a chemoterapia: Pacientom, ktorí sa podrobujú vysoko emetogénnej chemoterapii, napr. dostávajú vysokú dávku cisplatiny, sa ondansetron môže podávať intravenózne.
Aby sa zabránilo dodatočnému alebo dlhotrvajúcemu vracaniu po prvých 24 hodinách, perorálna liečba ondansetronom má pokračovať ešte 5 dní po ukončení terapie.
Pre perorálne podávanie sa odporúča dávka 8 mg dvakrát denne. Deti (vo veku 2 roky a staršie) a mladiství (menej ako 18 rokov):
Skúsenosti s detskými pacientami sú obmedzené.
Deťom starším ako 2 roky sa ondansetron môže podať vo forme jednorazovej intravenóznej dávky bezprostredne pred chemoterapiou, následne 4 mg perorálne o dvanásť hodín neskôr.
Perorálne podávanie dávky zodpovedajúcej povrchu tela má pokračovať ešte 5 dní po liečbe. Deti
s celkovým povrchom tela medzi 0,6 a 1,2 m2 majú dostávať 4 mg 3- krát denne, deti s povrchom tela nad 1,2 m2 majú dostávať 8 mg 3-krát denne.
Nie sú žiadne skúsenosti s liečbou detí mladších ako 2 roky.
ONDANSETRON SANDOZ filmom obalené tablety sa nesmie podávať deťom s celkovým povrchom tela menším ako 0,6 m2 .
Starší pacienti:
Nie je potrebná žiadna zmena dávkovania, dávkovacej frekvencie, ani spôsobu podávania. Pozrite aj „Špeciálne skupiny pacientov“.
Pooperačná nevoľnosť a vracanie (PONV):
Dospelí:
Prevencia PONV: Ondansetron možno podávať perorálne alebo intravenózne.
Perorálne podávanie: 16 mg jednu hodinu pred anastéziou. Eventuálne 8 mg jednu hodinu pred anestéziou, ďalej ďalšie dve dávky 8 mg v 8-hodinových intervaloch.
Liečba potvrdenej PONV: Odporúča sa intravenózne podávanie. Deti (vo veku 2 roky a staršie)a mladiství (menej ako 18 rokov) :
Prevencia a liečba PONV: Odporúča sa pomalé intravenózne podanie.
Starší pacienti:
S použitím ondansetronu na prevenciu a liečbu pooperačnej nevoľnosti a vracania u osôb staršieho veku sú obmedzené skúseností.
Pozrite aj „Špeciálne skupiny pacientov“.
Špeciálne skupiny pacientov:
Pacienti so zhoršenou funkciou obličiek:
Nie je potrebná žiadna zmena dávkovania, dávkovacej frekvencie, ani spôsobu podávania.
Pacienti so zhoršenou funkciou pečene:
Klírens ondansetronu sa významne redukuje a sérový polčas sa významne predlžuje u pacientov s miernym alebo vážnym zhoršením hepatálnej funkcie. U takýchto pacientov denná dávka nemá presiahnuť 8 mg.
Pacienti s odchýlkou sparteinového/debrisochínového metabolizmu:
U jedincov s uvedenou odchýlkou metabolizmu nie je polčas eliminácie ondansetronu ovplyvnený. Títo pacienti sa ani po opakovanom podávaní ondansetronu nelíšili od bežnej populácie. Preto u týchto pacientov nie je potrebná úprava dávkovania.
4.3. Kontraindikácie
Precitlivenosť na ondansetron alebo na iného selektívneho antagonistu 5-HT3 - receptorov (napríklad granisetron, dolasetron) alebo na niektorú z pomocných látok .
4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Nakoľko je ondansetron známy svojím vplyvom na predĺženie prechodu cez hrubé črevo, pacienti s príznakmi subakútneho upchatia čriev musia byť po podaní lieku sledovaní.
Ondansetron nie je indikovaný na predchádzanie a liečbu pooperačnej nevoľnosti a vracania u detí po intraabdominálnej operácii.
Po adenotonziliárnej operácii antiemetiká podané na prevenciu vracania môžu zakryť vnútorné krvácanie. Títo pacienti musia byť po podaní ondansetronu pozorne sledovaní.
ONDANSETRON SANDIZfilmom obalené tablety sa nesmú podávať deťom s celkovým povrchom tela menším ako 0,6 m2.
Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami neznášanlivosti galaktózy, deficiencie Lappovej laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú tento liek užívať.
4.5. Liekové a iné interakcie
Neexistuje dôkaz o tom, že by ondansetron indukoval alebo inhiboval metabolizmus iných liekov, ktoré sa spolu s ním bežne podávajú. Špecifické štúdie preukázali, že ondansetron neinteraguje s alkoholom, temazepanom, furosemidom, alfentanilom, propofolom a tiopentalom.
Ondansetron je metabolizovaný prostredníctvom početných pečeňových enzýmov cytochrómu P-450: CYP3A4, CYP2D6 a CYP1A2. V dôsledku existencie niekoľkých pečeňových enzýmov schopných metabolizovať ondansetron, je inhibícia enzýmu alebo znížená aktivita enzýmu (napr. pri genetickej deficiencii enzýmu CYP2D6) normálne kompenzovaná ostatnými enzýmami a spôsobuje len malú alebo bezvýznamnú zmenu v celkovom klírense ondansetronu alebo dávkovaní.
Fenytoín, karbamazepín a rifampicín: U pacientov liečených silnými induktormi CYP3A4 (napr. fenytoín, karbamazepín a rifampicín) bol perorálny klírens ondansetronu zvýšený a koncentrácie ondansetronu v krvi znížené.
Tramadol: Údaje z malého počtu štúdii naznačujú, že ondansetron môže znižovať analgetický účinok tramadolu.
4.6. Gravidita a laktácia
Gravidita:
Údaje z obmedzeného počtu gravidít nenaznačujú žiadne nežiaduce reakcie ondansetronu na graviditu alebo zdravie plodu/novorodenca. V súčasnosti nie sú k dispozícii žiadne relevantné epidemiologické údaje. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj. Pri predpisovaní lieku gravidným ženám
je potrebná opatrnosť najmä v prvom trimestri. Je potrebné zvážiť riziko a prínos liečby ondansetronom.
Laktácia:
Testy preukázali, že ondansetron prechádza do mlieka dojčiacich zvierat a preto sa odporúča, aby matky užívajúce ondansetron nedojčili svoje deti.
4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
V psychomotorických testoch sa dokázalo, že ondansetron nemá sedatívny účinok a ani neoslabuje pozornosť.
Ondansetron nemá žiadny alebo len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať
stroje.
4.8. Nežiaduce účinky
Veľmi časté (>1/10), časté (>1/100, <1/10), menej časté (>1/1000, <1/100), zriedkavé
(>1/10 000, <1/1000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), zahŕňajúce jednotlivé hlásenia.
Poruchy imunitného systému:
Zriedkavé: bezprostredné reakcie z precitlivenosti, niekedy závážné, vrátane anafylaxie. Anafylaxia môže byť smrteľná.
Reakcie z precitlivenosti boli tiež pozorované u pacientov , ktorí boli precitlivení na iných selektívnych antagonistov 5-HT3 – receptorov.
Poruchy nervového systému:
Zriedkavé: boli hlásené extrapyramídové vedľajšie účinky, ako sú okulogyrická kríza/dystonická reakcia bez jasného dôkazu pretrvávajúcich klinických následkov a zriedkavo boli pozorované záchvaty neznámeho farmakologického mechanizmu, ktoré môžu súvisieť s účinkom ondansetronu.
Poruchy srdca:
Zriedkavé: bolesť na hrudníku s alebo bez depresie ST segmentu, srdcová arytmia, hypotenzia a bradykardia.
Gastrointestinálne poruchy:
Časté: ondansetron je známy svojím vplyvom na predĺženie prechodu cez hrubé črevo a môže spôsobovať zápchu u niektorých pacientov. Pacienti s príznakmi subakútneho upchatia čriev musia byť po podaní lieku sledovaní.
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:
Časté: bolesť hlavy, návaly horúčavy alebo tepla, štikútanie.
Zriedkavé: prechodné zrakové poruchy ( napríklad rozmazané videnie) a závrat počas rýchleho intravenózneho podania ondansetronu.
Vyšetrenia:
Menej časté: nesymptomatické zvýšenie hodnôt funkčných pečeňových testov.
4.9 Predávkovanie
K dispozícii je málo údajov o predávkovaní ondansetronom, avšak existuje limitovaný počet pacientov, u ktorých k predávkovaniu došlo. Medzi zaznamenané prejavy patrili poruchy videnia, ťažká zápcha, hypotenzia a vazovagálna epizóda s prechodnou AV blokádou druhého stupňa. Vo všetkých prípadoch došlo k úplnému ústupu komplikácií. Nie je známe špecifické antidotum pre ondansetron, preto sa pri všetkých prípadoch podozrenia na predávkovanie musí zahájiť vhodná symptomatická a podporná liečba.
Použitie ipekakuany pri predávkovaní ondansetronom sa neodporúča vzhľadom na zníženú odpoveď
z dôvodu antiemetického účinku ondansetronu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1. Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antiemetiká, antagonisti sérotonínu (5HT3), ATC kód: A04AA01
Ondansetron je silný, vysoko selektívny antagonista 5HT3 receptorov. Presný mechanizmus jeho účinku pri potlačení nevoľnosti a vracania nie je známy. Chemoterapeutiká a rádioterapia môžu spôsobiť uvoľnenie 5HT v tenkom čreve a spustenie dávivého reflexu aktiváciou vágových aferentných dráh cez 5HT3 receptory. Ondansetron blokuje spustenie tohto reflexu. Aktivácia vágových aferentných dráh môže tiež spôsobiť uvoľnenie 5HT v area postrema, ktorá sa nachádza na spodine štvrtej mozgovej komory, a týmto spôsobom môže tiež podporiť vracanie prostredníctvom centrálneho mechanizmu. Preto je účinok ondansentronu pri liečbe nevoľnosti a vracania vyvolaného cytotoxickou chemoterapiou alebo rádioterapiou pravdepodobne podmienený antagonistickým účinkom 5HT3 receptorov v neurónoch lokalizovaných v centrálnej i periférnej nervovej sústave. Mechanizmus účinku pri pooperačnej nevoľnosti a vracaní nie je známy, ale môže byť rovnaký ako pri nevoľnosti a vracaní vyvolaných cytotoxickou liečbou.
Vo farmakologických štúdiách na dobrovoľníkoch ondansetron nepreukázal sedatívny účinok. Ondansetron neovplyvňuje plazmatické koncentrácie prolaktínu.
Úloha ondansetronu pri vracaní spôsobenom opiátmi nebola dosiaľ zistená.
5.2. Farmakokinetické vlastnosti
Po perorálnom podaní sa ondansetron pasívne a úplne vstrebáva z gastrointestinálneho traktu a podlieha metabolizmu prvého prechodu pečeňou. Maximálne plazmatické koncentrácie približne
30 ng/ml sa dosahujú približne za 1,5 hodiny po podaní dávky 8 mg. Pri dávkach nad 8 mg sa systémová expozícia zvyšuje viac, než je priamo úmerné dávke, čo môže byť dôsledkom určitého poklesu metabolizmu prvého prechodu po podaní vyšších perorálnych dávok. Biologická dostupnosť po perorálnom podaní sa mierne zvyšuje v prítomnosti potravy, ale nie je ovplyvnená antacidami. Štúdie u zdravých starších dobrovoľníkov preukázali mierne, ale nie klinicky významné, s vekom súvisiace zvýšenie perorálnej biologickej dostupnosti (65%) aj polčasu eliminácie ondansetronu'
(5 hodín). Boli zistené aj rozdiely vo farmakokinetických vlastnostiach ondansetronu medzi pohlaviami, keďže u žien bola rýchlosť a miera absorpcie po perorálnom podaní dávky vyššia, systematický klírens a distribučný objem (s úpravou na telesnú hmotnosť) boli znížené.
Farmakokinetika ondansetronu po perorálnom, intramuskulárnom (i.m.) a intravenóznom (i.v.) podaní je podobná, s koncovým polčasom približne 3 hodiny a distribučným objemom v rovnovážnom stave približne 140 l. Po i.m. a i.v. podaní ondansetronu sa dosiahla ekvivalentná systémová expozícia.
Po intravenóznej infúzii ondansetronu v dávke 4 mg podávanej počas 5 minút je maximálna plazmatická koncentrácia približne 65 ng/ml. Po intramuskulárnom podaní ondansetronu dosahujú maximálne plazmatické koncentrácie približne 25 ng/ml v priebehu 10 minút po injekcii.
Väzba ondansetronu na proteíny nie je silná (70-76%). Ondansetron sa eliminuje zo systémového obehu prevažne hepatálnym metabolizmom pomocou viacerých enzymatických ciest. Menej ako 5% absorbovanej dávky sa vylučuje v nezmenenej forme močom. Neprítomnosť enzýmu CYP2D6 (debrisochínový polymorfizmus) nemá vplyv na farmakokinetiku ondansetronu. Pri opakovanom podávaní ondansetronu nedochádza k zmene farmakokinetických vlastností.
V štúdii s 21 pediatrickými pacientmi vo veku 3 až 12 rokov, ktorí podstúpili elektívny operačný výkon v celkovej anestézii, boli po jednorazovom intravenóznom podaní ondansetronu v dávke 2 mg (pacienti vo veku 3-7 rokov) alebo 4 mg (pacienti vo veku 8-12 rokov) dokázané znížené absolútne hodnoty klírensu aj distribučného objemu. Stupeň zmien bol závislý od veku, klírens klesal z hodnoty približne 300 ml/min vo veku 12 rokov na 100 ml/min vo veku 3 rokov. Distribučný objem klesol
z hodnoty približne 75 l vo veku 12 rokov na 17 l vo veku 3 rokov. Používanie dávkovania v závislosti od telesnej hmotnosti (0,1 mg/kg až do maximálnej dávky 4 mg) kompenzuje tieto zmeny a predstavuje účinný spôsob normalizácie systémovej expozície u pediatrických pacientov.
U pacientov s poruchou renálnej funkcie (klírens kreatinínu 15-60 ml/min) je po i.v. podaní ondansetronu systémový klírens ako aj distribučný objem ondansetronu znížený, čo vedie k miernemu, ale klinicky bezvýznamnému predĺženiu polčasu eliminácie (5,4 h). Štúdia u pacientov so závažnou poruchou renálnej funkcie, ktorí vyžadovali pravidelnú dialýzu (štúdie medzi dialýzami) ukázala, že po i.v. podaní ondansetronu sa jeho farmakokinetika podstatne nemení.
Štúdie na zdravých starších dobrovoľníkoch ukázali nepatrné vekom mierne ovplyvnené zvýšenie perorálnej biodostupnosti (65%) a biologického polčasu (5 hodín).
U pacientov so závažnou poruchou hepatálnej funkcie je po perorálnom, intravenóznom, alebo intramuskulárnom podaní systémový klírens ondansetronu značne znížený s predĺženými polčasmi eliminácie (15-32 hodín) a perorálna biologická dostupnosť dosahuje takmer 100% vzhľadom ku zníženému pre-systémovému metabolizmu.
5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje na základe obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Ondansetron a jeho metabolity sa ukladajú v mlieku potkanov, pomer mlieko/plazma bol 5,2.
Štúdie na klonovaných ľudských srdcových iónových kanáloch ukázali, že ondansetron má potenciál pôsobiť na repolarizáciu cestou blokády HERG sodíkových kanálov. Klinická závažnosť týchto zistení je neurčitá.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1. Zoznam pomocných látok
Jadro
bezvodá laktóza mikrokryštalická celulóza predbobtnaný kukuričný škrob magnéziumstearát.
Filmová vrstva hypromelóza monohydrát laktózy oxid titaničitý (E171) triacetín
žltý oxid železitý (E172)
6.2. Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3. Čas použiteľnosti
3 roky.
6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne špeciálne podmienky skladovania.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Blister z bilaminátovej fólie (PVC/PVdC) a hliníková fólia pokrytá VMCH.
2, 4, 6, 10, 10 x 1, 15, 30, 30 x 1, 50, 50 x 1 a 100 filmom obalených tabliet. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6. Pokyny na použitie a zaobchádzanie s liekom
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10
A-6250 Kundl, Rakúsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
jún 2006