vyšetrenia vývoja folikulov alebo určiť sérové koncentrácie estradiolu. Pri anovulácii je riziko OHSS zvýšené pri sérovej hladine estradiolu > 1 500 pg/ml (5 400 pmol/l)
a viac ako 3 folikuloch s priemerom 14 mm alebo viac. Pri metódach asistovanej reprodukcie je riziko
OHSS zvýšené pri sérovom estradiole > 3 000 pg/ml (11 000 pmol/l) a 18 alebo viacerých folikuloch s priemerom 11 mm alebo viac.
Prerušením podávania hCG možno predísť OHSS v dôsledku nadmernej ovariálnej odpovede. Preto, ak sa prejavia príznaky ovariálnej hyperstimulácie, napríklad sérová hladina estradiolu > 5 500 pg/ml (20 000 pmol/l) a/alebo celkovo je 30 alebo viac folikulov, odporúča sa prerušiť podávanie hCG
a pacientke sa má odporučiť, aby sa minimálne 4 dni zdržala pohlavného styku alebo aby použila bariérové metódy antikoncepcie.
Mnohopočetnétehotenstvo
U pacientok podstupujúcich indukciu ovulácie je zvýšený výskyt mnohopočetných tehotenstiev
a pôrodov (väčšinou dvojčatá) v porovnaní s prirodzeným oplodnením. Riziko mnohopočetného
tehotenstva po metódach asistovanej reprodukcie je závislé od počtu použitých embryí.
Dodržiavaním odporúčanej dávky Ovitrellu, dávkovacej schémy a starostlivým monitorovaním liečby
sa zminimalizuje riziko výskytu OHSS a mnohopočetného tehotenstva.
Spontánny potrat
Frekvencia spontánneho potratu, u oboch, anovulujúcich pacientok a u žien podstupujúcich metódy asistovanej reprodukcie je vyššia než ako sa našla u normálnej populácie, ale je porovnateľná s frekvenciami pozorovanými u žien s inými poruchami plodnosti.
Mimomaternicové tehotenstvo
Keďže neplodné ženy podstupujúce ART, a najmä IVF, majú často abnormality vajíčkovodov, môže sa zvýšiť výskyt mimomaternicových tehotenstiev. Je dôležité mať včasné ultrazvukové potvrdenie toho, že tehotenstvo je vnútromaternicové, a vylúčiť možnosť mimomaternicového tehotenstva.
Vrodené malformácie
Incidencia vrodených malformácií po ART môže byť mierne vyššia než po spontánnom počatí. Pripisuje sa to rozdielom v charakteristike rodičov (napr. vek matky, charakteristika spermií) a vyššej incidencii mnohopočetných tehotenstiev.
Tromboembolické príhody
U žien s nedávno prekonaným alebo pretrvávajúcim tromboembolickým ochorením alebo u žien so všeobecne známymi rizikovými faktormi pre tromboembolické príhody, ako je osobná alebo rodinná anamnéza, môže liečba gonadotropínmi ešte viac zvýšiť riziko zhoršenia alebo výskytu týchto príhod. U týchto žien je potrebné zvážiť prínos podávania gonadotropínu oproti rizikám. Treba však poukázať aj na to, že samotná gravidita, ako aj OHSS, prinášajú tiež zvýšené riziko tromboembolických príhod, ako sú pľúcna embólia, ischemická cievna mozgová príhoda alebo infarkt myokardu.
Narúšanievyšetrovaniaséraalebomoču
Po aplikácii môže Ovitrelle až do desiatich dní narušovať imunologické stanovenia sérového alebo urinárneho hCG, čo môže potenciálne viesť k falošne pozitívnemu tehotenskému testu. Pacientky majú byť o tomto upovedomené.
Ďalšieinformácie
Počas liečby Ovitrellom je možná mierna stimulácia štítnej žľazy, ktorej klinický význam nie je
známy.
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo
sodíka.
4.5 Liekové a iné interakcie
Neuskutočnili sa žiadne špecifické interakčné štúdie Ovitrellu s inými liekmi, no v priebehu liečby
s hCG sa nezaznamenali žiadne klinicky významné liekové interakcie.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Neexistuje žiadna indikácia použitia Ovitrellu počas gravidity. Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o expozícii v gravidite. Nevykonali sa žiadne reprodukčné štúdie s choriogonadotropínom alfa
na zvieratách (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.
Laktácia
Ovitrelle nie je indikovaný počas laktácie. Nie sú žiadne údaje o vylučovaní choriogonadotropínu alfa
do mlieka.
Fertilita
Ovitrelle je indikovaný na liečbu neplodnosti (pozri časť 4.1).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Predpokladá sa, že Ovitrelle nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá
a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrnbezpečnostnéhoprofilu
V porovnávacích štúdiách s rôznymi dávkami Ovitrellu sa objavili nasledovné nežiaduce reakcie
v súvislosti s Ovitrellom v spôsobe závislom od dávky: OHSS, vracanie a nauzea. OHSS sa pozoroval približne u 4 % pacientok liečených Ovitrellom. Závažný OHSS sa zaznamenal u menej než 0,5 % pacientok (pozri časť 4.4).
Tabuľkovýzoznamnežiaducichreakcií
Na terminológiu frekvencie výskytu používanú v tomto texte sa vzťahujú tieto definície:
Veľmi časté (≥ 1/10)
Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
Menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) Zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
Veľmi zriedkavé (< 1/10 000)
Neznáme (z dostupných údajov)
Poruchy imunitného systému
Veľmi zriedkavé: mierne až závažné reakcie z precitlivenosti vrátane anafylaktických reakcií a šoku
Psychické poruchy
Menej časté: depresia, dráždivosť, nepokoj
Poruchy nervového systému
Časté: bolesti hlavy
Poruchy ciev
Veľmi zriedkavé: tromboembolizmus, zvyčajne spojený so závažným OHSS
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté: vracanie, nauzea, bolesť brucha Menej časté: hnačka
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi zriedkavé: mierne reverzibilné kožné reakcie prejavujúce sa ako vyrážka
PoruchyreprodukčnéhosystémuaprsníkovČasté: mierny až stredne závažný OHSS Menej časté: závažný OHSS, bolesti prsníkov
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Časté: únava, reakcie v mieste podania injekcie
Mimomaternicová gravidita, torzia ovárií a iné komplikácie sa zaznamenali u pacientok po podaní
hCG. Považujú sa za pridružené účinky súvisiace s metódami asistovanej reprodukcie.
4.9 Predávkovanie
Účinky predávkovania Ovitrellom nie sú známe. Predsa však existuje možnosť, že OHSS môže byť
následok predávkovania Ovitrellom (pozri časť 4.4).
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: pohlavné hormóny a modulátory genitálneho systému, gonadotropíny, ATC kód: G03GA08
Spôsobúčinku
Ovitrelle je liek obsahujúci choriogonadotropín alfa vyrábaný rekombinantnou DNA technológiou. Má rovnakú sekvenciu aminokyselín ako urinárny hCG. Choriový gonadotropín sa viaže na bunky ovariálneho vaku (a granulóza) na transmembránový receptor, viažuci aj luteinizačný hormón, LH/CG receptor.
Farmakodynamickýúčinok
Hlavná farmakodynamická aktivita u žien je obnovenie oocytovej meiózy, ruptúra folikulu (ovulácia), tvorba žltého telieska a produkcia progesterónu a estradiolu žltým telieskom.
U žien pôsobí choriový gonadotropín ako náhrada LH (luteinizačný hormón) - vlny, ktorá spúšťa
ovuláciu.
Ovitrelle sa používa na spustenie konečného dozrievania folikulov a skorej luteinizácie po použití liekov na stimuláciu folikulárneho rastu.
Klinická účinnosťabezpečnosť
V porovnávacích klinických štúdiách mala podaná dávka 250 mikrogramov Ovitrellu takú účinnosť
ako 5 000 IU a 10 000 IU urinárneho hCG v navodení konečného dozrievania folikulov a skorej luteinizácie pri metódach asistovanej reprodukcie a účinnosť ako 5 000 IU urinárneho hCG na
indukciu ovulácie.
Zatiaľ sa u ľudí nenašli žiadne známky tvorby protilátok na Ovitrelle. Opakovaná expozícia na Ovitrelle sa pozorovala iba u pacientov mužského pohlavia. Klinické skúšanie u žien v indikácii ART a pri anovulácii bolo limitované na jeden cyklus.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Po intravenóznom podaní sa choriogonadotropín alfa distribuuje do extracelulárnych tekutín
s distribučným polčasom približne 4,5 hodiny. Distribučný objem v rovnovážnom stave je 6 l a celkový klírens 0,2 l/h. Neexistujú žiadne dôkazy o tom, že by sa choriogonadotropín alfa metabolizoval alebo vylučoval z organizmu inak ako endogénny hCG.
Po subkutánnej aplikácii sa choriogonadotropín alfa eliminuje z tela s terminálnym polčasom približne
30 hodín a celková biologická dostupnosť je približne 40 %.
Porovnávacia štúdia medzi lyofilizátom a tekutou formou ukázala bioekvivalenciu medzi oboma formami.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Štúdie karcinogénneho potenciálu sa nevykonali. Je to odôvodnené bielkovinovou povahou liečiva
a negatívnym výsledkom testov na genotoxicitu.
Reprodukčné štúdie na zvieratách sa nevykonali.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Prášok na injekčný roztok:
sacharóza
koncentrovaná kyselina fosforečná (na úpravu pH)
hydroxid sodný (na úpravu pH)
Rozpúšťadlo:
voda na injekciu
6.2 Inkompatibility
Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky. Na okamžité a jednorazové použitie po prvom otvorení a rekonštitúcii.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C. Uchovávajte v pôvodnom obale.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Obal prášku je injekčná liekovka z neutrálneho bezfarebného skla (typ 1, Ph. Eur.) s brómbutylovou gumenou zátkou.
Obal rozpúšťadla je injekčná liekovka z neutrálneho bezfarebného skla typ 1 s brómbutylovou gumenou zátkou alebo ampulka z neutrálneho bezfarebného skla typ 1.
Liek sa dodáva v baleniach po 1, 2 alebo 10 injekčných liekoviek so zodpovedajúcim počtom balení rozpúšťadiel.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciuOvitrelle je len na jednorazové použitie. Jedna injekčná liekovka Ovitrelle sa má pred použitím rekonštituovať v 1 ml rozpúšťadla. Rekonštituovaný roztok sa nesmie podať, ak obsahuje čiastočky alebo nie je číry.
Samopodanie Ovitrellu si môžu vykonať iba pacientky, ktoré sú adekvátne zaškolené a majú prístup k odporučeniu odborníka.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIMerck Serono Europe Limited
56, Marsh Wall
London E14 9TP
Veľká Británia
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLOEU/1/00/165/001-006
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 2. februára 2001
Dátum posledného predĺženia: 2. februára 2006
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
http://www.ema.europa.eu/.
1. NÁZOV LIEKU
Ovitrelle 250 mikrogramov/0,5 ml, injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje 250 mikrogramov choriogonadotropínu alfa* (zodpovedá približne 6 500 IU) v 0,5 ml roztoku.
* rekombinantný ľudský choriový gonadotropín, r-hCG, produkovaný v ovariálnych bunkách
čínskych škrečkov (Chinese Hamster Ovary, CHO) rekombinantnou DNA technológiou
Pomocné látky: 27,3 mg manitolu, 0,05 mg poloxaméru 188, 0,1 mg metionínu. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Injekčný roztok.
Číry bezfarebný roztok.
pH roztoku je 7,0 ± 0,3, jeho osmolarita 250 – 400 mOsm/l.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Ovitrelle je indikovaný na liečbu
• Dospelých žien podstupujúcich superovuláciu pred metódami asistovanej reprodukcie, ako je in vitro fertilizácia (IVF): Ovitrelle sa podáva na spustenie finálnej folikulárnej maturácie
a luteinizácie po stimulácii folikulárneho rastu,
• Žien s anovuláciou alebo oligoovuláciou: Ovitrelle sa podáva na vyvolanie ovulácie
a luteinizácie u žien s anovuláciou alebo oligoovuláciou po stimulácii folikulárneho rastu.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Ovitrelle je určený na subkutánne podávanie.
Liečba Ovitrellom sa má vykonať pod dohľadom lekára so skúsenosťami s liečbou porúch plodnosti.
Dávkovanie
Maximálna dávka je 250 mikrogramov. Má sa použiť nasledovná dávkovacia schéma:
• Ženy podstupujúce superovuláciu pred metódami asistovanej reprodukcie, ako je in vitro fertilizácia (IVF):
Podáva sa naplnená injekčná striekačka Ovitrelle (250 mikrogramov) 24 až 48 hodín po poslednom podaní preparátu folikuly stimulujúceho hormónu (FSH) alebo ľudského menopauzálneho
gonadotropínu (hMG), t.j. po dosiahnutí optimálnej stimulácie folikulárneho rastu.
• Ženy s anovuláciou alebo oligoovuláciou:
Podáva sa naplnená injekčná striekačka Ovitrelle (250 mikrogramov) 24 až 48 hodín po dosiahnutí optimálnej stimulácie folikulárneho rastu. Pacientke sa odporučí mať pohlavný styk v deň podania Ovitrelle a v nasledujúci deň.
Osobitné skupiny pacientov
Poškodenie obličiek alebo pečene
Bezpečnosť, účinnosť a farmakokinetické vlastnosti Ovitrellu u pacientok s poškodením obličiek alebo pečene neboli stanovené.
Deti a dospievajúci
Použitie Ovitrellu sa netýka detí a dospievajúcich.
Spôsob podania
Na subkutánne použitie. Samopodanie Ovitrellu si môžu vykonať iba pacientky, ktoré sú adekvátne
zaškolené a majú prístup k odporučeniu odborníka.
Ovitrelle je len na jednorazové použitie.
4.3 Kontraindikácie
• Precitlivenosť na choriogonadotropín alfa alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok Ovitrellu
• Tumory hypotalamu alebo hypofýzy
• Zväčšenie ovárií alebo cysty z iných príčin než polycystické ochorenie ovárií
• Gynekologické krvácanie neznámej etiológie
• Karcinóm ovárií, maternice alebo prsníka
• Mimomaternicová gravidita v ostatných 3 mesiacoch
• Aktívne tromboembolické ochorenia
• Primárna insuficiencia ovárií
• Malformácie pohlavných orgánov nezlúčiteľné s graviditou
• Myómy maternice nezlúčiteľné s graviditou
• Postmenopauzálne ženy
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Pred začiatkom liečby sa má príslušne vyšetriť neplodnosť oboch partnerov a zhodnotiť možné kontraindikácie gravidity. Pacientky sa majú vyšetriť najmä na hypotyreoidizmus, adrenokortikálnu insuficienciu, hyperprolaktémiu a tumory hypofýzy alebo hypotalamu a podať vhodnú špecifickú terapiu.
Keďže neexistujú klinické skúsenosti s Ovitrellom v liečbe iných stavov (ako sú nedostatočnosť žltého
telieska (corpus luteum) alebo mužské stavy), Ovitrelle nie je pri týchto stavoch indikovaný.
Ovariálnyhyperstimulačnýsyndróm(OHSS)
Pacientky podstupujúce ovariálnu stimuláciu majú zvýšené riziko vzniku OHSS v dôsledku viacnásobného vývoja folikulov.
Ovariálny hyperstimulačný syndróm sa môže stať závažným medicínskym stavom charakterizovaným veľkými ovariálnymi cystami, ktoré majú sklon k ruptúre, prírastkom hmotnosti, dyspnoe, oligúriou alebo prítomnosťou ascitu s klinickým obrazom cirkulačnej dysfunkcie. Závažný OHSS môže byť
v zriedkavých prípadoch skomplikovaný hemoperitoneom, akútnymi pulmonárnymi ťažkosťami,
torziou ovárií a tromboembolizmom.
Na minimalizáciu rizika OHSS sa pred liečbou a v pravidelných intervaloch počas liečby majú vykonávať ultrasonografické vyšetrenia vývoja folikulov alebo určiť sérové koncentrácie estradiolu. Pri anovulácii je riziko OHSS zvýšené pri sérovej hladine estradiolu > 1 500 pg/ml (5 400 pmol/l)
a viac ako 3 folikuloch s priemerom 14 mm alebo viac. Pri metódach asistovanej reprodukcie je riziko
OHSS zvýšené pri sérovom estradiole > 3 000 pg/ml (11 000 pmol/l) a 18 alebo viacerých folikuloch s priemerom 11 mm alebo viac.
Prerušením podávania hCG možno predísť OHSS v dôsledku nadmernej ovariálnej odpovede. Preto, ak sa prejavia príznaky ovariálnej hyperstimulácie, napríklad sérová hladina estradiolu > 5 500 pg/ml (20 000 pmol/l) a/alebo celkovo je 30 alebo viac folikulov, odporúča sa prerušiť podávanie hCG
a pacientke sa má odporučiť, aby sa minimálne 4 dni zdržala pohlavného styku alebo aby použila bariérové metódy antikoncepcie.
Mnohopočetnétehotenstvo
U pacientok podstupujúcich indukciu ovulácie je zvýšený výskyt mnohopočetných tehotenstiev a pôrodov (väčšinou dvojčatá) v porovnaní s prirodzeným oplodnením. Riziko mnohopočetného tehotenstva po metódach asistovanej reprodukcie je závislé od počtu použitých embryí.
Dodržiavaním odporúčanej dávky Ovitrellu, dávkovacej schémy a starostlivým monitorovaním liečby
sa zminimalizuje riziko výskytu OHSS a mnohopočetného tehotenstva.
Spontánny potrat
Frekvencia spontánneho potratu, u oboch, anovulujúcich pacientok a u žien podstupujúcich metódy asistovanej reprodukcie je vyššia než ako sa našla u normálnej populácie, ale je porovnateľná s frekvenciami pozorovanými u žien s inými poruchami plodnosti.
Mimomaternicové tehotenstvo
Keďže neplodné ženy podstupujúce ART, a najmä IVF, majú často abnormality vajíčkovodov, môže sa zvýšiť výskyt mimomaternicových tehotenstiev. Je dôležité mať včasné ultrazvukové potvrdenie toho, že tehotenstvo je vnútromaternicové, a vylúčiť možnosť mimomaternicového tehotenstva.
Vrodené malformácie
Incidencia vrodených malformácií po ART môže byť mierne vyššia než po spontánnom počatí.
Pripisuje sa to rozdielom v charakteristike rodičov (napr. vek matky, charakteristika spermií) a vyššej incidencii mnohopočetných tehotenstiev.
Tromboembolické príhody
U žien s nedávno prekonaným alebo pretrvávajúcim tromboembolickým ochorením alebo u žien so všeobecne známymi rizikovými faktormi pre tromboembolické príhody, ako je osobná alebo rodinná
anamnéza, môže liečba gonadotropínmi ešte viac zvýšiť riziko zhoršenia alebo výskytu týchto príhod. U týchto žien je potrebné zvážiť prínos podávania gonadotropínu oproti rizikám. Treba však poukázať
aj na to, že samotná gravidita, ako aj OHSS, prinášajú tiež zvýšené riziko tromboembolických príhod,
ako sú pľúcna embólia, ischemická cievna mozgová príhoda alebo infarkt myokardu.
Narúšanievyšetrovaniaséraalebomoču
Po aplikácii môže Ovitrelle až do desiatich dní narušovať imunologické stanovenia sérového alebo urinárneho hCG, čo môže potenciálne viesť k falošne pozitívnemu tehotenskému testu. Pacientky
majú byť o tomto upovedomené.
Ďalšieinformácie
Počas liečby Ovitrellom je možná mierna stimulácia štítnej žľazy, ktorej klinický význam nie je
známy.
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo
sodíka.
4.5 Liekové a iné interakcie
Neuskutočnili sa žiadne špecifické interakčné štúdie Ovitrellu s inými liekmi, no v priebehu liečby
s hCG sa nezaznamenali žiadne klinicky významné liekové interakcie.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
G
r
avidita
Neexistuje žiadna indikácia na použitie Ovitrellu počas gravidity. Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o expozícii v gravidite. Nevykonali sa žiadne reprodukčné štúdie s choriogonadotropínom alfa na zvieratách (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.
Laktácia
Ovitrelle nie je indikovaný počas laktácie. Nie sú žiadne údaje o vylučovaní choriogonadotropínu alfa
do mlieka.
Fertilita
Ovitrelle je indikovaný na liečbu neplodnosti (pozri časť 4.1).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Predpokladá sa, že Ovitrelle nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá
a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrnbezpečnostnéhoprofilu
V porovnávacích štúdiách s rôznymi dávkami Ovitrellu sa objavili nasledovné nežiaduce reakcie
v súvislosti s Ovitrellom v spôsobe závislom od dávky: OHSS, vracanie a nauzea. OHSS sa pozoroval približne u 4 % pacientok liečených Ovitrellom. Závažný OHSS sa zaznamenal u menej než 0,5 % pacientok (pozri časť 4.4).
Tabuľkovýzoznamnežiaducichreakcií
Na terminológiu frekvencie výskytu používanú v tomto texte sa vzťahujú tieto definície:
Veľmi časté (≥ 1/10)
Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
Menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) Zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) Veľmi zriedkavé (< 1/10 000) Neznáme (z dostupných údajov)
Poruchy imunitného systému
Veľmi zriedkavé: mierne až závažné reakcie precitlivenosti vrátane anafylaktických reakcií a šoku
Psychické poruchy
Menej časté: depresia, dráždivosť, nepokoj
Poruchy nervového systému
Časté: bolesti hlavy
Poruchy ciev
Veľmi zriedkavé: tromboembolizmus, zvyčajne spojený so závažným OHSS
Poruchy gastrointestinálneho traktuČasté: vracanie, nauzea, bolesť brucha Menej časté: hnačka
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi zriedkavé: mierne reverzibilné kožné reakcie prejavujúce sa ako vyrážka
Poruchy
reprodukčného
systému
a
prsníkov
Časté: mierny až stredne závažný OHSS Menej časté: závažný OHSS, bolesti prsníkov
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Časté: únava, reakcie v mieste podania injekcie
Mimomaternicová gravidita, torzia ovárií a iné komplikácie sa zaznamenali u pacientok po podaní
hCG. Považujú sa za pridružené účinky súvisiace s metódami asistovanej reprodukcie.
4.9 Predávkovanie
Účinky predávkovania Ovitrellom nie sú známe. Predsa však existuje možnosť, že OHSS môže byť následok predávkovania Ovitrellom (pozri časť 4.4).
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: pohlavné hormóny a modulátory genitálneho systému, gonadotropíny, ATC kód: G03GA08
Spôsobúčinku
Ovitrelle je liek obsahujúci choriogonadotropín alfa vyrábaný rekombinantnou DNA technológiou. Má rovnakú sekvenciu aminokyselín ako urinárny hCG. Choriový gonadotropín sa viaže na bunky
ovariálneho vaku (a granulóza) na transmembránový receptor, viažuci aj luteinizačný hormón, LH/CG
receptor.
Farmakodynamickýúčinok
Hlavná farmakodynamická aktivita u žien je obnovenie oocytovej meiózy, ruptúra folikulu (ovulácia), tvorba žltého telieska a produkcia progesterónu a estradiolu žltým telieskom.
U žien pôsobí choriový gonadotropín ako náhrada LH (luteinizačný hormón)- vlny, ktorá spúšťa
ovuláciu.
Ovitrelle sa používa na spustenie konečného dozrievania folikulov a skorej luteinizácie po použití liekov na stimuláciu folikulárneho rastu.
Klinickáúčinnosťabezpečnosť
V porovnávacích klinických štúdiách mala podaná dávka 250 mikrogramov Ovitrellu takú účinnosť ako 5 000 IU a 10 000 IU urinárneho hCG v navodení konečného dozrievania folikulov a skorej luteinizácie pri metódach asistovanej reprodukcie a účinnosť ako 5 000 IU urinárneho hCG na indukciu ovulácie.
Zatiaľ sa u ľudí nenašli žiadne známky tvorby protilátok na Ovitrelle. Opakovaná expozícia na Ovitrelle sa pozorovala iba u pacientov mužského pohlavia. Klinické skúšanie u žien v indikácii ART a pri anovulácii bolo limitované na jeden cyklus.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Po intravenóznom podaní sa choriogonadotropín alfa distribuuje do extracelulárnych tekutín
s distribučným polčasom približne 4,5 hodiny. Distribučný objem v rovnovážnom stave je 6 l a celkový klírens 0,2 l/h. Neexistujú žiadne dôkazy o tom, že by sa choriogonadotropín alfa metabolizoval alebo vylučoval z organizmu inak ako endogénny hCG.
Po subkutánnej aplikácii sa choriogonadotropín alfa eliminuje z tela s terminálnym polčasom približne
30 hodín a celková biologická dostupnosť je približne 40 %.
Porovnávacia štúdia medzi lyofilizátom a tekutou formou ukázali bioekvivalenciu medzi oboma formami.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Štúdie karcinogénneho potenciálu sa nevykonali. Je to odôvodnené bielkovinovou povahou liečiva
a negatívnym výsledkom testov na genotoxicitu.
Reprodukčné štúdie na zvieratách sa nevykonali.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
manitol metionín poloxamér 188
zriedená kyselina fosforečná (na úpravu pH)
hydroxid sodný (na úpravu pH)
voda na injekciu
6.2 Inkompatibility
Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky.
Po otvorení sa liek musí okamžite použiť. Použiteľná stabilita sa však dokázala počas 24 hodín pri +2°
až 8°C.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C – 8°C). Uchovávajte v pôvodnom obale. Počas času použiteľnosti možno roztok uchovávať pri alebo do 25°C až do 30 dní bez opätovného ochladzovania počas tohto obdobia. Ak sa po týchto 30 dňoch nepoužije, musí sa zlikvidovať.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
0,5 ml roztoku v naplnenej injekčnej striekačke (sklo typu I) so zátkou piesta (halobutylová guma) a piestom (plastový) a injekčnou ihlou (nehrdzavejúca) – balenie po 1.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Má sa použiť len číry roztok bez častíc.
Len na jednorazové použitie.
Samopodanie Ovitrellu si môžu vykonať iba pacientky, ktoré sú adekvátne zaškolené a majú prístup k odporučeniu odborníka.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIMerck Serono Europe Limited
56, Marsh Wall
London E14 9TP
Veľká Británia
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLOEU/1/00/165/007
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 2. februára 2001
Dátum posledného predĺženia: 2. februára 2006
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
http://www.ema.europa.eu/.
1. NÁZOV LIEKU
Ovitrelle 250 mikrogramov injekčný roztok v naplnenom pere
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každé naplnené pero obsahuje 250 mikrogramov choriogonadotropínu alfa* (zodpovedá približne
6 500 IU).
* rekombinantný ľudský choriový gonadotropín, r-hCG, produkovaný v ovariálnych bunkách
čínskych škrečkov (Chinese Hamster Ovary, CHO) rekombinantnou DNA technológiou.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA Injekčný roztok v naplnenom pere. Číry bezfarebný až žltkastý roztok.
pH roztoku je 7,0 ± 0,3, jeho osmolalita 250 – 400 mOsm/kg.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Ovitrelle je indikovaný na liečbu
• Dospelých žien podstupujúcich superovuláciu pred metódami asistovanej reprodukcie, ako je in vitro fertilizácia (IVF): Ovitrelle sa podáva na spustenie finálnej folikulárnej maturácie
a luteinizácie po stimulácii folikulárneho rastu,
• Dospelých žien s anovuláciou alebo oligoovuláciou: Ovitrelle sa podáva na vyvolanie ovulácie a luteinizácie u žien s anovuláciou alebo oligoovuláciou po stimulácii folikulárneho rastu.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečba Ovitrellom sa má vykonať pod dohľadom lekára so skúsenosťami s liečbou porúch plodnosti.
Dávkovanie
Maximálna dávka je 250 mikrogramov. Má sa použiť nasledovná dávkovacia schéma:'
• Ženy podstupujúce superovuláciu pred metódami asistovanej reprodukcie, ako je in vitro fertilizácia (IVF):
Podáva sa naplnené pero Ovitrelle (250 mikrogramov) 24 až 48 hodín po poslednom podaní preparátu folikuly stimulujúceho hormónu (FSH) alebo ľudského menopauzálneho gonadotropínu (hMG), t.j. po dosiahnutí optimálnej stimulácie folikulárneho rastu.
• Ženy s anovuláciou alebo oligoovuláciou:
Podáva sa naplnené pero Ovitrelle (250 mikrogramov) 24 až 48 hodín po dosiahnutí optimálnej stimulácie folikulárneho rastu. Pacientke sa odporučí mať pohlavný styk v deň podania Ovitrelle a v nasledujúci deň.
O
sobitné skupiny pacientov
Poškodenie obličiek alebo pečene
Bezpečnosť, účinnosť a farmakokinetické vlastnosti Ovitrellu u pacientok s poškodením obličiek alebo pečene neboli stanovené.
Deti a dospievajúci
Použitie Ovitrellu sa netýka detí a dospievajúcich.
Spôsob podania
Na subkutánne použitie. Prášok sa má rozpustiť bezprostredne pred použitím v priloženom rozpúšťadle. Samopodanie Ovitrellu si môžu vykonať iba pacientky, ktoré sú adekvátne zaškolené a majú prístup k odporučeniu odborníka.
Ovitrelle je len na jednorazové použitie.
Pokyny na podávanie naplneným perom, pozri časť 6.6 a „Návod na použitie“ dodaný v škatuľke.
4.3 Kontraindikácie
• Precitlivenosť na choriogonadotropín alfa alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok Ovitrellu
• Tumory hypotalamu alebo hypofýzy
• Zväčšenie ovárií alebo cysty z iných príčin než polycystické ochorenie ovárií
• Gynekologické krvácanie neznámej etiológie
• Karcinóm ovárií, maternice alebo prsníka
• Mimomaternicová gravidita v ostatných 3 mesiacoch
• Aktívne tromboembolické ochorenia
• Primárna insuficiencia ovárií
• Malformácie pohlavných orgánov nezlúčiteľné s graviditou
• Myómy maternice nezlúčiteľné s graviditou
• Postmenopauzálne ženy
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Pred začiatkom liečby sa má príslušne vyšetriť neplodnosť oboch partnerov a zhodnotiť možné kontraindikácie gravidity. Pacientky sa majú vyšetriť najmä na hypotyreoidizmus, adrenokortikálnu insuficienciu, hyperprolaktémiu a tumory hypofýzy alebo hypotalamu a podať vhodnú špecifickú terapiu.
Keďže neexistujú klinické skúsenosti s Ovitrellom v liečbe iných stavov (ako sú nedostatočnosť žltého
telieska (corpus luteum) alebo mužské stavy), Ovitrelle nie pri je týchto stavoch indikovaný.
Ovariálnyhyperstimulačnýsyndróm(OHSS)
Pacientky podstupujúce ovariálnu stimuláciu majú zvýšené riziko vzniku OHSS v dôsledku viacnásobného vývoja folikulov.
OHSS sa môže stať závažným medicínskym stavom charakterizovaným veľkými ovariálnymi cystami,
ktoré majú sklon k ruptúre, prírastkom hmotnosti, dyspnoe, oligúriou alebo prítomnosťou ascitu
s klinickým obrazom cirkulačnej dysfunkcie. Závažný OHSS môže byť v zriedkavých prípadoch skomplikovaný hemoperitoneom, akútnymi pulmonárnymi ťažkosťami, torziou ovárií
a tromboembolizmom.
Na minimalizáciu rizika OHSS sa pred liečbou a v pravidelných intervaloch počas liečby majú vykonávať ultrasonografické vyšetrenia vývoja folikulov alebo určiť sérové koncentrácie estradiolu. Pri anovulácii je riziko OHSS zvýšené pri sérovej hladine estradiolu > 1 500 pg/ml (5 400 pmol/l)
a viac ako 3 folikuloch s priemerom 14 mm alebo viac. Pri metódach asistovanej reprodukcie je riziko
OHSS zvýšené pri sérovom estradiole > 3 000 pg/ml (11 000 pmol/l) a 18 alebo viacerých folikuloch s priemerom 11 mm alebo viac.
Prerušením podávania hCG možno predísť OHSS v dôsledku nadmernej ovariálnej odpovede. Preto, ak sa prejavia príznaky ovariálnej hyperstimulácie, napríklad sérová hladina estradiolu > 5 500 pg/ml (20 000 pmol/l) a/alebo celkovo je 30 alebo viac folikulov, odporúča sa prerušiť podávanie hCG
a pacientke sa má odporučiť, aby sa minimálne 4 dni zdržala pohlavného styku alebo aby použila bariérové metódy antikoncepcie.
Mnohopočetnétehotenstvo
U pacientok podstupujúcich indukciu ovulácie je zvýšený výskyt mnohopočetných tehotenstiev a pôrodov (väčšinou dvojčatá) v porovnaní s prirodzeným oplodnením. Riziko mnohopočetného tehotenstva po metódach asistovanej reprodukcie je závislé od počtu použitých embryí.
Dodržiavaním odporúčanej dávky Ovitrellu, dávkovacej schémy a starostlivým monitorovaním liečby
sa zminimalizuje riziko výskytu OHSS a mnohopočetného tehotenstva.
Spontánny potrat
Frekvencia spontánneho potratu, u oboch, anovulujúcich pacientok a u žien podstupujúcich metódy asistovanej reprodukcie je vyššia než ako sa našla u normálnej populácie, ale je porovnateľná s frekvenciami pozorovanými u žien s inými poruchami plodnosti.
Mimomaternicové tehotenstvo
Keďže neplodné ženy podstupujúce ART, a najmä IVF, majú často abnormality vajíčkovodov, môže sa zvýšiť výskyt mimomaternicových tehotenstiev. Je dôležité mať včasné ultrazvukové potvrdenie toho, že tehotenstvo je vnútromaternicové, a vylúčiť možnosť mimomaternicového tehotenstva.
Vrodené malformácie
Incidencia vrodených malformácií po ART môže byť mierne vyššia než po spontánnom počatí.
Pripisuje sa to rozdielom v charakteristike rodičov (napr. vek matky, charakteristika spermií) a vyššej incidencii mnohopočetných tehotenstiev.
Tromboembolické príhody
U žien s nedávno prekonaným alebo pretrvávajúcim tromboembolickým ochorením alebo u žien so všeobecne známymi rizikovými faktormi pre tromboembolické príhody, ako je osobná alebo rodinná
anamnéza, môže liečba gonadotropínmi ešte viac zvýšiť riziko zhoršenia alebo výskytu týchto príhod.
U týchto žien je potrebné zvážiť prínos podávania gonadotropínu oproti rizikám. Treba však poukázať
aj na to, že samotná gravidita, ako aj OHSS, prinášajú tiež zvýšené riziko tromboembolických príhod,
ako sú pľúcna embólia, ischemická cievna mozgová príhoda alebo infarkt myokardu.
Narúšanievyšetrovaniaséraalebomoču
Po aplikácii môže Ovitrelle až do desiatich dní narušovať imunologické stanovenia sérového alebo urinárneho hCG, čo môže potenciálne viesť k falošne pozitívnemu tehotenskému testu. Pacientky
majú byť o tomto upovedomené.
Ďalšieinformácie
Počas liečby Ovitrellom je možná mierna stimulácia štítnej žľazy, ktorej klinický význam nie je
známy.
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo
sodíka.
4.5 Liekové a iné interakcie
Neuskutočnili sa žiadne špecifické interakčné štúdie Ovitrellu s inými liekmi, no v priebehu liečby
s hCG sa nezaznamenali žiadne klinicky významné liekové interakcie.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
G
r
avidita
Neexistuje žiadna indikácia na použitie Ovitrellu počas gravidity. Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o expozícii v gravidite. Nevykonali sa žiadne reprodukčné štúdie s choriogonadotropínom alfa na zvieratách (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.
Laktácia
Ovitrelle nie je indikovaný počas laktácie. Nie sú žiadne údaje o vylučovaní choriogonadotropínu alfa
do mlieka.
Fertilita
Ovitrelle je indikovaný na liečbu neplodnosti (pozri časť 4.1).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Predpokladá sa, že Ovitrelle nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá
a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrnbezpečnostnéhoprofilu
V porovnávacích štúdiách s rôznymi dávkami Ovitrellu sa objavili nasledovné nežiaduce reakcie
v súvislosti s Ovitrellom v spôsobe závislom od dávky: OHSS, vracanie a nauzea. OHSS sa pozoroval približne u 4 % pacientok liečených Ovitrellom. Závažný OHSS sa zaznamenal u menej než 0,5 % pacientok (pozri časť 4.4).
Tabuľkovýzoznamnežiaducichreakcií
Na terminológiu frekvencie výskytu používanú v tomto texte sa vzťahujú tieto definície:
Veľmi časté (≥ 1/10)
Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
Menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) Zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) Veľmi zriedkavé (< 1/10 000) Neznáme (z dostupných údajov)
Poruchy imunitného systému
Veľmi zriedkavé: mierne až závažné reakcie precitlivenosti vrátane anafylaktických reakcií a šoku
Psychické poruchy
Menej časté: depresia, dráždivosť, nepokoj
Poruchy nervového systému
Časté: bolesti hlavy
Poruchy ciev
Veľmi zriedkavé: tromboembolizmus, zvyčajne spojený so závažným OHSS
Poruchy gastrointestinálneho traktuČasté: vracanie, nauzea, bolesť brucha Menej časté: hnačka
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi zriedkavé: mierne reverzibilné kožné reakcie prejavujúce sa ako vyrážka
Poruchy
reprodukčného
systému
a
prsníkov
Časté: mierny až stredne závažný OHSS Menej časté: závažný OHSS, bolesti prsníkov
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Časté: únava, reakcie v mieste podania injekcie
Mimomaternicová gravidita, torzia ovárií a iné komplikácie sa zaznamenali u pacientok po podaní
hCG. Považujú sa za pridružené účinky súvisiace s metódami asistovanej reprodukcie.
4.9 Predávkovanie
Účinky predávkovania Ovitrellom nie sú známe. Predsa však existuje možnosť, že OHSS môže byť následok predávkovania Ovitrellom (pozri časť 4.4).
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: pohlavné hormóny a modulátory genitálneho systému, gonadotropíny, ATC kód: G03GA08
Spôsobúčinku
Ovitrelle je liek obsahujúci choriogonadotropín alfa vyrábaný rekombinantnou DNA technológiou. Má rovnakú sekvenciu aminokyselín ako urinárny hCG. Choriový gonadotropín sa viaže na bunky
ovariálneho vaku (a granulóza) na transmembránový receptor, viažuci aj luteinizačný hormón, LH/CG
receptor.
Farmakodynamickýúčinok
Hlavná farmakodynamická aktivita u žien je obnovenie oocytovej meiózy, ruptúra folikulu (ovulácia), tvorba žltého telieska a produkcia progesterónu a estradiolu žltým telieskom.
U žien pôsobí choriový gonadotropín ako náhrada LH (luteinizačný hormón)- vlny, ktorá spúšťa
ovuláciu.
Ovitrelle sa používa na spustenie konečného dozrievania folikulov a skorej luteinizácie po použití liekov na stimuláciu folikulárneho rastu.
Klinickáúčinnosťabezpečnosť
V porovnávacích klinických štúdiách mala podaná dávka 250 mikrogramov Ovitrellu takú účinnosť ako 5 000 IU a 10 000 IU urinárneho hCG v navodení konečného dozrievania folikulov a skorej luteinizácie pri metódach asistovanej reprodukcie a účinnosť ako 5 000 IU urinárneho hCG na indukciu ovulácie.
Zatiaľ sa u ľudí nenašli žiadne známky tvorby protilátok na Ovitrelle. Opakovaná expozícia na Ovitrelle sa pozorovala iba u pacientov mužského pohlavia. Klinické skúšanie u žien v indikácii ART a pri anovulácii bolo limitované na jeden cyklus.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Po intravenóznom podaní sa choriogonadotropín alfa distribuuje do extracelulárnych tekutín
s distribučným polčasom približne 4,5 hodiny. Distribučný objem v rovnovážnom stave je 6 l a celkový klírens 0,2 l/h. Neexistujú žiadne dôkazy o tom, že by sa choriogonadotropín alfa metabolizoval alebo vylučoval z organizmu inak ako endogénny hCG.
Po subkutánnej aplikácii sa choriogonadotropín alfa eliminuje z tela s terminálnym polčasom približne
30 hodín a celková biologická dostupnosť je približne 40 %.
Porovnávacia štúdia medzi lyofilizátom a tekutou formou ukázali bioekvivalenciu medzi oboma formami.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Štúdie karcinogénneho potenciálu sa nevykonali. Je to odôvodnené bielkovinovou povahou liečiva
a negatívnym výsledkom testov na genotoxicitu.
Reprodukčné štúdie na zvieratách sa nevykonali.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
manitol metionín
dihydrát hydrogénfosforečnanu sodného
monohydrát dihydrogénfosforečnanu sodného
poloxamér 188
zriedená kyselina fosforečná (na úpravu pH)
hydroxid sodný (na úpravu pH)
voda na injekciu
6.2 Inkompatibility
Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky.
Po otvorení sa liek musí okamžite použiť.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C – 8°C). Neuchovávajte v mrazničke.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
3 ml náplň (sklo typu I so zátkou piesta z brombutylovej gumy a hliníkovým ochranným krytom s brombutylovou gumou) zabudovaná do naplneného pera. Každé naplnené pero obsahuje 0,5 ml injekčného roztoku.
Balenie po 1 naplnenom pere a 1 injekčnej ihle.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Pozri „Návod na použitie“ dodaný v škatuľke.
Má sa použiť len číry roztok bez častíc. Každú ihlu a pero použite len raz.
Samopodanie Ovitrellu si môžu vykonať iba pacientky, ktoré sú adekvátne zaškolené a majú prístup k odporučeniu odborníka.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIMerck Serono Europe Limited
56, Marsh Wall London E14 9TP Veľká Británia
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 2. februára 2001
Dátum posledného predĺženia: 2. februára 2006
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
http://www.ema.europa.eu/.