluórpyrimidín/oxaliplatinu alebo fluórpyrimidín/irinotekán (chemoterapia bola zmenená v závislosti od chemoterapie v prvej línii) s bevacizumabom alebo bez neho. Liečba sa podávala až do progresie ochorenia alebo do neprijateľnej toxicity. Primárnym meradlom výsledkov bolo celkové prežívanie definované ako čas trvajúci od randomizácie do úmrtia z akejkoľvek príčiny.

Randomizovaných bolo celkovo 820 pacientov. Pridanie bevacizumabu k chemoterapii obsahujúcej fluórpyrimidín viedlo k štatisticky významnému predĺženiu prežívania u pacientov s mCRC, ktorí progredovali po liečbe prvej línie obsahujúcej bevacizumab (ITT = 819) (pozri tabuľku 9).

T abuľka 9. Výsledky účinnosti zo skúšania ML18147 (ITT populácia)

	ML18147
	chemoterapia obsahujúca fluórpyrimidín/irinotekán alebo fl uórpyrimidín/oxaliplatinu	chemoterapia obsahujúca fluórpyrimidín/irinotekán alebo fl uórpyrimidín/oxaliplatinu + bevacizumab a
Počet pacientov	410	409
Celkové prežívanie
Medián času (mesiace)	9,8	11,2
Miera rizika (95 % interval spoľahlivosti)	0,81 (0,69, 0,94) (p-hodnota = 0,0062)
Prežívanie bez progresie
Medián času (mesiace)	4,1	5,7
Miera rizika (95 % interval spoľahlivosti)	0,68 (0,59, 0,78) (p-hodnota < 0,0001)
Miera objektívnej odpovede
Pacienti zahrnutí do analýzy	406	404
Miera	3,9 %	5,4 %
	(p-hodnota < 0,3113)

a 5,0 mg/kg raz za 2 týždne alebo 7,5 mg/kg raz za 3 týždne.

Pozorovali sa aj štatisticky významné zlepšenia prežívania bez progresie. Miera objektívnej odpovede bola nízka v obidvoch terapeutických skupinách a rozdiel nebol významný.

V štúdii E3200 sa podávala dávka bevacizumabu ekvivalentná týždennej dávke 5 mg/kg u pacientov, ktorí nedostávali predtým bevacizumab, zatiaľ čo v štúdii ML 18147 sa podávala dávka ekvivalentná týždennej dávke 2,5 mg/kg bevacizumabu u pacientov, ktorí boli preliečení bevacizumabom. Porovnanie údajov o účinnosti a bezpečnosti z týchto skúšaní je limitované rozdielmi v oboch štúdiách, hlavne v populáciách pacientov, predchádzajúcom podávaniu bevacizumabu a režimoch chemoterapie. Dávka ekvivalentná týždennej dávke bevacizumabu 5 mg/kg aj 2,5 mg/kg preukázala štatisticky významný prínos na OS (HR 0,751 v štúdii E3200, HR 0,81 v štúdii ML18147) a PFS (HR
0,518 v štúdii E3200; HR 0,68 v štúdii ML18147). Z hľadiska bezpečnosti bol vyšší celkový výskyt nežiaducich účinkov 3.-5. stupňa v štúdii E3200 v porovnaní so štúdiou ML18147.

Metastatický karcinóm prsníka (mBC)

Na preskúmanie liečebného účinku bevacizumabu podľa merania primárneho koncového ukazovateľa
PFS v kombinácii s dvoma jednotlivými chemoterapeutikami boli dizajnované dve rozsiahle klinické skúšania III. fázy. Klinicky významné a štatisticky signifikantné zlepšenie PFS sa pozorovalo v obidvoch klinických skúšaniach.

Nižšie sú uvedené súhrnné výsledky PFS pri jednotlivých chemoterapeutikách zaradených do indikácie:

• Štúdia E2100 (paklitaxel)
§ Predĺženie mediánu PFS o 5,6 mesiaca, HR 0,421 (p < 0,0001, 95 % IS 0,343; 0,516)
• Štúdia AVF3694 g (kapecitabín)
§ Predĺženie mediánu PFS o 2,9 mesiaca, HR 0,69 (p = 0,0002, 95 % IS 0,56; 0,84).

Ďalšie podrobnosti o jednotlivých klinických štúdiách a výsledkoch sú uvedené nižšie.

ECOG E2100

Skúšanie E2100 bolo otvorené, randomizované, aktívne kontrolované, multicentrické klinické skúšanie, ktoré hodnotilo bevacizumab v kombinácii s paklitaxelom, ako liečbu lokálne recidivujúceho alebo metastatického karcinómu prsníka u pacientok, ktoré predtým nedostávali chemoterapiu na lokálne recidivujúce alebo metastatické ochorenie. Pacientky boli randomizované buď na liečbu samotným paklitaxelom (90 mg/m2 podávaných 1 hodinu vo forme i.v. infúzie raz za týždeň počas troch zo štyroch týždňov), alebo v kombinácii s bevacizumabom (10 mg/kg podávaných
formou intravenóznej infúzie raz za dva týždne). Povolená bola predošlá hormonálna terapia na liečbu metastatického ochorenia. Adjuvantná terapia taxánmi bola povolená len vtedy, ak sa skončila najmenej 12 mesiacov pred zaradením do skúšania. Zo 722 pacientok v skúšaní mala väčšina pacientok HER2-negatívne ochorenie (90 %), pričom malý počet pacientok mal neznámy (8 %) alebo potvrdený HER2-pozitívny stav (2 %), a pacientky boli predtým liečené trastuzumabom, alebo sa u nich liečba trastuzumabom nepokladala za vhodnú. Okrem toho 65 % pacientok predtým dostávalo adjuvantnú chemoterapiu zahŕňajúcu u 19 % predošlú liečbu taxánmi a u 49 % predošlú liečbu antracyklínmi. Pacientky s metastázami v centrálnom nervovom systéme vrátane predtým liečených alebo resekovaných lézií mozgu boli vylúčené.

V skúšaní E2100 boli pacientky liečené až do progresie ochorenia. V situáciách, v ktorých bolo potrebné predčasné prerušenie chemoterapie, sa v liečbe bevacizumabom ako jediným liekom pokračovalo až do progresie ochorenia. Charakteristiky pacientok boli podobné vo všetkých skupinách v rámci skúšania. Primárnym koncovým ukazovateľom v tomto skúšaní bolo prežívanie bez progresie ochorenia (PFS) na základe vyhodnotenia progresie ochorenia skúšajúcim. Uskutočnilo sa aj nezávislé hodnotenie primárneho koncového ukazovateľa. Výsledky skúšania sú uvedené v tabuľke 10.

Tabuľka 10. Výsledky účinnosti zo skúšania E2100

Prežívanie bez progresie
	Hodnotenie skúšajúcim*		Nezávislé hodnotenie
	Paklitaxel (n = 354)	Paklitaxel/bevacizumab (n = 368)	Paklitaxel (n = 354)	Paklitaxel/bevacizumab (n = 368)
Medián PFS (mesiace)	5,8	11,4	5,8	11,3
HR (95 % IS)	0,421 (0,343; 0,516)		0,483 (0,385; 0,607)
p-hodnota	< 0,0001		< 0,0001
Miera odpovede (u pacientov s merateľným ochorením)
	Hodnotenie skúšajúcim		Nezávislé hodnotenie
	Paklitaxel (n = 273)	Paklitaxel/bevacizumab (n = 252)	Paklitaxel (n = 243)	Paklitaxel/bevacizumab (n = 229)
% pacientov s objektívnou odpoveďou	23,4	48,0	22,2	49,8
p-hodnota	< 0,0001		< 0,0001

*  Primárna analýza

Celkové prežívanie
	Paklitaxel (n = 354)	Paklitaxel/bevacizumab (n = 368)
Medián OS (mesiace)	24,8	26,5
HR (95 % IS)	0,869 (0,722; 1,046)
p-hodnota	0,1374

Klinický prínos bevacizumabu meraný pomocou PFS sa pozoroval vo všetkých skúšaných vopred špecifikovaných podskupinách (zahŕňajúcich interval bez prejavov ochorenia, počet metastatických ložísk, predošlú adjuvantnú chemoterapiu a stav estrogénových receptorov (ER)).

AVF3694g

Štúdia AVF3694g bolo multicentrické, randomizované, placebom kontrolované klinické skúšanie fázy III dizajnované na zhodnotenie účinnosti a bezpečnosti bevacizumabu v kombinácii s chemoterapiou v porovnaní s chemoterapiou plus placebo ako prvej línie liečby u pacientok s HER2-negatívnym metastatickým alebo lokálne recidivujúcim karcinómom prsníka.

Chemoterapia bola zvolená podľa zváženia skúšajúceho lekára pred randomizáciou v pomere 2:1, aby pacientky dostávali buď chemoterapiu plus bevacizumab alebo chemoterapiu plus placebo. Výber chemoterapie zahŕňal kapecitabín, taxán (paklitaxel viazaný na proteíny, docetaxel), liečivá na báze antracyklínu (doxorubicín/cyklofosfamid, epirubicín/cyklofosfamid, 5- fluóruracil/doxorubicín/cyklofosfamid, 5-fluóruracil/epirubicín/cyklofosfamid), ktoré sa podávali každé tri týždne. Bevacizumab alebo placebo sa podávali v dávke 15 mg/kg každé tri týždne.

Do tohto klinického skúšania bola začlenená aj zaslepená liečebná fáza, voliteľná otvorená fáza po progresii ochorenia a fáza následného sledovania prežívania. Počas zaslepenej liečebnej fázy dostávali pacienti chemoterapiu a liek (bevacizumab alebo placebo) každé 3 týždne až do progresie ochorenia, neakceptovateľnej toxicity alebo do úmrtia pacienta. Pri zdokumentovanej progresii ochorenia tí pacienti, ktorí prešli do voliteľnej otvorenej fázy, mohli dostávať v otvorenom podávaní bevacizumab spolu so širokým spektrom liekov druhej línie.

Štatistické analýzy boli vyhodnotené nezávisle 1) u pacientok, ktoré dostávali kapecitabín v kombinácii s bevacizumabom alebo placebom; 2) u pacientok, ktoré dostávali chemoterapiu na báze taxánov alebo antracyklínov, ktorí dostávali kapecitabín v kombinácii s bevacizumabom alebo placebom. Primárnym koncovým ukazovateľom štúdie bolo PFS hodnotené skúšajúcim lekárom. Zároveň, primárny koncový ukazovateľ bol hodnotený nezávislou revíznou komisiou (IRC, independent review committee).

Výsledky štúdie AVF3694g z analýz stanovených záverečným protokolom z hľadiska času prežívania
bez progresie ochorenia a miery odpovede pre skupiny kapecitabínu s placebom alebo
bevacizumabom sú uvedené v tabuľke 11. Uvádzajú sa aj výsledky prieskumnej analýzy celkového
prežitia, ktoré zahŕňajú ďalších 7 mesiacov sledovania (približne 46 % pacientov zomrelo). Percento pacientov, ktorí dostávali bevacizumab v otvorenej fáze, bolo 62,1 % v skupine kapecitabín + placebo a 49,9 % v skupine kapecitabín + bevacizumab.

T abuľka 11. Výsledky účinnosti v štúdii AVF3694g: kapecitabín a a bevacizumab/placebo (kap +
bevacizumab/Pl)

Prežívanie bez progresie b
	Hodnotenie skúšajúcim		Posúdenie IRC
	Kap + Pl (n = 206)	Kap + bevacizumab (n = 409)	Kap + Pl (n = 206)	Kap + bevacizumab (n = 409)
Medián PFS (mesiace)	5,7	8,6	6,2	9,8
Miera rizika oproti skupine s placebom (95 % IS)	0,69 (0,56; 0,84)		0,68 (0,54; 0,86)
p-hodnota	0,0002		0,0011
Miera odpovede (u pacientov s merateľným ochorením)b
	Kap + Pl (n = 161)		Kap + bevacizumab (n = 325)
% pacientov s objektívnou odpoveďou	23,6		35,4
p-hodnota	0,0097
Celkové prežívanieb
HR (95 % IS)	0,88 (0,69; 1,13)
p-hodnota (exploračná)	0,33

a 1 000 g/m2 perorálne dvakrát denne počas 14 dní podávané každé 3 týždne
b Stratifikovaná analýza, ktorá zahŕňala všetky prípady progresie ochorenia a úmrtia, okrem tých, pri ktorých sa liečba nešpecifikovaná v protokole (non-protocol therapy – NPT) začala pred zdokumentovaním progresie ochorenia – údaje o týchto pacientoch boli cenzurované pri poslednom hodnotení nádoru pred začiatkom NPT.

V nestratifikovanej analýze PFS (hodnotená skúšajúcim lekárom) neboli cenzurované údaje na liečbu nešpecifikovanú v protokole začatú pred zdokumentovaním progresie ochorenia. Výsledky tejto analýzy boli takmer zhodné s výsledkami primárneho PFS.

Nemalobunkový karcinóm pľúc (NSCLC, Non-small cell lung cancer)

Liečba prvej línie neskvamózneho NSCLC v kombinácii s chemoterapiou na báze platiny.

Bezpečnosť a účinnosť bevacizumabu pridaného k chemoterapii na báze platiny ako liečby prvej línie u pacientov s neskvamóznym nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC) sa sledovala v
skúšaniach E4599 a BO17704. Prínos celkového prežívania bol preukázaný v skúšaní E4599 s dávkou bevacizumabu 15 mg/kg telesnej hmotnosti raz za 3 týždne. Skúšanie BO17704 preukázalo, že obidve dávky bevacizumabu, 7,5 mg/kg telesnej hmotnosti raz za 3 týždne aj 15 mg/kg telesnej hmotnosti raz
za 3 týždne, predĺžili prežívanie bez progresie ochorenia a mieru celkovej odpovede.

E4599

Skúšanie E4599 bolo otvorené, randomizované, aktívne kontrolované, multicentrické klinické skúšanie, ktoré sledovalo bevacizumab ako liečbu prvej línie u pacientov s lokálne pokročilým (štádium IIIB s malígnym pleurálnym výpotkom), metastatickým alebo recidivujúcim NSCLC s iným histologickým nálezom ako nálezom prevažne skvamóznych buniek.

Pacienti boli randomizovaní do skupiny, ktorá dostávala bevacizumab pridaný k chemoterapii na báze platiny (paklitaxel 200 mg/m2) a karboplatinu AUC = 6,0; oba intravenóznou infúziou (PC) v 1. deň každého 3-týždňového cyklu až do 6 cyklov alebo PC v kombinácii s bevacizumabom v dávke
15 mg/kg telesnej hmotnosti, intravenóznou infúziou 1. deň každého 3-týždňového cyklu. Po ukončení
šiestich cyklov chemoterapie karboplatinou-paklitaxelom alebo po predčasnom ukončení chemoterapie, pacienti liečení bevacizumabom + karboplatinou + paklitaxelom pokračovali v liečbe

bevacizumabom v monoterapii každé 3 týždne až do progresie ochorenia. 878 pacientov bolo randomizovaných v dvoch skupinách.

Z pacientov, ktorí dostávali liečbu počas skúšania, 32,2 % (136/422) pacientov dostalo 7-12 dávok bevacizumabu a 21,1 % (89/422) pacientov dostalo 13 alebo viac dávok bevacizumabu.

Primárny koncový ukazovateľ bola dĺžka prežívania. Výsledky sú uvedené v tabuľke 12.

Tabuľka 12. Výsledky účinnosti zo skúšania E4599

	Skupina 1 karboplatina/paklitaxel	Skupina 2 karboplatina/paklitaxel + bevazicumab 15 mg/kg každé 3 týždne
Počet pacientov	444	434
Celkové prežívanie
Medián času (mesiace)	10,3	12,3
Miera rizika	0,80 (p = 0,003) 95 % IS (0,69; 0,93)
Prežívanie bez progresie
Medián času (mesiace)	4,8	6,4
Miera rizika	0,65 (p < 0,0001) 95 % IS (0,56; 0,76)
Celková miera odpovede
Miera (percentá)	12,9	29,0 (p < 0,0001)

V exploratívnej analýze bola miera prínosu bevacizumabu na celkové prežívanie menej výrazná v
podskupine pacientov, ktorí nemali adenokarcinóm v histologickom náleze.

BO17704

Skúšanie BO17704 bolo randomizované, dvojito zaslepé skúšanie s bevacizumabom III. fázy, kde sa bevacizumab pridával k cisplatine a gemcitabínu versus placebo, cisplatina a gemcitabín u pacientov s lokálne pokročilým (štádium IIIB s metastázami v supraklavikulárnych lymfatických uzlinách alebo s malígnym pleurálnym alebo perikardiálnym výpotkom), metastatickým alebo recidivujúcim neskvamóznym NSCLC, ktorí predtým nedostávali chemoterapiu. Primárnym koncovým ukazovateľom bolo prežívanie bez progresie ochorenia, sekundárnym cieľovým ukazovateľom v skúšaní bola dĺžka celkového prežívania.

Pacienti boli randomizovaní do skupiny, ktorá dostávala chemoterapiu na báze platiny, cisplatinu
80 mg/m2 intravenóznou infúziou v 1. deň a gemcitabín 1 250 mg/m2 intravenóznou infúziou v 1. a
8. deň každého 3-týždňového cyklu až do 6 cyklov (CG) s placebom alebo CG s bevacizumabom v dávke 7,5 alebo 15 mg/kg telesnej hmotnosti i.v. infúziou v 1. deň každého 3-týždňového cyklu. Pacienti v skupinách s bevacizumabom mohli dostať bevacizumab v monoterapii každé 3 týždne až do progresie ochorenia alebo do neakceptovateľnej toxicity. Výsledky skúšania ukazujú, že 94 % (277/296) vhodných pacientov dostávalo bevacizumab v monoterapii v 7. cykle. Vysoký podiel pacientov (približne 62 %) následne prešiel na liečbu rôznymi protinádorovými liekmi nešpecifikovanými v protokole, ktoré mohli mať vplyv na výsledok analýzy celkového prežívania.

Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 13.

T abuľka 13. Výsledky účinnosti v skúšaní BO17704

	cisplatina/gemcitabín + placebo	cisplatina/gemcitabín + bevacizumab 7,5 mg/kg každé 3 týždne	cisplatina/gemcitabín + bevacizumab 15 mg/kg každé 3 týždne
Počet pacientov	347	345	351
Prežívanie bez progresie
Medián času (mesiace)	6,1	6,7 (p = 0,0026)	6,5 (p = 0,0301)
Miera rizika		0,75 [0,62; 0,91]	0,82 [0,68; 0,98]
Najlepšia celková miera odpovedea	20,1 %	34,1 % (p < 0,0001)	30,4 % (p = 0,0023)

a pacienti s merateľným ochorením na začiatku štúdie

Celkové prežívanie
Medián času (mesiace)	13,1	13,6 (p = 0,4203)	13,4 (p = 0,7613)
Miera rizika		0,93 [0,78; 1,11]	1,03 [0,86, 1,23]

Liečba prvej línie neskvamózneho NSCLC s aktivujúcimi mutáciami EGFR v kombinácii s erlotinibom

JO25567

Štúdia JO25567 bola randomizovaná, otvorená, multicentrická štúdia fázy II, uskutočnená v Japonsku s cieľom posúdiť účinnosť a bezpečnosť bevacizumabu pridaného k erlotinibu u pacientov s neskvamóznym NSCLC s aktivujúcimi mutáciami EGFR (delécia v exóne 19 alebo mutácia L858R v exóne 21), ktorí nedostali predtým systémovú liečbu na toto ochorenie, ak bolo v štádiu IIIB/IV alebo pri jeho recidíve.

Primárnym koncovým ukazovateľom bolo prežívanie bez progresie (PFS), ktoré sa hodnotilo nezávislým posúdením. Medzi sekundárne koncové ukazovatele boli zahrnuté celkové prežívanie, miera odpovede, miera kontroly ochorenia, trvanie odpovede a bezpečnosť.

Hodnotenie stavu mutácie EGFR bolo stanovené u každého pacienta pred jeho skríningovým vyšetrením, 154 pacientov bolo randomizovaných do skupín, ktoré dostávali buď erlotinib + bevacizumab (erlotinib 150 mg perorálne denne + bevacizumab 15 mg/kg intravenózne každé
3 týždne) alebo erlotinib v monoterapii (150 mg perorálne denne) až do progresie ochorenia (PD) alebo neakceptovateľnej toxicity. V prípade, že neprišlo k progresii ochorenia, prerušenie podávania jednej zložky študovanej liečby v skupine s erlotinibom + bevacizumabom neviedlo k prerušeniu podávania ďalšej zložky študovanej liečby, ako bolo uvedené v protokole štúdie.

Výsledky účinnosti v štúdii sú uvedené v tabuľke 14.

T abuľka 14. Výsledky účinnosti v štúdii JO25567

	E rlotinib N = 77 #	E rlotinib + bevacizumab N = 75 #
PFS^ (mesiace)
Medián	9,7	16,0
HR (95 % IS)	0,54 (0,36; 0,79)
p-hodnota	0,0015
Celková miera odpovede
Podiel (n)	63,6 % (49)	69,3 % (52)
p-hodnota	0,4951
Celkové prežívanie* (mesiace)
Medián	47,4	47,0
HR (95 % IS)	0,81 (0,53; 1,23)
p-hodnota	0,3267

# Celkovo bolo randomizovaných 154 pacientov (výkonnostný stav 0 alebo 1 hodnotený podľa škály ECOG).
Napriek tomu dvaja z randomizovaných pacientov ukončili účasť v štúdii pred užitím ktorejkoľvek študijnej liečby.
^  Zaslepené nezávislé hodnotenie (primárna analýza stanovená protokolom).
*  Exploračná analýza; finálna analýza OS pri zbere údajov k 31. októbru 2017, približne 59 % pacientov zomrelo.
IS = interval spoľahlivosti; HR = Miera rizika z nestratifikovanej Coxovej regresnej analýzy; NR = nedosiahnuté

Pokročilý a/alebo metastatickýkarcinómzobličkovýchbuniek(mRCC,metastaticrenalcellcancer)

Bevacizumab v kombinácii s interferónom alfa-2a v prvej línii liečby pokročilého a/alebo
metastatického karcinómu z obličkových buniek (BO17705)

Toto skúšanie bolo randomizované, dvojito zaslepené skúšanie III. fázy, zamerané na hodnotenie účinnosti a bezpečnosti bevacizumabu v kombinácii s interferónom (IFN) alfa-2a oproti samotnému IFN alfa-2a v prvej línii liečby mRCC. 649 randomizovaných pacientov (641 z nich bolo liečených) malo výkonnostný stav podľa Karnofského (Karnofsky Performance Status, KPS) ≥ 70 %, nemalo žiadne metastázy do CNS a malo adekvátnu funkciu orgánov. U pacientov s primárnym karcinómom z obličkových buniek sa vykonala nefrektómia. Bevacizumab 10 mg/kg sa podával každé 2 týždne až do progresie ochorenia. IFN alfa-2a bol podávaný až 52 týždňov alebo až do progresie ochorenia v odporúčanej začiatočnej dávke 9 MIU trikrát týždenne, pričom bolo povolené zníženie dávky na
3 MIU trikrát týždenne v 2 krokoch. Pacienti boli stratifikovaní podľa krajiny a Motzerovho skóre a liečené skupiny boli dobre vyvážené z hľadiska prognostických faktorov.

Primárnym koncovým ukazovateľom bolo celkové prežívanie a sekundárne koncové ukazovatele skúšania zahŕňali prežívanie bez progresie ochorenia (PFS). Pridanie bevacizumabu k IFN alfa-2a významne predĺžilo PFS a zvýšilo mieru objektívnej odpovede nádoru na liečbu. Tieto výsledky potvrdila nezávislá rádiologická kontrola. Predĺženie celkového prežívania, ako primárneho koncového ukazovateľa, o 2 mesiace však nebolo významné (HR=0,91). Vysoký podiel pacientov (približne 63 % liečených IFN/placebom; 55 % liečených bevacizumabom/IFN) dostával po ukončení skúšania rôzne nešpecifikované protinádorové lieky vrátane antineoplastických liekov, čo mohlo ovplyvniť analýzu celkového prežívania.

Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 15.

T abuľka 15. Výsledky účinnosti v skúšaní BO17705

	B O 17705
	placebo + IFN a	B V b + IFN a
Počet pacientov	322	327
Prežívanie bez progresie
Medián času (mesiace)	5,4	10,2
Miera rizika 95 % IS	0,63 0,52; 0,75 (p-hodnota < 0,0001)
Miera objektívnej odpovede (%) u pacientov s merateľným ochorením
N	289	306
Miera odpovede	12,8 %	31,4 %
	(p-hodnota < 0,0001)

a interferón alfa-2a 9 MIU 3-krát týždenne
b bevacizumab 10 mg/kg raz za 2 týždne

Celkové prežívanie
Medián času (mesiace)	21,3	23,3
Miera rizika 95 % IS	0,91 0,76; 1,10 (p-hodnota 0,3360)

Exploračný multivariantný Coxov regresný model využívajúci spätnú selekciu premenných naznačil
silnú súvislosť medzi nasledovnými východiskovými prognostickými faktormi a prežívaním, a to nezávisle od liečby: pohlavie, počet bielych krviniek, počet krvných doštičiek, úbytok telesnej
hmotnosti v priebehu 6 mesiacov pred zaradením do skúšania, počet metastatických miest, súčet najdlhšieho priemeru cieľových lézií, Motzerovo skóre. Úprava vzhľadom na tieto východiskové
faktory viedla k hodnote miery rizika 0,78 (95 % IS [0,63; 0,96], p = 0,0219), ktorá svedčí o 22 % znížení rizika úmrtia u pacientov v skupine s bevacizumabom + IFN alfa-2a v porovnaní so skupinou s IFN alfa-2a.

U deväťdesiatich siedmich (97) pacientov v skupine s IFN alfa-2a a 131 pacientov v skupine s bevacizumabom bola dávka IFN alfa-2a znížená z 9 MIU na 6 alebo 3 MIU trikrát týždenne tak, ako to bolo vopred špecifikované v protokole. Zníženie dávky IFN alfa-2a zrejme neovplyvnilo účinnosť kombinácie bevacizumabu a IFN alfa-2a založenej na miere prežívania bez progresie ochorenia v priebehu času, čo sa potvrdilo v analýze podskupín. U 131 pacientov v skupine s bevacizumabom + IFN alfa-2a, u ktorých bola počas skúšania dávka IFN alfa-2a znížená a udržiavaná na 6 alebo 3 MIU,
bola miera prežívania bez progresie ochorenia 73 % po 6 mesiacoch, 52 % po 12 mesiacoch a 21 % po
18 mesiacoch v porovnaní so 61 %, 43 % a 17 % v celkovej populácii pacientov, ktorí dostávali bevacizumab + IFN alfa-2a.

AVF2938

Toto skúšanie bolo randomizované, dvojito zaslepené, klinické skúšanie II. fázy skúmajúce bevacizumab v dávke 10 mg/kg podávaný raz za 2 týždne a rovnakú dávku bevacizumabu v kombinácii s erlotinibom 150 mg denne u pacientov s metastatickým svetlobunkovým RCC. Celkovo bolo randomizovaných na liečbu 104 pacientov, z toho 53 pacientov bolo randomizovaných na liečbu bevacizumabom v dávke 10 mg/kg raz za 2 týždne plus placebom a 51 pacientov na liečbu bevacizumabom v dávke 10 mg/kg raz za 2 týždne plus erlotinibom v dávke 150 mg denne. Analýza primárneho koncového ukazovateľa nepreukázala žiadny rozdiel medzi skupinou s bevacizumabom + placebom a skupinou s bevacizumabom + erlotinibom (medián PFS 8,5 oproti 9,9 mesiacom). Sedem pacientov v každej skupine malo objektívnu odpoveď. Pridanie erlotinibu k bevacizumabu neviedlo k zlepšeniu OS (HR = 1,764; p = 0,1789), dĺžky objektívnej odpovede (6,7 oproti 9,1 mesiacom) alebo času do progresie ochorenia príznakov (HR = 1,172; p = 0,5076).

AVF0890

Toto skúšanie bolo randomizované skúšanie II. fázy zamerané na porovnanie účinnosti a bezpečnosti bevacizumabu oproti placebu. Celkovo 116 pacientov bolo randomizovaných na liečbu bevacizumabom v dávke 3 mg/kg raz za 2 týždne (n = 39), v dávke 10 mg/kg raz za 2 týždne (n = 37) alebo placebom (n = 40). Priebežná analýza ukázala, že v skupine s dávkou 10 mg/kg v porovnaní so skupinou s placebom došlo k významnému predĺženiu času do progresie ochorenia (miera rizika, 2,55; p< 0,001). V skupine s dávkou 3 mg/kg bol oproti skupine s placebom malý rozdiel hraničnej významnosti v čase do progresie ochorenia (miera rizika, 1,26; p=0,053). Štyria pacienti dosiahli objektívnu (čiastočnú) odpoveď, pričom všetci dostávali bevacizumab v dávke 10 mg/kg; ORR pre skupinu s dávkou 10 mg/kg bola 10 %.

Epiteliálny karcinóm vaječníkov, karcinómFallopiovejtrubiceaprimárnyperitoneálnykarcinóm'

Prvá línia liečby karcinómu vaječníkov

Bezpečnosť a účinnosť bevacizumabu v liečbe prvej línie u pacientov s epiteliálnym karcinómom vaječníkov, karcinómom Fallopiovej trubice alebo primárnym peritoneálnym karcinómom sa skúmali v dvoch klinických skúšaniach fázy III (GOG-0218 a BO17707), ktoré posudzovali účinnosť pridania bevacizumabu ku karboplatine a paklitaxelu v porovnaní so samostatným chemoterapeutickým režimom.

GOG-0218

Štúdia GOG-0218 bola multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná klinická štúdia fázy III s troma skupinami, ktorá posudzovala vplyv pridania bevacizumabu k schválenému chemoterapeutickému režimu (karboplatina a paklitaxel) u pacientov s pokročilým (štádiá IIIB, IIIC a IV podľa klasifikácie FIGO, verzia z roku 1988) epiteliálnym karcinómom vaječníkov (EOC), karcinómom Fallopiovej trubice (FTC) alebo primárnym peritoneálnym karcinómom (PPC).

Pacienti, ktorí dostávali predchádzajúcu liečbu bevacizumabom alebo predchádzajúcu systémovú protinádorovú liečbu na karcinóm vaječníkov (napr. chemoterapiu, liečbu monoklonálnymi protilátkami, liečbu inhibítormi tyrozínkinázy alebo hormonálnu liečbu) alebo predchádzajúcu rádioterapiu brucha alebo panvy, boli vylúčení zo štúdie.

Celkovo 1 873 pacientov bolo randomizovaných v rovnakom pomere do nasledovných troch skupín:

• CPP skupina: Päť cyklov placeba (so začiatkom v druhom cykle) v kombinácii s karboplatinou (AUC 6) a paklitaxelom (175 mg/m2) počas 6 cyklov nasledovaných podávaním samotného placeba až do 15 mesiacov liečby
• Skupina CPB 15: Päť cyklov bevacizumabu (15 mg/kg každé 3 týždne so začiatkom v druhom cykle) v kombinácii s karboplatinou (AUC 6) a paklitaxelom (175 mg/m2) počas 6 cyklov nasledovaných podávaním samotného placeba až do 15 mesiacov liečby
• Skupina CPB15+: Päť cyklov bevacizumabu (15 mg/kg každé 3 týždne so začiatkom v druhom cykle) v kombinácii s karboplatinou (AUC 6) a paklitaxelom (175 mg/m2) počas 6 cyklov nasledovaných kontinuálnym podávaním bevacizumabu v monoterapii (15 mg/kg každé
3 týždne) až do 15 mesiacov liečby.

Väčšina pacientov zaradených do štúdie boli belosi (87 % vo všetkých troch skupinách); medián veku bol 60 rokov v skupinách CPP a CPB15 a 59 rokov v skupine CPB15+; a 29 % pacientov v skupine CPP alebo CPB15 a 26 % v skupine CPB15+ bolo vo veku nad 65 rokov. Celkovo približne
50 % pacientov malo GOG PS 0 na začiatku, 43 % GOG PS skóre 1 a 7 % GOG PS skóre 2. Väčšina
pacientov mala EOC (82 % v CPP a CPB15, 85 % v CPB15+), po ktorom nasleduje PPC (16 % v CPP, 15 % v CPB15, 13 % v CPB15+) a FTC (1 % v CPP, 3 % v CPB15, 2 % v CPB15+). Väčšina pacientov mala histologicky serózny adenokarcinóm (85 % v CPP a CPB15, 86 % v CPB15+). Celkovo približne 34 % pacientov bolo vo FIGO štádiu III s optimálne zmenšeným nádorom a s

výrazným reziduálnym ochorením, 40 % v štádiu III so suboptimálne zmenšeným nádorom a 26 %
pacientov bolo v štádiu IV.

Primárny koncový ukazovateľ bol PFS založený na hodnotení progresie ochorenia skúšajúcim na základe rádiologických snímok alebo hladín CA-125 alebo symptomatického ochorenia podľa protokolu. Okrem toho sa uskutočnila vopred špecifikovaná analýza údajov cenzurovaných pre udalosti CA-125 progresie, rovnako ako aj nezávislé posúdenie PFS stanoveného rádiologickými snímkami.

Klinické skúšanie splnilo svoj primárny cieľ, ktorým bolo zlepšenie PFS. V porovnaní s pacientmi liečenými samotnou chemoterapiou (karboplatina a paklitaxel) ako liečbou prvej línie sa u pacientov, ktorí dostávali bevacizumab v dávke 15 mg/kg každé 3 týždne v kombinácii s chemoterapiou a s následným pokračovaním v podávaní samotného bevacizumabu (CPB15+) zaznamenalo klinicky a štatisticky významné predĺženie PFS.

U pacientov, ktorí dostali len bevacizumab v kombinácii s chemoterapiou a nepokračovali v podávaní
samotného bevacizumabu (CPB15), sa nepozoroval žiadny klinicky významný prínos v PFS.

Výsledky tejto klinickej štúdie sú zhrnuté v tabuľke 16.

Tabuľka 16. Výsledky účinnosti z klinickej štúdie GOG-0218

Prežívanie bez progresie 1
	CPP (n = 625)	CPB15 (n = 625)	CPB15+ (n = 623)
Medián PFS (mesiace)	10,6	11,6	14,7
Miera rizika (95 % I) 2		0,89 (0,78; 1,02)	0,70 (0,61; 0,81)
p-hodnota3,4		0,0437	< 0,0001
Miera objektívnej odpovede 5
	CPP (n = 396)	CPB15 (n = 393)	CPB15+ (n = 403)
% pacientov s objektívnou odpoveďou	63,4	66,2	66,0
p-hodnota		0,2341	0,2041
Celkové prežívanie 6
	CPP (n = 625)	CPB15 (n = 625)	CPB15+ (n = 623)
Medián OS (mesiace)	40,6	38,8	43,8
Miera rizika (95 % IS) 2		1,07 (0,91; 1,25)	0,88 (0,75; 1,04)
p-hodnota3		0,2197	0,0641

1 Skúšajúci posúdil analýzu PFS špecifikovanú protokolom GOG (necenzurovaná pre CA-125 progresie ani pre
NPT pred progresiou ochorenia) s dátumom ukončenia zhromažďovania údajov 25. február 2010.
2 Vzhľadom na kontrolnú skupinu; stratifikovaná miera rizika.
3 Jednostranná log-rank p-hodnota.
4 Pod podmienkou hranice p-hodnoty 0,0116.
5 Pacienti s merateľným ochorením na začiatku štúdie.
6 Finálna analýza celkového prežívania uskutočnená po úmrtí 46,9 % pacientov.

Uskutočnili sa vopred špecifikované analýzy, pričom všetky mali dátum ukončenia zhromažďovania
údajov 29. september 2009. Výsledky týchto vopred špecifikovaných analýz sú nasledovné:

• Protokolom špecifikovaná analýza PFS hodnotená skúšajúcim (bez cenzurovania pre progresiu CA-125 alebo neprotokolovej liečby [NPT]) preukázala stratifikovanú mieru rizika 0,71 (95 % IS: 0,61-0,83, jednostranná long-rank hodnota < 0,0001), keď sa CPB15+ porovnáva s CPP, s mediánom PFS 10,4 mesiacov v CPP skupine a 14,1 mesiacov v CPB15+ skupine.

• Primárna analýza PFS hodnotená skúšajúcim (cenzurovaná pre progresiu CA-125 a NPT)
preukázala stratifikovanú mieru rizika 0,62 (95 % IS: 0,52-0,75, jednostranná long-rank hodnota
< 0,0001), keď sa CPB15+ porovnáva s CPP, s mediánom PFS 12 mesiacov v CPP skupine a
18,2 mesiacov v CPB15+ skupine.
• Analýza PFS stanovená nezávislou hodnotiacou komisiou (cenzurovaná pre NPT) preukázala stratifikovanú mieru rizika 0,62 (95 % IS: 0,50-0,77, jednostranná long-rank hodnota < 0,0001), keď sa CPB15+ porovnáva s CPP, s mediánom PFS 13,1 v CPP skupine a 19,1 mesiacov v CPB15+ skupine.

Analýzy podskupín PFS podľa štádia ochorenia a stavu zmenšenia ochorenia sú zosumarizované v tabuľke 17. Tieto výsledky preukazujú masívnosť analýzy PFS tak, ako je to uvedené v tabuľke 16.

Tabuľka 17. Výsledky PFS1 podľa stavu ochorenia a stavu zmenšenia ochorenia zo štúdie GOG-
0218

Randomizovaní pacienti s optimálne zmenšeným ochorením v štádiu III2,3
	CPP (n = 219)	CPB15 (n = 204)	CPB15+ (n = 216)
Medián PFS (mesiace)	12,4	14,3	17,5
Miera rizika (95 % IS)4		0,81 (0,62; 1,05)	0,66 (0,50; 0,86)
Randomizovaní pacienti so suboptimálne zmenšeným ochorením v štádiu III3
	CPP (n = 253)	CPB15 (n = 256)	CPB15+ (n = 242)
Medián PFS (mesiace)	10,1	10,9	13,9
Miera rizika (95 % IS)4		0,93 (0,77; 1,14)	0,78 (0,63; 0,96)
Randomizovaní pacienti v štádiu IV
	CPP (n = 153)	CPB15 (n = 165)	CPB15+ (n = 165)
Medián PFS (mesiace)	9,5	10,4	12,8
Miera rizika (95 % IS)4		0,90 (0,70; 1,16)	0,64 (0,49; 0,82)

1 Skúšajúci posúdil analýzu PFS špecifikovanú protokolom GOG (necenzurovaná pre CA-125 progresie ani pre
NPT pred progresiou ochorenia) s dátumom ukončenia zhromažďovania údajov 25. február 2010.
2 S výrazným reziduálnym ochorením.
3 3,7 % celkovej randomizovanej populácie pacientov malo ochorenie v štádiu IIIB.
4 Vzhľadom na kontrolnú skupinu.

BO17707 (ICON7)

Štúdia BO17707 bola multicentrická, randomizovaná, kontrolovaná, otvorená klinická štúdia fázy III s dvoma skupinami porovnávajúca vplyv pridania bevacizumabu ku karboplatine a paklitaxelu u pacientov s epiteliálnym karcinómom vaječníkov, karcinómom Fallopiovej trubice alebo primárnym peritoneálnym karcinómom s FIGO štádiom I alebo IIA (len 3. stupeň alebo histologický nález svetlých buniek; n = 142) alebo s FIGO štádiom IIB – IV (všetky stupne a všetky histologické typy,
n = 1 386) po chirurgickom zákroku (NCI-CTCAE v.3). V tejto štúdii bola použitá klasifikácia štádií
FIGO, verzia z roku 1988.

Pacienti, ktorí dostávali predchádzajúcu liečbu bevacizumabom alebo predchádzajúcu systémovú protinádorovú liečbu na karcinóm vaječníkov (napr. chemoterapiu, liečbu monoklonálnymi protilátkami, liečbu inhibítormi tyrozínkinázy alebo hormonálnu liečbu) alebo predchádzajúcu rádioterapiu brucha alebo panvy, boli vylúčení zo štúdie.

Celkovo bolo 1 528 pacientov randomizovaných v rovnakom pomere do nasledovných dvoch skupín:

• Skupina CP: Karboplatina (AUC 6) a paklitaxel (175 mg/m2) počas 6 cyklov trvajúcich 3 týždne

• Skupina CPB7,5+: Karboplatina (AUC 6) a paklitaxel (175 mg/m2) počas 6 cyklov trvajúcich
3 týždne spolu s bevacizumabom (7,5 mg/kg každé 3 týždne) až do 12 mesiacov (bevacizumab
sa začal podávať v druhom cykle chemoterapie, ak liečba začala v priebehu 4 týždňov od chirurgického zákroku alebo v prvom cykle, ak liečba začala neskôr ako 4 týždne po chirurgickom zákroku).

Väčšina pacientov zaradených do štúdie boli belosi (96 %); medián veku bol 57 rokov v oboch liečených skupinách, 25 % pacientov v každej liečenej skupine bolo vo veku 65 rokov alebo vyššom a približne 50 % pacientov malo ECOG PS 1; 7 % pacientov v každej liečenej skupine malo ECOG
PS2. Väčšina pacientov mala EOC (87,7 %), nasledovali PPC (6,9 %) a FTC (3,7 %) alebo zmes troch pôvodov (1,7 %). Väčšina pacientov mala FIGO štádium III (obidve skupiny 68 %), po ktorom
nasledovalo FIGO štádium IV (13 % a 14 %), FIGO štádium II (10 % a 11 %) a FIGO štádium I (9 % a 7 %). Väčšina pacientov v každej liečenej skupine (74 % a 71 %) mala na začiatku klinického skúšania slabo diferencované (3. stupeň) (NCI-CTCAE v.3) primárne nádory. Incidencia každého
histologického podtypu EOC bola podobná medzi liečenými skupinami; 69 % pacientov v každej
liečenej skupine malo serózny adenokarcinóm histologického typu.

Primárny koncový ukazovateľ bol PFS hodnotený skúšajúcim pomocou RECIST.

Klinické skúšanie splnilo svoj primárny cieľ, ktorým bolo zlepšenie PFS. V porovnaní s pacientmi liečenými samotnou chemoterapiou (karboplatina a paklitaxel) ako liečbou prvej línie sa u pacientov, ktorí dostávali bevacizumab v dávke 7,5 mg/kg každé 3 týždne v kombinácii s chemoterapiou a s následným pokračovaním v podávaní bevacizumabu až do 18 cyklov zaznamenalo štatisticky významné predĺženie PFS.

Výsledky tejto štúdie sú zhrnuté v tabuľke 18.

Tabuľka 18. Výsledky účinnosti zo štúdie BO17707 (ICON7)

Prežívanie bez progresie
	CP (n = 764)	CPB7,5+ (n = 764)
Medián PFS (mesiace)2	16,9	19,3
Miera rizika (95 % IS) 2	0,86 [0,75; 0,98] (p-hodnota = 0,0185)
Miera objektívnej odpovede1
	CP (n = 277)	CPB7,5+ (n = 272)
Miera odpovede	54,9 %	64,7 %
	(p-hodnota = 0,0188)
Celkové prežívanie3
	CP (n = 764)	CPB7,5+ (n = 764)
Medián času (mesiace)	58,0	57,4
Miera rizika [95 % IS]	0,99 [0,85; 1,15] (p-hodnota = 0,8910)

1 U pacientov s ochorením merateľným na začiatku štúdie.
2 Skúšajúci posúdil analýzu PFS s dátumom ukončenia zhromažďovania údajov 30. november 2010.
3 Finálna analýza celkového prežívania uskutočnená po úmrtí 46,7 % pacientov s dátumom ukončenia zhromažďovania údajov 31. marec 2013.

Primárna analýza PFS hodnotená skúšajúcim s dátumom ukončenia zhromažďovania údajov z
28. februára 2010 preukázala nestratifikovanú mieru rizika 0,79 (95 % IS: 0,68-0,91, dvojstranná long- rank hodnota 0,0010) s mediánom PFS 16,0 mesiacov v CP skupine a 18,3 mesiacov v CPB7,5+
skupine.

Analýzy podskupín PFS podľa štádia ochorenia a stavu zmenšenia ochorenia sú zosumarizované v tabuľke 19. Tieto výsledky preukazujú masívnosť primárnej analýzy PFS tak, ako je to uvedené v tabuľke 18.

Tabuľka 19. Výsledky PFS1 podľa stavu ochorenia a stavu zmenšenia ochorenia zo štúdie
BO17707 (ICON7)

Randomizovaní pacienti s optimálne zmenšeným ochorením v štádiu III2,3
	CP (n = 368)	CPB7,5+ (n = 383)
Medián PFS (mesiace)	17,7	19,3
Miera rizika (95 % IS)4		0,89 (0,74; 1,07)
Randomizovaní pacienti so suboptimálne zmenšeným ochorením v štádiu III3
	CP (n = 154)	CPB7,5+ (n = 140)
Medián PFS (mesiace)	10,1	16,9
Miera rizika (95 % IS)4		0,67 (0,52; 0,87)
Randomizovaní pacienti v štádiu IV
	CP (n = 97)	CPB7,5+ (n = 104)
Medián PFS (mesiace)	10,1	13,5
Miera rizika (95 % IS4		0,74 (0,55; 1,01)

1 Skúšajúci posúdil analýzu PFS s dátumom ukončenia zhromažďovania údajov 30. november 2010.
2 S výrazným reziduálnym ochorením alebo bez neho.
3 5,8 % celkovej randomizovanej populácie pacientov malo ochorenie v štádiu IIIB.
4 Vzhľadom na kontrolnú skupinu.

Recidivujúci karcinóm vaječníkov

Bezpečnosť a účinnosť bevacizumabu v liečbe recidivujúceho epiteliálneho karcinómu vaječníkov, Fallopiovej trubice alebo primárneho peritoneálneho karcinómu sa sledovali v troch klinických skúšaniach fázy III (AVF4095g, MO22224 a GOG-0213) s rôznymi populáciami pacientov a chemoterapeutickými režimami.

• AVF4095g hodnotilo účinnosť a bezpečnosť bevacizumabu v kombinácii s karboplatinou a gemcitabínom a následne samostatne podávaného bevacizumabu u pacientov s recidivujúcim epiteliálnym karcinómom vaječníkov, Fallopiovej trubice alebo primárnym peritoneálnym karcinómom citlivým na platinu.
• GOG-0213 hodnotilo účinnosť a bezpečnosť bevacizumabu v kombinácii s karboplatinou a paklitaxelom a následne samostatne podávaného bevacizumabu u pacientov s recidivujúcim epiteliálnym karcinómom vaječníkov, Fallopiovej trubice alebo primárnym peritoneálnym karcinómom citlivým na platinu.
• MO22224 hodnotilo účinnosť a bezpečnosť bevacizumabu v kombinácii s paklitaxelom, topotekanom alebo pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom u pacientov s recidivujúcim epiteliálnym karcinómom vaječníkov, Fallopiovej trubice alebo primárnym peritoneálnym karcinómom rezistentným na platinu.

AVF4095g

Bezpečnosť a účinnosť bevacizumabu v liečbe pacientov s recidivujúcim epiteliálnym karcinómom vaječníkov, karcinómom Fallopiovej trubice alebo primárnym peritoneálnym karcinómom citlivým na platinu, ktorí predtým nedostávali chemoterapiu na recidivujúce ochorenie alebo predchádzajúcu
liečbu bevacizumabom, sa skúmali v randomizovanom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom klinickom skúšaní fázy III (AVF4095g). Klinická štúdia porovnávala účinnosť pridania bevacizumabu

k chemoterapii obsahujúcej karboplatinu a gemcitabín a pokračovania v monoterapii bevacizumabom
až do progresie so samotnou karboplatinou a gemcitabínom.

Do klinickej štúdie boli zaradení len pacienti s histologicky potvrdeným karcinómom vaječníkov,
primárnym peritoneálnym karcinómom alebo karcinómom Fallopiovej trubice s recidívou
> 6 mesiacov po chemoterapii obsahujúcej platinu a ktorí nedostávali chemoterapiu pre recidivujúce ochorenie a ktorí nedostávali predchádzajúcu liečbu bevacizumabom alebo inými inhibítormi VEGF alebo látkami cielenými na receptory VEGF.

Celkovo bolo 484 pacientov s merateľným ochorením randomizovaných v pomere 1:1 na podávanie:
• Karboplatiny (AUC 4, 1. deň) a gemcitabínu (1 000 mg/m2 1. a 8. deň) súbežne s placebom
každé 3 týždne počas 6 až 10 cyklov nasledovaných podávaním samotného placeba (každé
3 týždne) až do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity.
• Karboplatiny (AUC 4, 1. deň) a gemcitabínu (1 000 mg/m2 1. a 8. deň) súbežne s bevacizumabom (15 mg/kg 1. deň) každé 3 týždne počas 6 až 10 cyklov nasledovaných podávaním samotného bevacizumabu (15 mg/kg každé 3 týždne) až do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity.

Primárny koncový ukazovateľ bolo prežívanie bez progresie vychádzajúce z hodnotenia skúšajúcim pomocou modifikácie RECIST 1.0. Ďalšie koncové ukazovatele zahŕňali objektívnu odpoveď, trvanie odpovede, celkové prežívanie a bezpečnosť. Uskutočnilo sa aj nezávislé hodnotenie primárneho koncového ukazovateľa.

Výsledky tejto klinickej štúdie sú zhrnuté v tabuľke 20.

Tabuľka 20. Výsledky účinnosti z klinickej štúdie AVF4095

Prežívanie bez progresie
	Hodnotenie skúšajúcim		Posúdenie IRC
	Placebo+ C/G (n = 242)	Bevacizumab + C/G (n = 242)	Placebo+ C/G (n = 242)	Bevacizumab + C/G (n = 242)
Necenzurované pre NPT
Medián PFS (mesiace)	8,4	12,4	8,6	12,3
Miera rizika (95 % IS)	0,524 [0,425; 0,645]		0,480 [0,377; 0,613]
p-hodnota	< 0,0001		< 0,0001
Cenzurované pre NPT
Medián PFS (mesiace)	8,4	12,4	8,6	12,3
Miera rizika (95 % IS)	0,484 [0,388; 0,605]*		0,451 [0,351; 0,580]
p-hodnota	< 0,0001		< 0,0001
Miera objektívnej odpovede
	Hodnotenie skúšajúcim		Posúdenie IRC
	Placebo+ C/G (n = 242)	Bevacizumab + C/G (n = 242)	Placebo+ C/G (n = 242)	Bevacizumab + C/G (n = 242)
% pacientov s objektívnou odpoveďou	57,4 %	78,5 %	53,7 %	74,8 %
p-hodnota	< 0,0001		< 0,0001
Celkové prežívanie
	Placebo+ C/G (n = 242)		Bevacizumab + C/G (n = 242)

Medián OS (mesiace)	32,9	33,6
Miera rizika (95 % IS)	0,952 [0,771; 1,176]
p-hodnota	0,6479

Analýza podskupiny PFS v závislosti od recidívy od poslednej terapie platinou je sumarizovaná v
tabuľke 21.

Tabuľka 21. Prežívanie bez progresie podľa času od poslednej liečby platinou do recidívy

	Hodnotenie skúšajúcim
Čas od poslednej liečby platinou do recidívy	Placebo + C/G (n = 242)	Bevacizumab + C/G (n = 242)
6 – 12 mesiacov (n = 202)
Medián	8,0	11,9
Miera rizika (95 % IS)	0,41 (0,29 – 0,58)
> 12 mesiacov (n = 282)
Medián	9,7	12,4
Miera rizika (95 % IS)	0,55 (0,41 – 0,73)

GOG-0213

Štúdia GOG-0213 bolo randomizované, kontrolované, otvorené klinické skúšanie fázy III, v ktorom sa posudzovala bezpečnosť a účinnosť bevacizumabu v liečbe pacientov s recidivujúcim epiteliálnym karcinómom vaječníkov, Fallopiovej trubice alebo primárnym peritoneálnym karcinómom citlivým na platinu bez predchádzajúcej chemoterapie v liečbe recidívy. Neboli žiadne kritériá na vylúčenie z dôvodu predchádzajúcej anti-angiogénnej liečby. Štúdia hodnotila účinnosť pridania bevacizumabu ku karboplatine + paklitaxelu a následné podávanie bevacizumabu ako samostatnej liečby až do progresie ochorenia alebo do neakceptovateľnej toxicity v porovnaní so samotnou liečbou karboplatina + paklitaxel.

Celkovo bolo 673 pacientov randomizovaných rovnakým pomerom do dvoch nasledovných skupín
liečby:
• Skupina CP: karboplatina (AUC5) a paklitaxel (175 mg/m2 intravenózne) každé 3 týždne počas
6 až 8 cyklov.
• Skupina CPB: karboplatina (AUC5), paklitaxel (175 mg/m2 intravenózne) a súbežne podávaný bevacizumab (15 mg/kg) každé 3 týždne počas 6 až 8 cyklov, následne bevacizumab (15 mg/kg každé 3 týždne) podávaný samostatne až do progresie ochorenia alebo do neakceptovateľnej toxicity.

Väčšina pacientov v oboch skupinách s CP (80,4 %) a v skupine s CPB (78,9 %) boli belosi. Medián veku bol v skupine s CP 60,0 rokov a v skupine s CPB 59,0 rokov. Väčšina pacientov (CP: 64,6 %; CPB: 68,8 %) bola vo veku < 65 rokov. Väčšina pacientov v oboch liečených skupinách mala východiskové skóre GOG PS 0 (82,4 % v CP; 80,7 % v CPB) alebo 1 (16,7 % v CP; 18,1 % v CPB). Východiskové skóre GOG PS 2 bolo hlásené u 0,9 % pacientov v skupine CP a u 1,2 % pacientov v skupine s CPB.

Primárny koncový ukazovateľ bolo celkové prežívanie (OS). Hlavným sekundárnym koncovým ukazovateľom bolo prežívanie bez progresie ochorenia (PFS). Výsledky sú uvedené v tabuľke 22.

T abuľka 22. Výsledky účinnosti 1,2 z o štúdie GOG-0213

Primárny koncový ukazovateľ
Celkové prežívanie (OS)	CP (n = 336)	CPB (n = 337)
Medián OS (mesiace)	37,3	42,6
Miera rizika (95 % IS) (eCRF)a	0,823 [IS: 0,680; 0,996]
p-hodnota	0,0447
Miera rizika (95 % IS) (registračný formulár)b	0,838 [IS: 0,693; 1,014]
p-hodnota	0,0683
Sekundárny koncový ukazovateľ
Prežívanie bez progresie ochorenia (PFS)	CP (n = 336)	CPB (n = 337)
Medián PFS (mesiace)	10,2	13,8
Miera rizika (95 % IS)	0,613 [IS: 0,521; 0,721]
p-hodnota	< 0,0001

1 Finálna analýza
2 Hodnotenie tumoru a odpovede na liečbu stanovili skúšajúci použitím kritérií GOG RECIST (Revidovaná verzia odporúčaní na hodnotenie tumorov RECIST (verzia 1.1). Eur J Cancer. 2009;45:228Y247).
a  Miera rizika sa odhadovala pomocou Coxového modelu proporčného rizika stratifikovaného podľa dĺžky
obdobia bez liečby platinou pred zaradením do štúdie, podľa eCRF (elektronická verzia Case Report Form) a sekundárne podľa chirurgického zmenšenia nádoru s odpoveďou Áno/Nie (Áno=randomizovaný podstúpiť cytoredukciu alebo randomizovaný nepodstúpiť cytoredukciu; Nie= nevhodný adept alebo nesúhlasil s cytoredukciou).
b stratifikovaný podľa dĺžky bez liečby pred zaradením do tejto štúdie podľa registračného formulára a stavu
sekundárneho chirurgického zmenšenia nádoru Áno/Nie.

Skúšanie dosiahlo primárny cieľ zlepšenia OS. Liečba bevacizumabom v dávke 15 mg/kg každé
3 týždne v kombinácii s chemoterapiou (karboplatina a paklitaxel) počas 6 až 8 cyklov, následne bevacizumabom do progresie ochorenia alebo do neakceptovateľnej toxicity znamenala, podľa údajov
získaných z eCRF, klinicky a štatisticky významné zlepšenie OS v porovnaní s liečbou karboplatinou
a paklitaxelom samotným.

MO22224

Štúdia MO22224 hodnotila bezpečnosť a účinnosť bevacizumabu v kombinácii s chemoterapiou v liečbe recidivujúceho epiteliálneho karcinómu vaječníkov, Fallopiovej trubice alebo primárneho peritoneálneho karcinómu rezistentného na platinu. Táto štúdia bola dizajnovaná ako otvorená, randomizovaná štúdia fázy III s dvomi skupinami hodnotiaca bevacizumab plus chemoterapiu (CT+BV) oproti samotnej chemoterapii (CT).

Do tejto štúdie bolo zaradených celkovo 361 pacientov a bola im podávaná chemoterapia (paklitaxel, topotekán alebo pegylovaný lipozomálny doxorubicín (PLD)) buď samotná, alebo v kombinácii s bevacizumabom:

Skupina CT (samotná chemoterapia):
• Paklitaxel 80 mg/m2 ako 1 hodinová intravenózna infúzia v 1., 8., 15. a 22. deň každé 4 týždne.
• Topotekán 4 mg/m2 ako 30 minútová intravenózna infúzia v 1., 8. a 15. deň každé 4 týždne.
Alternatívne sa mohla podať dávka 1,25 mg/m2 počas 30 minút intravenózne v 1.-5. deň každé
3 týždne.
• PLD 40 mg/m2 vo forme intravenóznej infúzie s rýchlosťou 1 mg/min iba na 1. deň každé
4 týždne. Po 1. cykle sa liečivo mohlo podávať ako 1-hodinová infúzia.

Skupina s CT + BV (chemoterapia plus bevacizumab):
• Zvolená chemoterapia bola kombinovaná s bevacizumabom v dávke 10 mg/kg intravenózne.raz za 2 týždne (alebo s bevacizumabom v dávke 15 mg/kg raz za 3 týždne, ak sa použil v kombinácii s topotekánom v dávke 1,25 mg/m2 v 1.-5. deň každé 3 týždne).

Pacienti vhodní na zaradenie do štúdie mali epiteliálny karcinóm vaječníkov, Fallopiovej trubice alebo
primárny peritoneálny karcinóm, ktorý progredoval v priebehu < 6 mesiacov od predchádzajúcej
liečby platinou pozostávajúcej z minimálne 4 cyklov liečby s platinou. Pacienti mali mať očakávané prežitie ≥ 12 týždňov a pred zaradením do štúdie nesmeli mať rádioterapiu panvy alebo brucha. Väčšina pacientov mala štádium ochorenia FIGO IIIC alebo IV. Väčšina pacientov v oboch skupinách mala výkonnostný stav (performance status-ECOG PS) 0 (CT: 56,4 % oproti CT + BV: 61,2 %). Percento pacientov s ECOG PS 1 alebo ≥ 2 bolo 38,7 % a 5,0% v skupine CT, a 29,8 % a 9,0% v skupine CT + BV. Informácie o rase sú k dispozícii u 29,3 % pacientov a takmer všetci sú belosi. Medián veku pacientov bol 61,0 (rozsah 25-84) rokov. Celkovo 16 (4,4 %) pacientov bolo vo veku
> 75 rokov. Pomer prerušenia liečby vzhľadom na nežiaduce udalosti bol 8,8 % v skupine CT a
43,6 % v skupine CT + BV (väčšina nežiaducich udalostí bola 2. alebo 3. stupňa) a medián času do ukončenia liečby bol 5,2 mesiaca v skupine CT + BV v porovnaní s 2,4 mesiaca v skupine CT. Pomer
prerušenia liečby pacientov vo veku >  65 rokov vzhľadom na nežiaduce udalosti bol 8,8 % v skupine
CT a 50 % v skupine CT + BV. Miera rizika prežívania bez progresie bola 0,47 (95 % IS: 0,35; 0,62)
v skupine pacientov < 65 rokov a 0,45 (95 % IS: 0,31; 0,67) v skupine pacientov vo veku ≥ 65 rokov.

Primárnym koncovým ukazovateľom bolo prežívanie bez progresie ochorenia a sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali mieru objektívnych odpovedí na liečbu a celkové prežívanie. Výsledky sú uvedené v tabuľke 23.

Tabuľka 23. Výsledky účinnosti zo štúdie MO22224

Primárny koncový ukazovateľ
Prežívanie bez progresie ochorenia*
	CT (n = 182)	CT + BV (n = 179)
Medián času (mesiace)	3,4	6,7
Miera rizika (95 % IS)	0,379 [0,296; 0,485]
p-hodnota	< 0,0001
Sekundárne koncové ukazovatele
Počet objektívnych odpovedí na liečbu**
	CT (n = 144)	CT + BV (n = 142)
% pacientov s objektívnou odpoveďou na liečbu	18 (12,5 %)	40 (28,2 %)
p-hodnota	0,0007
Celkové prežívanie (záverečná analýza)***
	CT (n = 182)	CT + BV (n = 179)
Medián OS (mesiace)	13,3	16,6
Miera rizika (95 % IS)	0,870 [0,678; 1,116]
p-hodnota	0,2711

Všetky analýzy uvedené v tejto tabuľke sú stratifikované analýzy.
* Primárna analýza sa uskutočnila s dátumom ukončenia zhromažďovania údajov 14. november 2011.
** Randomizovaní pacienti s merateľným ochorením na začiatku štúdie.
*** Záverečná analýza celkového prežívania sa uskutočnila po zaznamenaní 266 úmrtí, čo predstavuje 73,7 %
zaradených pacientov.

Klinické skúšanie splnilo svoj primárny cieľ, ktorým bolo zlepšenie PFS. V porovnaní s pacientmi s recidivujúcim ochorením rezistentným na platinu, ktorí boli liečení samotnou chemoterapiou (paklitaxel, topotekán alebo PLD), sa u pacientov, ktorí boli liečení bevacizumabom v dávke 10 mg/kg raz za 2 týždne (alebo 15 mg/kg raz za 3 týždne, ak sa používal v kombinácii s topotekánom v dávke
1,25 mg/m2 v 1. - 5. deň každé 3 týždne) v kombinácii s chemoterapiou a ktorí pokračovali v liečbe bevacizumabom až do progresie ochorenia alebo do prejavov neprijateľnej toxicity, dosiahlo

štatisticky významné zlepšenie PFS. Exploratívne analýzy prežívania bez progresie a OS analýzy v
jednotlivých kohortách podľa chemoterapie (paklitaxel, topotekán alebo PLD) sú zhrnuté v tabuľke 24.

Tabuľka 24. Exploratívne analýzy prežívania bez progresie (PFS) a celkového prežitia (OS)
podľa kohort chemoterapie

	CT	CT + BV
Paklitaxel	n = 115
Medián PFS (mesiace)	3,9	9,2
Miera rizika (95 % IS)	0,47 [0,31; 0,72]
Medián OS (mesiace)	13,2	22,4
Miera rizika (95 % IS)	0,64 [0,41; 0,99]
Topotekán	n = 120
Medián PFS (mesiace)	2,1	6,2
Miera rizika (95 % IS)	0,28 [0,18; 0,44]
Medián OS (mesiace)	13,3	13,8
Miera rizika (95 % IS)	1,07 [0,70; 1,63]
PLD	n = 126
Medián PFS (mesiace)	3,5	5,1
Miera rizika (95 % IS)	0,53 [0,36; 0,77]
Medián OS (mesiace)	14,1	13,7
Miera rizika (95 % IS)	0,91 [0,61; 1,35]

Karcinómkrčkamaternice

GOG-0240

Účinnosť a bezpečnosť bevacizumabu v kombinácii s chemoterapiou (paklitaxel a cisplatina alebo paklitaxel a topotekán) v liečbe pacientov s pretrvávajúcim, rekurentným alebo metastatickým karcinómom krčka maternice sa hodnotili v randomizovanej, 4-skupinovej, otvorenej, multicentrickej štúdii fázy III GOG -0240.

Celkovo bolo randomizovaných do skupín 452 pacientov, kde dostávali:

• Paklitaxel v dávke 135 mg/m2 intravenózne počas 24 hodín na 1. deň a cisplatinu v dávke
50 mg/m2 intravenózne na 2. deň, každé 3 týždne; alebo
Paklitaxel v dávke 175 mg/m2 intravenózne počas 3 hodín na 1. deň a cisplatinu v dávke
50 mg/m2 intravenózne na 2. deň; alebo
Paklitaxel v dávke 175 mg/m2 intravenózne počas 3 hodín na 1. deň a cisplatinu v dávke
50 mg/m2 intravenózne na 1. deň

• Paklitaxel v dávke 135 mg/m2 intravenózne počas 24 hodín na 1. deň a cisplatinu v dávke
50 mg/m2 intravenózne na 2. deň plus bevacizumab v dávke 15 mg/kg intravenózne na 2. deň;
alebo
Paklitaxel v dávke 175 mg/m2 intravenózne počas 3 hodín na 1. deň a cisplatinu v dávke
50 mg/m2 intravenózne na 2. deň plus bevacizumab v dávke 15 mg/kg intravenózne na 2. deň;
alebo
Paklitaxel v dávke 175 mg/m2 intravenózne počas 3 hodín na 1. deň a cisplatinu v dávke
50 mg/m2 intravenózne na 1. deň plus bevacizumab v dávke 15 mg/kg intravenózne na 1. deň

• Paklitaxel v dávke 175 mg/m2 intravenózne počas 3 hodín v 1. deň a topotekán v dávke
0,75 mg/m2 intravenózne počas 30 minút na 1. – 3. deň

• Paklitaxel v dávke 175 mg/m2 intravenózne počas 3 hodím na 1. deň a topotekán v dávke
0,75 mg/m2 intravenózne počas 30 minút na 1. – 3. deň plus bevacizumab v dávke 15 mg/kg intravenózne na 1. deň

Pacienti, ktorí spĺňali kritériá na zaradenie mali pretrvávajúci, rekurentný alebo metastatický nádor dlaždicových buniek, adenoskvamózny karcinóm alebo adenokarcinóm krčka maternice a nemohli podstúpiť liečbu chirurgickým zákrokom a/alebo radiačnú terapiu a tiež nedostávali predchádzajúcu liečbu bevacizumabom alebo inými inhibítormi VEGF alebo látkami cielenými na receptory VEGF.

Priemerný vek v skupine užívajúcej samotnú chemoterapiu bol 46,0 rokov (rozmedzie: 20-83) a
48,0 rokov (rozmedzie: 22-85) v skupine užívajúcej chemoterapiu + bevacizumab; s 9,3 % pacientov v skupine užívajúcej samotnú chemoterapiu a 7,5 % pacientov v skupine užívajúcej chemoterapiu +
bevacizumab, ktoré boli vo veku nad 65 rokov.

Z celkového počtu 452 pacientov randomizovaných na začiatku bola väčšina pacientov belosi (80,0 % v skupine užívajúcej samotnú chemoterapiu a 75,3 % v skupine chemoterapia + bevacizumab), mala nádor dlaždicových buniek (67,1 % v skupine samotnej chemoterapie a 69,6 % v skupine chemoterapia + bevacizumab), mala pretrvávajúce/rekurentné ochorenie (83,6% v skupine samotnej chemoterapie a 82,8 % v skupine chemoterapia + bevacizumab), mala 1-2 metastatické ložiská (72 % v skupine samotnej chemoterapie a 76,2 % v skupine chemoterapia + bevacizumab), mala postihnuté lymfatické uzliny (50,2 % v skupine samotnej chemoterapie a 56,4% v skupine chemoterapia + bevacizumab) a neužívali platinu v období 6 mesiacov (72,5 % v skupine samotnej chemoterapie a
64,4 % v skupine chemoterapia + bevacizumab).

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo celkové prežívanie. Sekundárny koncový ukazovateľ zahŕňal prežívanie bez progresie ochorenia (PFS) a mieru objektívnej odpovede. Výsledky primárnej a následnej analýzy liečby bevacizumabom a porovnanie druhov liečby v štúdii sú zobrazené v uvedenom poradí v tabuľke 25 a tabuľke 26.

Tabuľka 25. Výsledky účinnosti liečby bevacizumabom zo štúdie GOG-0240

	Chemotherapia (n = 225)	Chemotherapia + bevacizumab (n = 227)
Primárny koncový ukazovateľ
Celkové prežívanie – primárna analýza6
Medián času (mesiace)1	12,9	16,8
Miera rizika [95 % IS]	0,74 [0,58; 0,94] (p-hodnota5 = 0,0132)
Celkové prežívanie– následná analýza7
Medián času (mesiace)1	13,3	16,8
Miera rizika [95 % IS]	0,76 [0,62, 0,94] (p-hodnota5,8 = 0,0126)
Sekundárne koncové ukazovatele
Prežívanie bez progresie – primárna analýza6
Medián PFS (mesiace)1	6,0	8,3
Miera rizika [95 % IS]	0,66 [0,54; 0,81] (p-hodnota5 < 0,0001)
Najlepšia celková odpoveď – primárna analýza6
Respondenti (miera odpovede2)	76 (33,8 %)	103 (45,4 %)
95 % IS pre mieru odpovede3	[27,6 %; 40,4 %]	[38,8 %; 52,1 %]
Rozdiel v miere odpovedí	11,60 %
95 % IS pre rozdiel v miere odpovedí 4	[2,4 %; 20,8 %]
p-hodnota (Chi-kvadrát test)	0,0117

1 Kaplanove-Meierove odhady.
2 Pacienti a percento pacientov s celkovou najlepšou odpoveďou vo forme buď potvrdenej CR alebo PR; percento bolo vypočítané zo skupiny pacientov s merateľným ochorením pri vstupe do štúdie.

3 95 % CI pre jednovzorkový binomický test pomocou použitia metódy Pearson-Clopper.
4 Približne 95 % IS na určenie rozdielu dvoch hodnôt pomocou použitia metódy Hauck-Anderson.
5 log-rank test (stratifikovaný).
6 Primárna analýza sa uskutočnila s dátumom ukončenia zhromažďovania údajov 12. december 2012 a bola považovaná za konečnú.
7 Následná analýza sa uskutočnila s dátumom ukončenia zhromažďovania údajov 7. marec 2014.
8 zobrazené p-hodnoty majú výlučne opisný charakter.

Tabuľka 26. Výsledky celkového prežívania zo štúdie GOG-0240 podľa skúšanej liečby

Porovnanie liečby	Iný faktor	Celkové prežívanie – primárna analýza1 Miera rizika (95 % IS)	Celkové prežívanie – následná analýza2 Miera rizika (95 % IS)
Bevacizumab vs. žiadny bevacizumab	cisplatina + paklitaxel	0,72 (0,51; 1,02) (17,5 vs. 14,3 mesiacov; p = 0,0609)	0,75 (0,55; 1,01) (17,5 vs. 15,0 mesiacov; p = 0,0584)
	Topotekán + paklitaxel	0,76 (0,55; 1,06) (14,9 vs. 11,9 mesiacov; p = 0,1061)	0,79 (0,59; 1,07) (16,2 vs.12,0 mesiacov; p = 0,1342)
Topotekán + paklitaxel vs. cisplatina + paklitaxel	Bevacizumab	1,15 (0,82; 1,61) (14,9 vs. 17,5 mesiacov; p = 0,4146)	1,15 (0,85; 1,56) (16,2 vs. 17,5 mesiacov; p = 0,3769)
	žiadny bevacizumab	1,13 (0,81; 1,57) (11,9 vs. 14,3 mesiacov; p = 0,4825)	1,08 (0,80; 1,45) (12,0 vs. 15,0 mesiacov; p = 0,6267)

1 Primárna analýza sa uskutočnila s dátumom ukončenia zhromažďovania údajov 12. december 2012 a bola
považovaná za konečnú.
2 Následná analýza sa uskutočnila s dátumom ukončenia zhromažďovania údajov 7. marec 2014 a všetky zobrazené p-hodnoty majú výlučne opisný charakter.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s bevacizumabom
vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie v indikáciách karcinómu prsníka, adenokarcinómu hrubého čreva a konečníka, karcinómu pľúc (malobunkový a nemalobunkový karcinóm), karcinómu obličiek a obličkovej panvičky (okrem nefroblastómu, nefroblastomatózy, sarkómu zo svetlých buniek, mezoblastického nefrómu, karcinómu obličkovej drene a rabdoidného nádoru obličky), karcinómu vaječníkov (okrem rabdoidného tumoru a tumorov zárodočných buniek), karcinómu vajíčkovodov (okrem rabdomyosarkómu tumoru a tumorov zo zárodočných buniek), peritoneálneho karcinómu (okrem blastómov a sarkómov), karcinómu krčku maternice a tela maternice.

Glióm vysokého stupňa malignity

Protinádorová aktivita sa nepozorovala v dvoch predchádzajúcich štúdiách s celkovo 30 deťmi vo veku > 3 roky s relapsom alebo progresívnym gliómom vysokého stupňa malignity pri liečbe bevacizumabom a irinotekánom (CPT-11). Nie sú dostatočné informácie na stanovenie bezpečnosti a účinnosti bevacizumabu u detí s novodiagnostikovaným gliómom vysokého stupňa malignity.

• V štúdii s jednou skupinou (PBTC-022) bolo 18 detí s rekurentným alebo progresívnym nepontínnym gliómom vysokého stupňa malignity (vrátane 8 s glioblastómom [WHO stupeň IV], 9 s anaplastickým astrocytómom [stupeň III] a 1 s anaplastickým oligodendrogliómom
[stupeň III]) liečených bevacizumabom (10 mg/kg) dva týždne a potom bevacizumabom v kombinácii s CPT-11 (125-350 mg/m2) jedenkrát každé dva týždne až do progresie.

Nezaznamenali sa žiadne objektívne (čiastočné alebo úplné) rádiologické odpovede (MacDonaldove kritériá). Toxicita a nežiaduce reakcie zahŕňali arteriálnu hypertenziu a únavu rovnako ako ischémiu CNS s akútnym neurologickým deficitom.

• V skupine retrospektívnych jednorazových inštitúcií bolo postupne (2005 až 2008) 12 detí s relapsom alebo progresívnym gliómom vysokého stupňa malignity (3 s WHO stupňom IV, 9 so stupňom III) liečených bevacizumabom (10 mg/kg) a irinotekánom (125 mg/m2) každé
2 týždne. Nepozorovali sa žiadne úplné odpovede a 2 čiastočné odpovede (MacDonaldove
kritériá).

V randomizovanej štúdii II. fázy (BO25041), do ktorej bolo zaradených celkovo 121 pacientov vo veku ≥ 3 roky do < 18 rokov s novodiagnostikovaným supratentoriálnym alebo infratentoriálnym cerebelárnym alebo pedunkulárnym gliómom vysokého stupňa malignity (HGG), liečených pooperačne rádioterapiou (RT) a adjuvantne temozolomidom (T) s bevacizumabom alebo bez neho, v dávke 10 mg/kg intravenózne každé dva týždne.

Štúdia nedosiahla primárny koncový ukazovateľ preukázať významné predĺženie prežívania bez udalostí (EFS, event free survival) (hodnotené komisiou Central Radiology Review Committee (CRRC)), keď bol bevacizumab v jednej skupine liečby pridaný k RT/T alebo so samostatným RT/T (HR 1,44; 95 % IS: 0,90; 2,30). Tieto výsledky sa zhodovali s výsledkami získanými z iných analýz citlivosti a klinicky relevantných podskupín. Výsledky pre všetky sekundárne koncové ukazovatele (investigátormi hodnotené EFS, ORR a OS) boli konzistentné v tom, že nepreukázali zlepšenie v súvislosti s pridaním bevacizumabu do skupiny RT/T v porovnaní so skupinou so samotným RT/T.

Pridanie bevacizumabu k RT/T nepreukázalo v štúdii BO25041 klinický prínos u 60 hodnotiteľných pacientov v detskom veku s novodiagnostikovaným supratentoriálnym alebo infratentoriálnym cerebelárnym alebo pedunkulárnym gliómom vysokého stupňa malignity (HGG) (informácie o použití v pediatrii pozri v časti 4.2).

Sarkóm mäkkého tkaniva

V randomizovanej štúdii II. fázy (BO20924) bolo celkovo 154 pacientov, vo veku vyššom ako
6 mesiacov a menej ako 18 rokov s novodiagnostikovaným metastatickým rabdomyosarkómom a
sarkómom mäkkého tkaniva okrem rabdomyosarkómu, liečených štandardnou liečbou (indukčná liečba IVADO/IVA s lokálnou liečbou alebo bez nej, s následnou udržiavacou liečbou vinorelbínom a cyklofosfamidom) a bevacizumabom alebo bez bevacizumabu (2,5 mg/kg/týždeň) s celkovým trvaním liečby približne 18 mesiacov. V čase finálnej primárnej analýzy nepreukázal primárny koncový ukazovateľ EFS, podľa nezávislého centrálneho posúdenia, štatisticky významný rozdiel medzi dvomi skupinami liečby s HR (miera rizika) 0,93 (95 % IS: 0,61; 1,41; p-hodnota = 0,72). Podľa nezávislého centrálneho posúdenia bol rozdiel v ORR 18 % (IS: 0,6 %; 35,3 %) medzi dvomi skupinami liečby v malom počte pacientov s hodnotiteľným tumorom na začiatku liečby, ktorí mali potvrdenú odpoveď
na liečbu pred použitím akejkoľvek lokálnej liečby a to nasledovne: 27/75 pacientov (36,0 %; 95 %
IS: 25,2 %, 47,9 %) v skupine s chemoterapiou a 34/63 pacientov (54,0 %; 95 % IS: 40,9 %; 66,6 %) v skupine s bevacizumabom a chemoterapiou. Sekundárny koncový ukazovateľ celkového prežívania
nebol dosiahnutý. Pokiaľ nebudú k dispozícii hodnotiteľné výsledky OS a údaje o bezpečnosti, nie je
možné vyvodiť definitívny záver o pomere prínosu a rizika.

Pridanie bevacizumabu k štandardnej liečbe v klinickom skúšaní BO20924 nepreukázalo klinický prínos u 71 hodnotiteľných pacientov v detskom veku (vek od 6 mesiacov do menej ako 18 rokov) s metastatickým rabdomyosarkómom a sarkómom mäkkého tkaniva okrem rabdomyosarkómu (informácie o použití v pediatrii, pozri časť 4.2).

Výskyt nežiaducich udalostí vrátane nežiaducich a závažných nežiaducich udalostí 3. stupňa, bol podobný v oboch skupinách liečby. V žiadnej skupine sa nevyskytla nežiaduca udalosť, ktorá by viedla k úmrtiu; všetkým úmrtiam bola pripísaná súvislosť s progresiou ochorenia. Pridanie bevacizumabu k viacerých typom štandardnej liečby sa javilo v tejto pediatrickej populácii ako dobre znášané.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické údaje pre bevacizumab sú dostupné z desiatich klinických skúšaní uskutočnených u pacientov so solídnymi nádormi. Vo všetkých klinických skúškach sa bevacizumab podával ako intravenózna infúzia. Rýchlosť infúzie bola založená na tolerovateľnosti s dĺžkou úvodnej infúzie
90 minút. Farmakokinetika bevacizumabu bola lineárna pri dávkach od 1 do 10 mg/kg.

Distribúcia

Typická hodnota centrálneho objemu (Vc) bola 2,73 l u pacientok a 3,28 l u pacientov a je v rozmedzí
udávanom pri IgGs a iných monoklonálnych protilátkach. Typická hodnota periférneho objemu (Vp)
bola 1,69 l u pacientok a 2,35 l u pacientov, keď sa bevacizumab podával súbežne s
antineoplastickými liekmi. Po úprave vzhľadom na telesnú hmotnosť mali pacienti väčší Vc (+ 20 %)
ako pacientky.

Biotransformácia

Stanovenie metabolizmu bevacizumabu u králikov po jednej intravenóznej dávke 125I-bevacizumabu
naznačuje, že jeho metabolický profil je podobný profilu, ktorý sa očakáva u IgG molekuly, ktorá sa
neviaže s VEGF. Metabolizmus a eliminácia bevacizumabu sú podobné endogénnemu IgG, to je hlavne prostredníctvom proteolytického katabolizmu v tele vrátane endoteliálnych buniek a nie je závislý primárne od eliminácie obličkami a pečeňou. Väzba IgG na FcRn receptor vedie k ochrane pred bunkovým metabolizmom a dlhým terminálnym polčasom.

Eliminácia

Hodnota klírensu sa v priemere rovná 0,188 l/deň u pacientok a 0,220 l/deň u pacientov. Po úprave
vzhľadom na telesnú hmotnosť mali pacienti vyšší klírens bevacizumabu (+ 17 %) ako pacientky.
Podľa dvojkompartmentového modelu je eliminačný polčas 18 dní u typickej pacientky a 20 dní u typického pacienta.

Nízka hodnota albumínu a vysoká nádorová záťaž zvyčajne svedčia o závažnosti ochorenia. Klírens bevacizumabu bol približne o 30 % rýchlejší u pacientov s nízkymi hladinami albumínu v sére a o 7 % rýchlejší u pacientov s vyššou nádorovou záťažou v porovnaní s typickým pacientom s priemernými hodnotami albumínu a nádorovej záťaže.

Farmakokinetika u zvláštnych skupín pacientov

Farmakokinetika u dospelých a pediatrických pacientov sa analyzovala na vyhodnotenie vplyvu
demografických charakteristík. U dospelých výsledky nepoukazovali na významný rozdiel vo
farmakokinetike bevacizumabu vzhľadom na vek.

Porucha funkcie obličiek

Neuskutočnili sa žiadne skúšania, ktoré by skúmali farmakokinetiku bevacizumabu u pacientov s poruchou funkcie obličiek, pretože obličky nie sú hlavný orgán metabolizmu alebo exkrécie bevacizumabu.

Porucha funkcie pečene

Neuskutočnili sa žiadne skúšania, ktoré by skúmali farmakokinetiku bevacizumabu u pacientov s poruchou funkcie pečene, pretože pečeň nie je hlavný orgán metabolizmu alebo exkrécie bevacizumabu.

P ediatrická populácia

Farmakokinetika bevacizumabu bola hodnotená u 152 detí, dospievajúcich a mladých dospelých (vo veku 7 mesiacov až 21 rokov, s hmotnosťou 5,9 kg až 125 kg) v 4 klinických štúdiách s použitím populačného farmakokinetického modelu. Farmakokinetické výsledky preukazujú, že klírens a distribučný objem bevacizumabu, ak sa štandardizujú podľa telesnej hmotnosti, pri znižujúcej sa expozícii s poklesom telesnej hmotnosti, je porovnateľný medzi pediatrickými a mladými dospelými pacientmi. Vek nesúvisel s farmakokinetikou bevacizumabu, keď sa brala do úvahy telesná hmotnosť.

Farmakokinetika bevacizumabu bola v štúdii BO20924 dobre opísaná populačným PK modelom u
70 pediatrických pacientov (vo veku 1,4 až 17,6 rokov; s telesnou hmotnosťou 11,6 kg až 77,5 kg) a u
59 pacientov v štúdii BO25041 (vo veku 1 až 17 rokov; s telesnou hmotnosťou 11,2 až 82,3 kg). V
štúdii BO20924 bola vo všeobecnosti expozícia bevacizumabu nižšia v porovnaní s typickými dospelými pacientmi pri rovnakej dávke. V štúdii BO25041 bola expozícia bevacizumabu v porovnaní
s typickými dospelými pri rovnakej dávke podobná. V oboch štúdiách sa expozícia bevacizumabu
znižovala s poklesom telesnej hmotnosti.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách na opiciach cynomolgus, ktoré trvali 26 týždňov, sa pozorovala dysplázia rastovej platničky u mladých zvierat s otvorenými rastovými platničkami, pri priemerných sérových koncentráciách bevacizumabu nižších ako sú očakávané terapeutické priemerné sérové koncentrácie u ľudí. U králikov bevacizumab inhiboval hojenie rán v dávkach nižších ako bola predpokladaná klinická dávka. Ukázalo sa, že účinky na hojenie rán sú úplne reverzibilné.
Štúdie na vyhodnotenie mutagénneho a karcinogénneho potenciálu bevacizumabu neboli uskutočnené. Neuskutočnili sa žiadne špecifické štúdie na zvieratách na vyhodnotenie účinku na plodnosť. Môže sa
však očakávať nežiaduci účinok na plodnosť žien, pretože štúdie toxicity opakovanej dávky na
zvieratách dokázali inhibíciu dozrievania ovariálnych folikulov a pokles/absenciu žltého telieska a s
tým spojený pokles hmotnosti vaječníkov a maternice, ako aj pokles počtu menštruačných cyklov.

Dokázalo sa, že bevacizumab je embryotoxický a teratogénny, keď sa podáva králikom. Pozorované účinky zahŕňali pokles v hmotnosti tela matky i plodu, zvýšený počet rezorpcií plodu a zvýšený výskyt špecifických celkových a skeletálnych malformácií plodu. Nežiaduci vplyv na plod sa pozoroval pri všetkých testovaných dávkach, pričom najnižšia dávka viedla k priemerným sérovým koncentráciám približne 3-krát vyšším ako u ľudí, ktorí dostávali 5 mg/kg každé 2 týždne. Informácie o
malformáciách plodu pozorované po uvedení lieku na trh sú uvedené v častiach 4.6. a 4.8.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

dihydrát trehalózy
monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného
hydrogenfosforečnan sodný
polysorbát 20
voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

Degradačný profil bevacizumabu závislý od koncentrácie sa pozoroval, keď sa liek riedil roztokmi
glukózy (5 %).

6.3 Čas použiteľnosti

N eotvorená injekčná liekovka

30 mesiacov

Nariedený liek

Chemická a fyzikálna stabilita pripraveného lieku sa dokázala počas 30 dní pri teplote od 2 °C do
8 °C, plus dodatočných 48 hodín pri teplote neprevyšujúcej 30 °C v 9 mg/ml (0,9 %) roztoku chloridu
sodného. Z mikrobiologického hľadiska sa má liek okamžite použiť. Ak sa liek nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania je zodpovedný užívateľ a za normálnych okolností takéto uchovávanie nesmie prekročiť 24 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C, ak sa riedenie nevykonalo za kontrolovaných aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C).
Neuchovávajte v mrazničke.
Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po zriedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

4 ml roztoku v injekčnej liekovke (sklo typu I) so zátkou (chlorobutylová guma) obsahuje 100 mg bevacizumabu.
16 ml roztoku v injekčnej liekovke (sklo typu I) so zátkou (chlorobutylová guma) obsahuje 400 mg bevacizumabu.

Balenie obsahuje 1 injekčnú liekovku.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Oyavas musí pripravovať zdravotnícky pracovník pomocou aseptickej techniky, aby sa zabezpečila
sterilita pripravovaného roztoku.

Potrebné množstvo bevacizumabu sa má odobrať a zriediť s injekčným roztokom chloridu sodného
9 mg/ml (0,9 %). Koncentrácia výsledného roztoku bevacizumabu sa musí pohybovať v rozmedzí
1,4 mg/ml až 16,5 mg/ml. Vo väčšine prípadov sa požadované množstvo Oyavasu riedi s injekčným
roztokom 9 mg/ml (0,9 %) chloridu sodného na celkový objem 100 ml.

Nepozorovali sa žiadne inkompatibility medzi Oyavasom a polyvinylchloridovými alebo polyolefínovými vreckami alebo infúznymi súpravami.

Parenterálne lieky sa majú pred podaním vizuálne skontrolovať, či neobsahujú pevné čiastočky alebo či nezmenili farbu.

Oyavas je iba na jednorazové použitie, pretože liek neobsahuje žiadne konzervačné látky. Všetok
nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18
61118 Bad Vilbel

Nemecko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/20/1510/001 – 100 mg/4 ml
EU/1/20/1510/002 – 400 mg/16 ml




9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
(EMA)  http://www.ema.europa.eu.