ONDANSETRON KALCEKS 2 MG/ML INJEKČNÝ/INFÚZNY ROZTOK sol ijf 10x2 ml/4 mg (amp.skl.)

5 mg/m

5 mg/m

5 mg/m

i.v. a

Plocha telesného povrchu Deň 1 Deň 2-6 <0,6 m2 2 2 mg perorálne* po 12 hodinách 2 mg perorálne* každých 12 hodín ≥0,6 m2 až ≤1,2 m2 2 4 mg perorálne* po 12 hodinách 4 mg perorálne* každých 12 hodín >1,2 m2 2 8 mg perorálne* po 12 hodinách 8 mg perorálne* každých 12 hodín

i.v. a

i.v. alebo 8 mg i.v. a

* Má sa použiť vhodná dostupná perorálna lieková forma (napr. sirup, perorálny roztok, tablety).

 Dávk ovani e podľa tel esnej  hmot nost i

Ondansetrón má byť podávaný ako jednorazová intravenózna dávka 0,15 mg/kg bezprostredne pred
chemoterapiou. Intravenózna dávka nesmie prekročiť 8 mg. V deň 1 môžu byť podané ďalšie dve intravenózne dávky v 4-hodinových intervaloch. Perorálne dávkovanie môže začať o 12 hodín neskôr a môže pokračovať až 5 dní (pozri tabuľku 2). Nesmie byť prekročená dávka pre dospelých.

Tabuľka 2 Dávkovanie podľa telesnej hmotnosti u detí a dospievajúcich vo veku od
6 mesiacov do 17 rokov

Telesná hmotnosť	Deň 1	Deň 2-6
≤10 kg	až 3 dávky 0,15 mg/kg i.v. každé 4 hodiny	2 mg perorálne* každých 12 hodín
>10 kg	až 3 dávky 0,15 mg/kg i.v. každé 4 hodiny	4 mg perorálne* každých 12 hodín

* Má sa použiť vhodná dostupná perorálna lieková forma (napr. sirup, perorálny roztok, tablety).

Pooperačná nevoľnosť avracanieudetíadospievajúcichod1mesiacado17rokov

Na prevenciu pooperačnej nevoľnosti a vracania u pediatrických pacientov podstupujúcich chirurgický
zákrok v celkovej anestézii sa podáva jednorazová dávka ondansetrónu pomalou intravenóznou
injekciou (za čas nie kratší ako 30 sekúnd) v dávke 0,1 mg/kg (až po maximálnu dávku 4 mg) pred
anestéziou, počas nej alebo po nej alebo po chirurgickom zákroku.
Na liečbu existujúcej pooperačnej nevoľnosti a vracania u pediatrických pacientov sa odporúča dávka
0,1 mg/kg ondansetrónu (až po maximálnu dávku 4 mg) podávaná pomalou intravenóznou injekciou.

Starší pacienti (≥65 rokov)

Nevoľnosť avracaniespôsobenéchemoterapiouarádioterapiou

U pacientov vo veku 65 rokov alebo starších majú byť všetky intravenózne dávky zriedené a podávané
infúziou počas najmenej 15 minút. Pokiaľ je nutné opakované dávkovanie, je potrebné ich podávať
s odstupom aspoň 4 hodín.

U pacientov vo veku 65 až 74 rokov môže byť úvodná dávka 8 mg alebo 16 mg podávaná formou infúzie po dobu najmenej 15 minút. Potom môžu nasledovať ďalšie dve dávky 8 mg, podávané infúziou počas 15 minút s odstupom najmenej 4 hodín.

U pacientov vo veku 75 rokov alebo starších nesmie byť začiatočná dávka ondansetrónu, podávaná formou infúzie po dobu najmenej 15 minút, vyššia ako 8 mg. Táto dávka môže byť nasledovaná dvoma ďalšími intravenóznymi dávkami 8 mg podávanými infúziou počas aspoň 15 minút s časovým odstupom aspoň 4 hodiny (pozri časť 5.2).

Pooperačná nevoľnosť avracanie

S používaním ondansetrónu v prevencii a liečbe pooperačnej nevoľnosti a vracania u starších
pacientov sú obmedzené skúsenosti. Ondansetrón je však pacientmi staršími ako 65 rokov dobre
tolerovaný.

P acienti s poruchou funkcie pečene
Klírens ondansetrónu je významne znížený a sérový polčas významne predĺžený u pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene. U týchto pacientov sa nemá prekročiť
celková denná dávka 8 mg.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek
Nie sú potrebné žiadne úpravy dávky, frekvencie podávania ani spôsobu podávania.

Pacienti s poruchou metabolizmu sparteínu/debrisochínu
Eliminačný polčas ondansetrónu sa nemení u pacientov s poruchou sparteínového a debrisochínového metabolizmu. U týchto pacientov sa po opakovanom podávaní dávok zistili rovnaké koncentrácie
liečiva ako u bežnej populácie. Nevyžadujú sa žiadne úpravy denného dávkovania alebo intervalu dávkovania.

Kompatibilita sinýmiliekmi

Ondansetrón sa môže podávať intravenóznou infúziou (1 mg/hodina). Hoci sa ondansetrón nesmie
súčasne miešať s inými infúznymi liekmi, môžu byť nasledujúce lieky podávané pomocou miesta Y
infúznej súpravy s ondansetrónom v koncentrácii ondansetrónu 16 až 160 mikrogramov/ml (napr.
8 mg/500 ml a 8 mg/50 ml).

- Cisplatina: Koncentrácie do maximálne 0,48 mg/ml (napr. 240 mg v 500 ml) možno podávať počas 1 až 8 hodín.
- 5-fluóruracil: Koncentrácie do maximálne 0,8 mg/ml (napr. 2,4 g v 3 litroch alebo 400 mg
v 500 ml) podávané rýchlosťou najmenej 20 ml/hodinu (500 ml/24 hodín). Vyššie koncentrácie
5-fluóruracilu môžu spôsobiť vyzrážanie ondansetrónu. Infúzia 5-fluóruracilu môže obsahovať až
0,045 % chloridu horečnatého pridaného k ďalším pomocným látkam, u ktorých sa preukázala
kompatibilita.
- Karboplatina: Koncentrácie v rozmedzí 0,18 mg/ml až 9,9 mg/ml (napr. 90 mg v 500 ml až
990 mg v 100 ml) podávané počas 10 minút až jednej hodiny.
- Etopozid: Koncentrácie v rozmedzí 0,144 mg/ml až 0,25 mg/ml (napr. 72 mg v 500 ml až 250 mg
v 1000 ml), podávané po dobu 30 minút až jednej hodiny.
- Ceftazidím: Dávky v rozmedzí 250 mg až 2000 mg rekonštituované vodou na injekcie podľa odporúčania výrobcu (napr. 2,5 ml na 250 mg a 10 ml na 2 g ceftazidímu) a podávané ako intravenózna bolusová injekcia počas približne 5 minút.
- Cyklofosfamid: Dávky v rozmedzí 100 mg až 1 g, rekonštituované vodou na injekcie (5 ml na
100 mg cyklofosfamidu) podľa odporúčania výrobcu a podávané ako intravenózna bolusová injekcia počas približne 5 minút.
- Doxorubicín: Dávky v rozmedzí 10-100 mg rekonštituované vodou na injekcie (5 ml na 10 mg
doxorubicínu) podľa odporúčania výrobcu a podávané ako intravenózna bolusová injekcia počas približne 5 minút.
- Sodná soľ dexametazón-fosfátu: 20 mg sodnej soli dexametazón-fosfátu môže byť podávané ako pomalá intravenózna injekcia po dobu 2-5 minút do miesta Y infúznej súpravy, dodávajúcej 8 mg
alebo 16 mg ondansetrónu zriedeného v 50-100 ml kompatibilnej infúznej tekutiny po dobu
približne 15 minút. Kompatibilita medzi sodnou soľou dexametazón-fosfátu a ondansetrónom bola
preukázaná pri podávaní týchto liečiv rovnakou dávkovacou súpravou v koncentráciách od
32 mikrogramov/ml do 2,5 mg/ml sodnej soli dexametazón-fosfátu a 8 mikrogramov/ml až
1 mg/ml ondansetrónu.

Spôsob podávania

Intravenózne alebo intramuskulárne použitie.
Ondansetron Kalceks možno podávať pomalou intravenóznou injekciou alebo pomalou intravenóznou infúziou alebo intramuskulárnou injekciou.
Pokyny na riedenie lieku pred podaním a kompatibilné roztoky, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Pri súčasnom podávaní ondansetrónu s apomorfínium-chloridom bola hlásená závažná hypotenzia
a strata vedomia.
Súčasné užívanie s apomorfínom je kontraindikované (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Reakcie z precitlivenosti boli popísané u pacientov, u ktorých sa zistila precitlivenosť na ostatné selektívne antagonisty 5-HT3 receptorov.

Respiračné príhody sa majú liečiť symptomaticky a zdravotnícki pracovníci im majú venovať osobitnú pozornosť ako prejavu reakcií z precitlivenosti.

Ondansetrón predlžuje QT interval v závislosti od dávky (pozri časť 5.1). Okrem toho boli po uvedení lieku na trh hlásené prípady torsade de pointes u pacientov, ktorí sa liečili ondansetrónom. Ondansetrón nemá byť podaný pacientom s vrodeným syndrómom predĺženého QT intervalu. Ondansetrón sa má podávať opatrne u pacientov, ktorí majú alebo sa u nich môže vyvinúť predĺženie QT intervalu, vrátane pacientov s abnormalitami elektrolytov, s kongestívnym zlyhávaním srdca, bradyarytmiami alebo u pacientov, ktorí užívajú iné lieky spôsobujúce predĺženie QT intervalu alebo poruchy elektrolytov.

Pred podaním ondansetrónu sa má najprv upraviť hypokaliémia a hypomagneziémia.
Preto sa pri podávaní ondansetrónu má venovať pozornosť pacientom s arytmiami alebo poruchami
prevodového systému srdca, pacientom liečeným antiarytmikami alebo betablokátormi a pacientom so závažnou nerovnováhou elektrolytov.

Pri súčasnom podaní ondansetrónu a iných sérotonínergických látok bol opísaný sérotonínový syndróm (pozri časť 4.5). Ak je súbežná liečba ondansetrónom a inými sérotonínergickými látkami klinicky oprávnená, odporúča sa pozorné sledovanie pacienta.

Pretože ondansetrón môže predlžiť čas prechodu hrubým črevom, odporúča sa opatrnosť u pacientov so zníženou motilitou čreva (alebo s nepriechodnosťou čriev). U týchto pacientov je potrebné starostlivo sledovať funkciu ich čriev.

Podanie ondansetrónu na prevenciu nevoľnosti a vracania u pacientov pri operácii v adenotonzilárnej oblasti môže maskovať okultné krvácanie. Preto je potrebné týchto pacientov po podaní ondansetrónu starostlivo sledovať.

Pediatrická populácia
Pediatrickí pacienti, ktorí dostávajú ondansetrón s hepatotoxickými chemoterapeutikami, sa majú dôkladne sledovať ohľadom poruchy funkcie pečene.

Pomocné látky
Tento liek obsahuje 3,52 mg sodíka na ml, čo zodpovedá 0,18 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.

4.5 Liekové a iné interakcie

Nepreukázala sa indukcia alebo inhibícia metabolizmu iných liečiv často podávaných súbežne
s ondansetrónom. Vykonané štúdie nepreukázali interakcie pri podávaní ondansetrónu s alkoholom, temazepanom, furosemidom, alfentanilom, tramadolom, morfínom, lidokaínom, tiopentalom alebo
propofolom.

Ondansetrón sa metabolizuje prostredníctvom viacerých pečeňových enzýmov cytochrómu P450
(CYP3A4, CYP2D6 a CYP1A2). Vzhľadom na to, že sa na metabolizme ondansetrónu podieľa

viacero pečeňových enzýmov, je riziko kompetitívnych metabolických interakcií nízke a inhibícia enzýmu alebo redukcia aktivity enzýmových systémov (napr. pri genetickej deficiencii enzýmu CYP2D6) je kompenzovaná inými enzýmami; preto by v týchto prípadoch nemalo dochádzať k zmene celkového klírensu ondansetrónu.

Je potrebná opatrnosť, ak sa ondansetrón podáva súbežne s liekmi predlžujúcimi QT interval a/alebo spôsobujúcimi poruchy rovnováhy elektrolytov. Užívanie ondansetrónu s liekmi, ktoré predlžujú QT interval, môže viesť k jeho ďalšiemu predĺženiu. Súčasné užívanie ondansetrónu s kardiotoxickými liečivami (napr. antracyklínmi (ako doxorubicín, daunorubicín) alebo trastuzumabom), antibiotikami (napr. erytromycínom), antimykotikami (napr. ketokonazolom), antiarytmikami (napr. amiodarónom) a betablokátormi (napr. atenololom alebo timololom) môže viesť k zvýšenému riziku arytmií (pozri časť 4.4).

Apomorfín
Po podaní ondansetrónu s apomorfínium-chloridom boli hlásené prípady silnej hypotenzie a straty
vedomia. Súbežné použitie s apomorfínom je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Fenytoín, karbamazepín a rifampicín
U pacientov liečených silnými induktormi CYP3A4 (napr. fenytoín, karbamazepín alebo rifampicín)
bol perorálny klírens ondansetrónu zvýšený a koncentrácie ondansetrónu v krvi znížené.

Sérotonínergické lieky (napr. SSRI a SNRI)
Po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady sérotonínového syndrómu (vrátane zmeny mentálneho stavu, autonómnej nestability a neuromuskulárnych abnormalít) u pacientov súbežne používajúcich
ondansetrón a iné sérotonínergické lieky vrátane selektívnych inhibítorov spätného vychytávania
sérotonínu (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors, SSRI) a inhibítorov spätného vychytávania sérotonínu a noradrenalínu (Serotonin Noradrenalin Reuptake Inhibitors, SNRI) (pozri časť 4.4).

Tramadol
Údaje z dvoch malých interakčných štúdií naznačujú, že ondansetrón môže znížiť analgetický účinok
tramadolu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Na základe skúseností z epidemiologických štúdií u ľudí existuje podozrenie, že ondansetrón spôsobuje orofaciálne malformácie, ak sa podáva počas prvého trimestra gravidity.
V jednej kohortovej štúdii zahŕňajúcej 1,8 milióna gravidných žien bolo používanie ondansetrónu
počas prvého trimestra spojené so zvýšeným rizikom rázštepu pier, čeľuste a podnebia (3 ďalšie prípady na 10 000 liečených žien; upravené relatívne riziko 1,24; (95 % IS 1,03-1,48)).
V dostupných epidemiologických štúdiách srdcových malformácií sa uvádzajú protichodné výsledky.
Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na reprodukčnú toxicitu. Ondansetrón sa nemá používať počas prvého trimestra gravidity.

Dojčenie
Nie je známe, či sa ondansetrón vylučuje do materského mlieka. Nie sú k dispozícii žiadne údaje
o účinkoch ondansetrónu na dojčené dieťa alebo o účinkoch ondansetrónu na produkciu materského mlieka. Avšak dostupné údaje u zvierat (potkanov) preukázali vylučovanie ondansetrónu do mlieka.
Preto sa odporúča dojčenie pred liečbou ondansetrónom prerušiť.

Fertilita
Ondansetrón nemá žiadny vplyv na plodnosť.

Ženysreprodukčnýmpotenciálom
Ženy vo fertilnom veku majú zvážiť použitie antikoncepcie.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Ondansetron Kalceks nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá
a obsluhovať stroje.
V psychomotorických testoch ondansetrón neovplyvňuje výkonnosť ani nespôsobuje ospalosť. Vzhľadom na farmakológiu ondansetrónu sa nepredpokladá žiadny nepriaznivý vplyv na tieto
schopnosti.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky sú uvedené nižšie podľa tried orgánových systémov (podľa databázy MedDRA) a frekvencie výskytu (všetky hlásené udalosti). Frekvencie výskytu sú definované ako: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až
<1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov nemožno určiť).

Veľmi časté, časté a menej časté nežiaduce účinky boli všeobecne stanovené z údajov z klinických skúšaní, bol zohľadnený výskyt nežiaducich účinkov u placeba. Zriedkavé a veľmi zriedkavé nežiaduce účinky boli všeobecne určené zo spontánnych údajov po uvedení lieku na trh.
Uvedené frekvencie sú odhadnuté pri štandardných odporúčaných dávkach ondansetrónu. Poruchyimunitnéhosystému
Zriedkavé: okamžité reakcie z precitlivenosti, ktoré môžu niekedy byť závažné, vrátane
anafylaxie.

Poruchynervovéhosystému
Veľmi časté: bolesť hlavy.
Menej časté: kŕče, poruchy hybnosti (vrátane extrapyramídových príznakov, ako sú dystonické reakcie, okulogyrická kríza a dyskinézia) bez definitívneho dôkazu trvalých
klinických následkov.
Zriedkavé: závraty, prevažne pri veľmi rýchlom intravenóznom podávaní.

Poruchy oka
Zriedkavé: dočasné poruchy videnia (napr. zastreté videnie), prevažne pri veľmi rýchlom
intravenóznom podávaní.
Veľmi zriedkavé:  dočasná slepota prevažne pri intravenóznom podávaní.

Väčšina hlásených prípadov slepoty odznela počas 20 minút. Väčšina pacientov dostávala chemoterapeutické lieky obsahujúce cisplatinu. Niektoré prípady dočasnej slepoty boli hlásené ako prípady kortikálneho pôvodu.

Poruchy srdca a srdcovejčinnosti
Menej časté: bolesť v hrudníku s poklesom alebo bez poklesu ST segmentu na EKG, bradykardia a srdcová arytmia.
Zriedkavé: predĺženie QT intervalu (vrátane torsade de pointes).

Poruchy ciev
Časté: pocit tepla alebo návaly horúčavy.
Menej časté: hypotenzia.

Poruchydýchacejsústavy,hrudníkaamediastína
Menej časté: čkanie.

PoruchygastrointestinálnehotraktuČasté: zápcha. Neznáme: sucho v ústach. Poruchypečeneažlčovýchciest
Menej časté: asymptomatické zvýšenie hodnôt funkčných pečeňových testov. Tieto reakcie boli často pozorované u pacientov liečených chemoterapiou s cisplatinou.

Poruchy k ože  a podkožnéhotkaniva
Časté: sčervenanie.
Veľmi zriedkavé:  toxická kožná erupcia, vrátane toxickej epidermálnej nekrolýzy.

Celkovéporuchya  reakcie v mieste podania
Časté: lokálne podráždenie po intravenóznej aplikácii.

Pediatrická populácia
Profil nežiaducich účinkov u detí a dospievajúcich bol porovnateľný s profilom u dospelých.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Príznaky a prejavy
Existujú obmedzené skúsenosti s predávkovaním ondansetrónom. Pri náhodnom predávkovaní môžu byť očakávané nasledujúce príznaky intoxikácie: poruchy videnia, závažná zápcha, hypotenzia
a vazovagálna reakcia s prechodným AV blokom druhého stupňa. Vo všetkých prípadoch došlo ku
kompletnému vymiznutiu ťažkostí.
Ondansetrón predlžuje QT interval v závislosti od dávky. V prípadoch predávkovania sa odporúča
monitorovanie EKG.

Pediatrická populácia
U dojčiat a detí vo veku 12 mesiacov až 2 rokov boli po neúmyselnom perorálnom predávkovaní ondansetrónom (dávky presahujúce odhadom 4 mg/kg) hlásené prípady zhodné so sérotonínovým syndrómom.

Liečba predávkovania
Špecifické antidotum pre ondansetrón neexistuje. V prípadoch podozrenia na predávkovanie je
potrebná symptomatická a podporná liečba.
Ďalšia liečba má byť podľa klinickej indikácie alebo odporúčaní národného toxikologického centra, ak
je k dispozícii.

Použitie uragogy na liečbu predávkovania ondansetrónom sa neodporúča, pretože vzhľadom na antiemetický účinok samotného ondansetrónu je odozva u pacientov nepravdepodobná.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiemetiká a lieky proti nevoľnosti, antagonisty sérotonínu (5-HT3)
ATC kód: A04AA01

Mechanizmusúčinku
Ondansetrón je silný a vysoko selektívny antagonista 5-HT3 receptorov. Presný mechanizmus jeho účinku na potlačenie nevoľnosti a vracania nie je známy.
Chemoterapia s cytotoxickým účinkom a rádioterapia môžu spôsobovať uvoľňovanie 5-HT (sérotonínu) v tenkom čreve, a tak spúšťať reflex vracania aktiváciou aferentných dráh blúdivého nervu prostredníctvom 5-HT3 receptorov. Ondansetrón blokuje iniciáciu tohto reflexu.
Aktivácia aferentných dráh blúdivého nervu môže tiež spôsobovať uvoľnenie 5-HT (sérotonínu)
v area postrema, čo tiež môže vyvolať vracanie centrálnym mechanizmom. Účinok ondansetrónu na nevoľnosť a vracanie indukované cytotoxickou chemoterapiou a rádioterapiou je preto pravdepodobne

sprostredkovaný kompetitívnym antagonistickým účinkom na 5-HT3 receptory v neurónoch periférneho a centrálneho nervového systému.

Mechanizmus účinku pri pooperačnej nevoľnosti a vracaní nie je známy, ale môže byť analogický
s mechanizmom pri liečbe cytostaticky navodenej nevoľnosti a vracaní.

Farmakodynamickéúčinky
Ondansetrón nemení plazmatické koncentrácie prolaktínu.

PredĺženieQTintervalu
Účinok ondansetrónu na QT interval bol vyhodnotený v dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom a pozitívne (moxifloxacínom) kontrolovanej skríženej štúdii u 58 zdravých dospelých mužov a žien.
Ondansetrón bol podávaný v dávkach 8 mg a 32 mg intravenóznou infúziou počas viac ako 15 minút. Pri najvyššej testovanej dávke 32 mg bol maximálny priemerný (horná hranica 90 % CI) rozdiel
v QTcF oproti placebu po korekcii východiskovými hodnotami 19,6 (21,5) ms. Pri nižšej testovanej
dávke 8 mg bol maximálny priemerný (horná hranica 90 % CI) rozdiel v QTcF oproti placebu po
korekcii východiskovými hodnotami 5,8 (7,8) ms. V tejto štúdii neboli žiadne merania QTcF väčšie ako 480 ms a žiadne predĺženie QTcF nebolo väčšie než 60 ms. Neboli pozorované žiadne významné zmeny v nameraných elektrokardiografických PR alebo QRS intervaloch.

Klinická účinnosť

Pediatrická populácia
Nevoľnosťa vracanie spôsobenéchemoterapiou
Účinnosť ondansetrónu na zvládnutie vracania a nevoľnosti vyvolaných chemoterapiou bola vyhodnotená v dvojito zaslepenom, randomizovanom klinickom skúšaní u 415 pacientov vo veku od
1 do 18 rokov (S3AB3006). Počas dní chemoterapie bol pacientom podaný ondansetrón v dávke
5 mg/m² intravenózne a ondansetrón v dávke 4 mg perorálne po 8 až 12 hodinách alebo ondansetrón
v dávke 0,45 mg/kg intravenózne a placebo perorálne po 8-12 hodinách. Po skončení chemoterapie bola obom skupinám podaná dávka 4 mg ondansetrónu vo forme roztoku dvakrát denne počas troch dní. Úplná kontrola vracania počas najkritickejšieho dňa chemoterapie bola 49 % (v režime 5 mg/m² intravenózne a 4 mg ondansetrónu perorálne) a 41 % (v režime 0,45 mg/kg intravenózne a placebo perorálne).

Dvojito zaslepené, randomizované, placebom kontrolované klinické skúšanie (S3AB4003)
u 438 pacientov vo veku od 1 do 17 rokov preukázalo kompletné potlačenie vracania
v najkritickejšom dni chemoterapie u: 73 % pacientov, ktorým bol ondansetrón podávaný
intravenózne v dávke 5 mg/m² spolu s 2 až 4 mg dexametazónu perorálne; 71 % pacientov, ktorým bol v dňoch chemoterapie podávaný ondansetrón vo forme roztoku v dávke 8 mg spolu s 2 až 4 mg
dexametazónu perorálne. Po chemoterapii bola obidvom skupinám podávaná dávka 4 mg ondansetrónu vo forme roztoku dvakrát denne počas dvoch dní. Medzi dvomi liečebnými skupinami
sa nepozorovali rozdiely v celkovom výskyte alebo povahe nežiaducich účinkov.

Účinnosť ondansetrónu u 75 detí vo veku 6 až 48 mesiacov sa skúmala v otvorenej, nekomparatívnej klinickej štúdii s jednou skupinou (S3A40320). Všetky deti dostávali tri intravenózne dávky ondansetrónu (0,15 mg/kg telesnej hmotnosti každé) podané 30 minút pred začiatkom chemoterapie
a následne po 4 a 8 hodinách od prvej dávky. Úplná kontrola vracania sa dosiahla u 56 % pacientov.

Iná otvorená, nekomparatívna klinická štúdia s jednou skupinou (S3A239) u 28 detí skúmala účinnosť jednej intravenóznej dávky ondansetrónu 0,15 mg/kg telesnej hmotnosti, po ktorej nasledovali dve perorálne dávky 4 mg ondansetrónu u detí mladších ako 12 rokov a 8 mg ondansetrónu u detí starších ako 12 rokov. Úplná kontrola vracania sa dosiahla u 42 % pacientov.

Pooperačnánevoľnosťavracanie
Účinnosť jednorazovej dávky ondansetrónu pri prevencii pooperačnej nevoľnosti a vracania sa

veku od 1 do 24 mesiacov (vek po počatí ≥44 týždňov, hmotnosť ≥3 kg) (S3A40323). U zaradených jedincov sa plánovalo, že podstúpia elektívny chirurgický zákrok v celkovej anestézii a ich ASA status bol ≤ III. Počas piatich minút po navodení anestézie bola podaná jednorazová dávka ondansetrónu
0,1 mg/kg telesnej hmotnosti. Pomer jedincov, u ktorých sa vyskytla minimálne jedna epizóda vracania počas 24-hodinového sledovaného obdobia, bol vyšší u pacientov s placebom ako u tých,
ktorí dostávali ondansetrón (28 % oproti 11 %, p <0,0001).

Štyri dvojito zaslepené, placebom kontrolované štúdie sa uskutočnili u 1 469 chlapcov a dievčat (vo veku 2 až 12 rokov), ktorí podstúpili celkovú anestéziu. Pacienti boli randomizovaní do skupiny
s jednorazovou intravenóznou dávkou ondansetrónu (0,1 mg/kg pre pediatrických pacientov s telesnou
hmotnosťou 40 kg alebo menej, 4 mg pre pediatrických pacientov s telesnou hmotnosťou vyššou ako
40 kg; počet pacientov = 735) alebo do skupiny s placebom (počet pacientov = 734). Skúšaný liek sa podával počas minimálne 30 sekúnd, bezprostredne pred alebo po navodení anestézie. V prevencii nevoľnosti a vracania bol ondansetrón významne účinnejší ako placebo. Výsledky týchto štúdií sú zhrnuté v tabuľke nižšie.

Štúdia'	Cieľová hodnota	Ondansetrón %	Placebo %	p hodnota
S3A380	CR	68	39	≤0,001
S3GT09	CR	61	35	≤0,001
S3A381	CR	53	17	≤0,001
S3GT11	žiadna nevoľnosť	64	51	0,004
S3GT11	žiadne vracanie	60	47	0,004

CR = žiadne epizódy vracania, potreby “záchrannej “medikácie alebo ukončenia štúdie

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti ondansetrónu zostávajú po opakovanom podávaní nezmenené.

Absorpcia
Maximálna plazmatická koncentrácia 30 ng/ml sa dosiahne približne počas 1,5 hodiny po perorálnom podaní dávky 8 mg. Po jednorazovom intramuskulárnom alebo intravenóznom podaní 4 mg ondansetrónu je ekvivalentná plazmatická koncentrácia dosiahnutá počas 10 minút.

Distribúcia
Distribučný objem v rovnovážnom stave je približne 140 litrov. 70-76 % ondansetrónu je viazané na plazmatické bielkoviny.

Biotransformáciaaeliminácia
Ondansetrón sa zo systémového obehu odstraňuje predovšetkým pečeňovým metabolizmom niekoľkými enzýmovými cestami. Neprítomnosť enzýmu CYP2D6 (debrisochínový polymorfizmus)
nemá žiadny vplyv na farmakokinetiku ondansetrónu. Menej ako 5 % absorbovanej dávky sa vylučuje
v nezmenenej forme do moču. Eliminačný polčas je približne 3 až 5 hodín.

Osobitnéskupinypacientov
Medzi pohlaviami sa preukázali rozdiely vo farmakokinetických vlastnostiach ondansetrónu. U žien bola po podaní perorálnej dávky zvýšená rýchlosť a miera absorpcie a znížený systémový klírens
a distribučný objem (upravené podľa telesnej hmotnosti).

Deti a dospievajúci (vo veku 1 mesiac až 17 rokov)
U pediatrických pacientov vo veku 1 až 4 mesiacov (n = 19) podstupujúcich chirurgický zákrok bol klírens normalizovaný na hmotnosť približne o 30 % pomalší ako u pacientov vo veku 5 až
24 mesiacov (n = 22), ale porovnateľný s pacientmi vo veku 3 až 12 rokov. Priemerný polčas eliminácie hlásený u pacientov vo veku 1 až 4 mesiacov bol 6,7 hodiny v porovnaní s 2,9 hodinami
hlásenými u pacientov vo veku 5 až 24 mesiacov a vo veku 3 až 12 rokov. Rozdiely
farmakokinetických parametrov v skupine pacientov vo veku 1 až 4 mesiace je možné čiastočne

vysvetliť vyššou percentuálnou hodnotou celkového obsahu vody v tele u novorodencov a dojčiat
a väčším distribučným objemom pre liečivá rozpustné vo vode, ako je ondansetrón.

U pediatrických pacientov vo veku 3 až 12 rokov, ktorí podstúpili elektívny chirurgický zákrok
v celkovej anestézii, boli absolútne hodnoty klírensu a distribučného objemu ondansetrónu znížené
v porovnaní s hodnotami u dospelých pacientov. Hodnoty obidvoch parametrov sa zvyšovali lineárne
s telesnou hmotnosťou a do veku 12 rokov sa hodnoty približovali hodnotám mladých dospelých. Po normalizácii hodnôt klírensu a distribučného objemu podľa telesnej hmotnosti boli hodnoty týchto parametrov medzi jednotlivými vekovými skupinami pacientov podobné. Použitie dávkovania na základe telesnej hmotnosti sa vyrovná zmenám súvisiacim s vekom a je účinnejšie pri normalizácii systémovej expozície u pediatrických pacientov.

Populačná farmakokinetická analýza sa vykonala so 428 jedincami (s pacientami s nádorom,
s pacientami s chirurgickým zákrokom a so zdravými dobrovoľníkmi) vo veku od 1 mesiaca do
44 rokov po intravenóznom podaní ondansetrónu. Na základe tejto analýzy bola systémová expozícia (AUC) ondansetrónu po perorálnom alebo intravenóznom podaní deťom a dospievajúcim porovnateľná so systémovou expozíciou u dospelých, s výnimkou dojčiat vo veku 1 až 4 mesiacov. Distribučný objem súvisel s vekom a bol nižší u dospelých ako u dojčiat a detí. Klírens súvisel
s hmotnosťou, ale nie s vekom, s výnimkou dojčiat vo veku 1 až 4 mesiacov. Ťažko možno konštatovať, či ďalšie zníženie klírensu súviselo s vekom dojčiat vo veku 1 až 4 mesiace alebo išlo
jednoducho o prirodzenú variabilitu v dôsledku nízkeho počtu jedincov v tejto vekovej skupine
v štúdii. Keďže pacienti mladší ako 6 mesiacov môžu dostať iba jednorazovú dávku na pooperačnú nevoľnosť a vracanie, znížený klírens nie je pravdepodobne klinicky významný.

Starší pacienti
Štúdie skorej fázy I u zdravých starších dobrovoľníkov preukázali mierny pokles klírensu v súvislosti s vekom a zvýšenie polčasu eliminácie ondansetrónu. Avšak, široká interindividuálna variabilita
viedla k značnému prekrývaniu vo farmakokinetických parametroch medzi mladšími pacientmi
(<65 rokov veku) a staršími pacientmi (≥65 rokov veku). Neboli zistené žiadne celkové rozdiely
v bezpečnosti a účinnosti pozorovanej u mladších a starších pacientov s rakovinou zaradených do klinických skúšaní nevoľnosti a vracania spôsobených chemoterapiou, ktoré by podporili iné
odporúčania pre dávkovanie u starších pacientov.

U pacientov vo veku ≥75 rokov v porovnaní s mladšími dospelými sa predpokladá väčší účinok na QTcF stanovené na základe najnovších plazmatických koncentrácii ondansetrónu a na základe modelovej odpovede. Špecifické informácie o dávkovaní sú poskytované pacientom vo veku nad
65 rokov a nad 75 rokov pre intravenózne dávkovanie (pozri časť 4.2 Starší pacienti (≥65 rokov)).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek
U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 15-60 ml/min)
dochádza po intravenóznom podaní ondansetrónu k zníženiu celkového klírensu a distribučného objemu, čo vedie k miernemu, avšak klinicky nevýznamnému predĺženiu eliminačného polčasu
(5,4 h). Štúdia u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek, ktorí si vyžadovali pravidelnú
hemodialýzu (sledovanie v období medzi dialýzami), ukázala, že sa farmakokinetika ondansetrónu po
intravenóznom podaní v podstate nezmenila.

Pacienti s poruchou funkcie pečene
U pacientov so závažným poškodením pečene je systémový klírens ondansetrónu výrazne znížený, polčas eliminácie je predĺžený (15 až 32 hodín) a biologická dostupnosť po perorálnom podaní vďaka
zníženiu metabolizmu dosahuje takmer 100 %.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Štúdie reprodukčnej toxicity

Štúdie reprodukčnej toxicity na potkanoch a králikoch nepreukázali žiadne škodlivé účinky na plod, ak sa ondansetrón podával počas obdobia organogenézy približne 6-krát, respektíve 24-krát,
v maximálnej odporúčanej perorálnej dávke pre človeka 24 mg/deň, na základe veľkosti povrchu tela.

V štúdiách embryo-fetálneho vývoja na potkanoch a králikoch, dostávali gravidné samice v priebehu organogenézy perorálne dávky ondansetrónu až do 15 mg/kg/deň, respektíve 30 mg/kg/deň.
S výnimkou ľahkého poklesu prírastku telesnej hmotnosti u králičích samíc neboli pozorované žiadne významné účinky ondansetrónu na samice alebo na vývoj potomkov. Pri dávkach 15 mg/kg/deň
u potkanov a 30 mg/kg/deň u králikov bola dávka ondansetrónu podaná samiciam približne 6- a 24-
krát vyššia ako je maximálna odporúčaná dávka pre perorálne podanie u ľudí 24 mg/deň, prepočítané
na veľkosť povrchu tela.

V štúdiách prenatálnej a postnatálnej vývojovej toxicity dostávali gravidné samice potkanov perorálne dávky ondansetrónu 15 mg/kg/deň od 17. dňa gravidity až do vrhu na 21. deň. S výnimkou ľahkého poklesu prírastku telesnej hmotnosti u samíc potkanov neboli pozorované žiadne toxické účinky ondansetrónu na gravidné samice potkanov alebo na prenatálny alebo postnatálny vývoj potomkov, vrátane reprodukčných ukazovateľov generácie F1. V dávkach 15 mg/kg/deň bola dávka ondansetrónu podaná gravidným samiciam približne 24-krát vyššia ako maximálna odporúčaná dávka pre perorálne podanie u ľudí 24 mg/deň, prepočítané na veľkosť povrchu tela.

Ondansetrón a jeho metabolity sa hromadia v mlieku potkanov, pomer mlieko/plazma bol 5,2:1. Štúdia klonovaných ľudských srdcových iónových kanálov ukázala, že ondansetrón má potenciál ovplyvniť repolarizáciu srdca blokádou hERG draslíkových kanálov v klinicky relevantných koncentráciách. Klinicky boli hlásené prechodné zmeny EKG (pozri časť 4.4).



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

chlorid sodný
monohydrát kyseliny citrónovej
dihydrát citrónanu sodného
voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Ondansetron Kalceks injekčný/infúzny roztok sa nesmie podávať tou istou injekčnou striekačkou alebo infúznou súpravou ako ďalšie lieky.
Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

Pootvoreníampulky
Po otvorení ampulky musí byť liek použitý okamžite.

Časpoužiteľnostipozriedení
Chemická a fyzikálna stabilita počas používania sa preukázala počas 7 dní pri 25 °C a pri 2-8 °C.
Z mikrobiologického hľadiska sa má zriedený liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania počas používania zodpovedá používateľ. Liek sa môže uchovávať pri teplote 2-8 °C, nie dlhšie ako 24 hodín, pokiaľ sa riedenie nevykonalo za kontrolovaných
a validovaných aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Ampulky uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

2 ml alebo 4 ml roztoku v ampulkách z číreho skla s vyznačením miesta zlomu.
Ampulky sú uložené vo vložke. Vložka je vložená krabičky.

Veľkosti balenia:
5, 10 alebo 25 ampuliek

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Len na jednorazové použitie.

Pred použitím sa má liek vizuálne skontrolovať. Liek sa nemá používať, ak sú viditeľné prejavy
poškodenia (napr. častice alebo zmena farby).

Liek sa má použiť okamžite po otvorení ampulky. Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý
z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.
Ondansetron Kalceks sa nemá sterilizovať v autokláve.

Liek samôžeriediťsnasledujúcimiintravenóznymiinfúznymiroztokmi:
- roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %);
- roztok glukózy 50 mg/ml (5 %);
- roztok manitolu 100 mg/ml (10 %);
- Ringerov roztok;
- roztok chloridu draselného 3 mg/ml (0,3 %) a chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %);
- roztok chloridu draselného 3 mg/ml (0,3 %) a glukózy 50 mg/ml (5 %);
- Ringerov roztok s mliečnanom.

Bolo preukázané, že po zriedení vyššie uvedenými infúznymi roztokmi je Ondansetron Kalceks kompatibilný s polypropylénovými (PP) injekčnými striekačkami, fľašami zo skla typu I, polyetylénovými (PE), polyvinylchloridovými (PVC) a etylvinylacetátovými (EVA) infúznymi vakmi a PVC a PE hadičkami. Nezriedený Ondansetron Kalceks injekčný/infúzny roztok je kompatibilný
s PP injekčnými striekačkami.

Kompatibilitasinýmiliekmi
Ondansetrón sa môže podávať intravenóznou infúziou (rýchlosťou 1 mg/hodinu). Nasledujúce lieky možno podávať do miesta Y infúznej súpravy s ondansetrónom, čím sa dosiahne koncentrácia ondansetrónu v rozmedzí 16 až 160 mikrogramov/ml (napr. 8 mg/500 ml a 8 mg/50 ml) (pozri
časť 4.2).

- Cisplatina
- 5-fluóruracil
- Karboplatina
- Etopozid
- Ceftazidím
- Cyklofosfamid
- Doxorubicín
- Dexametazón

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

AS KALCEKS
Krustpils iela 53, Rīga, LV-1057, Lotyšsko
Tel.: +371 67083320
E-mail: kalceks@kalceks.lv



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

20/0306/21-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

12/2021