ONPATTRO 2 MG/ML INFÚZNY KONCENTRÁT con inf 1x5 ml/10 mg (liek.skl.)

• Musí sa použiť príslušná hadička s infúznou súpravou obsahujúcou 1,2 mikrónový polyétersulfónový (PES) infúzny filter. Infúzne súpravy a hadičky nesmú obsahovať bis-(2-etylhexyl)ftalát (DEHP).
• Zriedený roztok Onpattra sa má podávať intravenóznou infúziou po dobu približne 80 minút
so začiatočnou rýchlosťou podávania infúzie približne 1 ml/min počas prvých 15 minút, potom sa má rýchlosť zvýšiť približne na 3 ml/min až do konca podávania infúzie. Dĺžka trvania podávania infúzie sa môže predĺžiť v prípade výskytu IRR (pozri časť 4.4).
• Onpattro sa musí podávať cez voľný vstup do žily. Miesto podávania infúzie sa má sledovať kvôli možnej infiltrácii počas podávania infúzie. Suspektná extravazácia sa má ošetriť v súlade s miestnym štandardným postupom týkajúcim sa nevezikantov.
• Pacienta je potrebné počas podávania infúzie sledovať, a ak je to klinicky indikované, tak aj po
podaní infúzie (pozri časť 4.4).
• Po dokončení podávania infúzie sa má súprava na intravenózne podávanie prepláchnuť 9 mg/ml
(0,9 %) roztokom chloridu sodného, aby sa zabezpečilo podanie celého lieku.

U pacientov, ktorí dobre tolerovali najmenej 3 infúzie na klinike, sa môže zvážiť podávanie infúzie Onpattra v domácom prostredí. Rozhodnutie o podávaní infúzií pacientovi v domácom prostredí sa má vykonať na základe zhodnotenia a odporúčania ošetrujúcim lekárom. Podávanie infúzií v domácom prostredí má vykonávať zdravotnícky pracovník.

4.3 Kontraindikácie

Závažná precitlivenosť (napr. anafylaxia) na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok
uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Reakcie súvisiace s podávaním infúzie

IRR boli pozorované u pacientov liečených Onpattrom. Zo všetkých pacientov, u ktorých sa vyskytla
IRR, väčšina z nich pozorovala prvé IRR počas prvých 2 infúzií (pozri časť 4.8). V klinických štúdiách boli najčastejšími príznakmi (hlásenými u ≥ 2 % pacientov) IRR sčervenanie, bolesť chrbta, nauzea, abdominálna bolesť, dyspnoe a bolesť hlavy.

Aby sa znížilo riziko vzniku IRR, pacienti majú v deň podania infúzie Onpattra dostať premedikácie, a to najmenej 60 minút pred začatím infúzie (pozri časť 4.2). V prípade výskytu IRR sa má zvážiť spomalenie alebo prerušenie podávania infúzie a začatie symptomatickej liečby (napr. kortikosteroidy alebo iná symptomatická liečba), ako je klinicky indikované. Po prerušení podávania infúzie možno po ustúpení príznakov zvážiť jej obnovenie pomalšou rýchlosťou. V prípade výskytu závažnej alebo život ohrozujúcej IRR sa má podávanie infúzie Onpattra prerušiť.

Niektorým pacientom, u ktorých sa vyskytnú IRR, môže prospieť spomalenie rýchlosti podávania infúzie alebo podanie dodatočných alebo vyšších dávok jednej alebo viacerých premedikácií pri ďalšej infúzii na zníženie rizika vzniku IRR.

Nedostatok vitamínu A

Zníženie sérového TTR proteínu pri liečbe Onpattrom spôsobuje zníženie sérovej hladiny vitamínu A
(retinolu) (pozri časť 5.1). Pred začatím liečby Onpattrom musia byť upravené sérové hladiny vitamínu A, ktoré sú pod dolnou hranicou normy, a musia byť vyhodnotené akékoľvek očné symptómy alebo prejavy spôsobené nedostatkom vitamínu A.

Pacienti používajúci Onpattro musia užívať perorálny doplnok obsahujúci vitamín A v dennej dávke približne 2500 IU na zníženie potenciálneho rizika očnej toxicity v dôsledku nedostatku vitamínu A. Ak sa u pacientov objavia očné príznaky naznačujúce nedostatok vitamínu A ako je zhoršené nočné videnie alebo šeroslepota, dlhodobo suché oči, zápal očí, zápal alebo ulcerácie rohovky, zhrubnutie rohovky alebo perforácia rohovky, odporúča sa poslať ich na oftalmologické vyšetrenie.

Dávka doplnkového vitamínu A počas liečby Onpattrom sa nemá meniť na základe hladín vitamínu A
v sére (pozri časť 4.5).

Počas prvých 60 dní tehotenstva môžu byť príliš vysoké aj príliš nízke hladiny vitamínu A asociované so zvýšeným rizikom malformácie plodu. Z tohto dôvodu je potrebné pred začatím liečby Onpattrom vylúčiť tehotenstvo a ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu. Pokiaľ žena plánuje otehotnieť, predtým, ako sa o to pokúsi, musí byť ukončené podávanie Onpattra a doplnku obsahujúceho vitamín A a sérové hladiny vitamínu A sa musia monitorovať a vrátiť do normálu.

V prípade neplánovaného tehotenstva musí byť liečba Onpattrom ukončená (pozri časť 4.6). Pokiaľ tehotná žena nemá klinické prejavy nedostatku vitamínu A, užívanie doplnku obsahujúceho vitamín A musí byť počas prvého trimestra ukončené. Pokiaľ sú takéto prejavy prítomné, dávka doplnkového vitamínu A nesmie presiahnuť 2500 IU na deň. Pokiaľ sa sérové hladiny vitamínu A nevrátia do
normálu, je následne potrebné kvôli zvýšenému riziku nedostatku vitamínu A v treťom trimestri pokračovať v druhom a treťom trimestri v užívaní doplnku obsahujúceho vitamín A v dennej dávke
2500 IU.

Pomocné látky

Tento liek obsahuje 3,99 mg sodíka v každom ml, čo zodpovedá 0,2 % WHO odporúčaného
maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne oficiálne klinické interakčné štúdie s liekom. Neočakáva sa, že Onpattro bude ovplyvňovaný inhibítormi alebo induktormi enzýmov cytochrómu P450 alebo že bude spôsobovať liekové interakcie okrem indukcie a časovo závislej inhibície CYP2B6 in vitro. Celkový účinok na substráty CYP2B6 (napr. bupropión a efavirenz) in vivo nie je známy.

Testovanie vitamínu A

Sérový TTR je nosičom retinol viažuceho proteínu, ktorý sprostredkúva transport vitamínu A v krvi.
Liečbou Onpattrom sa znižuje hladina TTR v sére, čo spôsobuje zníženie hladiny retinol viažuceho proteínu a vitamínu A v sére. K transportu vitamínu A a k jeho vychytávaniu tkanivami však môže dôjsť alternatívnymi mechanizmami v prípade neprítomnosti retinol viažuceho proteínu. V dôsledku toho sa počas liečby Onpattrom v laboratórnych testoch zameraných na hladinu vitamínu A v sére neprejaví celkové množstvo vitamínu A v organizme, a na základe týchto testov sa nemá meniť dávka doplnkového vitamínu A (pozri časť 4.4 a 5.1).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy  vo fertilnom veku

Liečba Onpattrom znižuje sérové hladiny vitamínu A. Príliš vysoké aj príliš nízke hladiny vitamínu
A môžu byť asociované so zvýšeným rizikom malformácie plodu. Preto musí byť pred začatím liečby vylúčené tehotenstvo a ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu. Pokiaľ žena plánuje otehotnieť, predtým, ako sa o to pokúsi, musí byť ukončené podávanie Onpattra a doplnku obsahujúceho vitamín A a sérové hladiny vitamínu A sa musia monitorovať a vrátiť do normálu.

Gravidita

Nie sú k dispozícii údaje o použití Onpattra u gravidných žien. Štúdie na zvieratách sú z hľadiska
reprodukčnej toxicity nedostatočné (pozri časť 5.3). Kvôli potenciálnemu teratogénnemu riziku vyplývajúcemu z nevyvážených hladín vitamínu A sa Onpattro nemá používať počas tehotenstva, pokiaľ klinický stav ženy nevyžaduje liečbu týmto liekom. Ako preventívne opatrenie je potrebné vo včasnom štádiu tehotenstva stanoviť hladinu vitamínu A a hormónu stimulujúceho štítnu žľazu

(thyroid stimulating hormone, TSH) (pozri časť 5.3). V prípade neplánovaného tehotenstva, najmä počas prvého trimestra, je potrebné podrobne sledovať plod (pozri časť 4.4). Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby Onpattrom používať účinnú antikoncepciu.

Dojčenie

Nie je známe, či sa Onpattro vylučuje do ľudského mlieka. Dostupné toxikologické údaje u zvierat
preukázali vylučovanie malého množstva lipidových zložiek Dlin-MC3-DMA a PEG2000-C-DMG do
mlieka (pozri časť 5.3).

Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť/prerušiť liečbu Onpattrom, sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby týmto liekom pre ženu.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinkoch Onpattra na fertilitu u ľudí. Štúdie na zvieratách
nepreukázali žiaden vplyv na fertilitu u samcov alebo samíc (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Na základe farmakodynamického a farmakokinetického profilu nemá Onpattro žiadny alebo má
zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie sa vyskytujúcimi nežiaducimi reakciami hlásenými u pacientov liečených Onpattrom boli
periférny edém (29,7 %) a reakcie súvisiace s podávaním infúzie (18,9 %). Jedinou nežiaducou reakciou, ktorá viedla k prerušeniu liečby Onpattrom, bola reakcia súvisiaca s infúziou (0,7 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa konvencií MedDRA do tried orgánových systémov (System
Organ Class, SOC) podľa frekvencie. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Frekvencia nežiaducich reakcií je uvedená podľa nasledujúcich kategórií:
• Veľmi časté (≥ 1/10)
• Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
• Menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100)

Tabuľka č. 1: Nežiaduce reakcie hlásené pri lieku Onpattro 300 mikrogramov/kg
Trieda orgánových systémov Nežiaduca reakcia Frekvencia
Infekcie a nákazy Bronchitída Časté Sínusitída Časté Nádcha Časté
Poruchy imunitného systému Reakcie súvisiace
s podávaním infúzie Veľmi časté
Poruchy ucha a labyrintu Vertigo Časté
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka
a mediastína Dyspnoe Časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu Dyspepsia Časté
Poruchy kože a podkožného tkaniva Erytém Časté

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Artralgia Časté Svalové kŕče Časté Periférny edém Veľmi časté
Extravazácia Menej časté

Popis v yb raných n ežiaducich reakcií

Reakcie súvisiace s podávaním infúzie
K príznakom IRR patria okrem iných aj artralgia alebo bolesť (vrátane bolesti chrbta, krku alebo kostrovosvalovej bolesti), sčervenanie (vrátane erytému tváre alebo teplej kože), nauzea, abdominálna bolesť, dyspnoe alebo kašeľ, nepríjemné pocity alebo bolesť na hrudi, bolesť hlavy, vyrážka, triaška, závrat, únava, zvýšená srdcová frekvencia alebo palpitácie, hypotenzia, hypertenzia, edém tváre.

V klinických štúdiách všetci pacienti dostávali ako premedikáciu kortikosteroid, paracetamol
a blokátory H1-receptorov a H2-receptorov na zníženie rizika vzniku IRR. V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdií sa u 18,9 % pacientov liečených Onpattrom vyskytli IRR v porovnaní s 9,1 % pacientov liečených placebom. Z hľadiska závažnosti, u pacientov liečených Onpattrom boli
všetky IRR mierne (95,2 %) alebo stredne závažné (4,8 %). Spomedzi pacientov liečených Onpattrom,
u ktorých sa vyskytli IRR, sa u 78,6 % pacientov vyskytli prvé IRR počas prvých 2 infúzií. Frekvencia výskytu IRR klesala v priebehu času. Niektoré IRR viedli k prerušeniu infúzie. V klinických štúdiách viedli IRR u < 1 % pacientov k trvalému prerušeniu liečby Onpattrom. Informácie o klinickej liečbe IRR sú uvedené v časti 4.4.

Periférny edém
V placebom kontrolovanej štúdií bol periférny edém hlásený u 29,7 % pacientov liečených Onpattrom a u 22,1 % pacientov liečených placebom. Všetky udalosti boli mierne alebo stredne závažné
a neviedli k prerušeniu liečby. U pacientov liečených Onpattrom frekvencia výskytu týchto udalostí klesala v priebehu času.

Extravazácia
V klinických štúdiách bola extravazácia pozorovaná pri < 0,5 % infúzií. K prejavom a príznakom patrili flebitída alebo tromboflebitída, opuch v mieste podania infúzie alebo injekcie, dermatitída (subkutánny zápal), celulitída, erytém alebo sčervenanie v mieste podania injekcie, pocit pálenia, alebo bolesť v mieste podania injekcie.

Imunogenita

Protilátky proti lieku Onpattro boli hodnotené meraním hladín protilátok špecifických pre
PEG2000-C-DMG, lipidová zložka exponovaná na povrchu Onpattra. V placebom kontrolovaných a otvorených klinických štúdiách sa u 7 zo 194 (3,6 %) pacientov s hATTR amyloidózou vyskytli počas liečby Onpattrom protilátky proti lieku. Jeden ďalší pacient mal už existujúce protilátky proti lieku.

Titre protilátok proti lieku boli nízke a prechodné a nepreukázal sa žiaden vplyv na klinickú účinnosť,
profil bezpečnosti, profil farmakokinetiky a farmakodynamiky Onpattra.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V prípade predávkovania sa odporúča monitorovať pacienta vzhľadom na prejavy a príznaky nežiaducich reakcií a podávať príslušnú symptomatickú liečbu.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: zatiaľ nepridelená; ATC kód: zatiaľ nepridelený.

Mechanizmus účinku

Onpattro obsahuje patisíran, dvojvláknovú malú interferujúcu ribonukleovú kyselinu (small interfering
ribonucleic acid, siRNA), ktorý sa špecifický zameriava na geneticky konzervovaný reťazec v
3’ netranslatovanej oblasti všetkých mutantných a nekultivovaných TTR mRNA. Patisíran je pripravovaný vo forme lipidových nanočastíc na dodanie siRNA hepatocytom ako primárnemu zdroju TTR proteínu v obehu. Prostredníctvom prirodzeného procesu nazývaného interferencia RNA (RNA interference, RNAi) patisíran spôsobuje katalytickú degradáciu TTR mRNA v pečeni, čo spôsobuje zníženie sérovej hladiny TTR proteínu.

Farmakodynamické účinky

Priemerná hodnota sérovej hladiny TTR sa znížila približne o 80 % do 10 až 14 dní od podania
jednorazovej dávky Onpattra 300 mikrogramov/kg. Pri opakovaných dávkach každé 3 týždne bolo priemerné zníženie sérovej hladiny TTR po 9 mesiacoch 83 % a po 18 mesiacoch 84 %. Zníženie sérovej hladiny TTR sa udržalo pri neustálom podávaní dávok.

Sérový TTR je nosičom retinol viažuceho proteínu, ktorý sprostredkúva transport vitamínu A v krvi. Za 18 mesiacov bola pozorovaná priemerná hodnota zníženia sérovej hladiny retinol viažuceho proteínu o 45 % a sérovej hladiny vitamínu A o 62 % (pozri časť 4.4 a 4.5).

Klinická účinnosť

Účinnosť Onpattra bola skúmaná v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii
u 225 pacientov s hATTR amyloidózou s TTR mutantnou a symptomatickou polyneuropatiou. Pacienti boli randomizovaní v pomere 2:1 pre používanie dávky Onpattra 300 mikrogramov/kg alebo placeba intravenóznou infúziou každé 3 týždne po dobu 18 mesiacov. Všetci pacienti ako premedikáciu užívali kortikosteroid, paracetamol a blokátory H1-receptorov a H2-receptorov.

V tejto štúdií 148 pacientov používalo Onpattro a 77 pacientov používalo placebo. Stredný vek pacientov vo východiskom stave bol 62 (rozmedzie 24 až 83) rokov a 74 % pacientov boli muži, 26 % boli ženy. Bolo zastúpených tridsaťdeväť (39) rozličných mutácii TTR; najčastejšími (≥ 5 %) boli V30M (43 %), A97S (9 %), T60A (7 %), E89Q (6 %) a S50R (5 %). Približne 10 % pacientov malo mutáciu V30M a skorý nástup príznakov (vo veku < 50 rokov). Pri východiskovom stave malo 46 % pacientov 1. štádium ochorenia (nenarušená pohyblivosť; väčšinou mierna senzorická, motorická
a autonómna neuropatia v dolných končatinách) a 53 % pacientov malo 2. štádium ochorenia

(potrebná pomoc s pohyblivosťou; väčšinou stredná progresia poruchy dolných končatín, horných končatín a trupu). Približne polovica (53 %) pacientov predtým užívala tafamidis meglumín alebo diflunisal. Štyridsaťdeväť percent (49 %) pacientov malo I. triedu a 50 % pacientov malo II. triedu podľa Newyorskej srdcovej asociácie (New York Heart Association, NYHA). Približne polovica pacientov (56 %) splnila vopred definované kritériá pre srdcové postihnutie (definované ako východisková hrúbka steny ľavej komory ≥ 13 mm bez hypertenzie a ochorenia aortálnej chlopne
v anamnéze). Demografické údaje a východiskové vlastnosti u pacientov boli vyvážené medzi jednotlivými liečebnými skupinami, okrem vyššieho podielu pacientov v skupine užívajúcej Onpattro, ktorí mali ne-V30M mutáciu (62 % oproti 48 %). Deväťdesiattri percent (93 %) pacientov liečených Onpattrom a 62 % pacientov liečených placebom dokončilo 18 mesiacov pridelenej liečby.

Primárnym ukazovateľom účinnosti bola zmena oproti východiskovému stavu za 18 mesiacov
v modifikovanom skóre neuropatického postihnutia +7 (modified Neuropathy Impairment Score, mNIS+7). Tento ukazovateľ je kompozitným meradlom motorickej, senzorickej a autonómnej polyneuropatie vrátane hodnotenia motorickej sily a reflexov, kvantitatívneho senzorického testovania, analýz nervového vedenia a posturálneho krvného tlaku, pričom skóre sa pohybovalo v rozmedzí od 0 do 304 bodov, pri ktorom vyššie skóre indikuje zhoršujúce sa postihnutie.

V 18. mesiaci bolo s Onpattrom v porovnaní s placebom pozorované štatisticky signifikantné zlepšenie v mNIS+7 (tabuľka 2). Zlepšenia v porovnaní s placebom boli taktiež pozorované pri všetkých komponentoch mNIS+7. Zmeny boli taktiež zaznamenané v 9. mesiaci pri prvom povýchodiskovom hodnotení v rámci štúdie, kedy liečba Onpattrom viedla k 16,0-bodovému liečebnému rozdielu s priemernou zmenou oproti východiskovému stavu -2,0 bodov v porovnaní s nárastom o 14,0 bodov pri liečbe placebom. Pri prahovej analýze mNIS+7 (zmena oproti východiskovému stavu < 0 bodov) došlo u 56,1 % pacientov liečených Onpattrom k zlepšeniu
v mNIS+7 v porovnaní so zlepšením u 3,9 % pacientov liečených placebom (p < 0,001).

U pacientov liečených Onpattrom boli pozorované štatisticky významné zlepšenia vo všetkých sekundárnych ukazovateľoch oproti pacientom liečených placebom (všetci p < 0,001) (tabuľka 2).

Kľúčovým sekundárnym ukazovateľom bola zmena oproti východiskovému stavu za 18 mesiacov v celkovom skóre dosiahnutom v škále Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy (QoL-DN). Dotazník Norfolk QoL-DN (podľa hlásenia pacientom) zahŕňal oblasti súvisiace s malým vláknom, veľkým vláknom a autonómnou nervovou funkciou, príznakmi a činnosťami každodenného života, s celkovým skóre v rozsahu od –4 do 136, pričom vyššie skóre indikuje zhoršujúcu sa kvalitu života. V 18. mesiaci boli zlepšenia s Onpattrom v porovnaní s placebom pozorované vo všetkých oblastiach dotazníka Norfolk QoL-DN a u 51,4 % pacientov liečených Onpattrom došlo k zlepšeniu kvality života (zmena v Norfolk QoL-DN oproti východiskového stavu < 0 bodov) v porovnaní s 10,4 % pacientov liečených placebom. Bolo pozorované zlepšenie v 9. mesiaci pri prvom povýchodiskovom hodnotení v rámci štúdie.

Tabuľka č. 2: Výsledky klinickej účinnosti z placebom kontrolovanej štúdie

Ukazovateľ a


P riemerná východisková hodnota (SD)

Z m ena oproti východiskovému stavu
v 18. mesiaci, priemerná hodnota LS (SEM)

(Onpattro – Placebo) Liečebný rozdiel,
p riemerná




p- hodnota

Primárny

Onpattro
N = 148

Placebo
N = 77


Onpattro Placebo


hodnota LS (95 % CI)

mNIS+7b 80,9 (41,5) 74,6 (37,0) −6,0 (1,7) 28,0 (2,6) −34,0 (−39,9; −28,1)


p < 0,001

Sekundárny
Norfolk
QoL-DNb 59,6 (28,2) 55,5 (24,3) −6,7 (1,8) 14,4 (2,7)



−21,1
(−27,2, −15,0) p < 0,001

NIS-Wb 32,7 (25,2) 29,0 (23,0) 0,05 (1,3) 17,9 (2,0) −17,9 (−22,3, −13,4)

R-ODSc 29,7 (11,5) 29,8 (10,8) 0,0 (0,6) −8,9 (0,9) 9,0 (7,0, 10,9)


p < 0,001


p < 0,001

Test chôdze na 10 metrov (m/sek)c



0,80 (0,40) 0,79 (0,32) 0,08 (0,02) –0,24 (0,04)


0,31 (0,23, 0,39)



p < 0,001

mBMId 970 (210) 990 (214) −3,7 (9,6) –119 (14,5) 116
(82, 149)


p < 0,001

COMPASS
31b 30,6 (17,6) 30,3 (16,4) −5,3 (1,3) 2,2 (1,9)

−7,5
(−11,9, −3,2) p < 0,001

SD = standard deviation – štandardná odchýlka; LS mean = least squares mean – priemerná hodnota najmenších štvorcov, SEM = standard error of the mean – štandardná chyba strednej hodnoty, CI = confidence interval – interval spoľahlivosti; NIS-W = NIS-weakness – slabosť v NIS (motorická sila); R-DOS = Rasch-Built Overall Disability Scale (schopnosť vykonávať každodenné činnosti hlásená pacientom); test chôdze na 10 metrov (rýchlosť chôdze); mBMI = modified body mass index – modifikovaný index telesnej hmotnosti (nutričný stav); COMPASS 31 – Composite Autonomic Symptom Score 31 (skóre autonómnych príznakov podľa hlásenia pacientom)

aVšetky ukazovatele analyzované metódou opakovaných meraní modelu zmiešaného účinku (mixed-effect model repeated measures, MMRM).
bNižšie číslo indikuje menšie postihnutie/menej príznakov.
cVyššie číslo indikuje menšie postihnutie/menšiu poruchu.
dmBMI: index telesnej hmotnosti (body mass index, BMI; kg/m2) násobený sérovou hladinou albumínu (g/l);
vyššie číslo indikuje lepší nutričný stav; nutričný stav bol lepší u Onpattra už po 3 mesiacoch.

U pacientov užívajúcich Onpattro došlo oproti placebu k podobným zlepšeniam v skóre v mNIS+7
a Norfolk QoL-DN u všetkých vedľajších skupín vrátane veku, pohlavia, rasy, regiónu, skóre NIS, stavu mutácie V30M, predchádzajúceho užívania tafamidis meglumínu alebo diflunisalu, štádia ochorenia a pacientov s vopred definovaným srdcovým postihnutím. U pacientov došlo k zlepšeniu vo všetkých skúmaných mutáciách TTR a závažnostiach ochorenia.

U pacientov s vopred definovaným srdcovým postihnutím centrálne hodnotenia echokardiogramov preukázali pokles v hrúbke steny ľavej komory (priemerná hodnota LS rozdielu: −0,9 mm
[95 % CI −1,7; −0,2]) a v dlhodobej záťaži (priemerná hodnota LS rozdielu: −1,37 % [95 % CI –2,48;'
–0,27]) pri liečbe Onpattrom oproti placebu. N-terminálny natriuretický peptid pro-B typu (N-terminal pro-B type natriuretic peptide, NT-proBNP) mal vo východiskom stave hodnotu 727 ng/l u pacientov liečených Onpattrom a hodnotu 711 ng/l u pacientov liečených placebom (geometrická priemerná hodnota). Upravený pomer geometrickej priemernej hodnoty v 18. mesiaci voči východiskovému
stavu bol s Onpattrom 0,89 a s placebom 1,97 (pomer, 0,45; p < 0,001), čo predstavuje 55 % rozdiel v prospech Onpattra.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Onpattrom
vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri hATTR amyloidóze (informácie o použití
v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti Onpattra boli charakterizované meraním plazmatických koncentrácií patisíranu a lipidových zložiek DLin-MC3-DMA a PEG2000-C-DMG.

Absorpcia

Hodnoty presahujúce 95 % patisíranu v obehu súvisia s lipidovými nanočasticami. Pri dávkovacej
schéme 300 mikrogramov/kg každé 3 týždne bol rovnovážny stav dosiahnutý do 24 týždňov liečby. Odhadovaná priemerná hodnota ± SD maximálnej koncentrácie (Cmax), najnižšej koncentrácie (Cmin) a plochy pod krivkou (AUCτ) patisíranu v ustálenom stave boli 7,15 ± 2,14 µg/ml,
0,021 ± 0,044 µg/ml a 184 ± 159 µg·h/ml v danom poradí. Akumulácia AUCτ bola 3,2-násobná
v rovnovážnom stave v porovnaní s prvou dávkou.

Odhadovaná priemerná hodnota ± SD Cmax, Cmin a AUCτ DLin-MC3-DMA v ustálenom stave boli
40,2 ± 11,5 µg/ml; 1,75 ± 0,698 µg/ml a 1403 ± 105 µg·h/ml v danom poradí. Akumulácia AUCτ bola
1,76-násobná v rovnovážnom stave v porovnaní s prvou dávkou.

Odhadovaná priemerná hodnota ± SD Cmax, Ctrough a AUCτ PEG2000-C-DMG v ustálenom stave boli
4,22 ± 1,22 µg/ml; 0,0236 ± 0,0093 µg/ml a 145 ± 64,7 µg·h/ml v danom poradí. V porovnaní s prvou dávkou nedošlo v rovnovážnom stave k žiadnej akumulácii AUCτ.

Distribúcia

Väzba Onpattra na plazmatické proteíny je nízka, s hodnotou ≤ 2,1 % väzby pozorovanej in vitro pri
ľudskom sérovom albumíne a ľudskom α1-kyslom glykoproteíne. Pri dávkovacej schéme
300 mikrogramov na kg každé 3 týždne bola priemerná hodnota ± SD stabilizovaného objemu distribúcie (Vss) patisíranu, DLin-MC3-DMA a PEG2000-C-DMG 0,26 ± 0,20 l/kg; 0,47 ± 0,24 l/kg a 0,13 ± 0,05 l/kg v uvedenom poradí.

Biotransformácia

Patisíran je metabolizovaný nukleázami na nukleotidy rozličnej dĺžky. DLin-MC3-DMA je primárne
metabolizovaný hydrolýzou na kyselinu 4-dimetylaminobutánovú (DMBA). PEG2000-C-DMG je
metabolizovaný minimálne alebo vôbec.

Eliminácia

Pri dávkovacej schéme 300 mikrogramov/kg každé 3 týždne bola priemerná hodnota ± SD
stabilizovanej plazmatickej koncentrácie (CLss) patisíranu 3,0 ± 2,5 ml/h/kg. Priemerná hodnota ± SD polčasu konečnej eliminácie(t1/2β) patisíranu bola 3,2 ± 1,8 dní. Menej ako 1 % patisíranu v podanej dávke sa objavilo neporušené v moči.

Odhadovaná priemerná hodnota ± SD CLss DLin-MC3-DMA v ustálenom stave bola
2,1 ± 0,8 ml/h/kg. Približne 5,5 % DLin-MC3-DMA sa vo forme metabolitu (DMBA) objavilo po
96 hodinách v moči.

Odhadovaná priemerná hodnota ± SD CLss PEG2000-C-DMG v ustálenom stave bola 2,1 ± 0,6 ml/h/kg. U potkanov a opíc je PEG2000-C-DMG vylučovaný nezmenený do žlče. Vylučovanie PEG2000-C-DMG u ľudí nebolo merané.

Linearita/nelinearita

Expozícia patisíranu a lipidovým zložkám (DLin-MC3-DMA a PEG2000-C-DMG) sa zvyšovala
úmerne so zvyšovaním dávky v rámci rozsahu hodnotenom v klinických štúdiách (10 až
500 mikrogramov/kg). Patisíran a lipidové zložky prejavujú lineárnu a časovo nezávislú farmakokinetiku pri chronickom dávkovaní pri dávkovacej schéme 300 mikrogramov/kg každé
3 týždne.

Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah(y)

Pri zvýšení dávky patisíranu došlo k vyššej redukcii hladiny TTR, pričom maximálne stabilizované
redukcie pri expozíciách patisíranu sa dosiahli pri dávke 300 mikrogramov/kg každé 3 týždne.

Interakcie

Zložky Onpattra nie sú inhibítormi ani induktormi enzýmov cytochrómu P450 ani transportérov okrem
CYP2B6 (pozri časť 4.5). Patisíran nie je substrátom enzýmov cytochrómu P450.

Špeciálne populácie

Pohlavie a rasa
V klinických štúdiách sa nezistili významné rozdielnosti v stabilizovaných farmakokinetických parametroch ani v redukcii hladiny TTR podľa pohlavia a rasy (belošskej oproti nebelošskej).

Hmotnosť
Žiadne údaje nie sú k dispozícii u pacientov vážiacich ≥ 110 kg.

Starší pacienti
V placebom kontrolovanej štúdii bolo 62 (41,9 %) pacientov liečených Onpattrom vo veku ≥ 65 rokov
a 9 (6,1 %) pacientov bolo vo veku ≥ 75 rokov. Nezistili sa žiadne významné rozdielnosti
v rovnovážnych farmakokinetických parametroch ani v redukcii hladiny TTR pri porovnaní pacientov
vo veku < 65 rokov a vo veku ≥ 65 rokov.

Porucha funkcie pečene
Pri analýzach farmakokinetiky a farmakodynamiky u populácie sa neprejavil žiaden vplyv miernej poruchy funkcie pečene (bilirubín ≤ 1 x HHN a AST > 1 x HHN, alebo bilirubín > 1,0 až 1,5 x HHN a akákoľvek hodnota AST) na expozíciu patisíranom ani na redukciu hladiny TTR pri porovnaní
s pacientmi s normálnou funkciou pečene. Onpattro nebolo skúmané u pacientov so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie pečene.

Porucha funkcie obličiek
Pri analýzach farmakokinetiky a farmakodynamiky u populácie sa neprejavil žiaden vplyv miernej alebo stredne závažnej poruchy funkcie obličiek (eGFR ≥ 30 až < 90 ml/min/1,73 m2) na expozíciu patisíranom ani na redukciu hladiny TTR pri porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek. Onpattro nebolo skúmané u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek alebo s posledným štádiom ochorenia obličiek.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Všeobecná toxikológia

U potkanov aj opíc boli pečeň a slezina hlavnými cieľovými orgánmi toxicity. Pri intravenóznom
podávaní Onpattra došlo ku zvýšeniu sérových pečeňových markerov (ALT, AST, ALP a/alebo

celkový bilirubínu) a k histopatologickým nálezom v pečeni (hepatocelulárna nekróza/jednobunková nekróza, zápal, pigmentová depozícia a/alebo monocytová infiltrácia) pri dávke
> 100 mikrogramov/kg každé 4 týždne u potkanov a pri dávke > 1,0 mg/kg každé 3 týždne u opíc.
V slezine bola u potkanov pozorovaná lymfoidná atrofia/nekróza a histiocytóza v bielej dreni a u opíc bola pozorovaná hypocelularita červenej drene.

Vo všeobecnosti pri všetkých nálezoch pozorovaných na konci podávania dávok v štúdiách zameraných na toxicitu u potkanov a opíc došlo buď k úplnému zotaveniu alebo k zníženiu ich závažnosti na konci 60- až 90-dňového obdobia pre zotavenie, čo naznačuje, že toxicity boli aspoň čiastočne reverzibilné.

Genotoxicita/Karcinogenita

Onpattro nevykazoval genotoxický potenciál in vitro a in vivo a nebol karcinogénny u transgénnych
rasH2 myší.

Reprodukčná toxicita

Hoci u potkanov došlo pri použití náhrady patisíranu špecifickej pre potkanov k zníženiam sérových
hladín TTR (≥ 90 %), tyroxínu (≥ 66 %) a vitamínu A (≥ 75 %), neboli zistené žiadne účinky na
fertilitu u samcov alebo samíc, na embryo-fetálny vývin, ani na prenatálny/postnatálny vývin.

U králikov Onpattro viedol k spontánnym abortom, zníženému embryo-fetálnemu prežívaniu
a zníženej fetálnej telesnej hmotnosti pri dávkach ≥ 1 mg/kg (HED 3,2-násobok RHD). Patisíran nie je farmakologicky aktívny u králikov, tieto účinky nie sú spôsobené poklesom hladiny TTR, tyroxínu ani vitamínu A.

Intravenózne podávanie Onpattra nemalo žiaden účinok na hodnotenia reprodukcie u pohlavne zrelých samcov makakov dlhochvostých.

Patisíran nebol prítomný v mlieku samíc potkanov, aj keď malé množstvá lipidovej zložky DLin- MC3-DMA a PEG2000-C-DMG boli prítomné v mlieku (do 7 % konkomitantných plazmatických koncentrácií u matky). Neboli pozorované žiadne nežiaduce účinky u mláďat.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

DLin-MC3-DMA ((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriakonta-6,9,28,31-tetraén-19-yl-4-(dimetylamino)
butanoát)
PEG2000-C-DMG (α-(3’-{[1,2-di(myristyloxy)propanoxy]karbonylamino}propyl)-ω-metoxy, polyoxyetylén)
DSPC (1,2-distearoyl-sn-glycero-3-fosfocholín)
cholesterol
heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného dihydrogenfosforečnan draselný, bezvodý chlorid sodný
voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6 .3 Čas použiteľnosti

Neotvorené liekovky

2 roky.

Po zriedení

Chemická a fyzikálna stabilita lieku bola preukázaná po dobu 16 hodín pri izbovej teplote (do 30 ºC).
Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť ihneď po zriedení. Ak sa nepoužije ihneď, za čas a podmienky uchovávania lieku pred použitím zodpovedá používateľ. Doba uchovávania nemá prekročiť 16 hodín pri 2 °C až 8 °C alebo pri izbovej teplote (do 30 ºC) vrátane času podávania infúzie.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.

Ak nie je k dispozícii chladnička, Onpattro sa môže uchovávať pri izbovej teplote do 25 °C po dobu
14 dní.

Podmienky na uchovávanie po zriedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

5 ml koncentrát v liekovke zo skla typu I s chlórbutylovou zátkou a hliníkovým výklopným uzáverom. Veľkosť balenia je 1 liekovka.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Tento liek je určený len na jednorazové použitie.

Pred podaním intravenóznej infúzie sa Onpattro musí zriediť 9 mg/ml (0,9 %) roztokom chloridu sodného. Zriedenie roztoku na infúzne podanie musí vykonať zdravotnícky pracovník za aseptických podmienok podľa nasledovných pokynov:
• Vyberte Onpattro z chladničky. Nepretrepávajte ani nemiešajte.
• Ak bola liekovka zmrazená, zlikvidujte ju.
• Vizuálne skontrolujte prítomnosť častíc alebo zmenu sfarbenia. Nepoužívajte, ak sú prítomné cudzorodé častice alebo došlo k zmene sfarbenia. Onpattro je biely až takmer biely, opalescentný, homogénny roztok. Na vnútornej stene liekovky, zvyčajne pod uzáverom, možno pozorovať bielu až žltobielu vrstvu. Kvalita lieku nie je za prítomnosti tejto bielej až žltobielej vrstvy ovplyvnená.
• Vypočítajte požadovaný objem Onpattra na základe odporúčaného dávkovania podľa telesnej hmotnosti (pozri časť 4.2).
• Natiahnite celý objem jednej alebo viacerých liekoviek do jednej sterilnej injekčnej striekačky.
• Prefiltrujte Onpattro cez sterilný 0,45 mikrónový polyétersulfónový (PES) filter injekčnej striekačky do sterilnej nádoby.
• Sterilnou injekčnou striekačkou natiahnite požadovaný objem prefiltrovaného Onpattra zo
sterilnej nádoby.
• Zrieďte požadovaný objem prefiltrovaného Onpattra v infúznom vaku obsahujúcom 9 mg/ml (0,9 %) roztok chloridu sodného tak, aby celkový objem bol 200 ml. Infúzne vaky nesmú obsahovať bis-(2-etylhexyl)ftalát (DEHP).
• Roztok premiešajte opatrným prevrátením vaku. Nepretrepávajte. Nemiešajte ani nerieďte s
inými liekmi.

• Všetok nepoužitý objem Onpattra zlikvidujte. Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Alnylam Netherlands B.V. Strawinskylaan 3051
1077ZX Amsterdam
Holandsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/18/1320/001



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.