OFEV 150 MG MÄKKÉ KAPSULY cps mol 30x1x150 mg (blis.Al/Al-perf.)

zaslepených, placebom kontrolovaných štúdií s 1 061 pacientmi porovnávajúcich liečbu nintedanibom
150 mg dvakrát denne s placebom po dobu 52 týždňov (INPULSIS-1 a INPULSIS-2).

Medzi najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie spájané s užívaním nintedanibu patrili diarea, nevoľnosť a vracanie, bolesť brucha, znížená chuť do jedla, zníženie telesnej hmotnosti a zvýšenie pečeňových enzýmov.
Informácie o manažmente vybraných nežiaducich reakcií nájdete aj v časti 4.4. Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Ďalej uvedená tabuľka poskytuje súhrn nežiaducich reakcií podľa tried orgánových systémov (SOC) v
slovníku MedDRA a kategóriu frekvencií.

Tabuľka 1 uvádza súhrn frekvencií nežiaducich reakcií na liek (ADR), ktoré boli hlásené v skupine s nintedanibom (638 pacientov) a ktoré sú zhrnuté z dvoch placebom kontrolovaných klinických štúdií v
3. fáze trvajúcich 52 týždňov.

Kategórie frekvencie sú definované podľa tejto konvencie:
veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé
(≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov nemožno posúdiť).

V každej skupine frekvencií sa nežiaduce reakcie uvádzajú v poradí zostupnej závažnosti.

Tabuľka 1: Súhrn nežiaducich reakcií lieku podľa kategórie frekvencií

Frekvencia Trieda orgánových systémov	Veľmi časté (≥ 1/10)	Časté (≥ 1/100 < 1/10)	Menej časté (≥ 1/1 000 < 1/100)
Poruchy metabolizmu a výživy		Zníženie telesnej hmotnosti Znížená chuť do jedla
Poruchy ciev			Hypertenzia
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Diarea Nevoľnosť Bolesť brucha	Vracanie
Poruchy pečene a žlčových ciest	Zvýšenie pečeňových enzýmov	Zvýšenie alanínaminotransferázy (ALT) Zvýšenie aspartátaminotransferázy (AST) Zvýšenie gamaglutamyltransferázy (GGT)	Hyperbilirubinémia Zvýšenie sérovej alkalickej fosfatázy (ALP)

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Diarea
Diarea bola hlásená u 62,4 % pacientov liečených nintedanibom. U 3,3 % pacientov liečených nintedanibom bola intenzita tejto udalosti hlásená ako silná. Viac než dve tretiny pacientov, u ktorých
sa diarea vyskytla, hlásili jej prvý výskyt už počas prvých troch mesiacov liečby. U 4,4 % pacientov viedla diarea k trvalému ukončeniu liečby; v ostatných prípadoch boli udalosti riešené podaním
antidiaroík, znížením dávky alebo prerušením liečby (pozri časť 4.4).

Zvýšenie pečeňových enzýmov
Zvýšenie hladín pečeňových enzýmov (pozri časť 4.4) bolo hlásené u 13,6 % pacientov liečených nintedanibom. Zvýšenie pečeňových enzýmov bolo reverzibilné a nesúviselo s klinickým prejavom ochorenia pečene.
Ďalšie informácie o osobitných populáciách, odporúčaných opatreniach a úpravách dávky pri hnačke a zvýšených hodnotách pečeňových enzýmov si pozrite v častiach 4.4 a 4.2.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Pri predávkovaní liekom Ofev neexistuje žiadne špecifické antidotum alebo liečba. V onkologickom programe bola dvom pacientom podaná nadmerná dávka maximálne 600 mg dvakrát denne po dobu najviac osem dní. Pozorované nežiaduce reakcie boli konzistentné so známym profilom bezpečnosti nintedanibu, t. j. zvýšené hodnoty pečeňových enzýmov a gastrointestinálne príznaky. Obaja pacienti sa z týchto nežiaducich reakcií zotavili. V skúšaní INPULSIS bol jeden pacient nedopatrením vystavený dávke 600 mg denne celkovo po dobu 21 dní. Počas obdobia nesprávneho dávkovania sa vyskytla a vyriešila jedna nezávažná nežiaduca udalosť (nazofaryngitída), pričom nedošlo k vzniku ďalších hlásených udalostí. V prípadoch predávkovania sa má liečba prerušiť a podľa potreby sa má začať so všeobecnými podpornými opatreniami.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastické látky, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01XE31

Mechanizmus účinku
Nintedanib je nízkomolekulový inhibítor tyrozínkinázy, zahŕňajúci receptory rastového faktora odvodeného od krvných doštičiek (PDGFR) α a β, receptory fibroblastového rastového faktora (FGFR
1-3) a VEGFR 1-3. Nintedanib sa kompetitívne viaže na väzbové miesto adenozíntrifosfátu (ATP)
týchto receptorov a blokuje intracelulárnu signalizáciu. Nintedanib navyše inhibuje kinázy Flt-3 (Fms- podobnú tyrozínproteínkinázu), Lck (tyrozínproteínkinázu špecifickú pre lymfocyty), Lyn
(tyrozínproteínkinázu lyn) a Src (protoonkogén tyrozínproteínkinázu src).

Farmakodynamické účinky
Nintedanib inhibuje aktiváciu signalizačných kaskád FGFR a PDGFR, ktoré sa kriticky zapájajú do proliferácie, migrácie a diferenciácie fibroblastov/myofibroblastov pľúc, typických buniek v patológii idiopatickej pľúcnej fibrózy. Potenciálny vplyv inhibície VEGFR nintedanibom a antiangiogénna aktivita nintedanibu na patológiu IPF v súčasnosti nie sú plne objasnené. V predklinických modeloch ochorenia pľúcnej fibrózy vyvíja nintedanib silnú protifibrotickú a protizápalovú aktivitu. U pacientov s IPF nintedanib inhibuje proliferáciu, migráciu a transformáciu fibroblastov na myofibroblasty ľudských pľúcnych fibroblastov.

Klinická účinnosť a bezpečnosť
Klinická účinnosť nintedanibu sa skúmala u pacientov s IPF v 3. fáze dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdií s rovnakým dizajnom (INPULSIS-1 (1199.32)
a INPULSIS-2 (1199.34)) . Zo štúdií boli vylúčení pacienti s predpokladanou východiskovou
hodnotou FVC < 50 % alebo predpokladanou východiskovou hodnotou difúznej pľúcnej kapacity pre oxid uhoľnatý (DLCO, korigovanou pre hemoglobín) < 30 %. Pacienti boli randomizovaní v pomere 3
: 2 na liečbu liekom Ofev 150 mg alebo placebom dvakrát denne po dobu 52 týždňov.

Primárnym koncovým ukazovateľom bola ročná miera poklesu hodnoty úsilnej vitálnej kapacity (FVC). Kľúčovými sekundárnymi koncovými ukazovateľmi boli zmena oproti východiskovej hodnote v celkovom skóre dotazníka SGRQ (Saint George's Respiratory Questionnaire) v 52. týždni a čas do prvej akútnej exacerbácie IPF.

Ročná miera poklesu hodnoty FVC
U pacientov užívajúcich nintedanib bola ročná miera poklesu hodnoty FVC (v ml) v porovnaní s pacientmi s placebom výrazne znížená. Účinok liečby bol v oboch skúšaniach konzistentný. Jednotlivé
aj súhrnné výsledky štúdií si pozrite v tabuľke 2.

Tabuľka 2: Ročná miera poklesu hodnoty FVC (ml) v skúšaniach INPULSIS-1, INPULSIS-2
a ich súhrnné údaje – liečené skupiny

	INPULSIS-1		INPULSIS-2		INPULSIS-1 a INPULSIS-2 súhrnné údaje
	Placebo	Ofev 150 mg dvakrát denne	Placebo	Ofev 150 mg dvakrát denne	Placebo	Ofev 150 mg dvakrát denne
Počet analyzovaných pacientov	204	309	219	329	423	638
Miera1 (SE) ústupu počas 52 týždňov	−239,9 (18,71)	−114,7 (15,33)	−207,3 (19,31)	−113,6 (15,73)	−223,5 (13,45)	−113,6 (10,98)
Porovnanie s placebom
Rozdiel1		125,3		93,7		109,9
95 % CI		(77,7; 172,8)		(44,8; 142,7)		(75,9; 144,0)
p-hodnota		< 0,0001		0,0002		< 0,0001
1  Odhadnuté na základe regresného modelu s náhodným koeficientom (RCR). CI: interval spoľahlivosti

Robustnosť účinku nintedanibu pri znižovaní ročnej miery poklesu hodnoty FVC bola potvrdená vo
všetkých vopred špecifikovaných analýzach citlivosti. U pacientov s chýbajúcimi údajmi primárna analýza predpokladá, že pokles hodnoty FVC po poslednej pozorovanej hodnote by bol podobný
poklesu u ostatných pacientov v rovnakej liečebnej skupine. V analýze citlivosti, ktorá predpokladala, že u pacientov s chýbajúcimi údajmi v 52. týždni by bol pokles hodnoty FVC po poslednej pozorovanej hodnote rovnaký ako u všetkých pacientov na placebe, upravený rozdiel v ročnej miere
poklesu medzi nintedanibom a placebom bol 113,9ml/rok (95 % CI 69,2; 158,5) v štúdii INPULSIS-1
a 83,3 ml/rok (95 % CI 37,6; 129,0) v INPULSIS-2.

Podobné účinky boli navyše pozorované na ďalších koncových ukazovateľoch funkcie pľúc, napr. zmena oproti východiskovej hodnote FVC v 52. týždni a analýzy FVC respondérov poskytujúce ďalšie potvrdenie účinkov nintedanibu na spomalenie progresie ochorenia. Vývoj zmeny oproti východiskovej hodnote v priebehu času v oboch liečených skupinách na základe súhrnnej analýzy štúdií INPULSIS-1 a INPULSIS-2 si pozrite na obrázku 1.

Obrázok 1: Stredná hodnota (SEM) pozorovanej zmeny hodnoty FVC v priebehu času oproti východiskovej hodnote (ml), súhrn štúdií INPULSIS-1 a INPULSIS-2































b.i.d. = dvakrát denne

Analýza FVC respondérov
V oboch skúšaniach INPULSIS bol podiel FVC respondérov, ktorí sú definovaní ako pacienti s predpovedaným absolútnym percentuálnym poklesom hodnoty FVC najviac 5 % (prahová hodnota svedčiaca o zvyšujúcom sa riziku úmrtnosti na IPF), signifikantne vyšší v skupine s nintedanibom v porovnaní s placebom. Podobné výsledky boli pozorované v analýzach používajúcich konzervatívnu prahovú hodnotu 10 %. Jednotlivé aj súhrnné výsledky štúdií si pozrite v tabuľke 3.

INPULSIS-1 INPULSIS-2 INPULSIS-1 a INPULSIS-2 súhrnné údaje Placebo Ofev 150 mg dvakrát denne Placebo Ofev 150 mg dvakrát denne Placebo Ofev 150 mg dvakrát denne Počet analyzovaných pacientov 204 309 219 329 423 638 5 % prah Počet (%) FVC respondérov1 78 (38,2) 163 (52,8) 86 (39,3) 175 (53,2) 164 (38,8) 338 (53,0) Porovnanie s placebom Pomer pravdepodobno stí 1,85 1,79 1,84 95 % CI (1,28; 2,66) (1,26; 2,55) (1,43; 2,36) p-hodnota2 0,0010 0,0011 < 0,0001 10 % prah Počet (%) FVC respondérov1 116 (56,9) 218 (70,6) 140 (63,9) 229 (69,6) 256 (60,5) 447 (70,1) Porovnanie s placebom Pomer pravdepodobno stí 1,91 1,29 1,58 95 % CI (1,32; 2,79) (0,89; 1,86) (1,21; 2,05) p-hodnota2 0,0007 0,1833 0,0007

Tabuľka 3: Podiel FVC respondérov v 52. týždni v skúšaniach INPULSIS-1, INPULSIS-2 a ich súhrnné údaje – liečené skupiny




































1Pacienti odpovedajúci na liečbu (respondéri) sú takí, ktorí nemajú žiadny absolútny pokles väčší ako 5 % alebo väčší ako 10 % predpovedanej percentuálnej hodnoty FVC, v závislosti od prahovej hodnoty a s hodnotením
FVC v 52. týždni.
2Na základe logistickej regresie.

Čas do progresie (≥ 10 % absolútneho poklesu % predpokladanej hodnoty FVC alebo smrť)
V oboch štúdiách INPULSIS bolo u pacientov liečených nintedanibom v porovnaní s placebom riziko progresie štatisticky výrazne znížené. V súhrnnej analýze bolo u pacientov liečených nintedanibom v porovnaní s placebom HR 0,60 indikujúce 40 % zníženie rizika progresie.

Tabuľka 4: Frekvencia pacientov s absolútnym poklesom predpokladanej % hodnoty FVC
≥ 10 % alebo smrť počas 52 týždňov a čas do progresie v skúšaniach
INPULSIS-1, INPULSIS-2 a ich súhrnné údaje – liečené skupiny

	INPULSIS-1		INPULSIS-2		INPULSIS-1 a INPULSIS-2 súhrnné údaje
	Placebo	Ofev 150 mg dvakrát denne	Placebo	Ofev 150 mg dvakrát denne	Placebo	Ofev 150 mg dvakrát denne
Počet pacientov s rizikom	204	309	219	329	423	638
Pacienti s udalosťami, N (%)	83 (40,7)	75 (24,3)	92 (42,0)	98 (29,8)	175 (41,4)	173 (27,1)
Porovnanie s placebom1
p-hodnota2		0,0001		0,0054		< 0,0001
Pomer rizika3		0,53		0,67		0,60
95 % CI		(0,39; 0,72)		(0,51; 0,89)		(0,49; 0,74)
1  Na základe údajov zozbieraných max. počas 372 dní (52 týždňov + 7-dňová rezerva). 2  Na základe log-rank testu. 3  Na základe Coxovho regresného modelu.

Zmena oproti východiskovej hodnote v celkovom skóre SGRQ v 52. týždni
Celkové skóre SGRQ merajúce kvalitu života súvisiacu so zdravím (HRQoL) bolo analyzované v
52. týždni. V skúšaní INPULSIS-2 mali pacienti dostávajúci placebo väčšie zvýšenie celkového skóre SGRQ oproti východiskovej hodnote v porovnaní s pacientmi na nintedanibe 150 mg dvakrát denne. Zhoršenie HRQoL bolo v skupine s nintedanibom menšie; rozdiel medzi liečenými skupinami bol štatisticky signifikantný (-2,69; 95 % CI: -4,95, -0,43; p = 0,0197).

V skúšaní INPULSIS-1 bol nárast oproti východiskovej hodnote v celkovom skóre SGRQ v 52. týždni medzi skupinou s nintedanibom a skupinou s placebom porovnateľný (rozdiel medzi liečenými skupinami: −0,05; 95 % CI: −2,50, 2,40; p = 0,9657). V súhrnnej analýze skúšaní INPULSIS bola v celkovom skóre SGRQ odhadovaná stredná hodnota zmeny oproti východiskovej hodnote k 52.
týždňu menšia v skupine s nintedanibom (3,53) ako v skupine s placebom (4,96), s rozdielom medzi liečenými skupinami −1,43 (95 % CI: −3,09, 0,23; p = 0,0923). Celkovo účinok nintedanibu na kvalitu
života súvisiacu so zdravím podľa merania celkového skóre SGRQ nebol veľký, v porovnaní s
placebom však indikoval menšie zhoršenie.

Čas do prvej akútnej exacerbácie IPF
V skúšaní INPULSIS-2 bolo riziko prvej akútnej exacerbácie IPF počas 52 týždňov výrazne znížené u pacientov, ktorým bol podávaný nintedanib, v porovnaní s pacientmi na placebe, v skúšaní
INPULSIS-1 nebol rozdiel medzi liečenými skupinami . V súhrnnej analýze skúšaní INPULSIS mali
pacienti, ktorým bol podávaný nintedanib, číselne nižšie riziko akútnej exacerbácie v porovnaní s pacientmi na placebe. Individuálne aj súhrnné výsledky štúdií si pozrite v tabuľke 5.

Tabuľka 5: Analýza frekvencie pacientov s akútnou exacerbáciou IPF počas 52 týždňov a
času do prvej exacerbácie na základe udalostí hlásených skúšajúcim v skúšaniach
INPULSIS-1, INPULSIS-2 a ich súhrnné údaje – liečené skupiny

	INPULSIS-1		INPULSIS-2		INPULSIS-1 a INPULSIS-2 súhrnné údaje
	Placebo	Ofev 150 mg dvakrát denne	Placebo	Ofev 150 mg dvakrát denne	Placebo	Ofev 150 mg dvakrát denne
Počet pacientov s rizikom	204	309	219	329	423	638
Pacienti s udalosťami, N (%)	11 (5,4)	19 (6,1)	21 (9,6)	12 (3,6)	32 (7,6)	31 (4,9)
Porovnanie s placebom1
p-hodnota2		0,6728		0,0050		0,0823
Pomer rizík3		1,15		0,38		0,64
95 % CI		(0,54; 2,42)		(0,19; 0,77)		(0,39; 1,05)
1  Na základe údajov zozbieraných max. počas 372 dní (52 týždňov + 7-dňová rezerva). 2  Na základe log-rank testu. 3  Na základe Coxovho regresného modelu.

Všetky nežiaduce udalosti akútnej exacerbácie IPF hlásené skúšajúcim posúdil zaslepený hodnotiaci
výbor. Na súhrnných údajoch bola vykonaná vopred špecifikovaná analýza citlivosti času do prvej
„potvrdenej“ alebo „podozrivej“ potvrdenej akútnej exacerbácie IPF. Frekvencia pacientov aspoň s 1
potvrdenou exacerbáciou, ktorá sa vyskytla v priebehu 52 týždňov, bola nižšia v skupine s nintedanibom (1,9 % pacientov) ako v skupine s placebom (5,7 % pacientov). Analýza času do udalosti z posudzovaných udalostí exacerbácie využívajúca súhrnné údaje priniesla pomer rizík (HR) na úrovni 0,32 (95 % CI 0,16, 0,65; p = 0,0010). To naznačuje, že riziko prvej akútnej hodnotenej exacerbácie IPF bolo v ktoromkoľvek časovom bode štatisticky signifikantne nižšie v skupine s nintedanibom ako v skupine s placebom.

Analýza prežívania
Vo vopred špecifikovanej súhrnnej analýze údajov prežívania zo skúšaní INPULSIS bola celková úmrtnosť počas 52 týždňov nižšia v skupine s nintedanibom (5,5 %) v porovnaní so skupinou s
placebom (7,8 %). Analýza času do úmrtia viedla k výsledku HR na úrovni 0,70 (95 % CI 0,43, 1,12; p = 0,1399). Výsledky koncových ukazovateľov prežívania (ako úmrtnosť počas liečby a úmrtnosť na ochorenia dýchacích ciest) preukázali konzistentný číselný rozdiel v prospech nintedanibu.

INPULSIS-1 INPULSIS-2 INPULSIS-1 a INPULSIS-2 súhrnné údaje Placebo Ofev 150 mg dvakrát denne Placebo Ofev 150 mg dvakrát denne Placebo Ofev 150 mg dvakrát denne Počet pacientov s rizikom 204 309 219 329 423 638 Pacienti s udalosťami, N (%) 13 (6,4) 13 (4,2) 20 (9,1) 22 (6,7) 33 (7,8) 35 (5,5) Porovnanie s placebom1 p-hodnota2 0,2880 0,2995 0,1399 Pomer rizíka3 0,63 0,74 0,70 95 % CI (0,29; 1,36) (0,40; 1,35) (0,43; 1,12) 1  Na základe údajov zozbieraných max. počas 372 dní (52 týždňov + 7-dňová rezerva). 2  Na základe log-rank testu. 3  Na základe Coxovho regresného modelu.

Tabuľka 6: Úmrtnosť zo všetkých príčin počas 52 týždňov v skúšaniach INPULSIS-1, INPULSIS-2 a ich súhrnné údaje – liečené skupiny
























Podporná evidencia z výsledkov 2. fázy skúšania (1199.30) lieku Ofev 150 mg dvakrát denne
Dodatočnú evidenciu účinnosti poskytuje 2. fáza randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdie na zistenie dávky vrátane skupiny s dávkou nintedanibu 150 mg dvakrát denne.

Primárny koncový ukazovateľ, miera poklesu hodnoty FVC počas 52 týždňov, bol nižší v ramene s nintedanibom (-0,060 l/rok, N = 84) ako v ramene s placebom (-0,190 l/rok, N = 83). Odhadovaný rozdiel medzi liečenými skupinami bol 0,131 l/rok (95 % CI 0,027; 0,235). Rozdiel medzi liečenými skupinami dosiahol nominálnu štatistickú signifikantnosť (p = 0,0136).

Odhadovaná stredná hodnota zmeny oproti východiskovej hodnote v celkovom skóre SGRQ v
52. týždni bola 5,46 pre placebo, indikujúca zhoršenie kvality života súvisiacej so zdravím a -0,66 pre nintedanib, indikujúca stabilnú kvalitu života súvisiacu so zdravím. Odhadovaný priemerný rozdiel pre nintedanib v porovnaní s placebom bol -6,12 (95 % CI: -10,57, -1,67; p = 0,0071).

Počet pacientov s akútnou exacerbáciou IPF počas 52 týždňov bol nižší v skupine s nintedanibom (2,3 %, N = 86) ako v skupine s placebom (13,8 %, N = 87). Odhadovaný pomer rizík nintedanibu verzus placebo bol 0,16 (95 % CI 0,04, 0,71; p = 0,0054).

Interval QT
Vo vyhradenej štúdii u pacientov s karcinómom z renálnych buniek sa zaznamenávali merania intervalu QT/QTc. Ukázali, že jednorazová perorálna dávka 200 mg nintedanibu, ako aj opakované perorálne dávky po 200 mg nintedanibu podávané dvakrát denne po dobu 15 dní interval QTcF nepredĺžili.

Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Ofev vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s IPF (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Nintedanib dosiahol maximálne plazmatické koncentrácie približne po 2 až 4 hodinách po perorálnom podaní vo forme mäkkej želatínovej kapsuly pri podaní s jedlom (rozpätie 0,5 - 8 h). Absolútna
biologická dostupnosť 100 mg dávky bola 4,69 % (90 % CI: 3,615 - 6,078) u zdravých
dobrovoľníkov. Absorpcia a biologická dostupnosť sa znižujú vplyvom transportérov a silným metabolizmom prvého prechodu. Proporcionalita dávky bola preukázaná zvýšením expozície
nintedanibu (rozpätie dávky 50 až 450 mg jedenkrát denne a 150 až 300 mg dvakrát denne).
Plazmatické koncentrácie v rovnovážnom stave sa dosiahli najneskôr do jedného týždňa podávania dávky.

Po konzumácii jedla sa expozícia nintedanibu zvýšila približne o 20 % v porovnaní s podaním nalačno
(CI: 95,3-152,5 %) a absorpcia bola oneskorená (medián tmax nalačno: 2,00 h; s jedlom: 3,98 h).

Distribúcia
Nintedanib sleduje minimálne dvojfázovú kinetiku dispozície. Po intravenóznom podaní infúziou bol počas terminálnej fázy pozorovaný vysoký distribučný objem (Vss: 1,050 l, 45,0 % gCV).

In vitro viazanie nintedanibu na proteíny v ľudskej plazme bolo vysoké, s viazanou frakciou 97,8 %. Za hlavný väzbový proteín sa považuje sérový albumín. Nintedanib sa preferenčne distribuuje v plazme s pomerom krv/plazma na úrovni 0,869.

Biotransformácia
Prevalentná metabolická reakcia pri nintedanibe je hydrolytické štiepenie esterázami, pri ktorej sa vytvorí BIBF 1202 obsahujúci podiel voľnej kyseliny. BIBF 1202 sa potom glukuroniduje enzýmami
uridín-5'-difosfo-glukuronozyltransferázy (UGT), konkrétne UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8
a UGT 1A10, na BIBF 1202 glukuronid.

Iba malý rozsah biotransformácie nintedanibu sa skladal z CYP dráh s CYP 3A4 ako predominantne zapojeným enzýmom. V ľudskej štúdii ADME sa hlavný CYP-dependentný metabolit v plazme nedal zistiť. In vitro zodpovedal CYP-dependentný metabolizmus za približne 5 % štiepení v porovnaní približne s 25 % štiepeniami esterov. Nintedanib, BIBF 1202 a BIBF 1202 glukuronid v predklinických štúdiách neinhibovali ani neindukovali CYP enzýmy. Liekové interakcie medzi nintedanibom a CYP substrátmi, CYP inhibítormi alebo CYP induktormi sa preto neočakávajú.

Eliminácia
Celkový plazmatický klírens po intravenóznom podaní infúziou bol vysoký (CL: 1 390 ml/min,
28,8 % gCV). Vylučovanie nezmeneného liečiva močom do 48 h bolo približne 0,05 % dávky (31,5 %
gCV) po perorálnom a približne 1,4 % dávky (24,2 % gCV) po intravenóznom podaní. Renálny
klírens bol 20 ml/min (32,6 % gCV). Hlavnou cestou eliminácie rádioaktivity súvisiacej s liečivom po perorálnom podaní [14C] nintedanibu bolo vylučovanie stolicou/žlčou (93,4 % dávky, 2,61 % gCV). Prispenie renálneho vylučovania k celkovému klírensu bolo nízke (0,649 % dávky, 26,3 % gCV). Celkové obnovenie sa považovalo za ukončené (viac než 90 %) do 4 dní po podaní dávky. Koncový polčas nintedanibu bol od 10 do 15 h (% gCV približne 50 %).

Linearita/nelinearita
Farmakokinetiku (PK) nintedanibu možno považovať za lineárnu vzhľadom k času (t. j. údaje o jednorazovej dávke je možné extrapolovať na údaje o opakovaných dávkach). Akumulácia pri viacnásobných podaniach bola 1,04-násobná pre Cmax a 1,38-násobná pre AUCτ. Najnižšie koncentrácie nintedanibu zostali stabilné viac než jeden rok.

Transport
Nintedanib je substrát P-gp. Viac informácií o interakčnom potenciáli nintedanibu s týmto transportérom si pozrite v časti 4.5. Preukázalo sa, že nintedanib in vitro nie je substrátom ani inhibítorom OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 alebo MRP-2. Nintedanib nebol ani substrátom BCRP. In vitro sa pozoroval iba slabý inhibičný potenciál na OCT-1, BCRP a P-gp, ktorý sa z hľadiska klinickej relevancie považuje za nízky. To isté platí pre nintedanib ako substrát OCT-1.

Populačná farmakokinetická analýza v osobitných populáciách
Farmakokinetické vlastnosti nintedanibu boli podobné u zdravých dobrovoľníkov, pacientov s IPF a pacientov s nádorovým ochorením. Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy (PopPK) u
pacientov s IPF a pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC) (N = 1,191) a popisných skúmaní nebola expozícia nintedanibu ovplyvnená pohlavím (s korekciou telesnej hmotnosti), miernym a stredne závažným poškodením funkcie obličiek (odhadnutým podľa klírensu kreatinínu),
konzumáciou alkoholu ani genotypom P-gp. Analýza PopPK indikovala mierny účinok na expozíciu nintedanibu podľa veku, telesnej hmotnosti a rasy, ktoré sú opísané v nasledujúcej časti. Na základe vysokej medziindividuálnej variability expozície sa pozorované mierne účinky nepovažujú za klinicky
významné (pozri časť 4.4).

Vek
Expozícia nintedanibu sa zvyšovala lineárne s vekom. AUCτ,ss sa znížil o 16 % u pacienta vo veku
45 rokov a zvýšil o 13 % u pacienta vo veku 76 rokov vzhľadom k pacientovi s mediánom veku
62 rokov. Vekové rozpätie pokryté analýzou bolo 29 až 85 rokov; približne 5 % populácie bolo starších ako 75 rokov. Na základe modelu PopPK sa u pacientov vo veku ≥ 75 rokov pozorovalo v
porovnaní s pacientmi mladšími ako 65 rokov zvýšenie expozície nintedanibu o približne 20 – 25 %.

Štúdie s pediatrickou populáciou sa nevykonali.

Telesná hmotnosť
Pozorovala sa inverzná korelácia medzi telesnou hmotnosťou a expozíciou nintedanibu. AUCτ,ss sa zvýšil o 25 % u pacienta s hmotnosťou 50 kg (5. percentil) a znížil o 19 % u pacienta s hmotnosťou
100 kg (95. percentil) vzhľadom k pacientovi s mediánom hmotnosti 71,5 kg.

Rasa
Geometrická stredná expozícia nintedanibu bola o 33 % vyššia u čínskych, taiwanských a indických pacientov, pričom bola o 22 % nižšia u kórejských pacientov v porovnaní s belochmi (telesná
hmotnosť korigovaná). Údaje o pacientoch čiernej rasy boli veľmi obmedzené, ale v rovnakom
rozsahu ako u belochov.

Poškodenie funkcie pečene
Údaje o farmakokinetike nintedanibu boli zozbierané u pacientov s abnormalitami hepatálnych parametrov definovaných zvýšenými hodnotami AST, ALT a bilirubínu. U pacientov so zvýšenými
hodnotami AST a ALT (do 10 x ULN) a zvýšenými hodnotami bilirubínu (do 1,5 x ULN) na začiatku bol pozorovaný trend k zvýšenej expozícii v porovnaní s pacientmi s normálnymi hodnotami AST, ALT a bilirubínu. U pacientov s hodnotami ALT alebo AST > 10 x ULN a bilirubínu > 1,5 x ULN
boli údaje príliš obmedzené na to, aby bolo možné urobiť závery.

Súbežná liečba s pirfenidónom
V malej štúdii s paralelnými skupinami japonských pacientov s IPF (13 pacientov liečených nintedanibom doplnkovo k dlhodobej liečbe štandardnými dávkami pirfenidónu; 11 pacientov užívalo výlučne nintedanib) sa expozícia nintedanibu znížila podľa AUC na 68,3 % a podľa Cmax na 59,2 % pri spoločnom podávaní s pirfenidónomv porovnaní s podávaním iba samotného nintedanibu. Nintedanib nemal žiadny účinok na farmakokinetiku pirfenidónu (pozri časť 4.4).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Všeobecná toxikológia
Štúdie o toxicite jednorazovej dávky u potkanov a myší indikovali nízky akútny toxický potenciál nintedanibu. V toxikologických štúdiách s opakovanými dávkami na potkanoch nežiaduce účinky
(napr. zhrubnutie rastovej platničky, lézie rezákov) zväčša súviseli s mechanizmom účinku (t. j.
VEGFR-2 inhibícia) nintedanibu. Tieto zmeny sú známe z iných VEGFR-2 inhibítorov a možno ich považovať za skupinové účinky.

V štúdiách toxicity na nehlodavcoch boli pozorované diarea a vracanie, sprevádzané zníženou konzumáciou potravy a úbytkom telesnej hmotnosti.

O zvýšení hodnôt pečeňových enzýmov u potkanov, psov a opíc Cynomolgus nebol žiadny dôkaz. Mierne zvýšenia pečeňových enzýmov, ktoré neboli spôsobené závažnými nežiaducimi účinkami ako diarea, boli pozorované iba pri makakoch rézus.

Reprodukčná toxicita
U potkanov sa pozorovala embryonálna/fetálna letalita a teratogénne účinky pri expozícii nižšej, ako je expozícia u ľudí pri MRHD na úrovni 150 mg dvakrát denne. Pri úrovniach subterapeutickej
expozície boli tiež zaznamenané účinky na vývoj axiálneho skeletu a na vývoj veľkých artérií.

U potkanov sa pozorovala embryonálna/fetálna letalita a teratogénne účinky pri expozícii približne
3-násobne vyššej, ako je expozícia pri MRHD, ale nejasné účinky na embryonálny/fetálny vývoj axiálneho skeletu a srdca boli zaznamenané už pri expozícii pod úrovňou expozície pri MRHD
150 mg dvakrát denne.

V pre- a postnatálnej vývojovej štúdii na potkanoch boli účinky na pre- a postnatálny vývoj pozorované pri nižšej expozícii, ako je expozícia pri MRHD.

Štúdia samčej fertility a skorého embryonálneho vývoja až po implantáciu na potkanoch neodhalila účinky na reprodukčný trakt samčekov a samčiu fertilitu.

U potkanov sa malé množstvá rádiologicky označeného nintedanibu a/alebo jeho metabolity vylučovali do mlieka (≤ 0,5 % podávanej dávky).

Z 2-ročných štúdií karcinogenity na myšiach a potkanoch vyplynul dôkaz o karcinogénnom potenciáli nintedanibu.

Štúdie genotoxicity neindikovali pre nintedanib žiadny mutagénny potenciál.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly
triglyceridy, so stredne dlhým reťazcom tvrdý tuk
lecitín (sójový) (E322)

Obal kapsuly želatína
glycerol (85 %)
oxid titaničitý (E171) červený oxid železitý (E172) žltý oxid železitý (E172)

Atrament na potlač šelaková glazúra
čierny oxid železitý (E172)
propylénglykol (E1520)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Ofev 100 mg mäkké kapsuly sú dostupné v nasledujúcich veľkostiach balenia:
- 30 x 1 mäkkých kapsúl v hliníkovo/hliníkových perforovaných blistroch umožňujúcich oddelenie jednotlivej dávky
- 60 x 1 mäkkých kapsúl v hliníkovo/hliníkových perforovaných blistroch umožňujúcich oddelenie
jednotlivej dávky

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim nad Rýnom
Nemecko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/14/979/001
EU/1/14/979/002



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.



1. NÁZOV LIEKU

Ofev 150 mg mäkké kapsuly



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Jedna kapsula obsahuje 150 mg nintedanibu (ako esilátu) Pomocná látka so známym účinkom:
Každá kapsula obsahuje 1,8 mg sójového lecitínu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Mäkká kapsula.

Ofev 150 mg mäkké kapsuly sú nepriehľadné pozdĺžne kapsuly hnedej farby z mäkkej želatíny, ktoré majú na jednej strane čiernou farbou vytlačený symbol spoločnosti Boehringer Ingelheim a číslo
„150“.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Ofev je indikovaný u dospelých pacientov na liečbu idiopatickej pľúcnej fibrózy (IPF).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečbu liekom Ofev majú zahájiť lekári, ktorí majú skúsenosti v oblasti diagnostiky a liečby IPF. Dávkovanie
Odporúčaná dávka je 150 mg nintedanibu dvakrát denne, podávaná s odstupom približne 12 hodín.

Ak sa dávka vynechá, podávanie sa má obnoviť v ďalšom plánovanom termíne v odporúčanej dávke. Ak sa dávka vynechá, pacient nemá užiť dávku navyše. Maximálna odporúčaná denná dávka 300 mg sa nesmie prekročiť.

Úpravy dávky
Okrem prípadnej potrebnej symptomatickej liečby môže manažment nežiaducich reakcií lieku Ofev (pozri časti 4.4 a 4.8) zahŕňať zníženie dávky a dočasné prerušenie liečby, až kým nedôjde k zlepšeniu špecifickej nežiaducej reakcie na úroveň, ktorá umožní pokračovať v liečbe. Liečba liekom Ofev sa môže obnoviť v plnej dávke (150 mg dvakrát denne) alebo v zníženej dávke (100 mg dvakrát denne). Ak pacient netoleruje dávku 100 mg dvakrát denne, liečba liekom Ofev sa má ukončiť.

V prípade prerušení spôsobených zvýšením hodnôt aspartátaminotransferáza (AST) alebo alanínaminotransferáza (ALT) na úroveň > 3x hornej hranice normálu (ULN) sa po návrate úrovne transamináz na východiskové hodnoty má liečba liekom Ofev znovu začať v zníženej dávke (100 mg

dvakrát denne), ktorá sa potom môže zvýšiť na plnú dávku (150 mg dvakrát denne) (pozri časti 4.4 a 4.8).

Osobitné skupiny pacientov
Starší pacienti (≥ 65 rokov)
U starších pacientov neboli pozorované žiadne celkové rozdiely v bezpečnosti a účinnosti lieku. Vek pacienta nie je dôvodom na nutnosť úpravy dávky a-priori. U pacientov vo veku ≥ 75 rokov je
pravdepodobnejšie, že budú kvôli manažmentu vedľajších účinkov potrebovať zníženie dávky (pozri časť 5.2).

Poškodenie funkcie obličiek
Obličkami sa vylučuje menej ako 1 % jednorazovej dávky nintedanibu (pozri časť 5.2). U pacientov s mierne až stredne závažným poškodením funkcie obličiek sa nevyžaduje úprava začiatočnej dávky. U
pacientov so závažným poškodením funkcie obličiek (< 30 ml/min klírensu kreatinínu) sa bezpečnosť, účinnosť ani farmakokinetika nintedanibu neskúmali.

Poškodenie funkcie pečene
Nintedanib sa predominantne vylučuje žlčou/stolicou (> 90 %; pozri časť 5.2). Podľa klinických údajov nie je u pacientov s mierne závažným poškodením funkcie pečene (Child-Pugh A; pozri
časť 4.4) potrebná úprava začiatočnej dávky. U pacientov s poškodením funkcie pečene s klasifikáciou
Child-Pugh B a C sa bezpečnosť a účinnosť nintedanibu neskúmala. Z tohto dôvodu sa liečba pacientov so stredne závažným poškodením funkcie pečene (Child-Pugh B) a závažným poškodením
funkcie pečene (Child-Pugh C) liekom Ofev neodporúča.

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť lieku Ofev u detí vo veku 0 až 18 rokov nebola doteraz stanovená. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Ofev je určený na perorálne použitie. Kapsuly sa majú užívať s jedlom, prehĺtať zapíjané vodou
vcelku a nemajú sa žuť ani drviť.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na nintedanib, arašidy alebo sóju alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Diarea
V skúšaní INPULSIS (pozri časť 5.1) bola najčastejšie hlásenou nežiaducou reakciou gastrointestinálneho traktu diarea. Bola hlásená u 62,4 % pacientov liečených liekom Ofev oproti
18,4 % pacientov, ktorí dostávali placebo (pozri časť 4.8). U väčšiny pacientov bola táto nežiaduca reakcia miernej až stredne silnej intenzity a vyskytla sa v priebehu prvých 3 mesiacov liečby. U
10,7 % pacientov viedla diarea k zníženiu dávky a u 4,4 % pacientov k ukončeniu liečby
nintedanibom.

Liečbu diarey treba začať pri prvých príznakoch poskytnutím dostatočnej hydratácie a podaním antidiaroík, napr. loperamidu, a môže si vyžadovať prerušenie liečby. Liečba liekom Ofev sa môže obnoviť v zníženej dávke (100 mg dvakrát denne) alebo v plnej dávke (150 mg dvakrát denne). V prípade, že napriek symptomatickej liečbe silná diarea pretrváva, liečba liekom Ofev sa má ukončiť.

Nevoľnosť a vracanie
Často hlásenými gastrointestinálnymi nežiaducimi účinkami boli nevoľnosť a vracanie (pozri
časť 4.8). U väčšiny pacientov s nevoľnosťou a vracaním bola táto udalosť miernej až stredne silnej intenzity. Nevoľnosť viedla k ukončeniu liečby nintedanibom u 2,0 % pacientov. Vracanie viedlo k
ukončeniu liečby nintedanibom u 0,8 % pacientov.

Ak napriek náležitej podpornej starostlivosti (vrátane entiemetickej liečby) príznaky pretrvávajú, môže sa vyžadovať zníženie dávky alebo prerušenie liečby. Liečba sa môže obnoviť v zníženej dávke
(100 mg dvakrát denne) alebo v plnej dávke (150 mg dvakrát denne). V prípade, že závažné príznaky pretrvávajú, liečba liekom Ofev sa má ukončiť.

Funkcia pečene
U pacientov so stredne závažným (Child-Pugh B) alebo závažným (Child-Pugh C) poškodením funkcie pečene sa bezpečnosť a účinnosť lieku Ofev neskúmali. Z tohto dôvodu sa liečba takýchto
pacientov liekom Ofev neodporúča (pozri časť 4.2).

Podanie nintedanibu bolo spojené so zvýšením hodnôt pečeňových enzýmov (ALT, AST, alkalickej fosfatázy (ALP), gamaglutamyltransferázy (GGT)) s potenciálne zvýšeným rizikom pre pacientky. Zvýšenia hodnôt transamináz boli pri znížení dávky alebo prerušení liečby reverzibilné. Podanie nintedanibu bolo spojené so zvýšenými hodnotami bilirubínu. Pred začatím liečby liekom Ofev sa majú zistiť úrovne pečeňových transamináz a bilirubínu a potom sa majú zisťovať opakovane (napr. pri každej návšteve pacienta) alebo podľa klinickej indikácie. Ak sa namerajú zvýšené hodnoty
transamináz (AST alebo ALT) > 3x ULN, odporúča sa dávku znížiť alebo liečbu liekom Ofev prerušiť a pacienta intenzívne monitorovať. Po návrate transamináz na východiskové hodnoty sa liečba liekom Ofev môže obnoviť v plnej dávke (150 mg dvakrát denne) alebo znovu začať pri zníženej dávke
(100 mg dvakrát denne) s nasledujúcim zvýšením na plnú dávku (pozri časť 4.2). Ak sú so zvýšením hodnôt pečeňových testov spojené klinické znaky alebo príznaky poškodenia pečene, napr. žltačka, liečba liekom Ofev sa má natrvalo ukončiť. Treba preskúmať alternatívne príčiny zvýšených hodnôt
pečeňových enzýmov.

Hemorágia
Inhibícia receptora pre vaskulárny endotelový rastový faktor (VEGFR) sa môže spájať so zvýšeným rizikom krvácania. V skúšaniach lieku Ofev INPULSIS bola frekvencia pacientov, u ktorých sa vyskytli nežiaduce udalosti s krvácaním, o niečo vyššia v ramene s liekom Ofev (10,3 %) ako v ramene s placebom (7,8 %). Najčastejšou udalosťou krvácania bola nezávažná epistaxa. Závažné udalosti s krvácaním sa vyskytli pri nízkej a podobnej frekvencii v oboch liečených skupinách (placebo: 1,4 %; Ofev: 1,3 %).

Do skúšaní INPULSIS neboli zahrnutí pacienti so známym rizikom krvácania vrátane pacientov s dedičnou predispozíciou na krvácanie alebo pacientov, ktorým je podávaná liečba plnou dávkou antikoagulantov. Z tohto dôvodu majú byť títo pacienti liečení liekom Ofev iba v tých prípadoch, keď predpokladaný prínos prevažuje potenciálne riziko.

Arteriálne tromboembolické udalosti
Zo skúšaní INPULSIS boli vylúčení pacienti s nedávnym infarktom myokardu alebo nedávnou mozgovou príhodou v anamnéze. Arteriálne tromboembolické udalosti boli hlásené zriedkavo: u 0,7 % pacientov v skupine s placebom a u 2,5 % pacientov v skupine liečenej nintedanibom. Kým nežiaduce udalosti svedčiace o ischemickom ochorení srdca boli medzi skupinou s nintedanibom a skupinou s placebom vyvážené, k infarktu myokardu došlo u vyššieho percenta pacientov v skupine s nintedanibom (1,6 %) ako v skupine s placebom (0,5 %). Pri liečbe pacientov s vyšším kardiovaskulárnym rizikom vrátane známeho ochorenia koronárnych artérií treba postupovať opatrne. U pacientov, u ktorých sa vyvinú znaky alebo príznaky akútnej ischémie myokardu, treba zvážiť prerušenie liečby.

Venózny tromboembolizmus
V skúšaniach INPULSIS nebolo u pacientov liečených nintedanibom pozorované žiadne zvýšené riziko venózneho tromboembolizmu. Vplyvom mechanizmu účinku nintedanibu môžu mať pacienti zvýšené riziko tromboembolických udalostí.

Perforácie gastrointestinálneho traktu
V skúšaniach INPULSIS nebolo u pacientov liečených nintedanibom pozorované žiadne zvýšené riziko perforácie gastrointestinálneho traktu. Vplyvom mechanizmu účinku nintedanibu môžu mať
pacienti zvýšené riziko perforácie gastrointestinálneho traktu. Pri liečbe pacientov s predchádzajúcim
chirurgickým zákrokom v brušnej oblasti treba byť obzvlášť opatrný. Užívanie lieku Ofev sa má začať až po uplynutí minimálne 4 týždňov po chirurgickom zákroku v brušnej oblasti. Terapia liekom Ofev
sa má natrvalo ukončiť u pacientov, u ktorých sa vyvinie perforácia gastrointestinálneho traktu.

Hypertenzia
Podávanie lieku Ofev môže zvyšovať krvný tlak. Systémový krvný tlak sa má merať opakovane a v závislosti od klinickej indikácie.

Komplikácie hojenia rán
V skúšaniach INPULSIS nebol pozorovaný žiadny zvýšený výskyt zhoršeného hojenia rán. Vychádzajúc z mechanizmu účinku môže nintedanib komplikovať hojenie rany. Žiadne vyhradené
štúdie skúmajúce účinok nintedanibu na hojenie rán neboli vykonané. Liečba liekom Ofev sa má preto
iniciovať alebo – v prípade perioperačného prerušenia – obnoviť na základe klinického posúdenia adekvátneho hojenia rany.

Spoločné podávanie s pirfenidónom
Súbežná liečba nintedanibom a pirfenidónom sa skúmala v skúšaní s paralelnými skupinami u japonských pacientov s IPF. Liečených bolo dvadsaťštyri pacientov dávkou 150 mg nintedanibu dvakrát denne po dobu 28 dní (13 pacientom bol podávaný nintedanib ako doplnok k chronickej liečbe štandardnou dávkou pirfenidónu; 11 pacientom bol podávaný len samotný nintedanib). O pomere prínosu/rizika pri spoločnom podávaní s pirfenidónom
nie je možné vyvodiť žiadne závery vzhľadom na krátke trvanie súbežnej expozície a nízky počet pacientov.

Účinok na QT interval
V programe klinickej štúdie sa pri nintedanibe nepozoroval žiadny dôkaz predĺženia intervalu QT (časť 5.1). Keďže je známe, že niektoré inhibítory tyrozínkinázy majú vplyv na interval QT, pri
podávaní nintedanibu pacientom, u ktorých môže dôjsť k predĺženiu intervalu QTc, treba postupovať
obozretne.

Alergická reakcia
Je známe, že dietetické sójové produkty spôsobujú u osôb s alergiou na sóju alergické reakcie vrátane závažnej anafylaxie. Pacienti, u ktorých je známa alergia na arašidový proteín, majú zvýšené riziko
závažných reakcií na sójové prípravky.

4.5 Liekové a iné interakcie

P-glykoproteín (P-gp)
Nintedanib je substrát P-gp (pozri časť 5.2). Vo vyhradenej štúdii liekových interakcií spoločné podávanie s potentným inhibítorom P-gp ketokonazolom zvýšilo expozíciu nintedanibu 1,61-násobne
podľa AUC a 1,83-násobne podľa Cmax. V štúdii liekových interakcií s potentným induktorom P-gp rifampicínom sa expozícia nintedanibu znížila na 50,3 % podľa AUC a na 60,3 % podľa Cmax pri spoločnom podaní s rifampicínom v porovnaní so samotným nintedanibom. Potentné inhibítory P-gp (napr. ketokonazol, erytromycín alebo cyklosporín) môžu v prípade spoločného podania s liekom Ofev zvýšiť expozíciu nintedanibu. V takýchto prípadoch treba pacientov intenzívne monitorovať z
hľadiska znášanlivosti nintedanibu. Manažment vedľajších účinkov si môže vyžadovať prerušenie, zníženie dávky alebo ukončenie liečby liekom Ofev (pozri časť 4.2).

Potentné induktory P-gp (napr. rifampicín, karbamazepín, fenytoín a ľubovník bodkovaný (hypericum perforatum)) môžu znižovať expozíciu nintedanibu. Treba zvážiť výber alternatívneho súbežne podávaného lieku so žiadnym alebo len minimálnym potenciálom indukcie P-gp.

Cytochrómové (CYP) enzýmy
Iba malý rozsah biotransformácie nintedanibu sa skladal z CYP dráh. Nintedanib a jeho metabolity, BIBF 1202 obsahujúci podiel voľnej kyseliny a jeho glukuronid BIBF 1202 glukuronid, v
predklinických štúdiách neinhibovali ani neindukovali CYP enzýmy (pozri časť 5.2). Pravdepodobnosť liekových interakcií s nintedanibom na základe metabolizmu prostredníctvom CYP sa preto považuje za nízku.

Spoločné podávanie s inými liekmi
Potenciál interakcií nintedanibu s hormonálnymi kontraceptívami sa neskúmal.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia
Nintedanib môže u ľudí spôsobovať poškodenie plodu (pozri časť 5.3). Ženy vo fertilnom veku treba poučiť, aby počas liečby liekom Ofev zabránili vzniku gravidity. Treba ich poučiť, aby používali
adekvátnu antikoncepčnú ochranu tak počas liečby, ako aj minimálne 3 mesiace po užití poslednej dávky lieku Ofev. Pretože účinok liečiva nintedanib na metabolizmus ani na účinnosť hormonálnych kontraceptív sa neskúmali, na zabránenie vzniku gravidity treba použiť bariérové metódy ako druhú
formu antikoncepcie.

Gravidita
O používaní lieku Ofev u gravidných žien nie sú žiadne informácie, ale v predklinických štúdiách na zvieratách sa preukázala reprodukčná toxicita tohto liečiva (pozri časť 5.3). Pretože nintedanib môže aj u ľudí spôsobovať poškodenie plodu, nesmie sa používať počas gravidity.

Pacientky treba poučiť o tom, aby sa v prípade, že počas liečby liekom Ofev otehotnejú, obrátili na svojho lekára alebo lekárnika.

Ak pacientka počas užívania lieku Ofev otehotnie, treba ju oboznámiť s potenciálnymi rizikami pre plod. Treba zvážiť ukončenie liečby liekom Ofev.

Laktácia
Nie sú žiadne informácie o vylučovaní nintedanibu a jeho metabolitov do ľudského mlieka.
V predklinických štúdiách sa preukázalo, že do mlieka dojčiacich samičiek potkanov sa vylučuje malé množstvo nintedanibu a jeho metabolitov (≤ 0,5 % podávanej dávky). Riziko u novorodencov/dojčiat
nemožno vylúčiť. Laktácia má byť počas liečby liekom Ofev ukončená.

Fertilita
Na základe predklinických skúmaní neexistuje dôkaz o zhoršení mužskej fertility (pozri časť 5.3). Zo štúdií subchronickej a chronickej toxicity nevyplýva žiadny záver, že by u samičiek potkanov došlo k
zhoršeniu fertility pri úrovni systémovej expozície porovnateľnej s expozíciou pri maximálnej odporúčanej ľudskej dávke (MRHD) 150 mg dvakrát denne (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Ofev má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacientov treba poučiť, aby počas liečby liekom Ofev boli pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov opatrní.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn profilu bezpečnosti
Nintedanib bol skúmaný v klinických štúdiách na 1 529 pacientoch trpiacich na IPF. Údaje o bezpečnosti uvedené v nasledujúcej časti sú založené na 3. fáze dvoch randomizovaných, dvojito

zaslepených, placebom kontrolovaných štúdií s 1 061 pacientmi porovnávajúcich liečbu nintedanibom
150 mg dvakrát denne s placebom po dobu 52 týždňov (INPULSIS-1 a INPULSIS-2).

Medzi najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie spájané s užívaním nintedanibu patrili diarea, nevoľnosť a vracanie, bolesť brucha, znížená chuť do jedla, zníženie telesnej hmotnosti a zvýšenie pečeňových enzýmov.
Informácie o manažmente vybraných nežiaducich reakcií nájdete aj v časti 4.4. Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Ďalej uvedená tabuľka poskytuje súhrn nežiaducich reakcií podľa tried orgánových systémov (SOC) v slovníku MedDRA a kategóriu frekvencií.

Tabuľka 1 uvádza súhrn frekvencií nežiaducich reakcií na liek (ADR), ktoré boli hlásené v skupine s nintedanibom (638 pacientov) a ktoré sú zhrnuté z dvoch placebom kontrolovaných klinických štúdií v
3. fáze trvajúcich 52 týždňov.

Kategórie frekvencie sú definované podľa tejto konvencie:
veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé
(≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov nemožno posúdiť).

V každej skupine frekvencií sa nežiaduce reakcie uvádzajú v poradí zostupnej závažnosti.

Tabuľka 1: Súhrn nežiaducich reakcií lieku podľa kategórie frekvencií

Frekvencia Trieda orgánových systémov	Veľmi časté (≥ 1/10)	Časté (≥ 1/100 < 1/10)	Menej časté (≥ 1/1 000 < 1/100)
Poruchy metabolizmu a výživy		Zníženie telesnej hmotnosti Znížená chuť do jedla
Poruchy ciev			Hypertenzia
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Diarea Nevoľnosť Bolesť brucha	Vracanie
Poruchy pečene a žlčových ciest	Zvýšenie pečeňových enzýmov	Zvýšenie alanínaminotransferázy (ALT) Zvýšenie aspartátaminotransferázy (AST) Zvýšenie gamaglutamyltransferázy (GGT)	Hyperbilirubinémia Zvýšenie sérovej alkalickej fosfatázy (ALP)

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Diarea
Diarea bola hlásená u 62,4 % pacientov liečených nintedanibom. U 3,3 % pacientov liečených nintedanibom bola intenzita tejto udalosti hlásená ako silná. Viac než dve tretiny pacientov, u ktorých
sa diarea vyskytla, hlásili jej prvý výskyt už počas prvých troch mesiacov liečby. U 4,4 % pacientov viedla diarea k trvalému ukončeniu liečby; v ostatných prípadoch boli udalosti riešené podaním antidiaroík, znížením dávky alebo prerušením liečby (pozri časť 4.4).

Zvýšenie pečeňových enzýmov
Zvýšenie hladín pečeňových enzýmov (pozri časť 4.4) bolo hlásené u 13,6 % pacientov liečených nintedanibom. Zvýšenie pečeňových enzýmov bolo reverzibilné a nesúviselo s klinickým prejavom ochorenia pečene.
Ďalšie informácie o osobitných populáciách, odporúčaných opatreniach a úpravách dávky pri hnačke a zvýšených hodnotách pečeňových enzýmov si pozrite v častiach 4.4 a 4.2.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v
Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Pri predávkovaní liekom Ofev neexistuje žiadne špecifické antidotum alebo liečba. V onkologickom programe bola dvom pacientom podaná nadmerná dávka maximálne 600 mg dvakrát denne po dobu najviac osem dní. Pozorované nežiaduce reakcie boli konzistentné so známym profilom bezpečnosti nintedanibu, t. j. zvýšené hodnoty pečeňových enzýmov a gastrointestinálne príznaky. Obaja pacienti sa z týchto nežiaducich reakcií zotavili. V skúšaní INPULSIS bol jeden pacient nedopatrením vystavený dávke 600 mg denne celkovo po dobu 21 dní. Počas obdobia nesprávneho dávkovania sa vyskytla a vyriešila jedna nezávažná nežiaduca udalosť (nazofaryngitída), pričom nedošlo k vzniku ďalších hlásených udalostí. V prípadoch predávkovania sa má liečba prerušiť a podľa potreby sa má začať so všeobecnými podpornými opatreniami.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastické látky, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01XE31

Mechanizmus účinku
Nintedanib je nízkomolekulový inhibítor tyrozínkinázy, zahŕňajúci receptory rastového faktora odvodeného od krvných doštičiek (PDGFR) α a β, receptory fibroblastového rastového faktora
(FGFR 1-3) a VEGFR 1-3. Nintedanib sa kompetitívne viaže na väzbové miesto adenozíntrifosfátu
(ATP) týchto receptorov a blokuje intracelulárnu signalizáciu. Nintedanib navyše inhibuje kinázy Flt-3 (Fms-podobnú tyrozínproteínkinázu), Lck (tyrozínproteínkinázu špecifickú pre lymfocyty), Lyn
(tyrozínproteínkinázu lyn) a Src (protoonkogén tyrozínproteínkinázu src).

Farmakodynamické účinky
Nintedanib inhibuje aktiváciu signalizačných kaskád FGFR a PDGFR, ktoré sa kriticky zapájajú do proliferácie, migrácie a diferenciácie fibroblastov/myofibroblastov pľúc, typických buniek v patológii idiopatickej pľúcnej fibrózy. Potenciálny vplyv inhibície VEGFR nintedanibom a antiangiogénna aktivita nintedanibu na patológiu IPF v súčasnosti nie sú plne objasnené. V predklinických modeloch ochorenia pľúcnej fibrózy vyvíja nintedanib silnú protifibrotickú a protizápalovú aktivitu. U pacientov s IPF nintedanib inhibuje proliferáciu, migráciu a transformáciu fibroblastov na myofibroblasty ľudských pľúcnych fibroblastov.

Klinická účinnosť a bezpečnosť
Klinická účinnosť nintedanibu sa skúmala u pacientov s IPF v 3. fáze dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdií s rovnakým dizajnom (INPULSIS-1 (1199.32)
a INPULSIS-2 (1199.34)) . Zo štúdií boli vylúčení pacienti s predpokladanou východiskovou
hodnotou FVC < 50 % alebo predpokladanou východiskovou hodnotou difúznej pľúcnej kapacity pre oxid uhoľnatý (DLCO, korigovanou pre hemoglobín) < 30 %. Pacienti boli randomizovaní v pomere
3 : 2 na liečbu liekom Ofev 150 mg alebo placebom dvakrát denne po dobu 52 týždňov.

Primárnym koncovým ukazovateľom bola ročná miera poklesu hodnoty úsilnej vitálnej kapacity (FVC). Kľúčovými sekundárnymi koncovými ukazovateľmi boli zmena oproti východiskovej hodnote v celkovom skóre dotazníka SGRQ (Saint George's Respiratory Questionnaire) v 52. týždni a čas do prvej akútnej exacerbácie IPF.

Ročná miera poklesu hodnoty FVC
U pacientov užívajúcich nintedanib bola ročná miera poklesu hodnoty FVC (v ml) v porovnaní s pacientmi s placebom výrazne znížená. Účinok liečby bol v oboch skúšaniach konzistentný. Jednotlivé
aj súhrnné výsledky štúdií si pozrite v tabuľke 2.

Tabuľka 2: Ročná miera poklesu hodnoty FVC (ml) v skúšaniach INPULSIS-1, INPULSIS-2
a ich súhrnné údaje – liečené skupiny

	INPULSIS-1		INPULSIS-2		INPULSIS-1 a INPULSIS-2 súhrnné údaje
	Placebo	Ofev 150 mg dvakrát denne	Placebo	Ofev 150 mg dvakrát denne	Placebo	Ofev 150 mg dvakrát denne
Počet analyzovaných pacientov	204	309	219	329	423	638
Miera1 (SE) ústupu počas 52 týždňov	−239,9 (18,71)	−114,7 (15,33)	−207,3 (19,31)	−113,6 (15,73)	−223,5 (13,45)	−113,6 (10,98)
Porovnanie s placebom
Rozdiel1		125,3		93,7		109,9
95 % CI	'	(77,7; 172,8)		(44,8; 142,7)		(75,9; 144,0)
p-hodnota		< 0,0001		0,0002		< 0,0001
1  Odhadnuté na základe regresného modelu s náhodným koeficientom (RCR). CI: interval spoľahlivosti

Robustnosť účinku nintedanibu pri znižovaní ročnej miery poklesu hodnoty FVC bola potvrdená vo
všetkých vopred špecifikovaných analýzach citlivosti. U pacientov s chýbajúcimi údajmi primárna analýza predpokladá, že pokles hodnoty FVC po poslednej pozorovanej hodnote by bol podobný
poklesu u ostatných pacientov v rovnakej liečebnej skupine. V analýze citlivosti, ktorá predpokladala, že u pacientov s chýbajúcimi údajmi v 52. týždni by bol pokles hodnoty FVC po poslednej pozorovanej hodnote rovnaký ako u všetkých pacientov na placebe, upravený rozdiel v ročnej miere
poklesu medzi nintedanibom a placebom bol 113,9 ml/rok (95 % CI 69,2; 158,5) v štúdii INPULSIS-1
a 83,3 ml/rok (95 % CI 37,6; 129,0) v INPULSIS-2.
Podobné účinky boli navyše pozorované na ďalších koncových ukazovateľoch funkcie pľúc, napr. zmena oproti východiskovej hodnote FVC v 52. týždni a analýzy FVC respondérov poskytujúce
ďalšie potvrdenie účinkov nintedanibu na spomalenie progresie ochorenia. Vývoj zmeny oproti
východiskovej hodnote v priebehu času v oboch liečených skupinách na základe súhrnnej analýzy štúdií INPULSIS-1 a INPULSIS-2 si pozrite na obrázku 1.

Obrázok 1: Stredná hodnota (SEM) pozorovanej zmeny hodnoty FVC v priebehu času oproti východiskovej hodnote (ml), súhrn štúdií INPULSIS-1 a INPULSIS-2





























b.i.d. = dvakrát denne

Analýza FVC respondérov
V oboch skúšaniach INPULSIS bol podiel FVC respondérov, ktorí sú definovaní ako pacienti s predpovedaným absolútnym percentuálnym poklesom hodnoty FVC najviac 5 % (prahová hodnota
svedčiaca o zvyšujúcom sa riziku úmrtnosti na IPF), signifikantne vyšší v skupine s nintedanibom v porovnaní s placebom. Podobné výsledky boli pozorované v analýzach používajúcich konzervatívnu prahovú hodnotu 10 %. Jednotlivé aj súhrnné výsledky štúdií si pozrite v tabuľke 3.

INPULSIS-1 INPULSIS-2 INPULSIS-1 a INPULSIS-2 súhrnné údaje Placebo Ofev 150 mg dvakrát denne Placebo Ofev 150 mg dvakrát denne Placebo Ofev 150 mg dvakrát denne Počet analyzovaných pacientov 204 309 219 329 423 638 5 % prah Počet (%) FVC respondérov1 78 (38,2) 163 (52,8) 86 (39,3) 175 (53,2) 164 (38,8) 338 (53,0) Porovnanie s placebom Pomer pravdepodobno stí 1,85 1,79 1,84 95 % CI (1,28; 2,66) (1,26; 2,55) (1,43; 2,36) p-hodnota2 0,0010 0,0011 < 0,0001 10 % prah Počet (%) FVC respondérov1 116 (56,9) 218 (70,6) 140 (63,9) 229 (69,6) 256 (60,5) 447 (70,1) Porovnanie s placebom Pomer pravdepodobno stí 1,91 1,29 1,58 95 % CI (1,32; 2,79) (0,89; 1,86) (1,21; 2,05) p-hodnota2 0,0007 0,1833 0,0007

Tabuľka 3: Podiel FVC respondérov v 52. týždni v skúšaniach INPULSIS-1, INPULSIS-2 a ich súhrnné údaje – liečené skupiny




































1Pacienti odpovedajúci na liečbu (respondéri) sú takí, ktorí nemajú žiadny absolútny pokles väčší ako 5 % alebo väčší ako 10 % predpovedanej percentuálnej hodnoty FVC, v závislosti od prahovej hodnoty a s hodnotením
FVC v 52. týždni.
2Na základe logistickej regresie.

Čas do progresie (≥ 10 % absolútneho poklesu % predpokladanej hodnoty FVC alebo smrť)
V oboch štúdiách INPULSIS bolo u pacientov liečených nintedanibom v porovnaní s placebom riziko progresie štatisticky výrazne znížené. V súhrnnej analýze bolo u pacientov liečených nintedanibom v porovnaní s placebom HR 0,60 indikujúce 40 % zníženie rizika progresie.

Tabuľka 4: Frekvencia pacientov s absolútnym poklesom predpokladanej % hodnoty FVC
≥ 10 % alebo smrť počas 52 týždňov a čas do progresie v skúšaniach
INPULSIS-1, INPULSIS-2 a ich súhrnné údaje – liečené skupiny

	INPULSIS-1		INPULSIS-2		INPULSIS-1 a INPULSIS-2 súhrnné údaje
	Placebo	Ofev 150 mg dvakrát denne	Placebo	Ofev 150 mg dvakrát denne	Placebo	Ofev 150 mg dvakrát denne
Počet pacientov s rizikom	204	309	219	329	423	638
Pacienti s udalosťami, N (%)	83 (40,7)	75 (24,3)	92 (42,0)	98 (29,8)	175 (41,4)	173 (27,1)
Porovnanie s placebom1
p-hodnota2		0,0001		0,0054		< 0,0001
Pomer rizika3		0,53		0,67		0,60
95 % CI		(0,39; 0,72)		(0,51; 0,89)		(0,49; 0,74)
1  Na základe údajov zozbieraných max. počas 372 dní (52 týždňov + 7-dňová rezerva). 2  Na základe log-rank testu. 3  Na základe Coxovho regresného modelu.

Zmena oproti východiskovej hodnote v celkovom skóre SGRQ v 52. týždni
Celkové skóre SGRQ merajúce kvalitu života súvisiacu so zdravím (HRQoL) bolo analyzované v
52. týždni. V skúšaní INPULSIS-2 mali pacienti dostávajúci placebo väčšie zvýšenie celkového skóre SGRQ oproti východiskovej hodnote v porovnaní s pacientmi na nintedanibe 150 mg dvakrát denne. Zhoršenie HRQoL bolo v skupine s nintedanibom menšie; rozdiel medzi liečenými skupinami bol štatisticky signifikantný (-2,69; 95 % CI: -4,95, -0,43; p = 0,0197).

V skúšaní INPULSIS-1 bol nárast oproti východiskovej hodnote v celkovom skóre SGRQ v 52. týždni medzi skupinou s nintedanibom a skupinou s placebom porovnateľný (rozdiel medzi liečenými skupinami: −0,05; 95 % CI: −2,50, 2,40; p = 0,9657). V súhrnnej analýze skúšaní INPULSIS bola v celkovom skóre SGRQ odhadovaná stredná hodnota zmeny oproti východiskovej hodnote k
52. týždňu menšia v skupine s nintedanibom (3,53) ako v skupine s placebom (4,96), s rozdielom medzi liečenými skupinami −1,43 (95 % CI: −3,09, 0,23; p = 0,0923). Celkovo účinok nintedanibu na
kvalitu života súvisiacu so zdravím podľa merania celkového skóre SGRQ nebol veľký, v porovnaní s
placebom však indikoval menšie zhoršenie.

Čas do prvej akútnej exacerbácie IPF
V skúšaní INPULSIS-2 bolo riziko prvej akútnej exacerbácie IPF počas 52 týždňov výrazne znížené u pacientov, ktorým bol podávaný nintedanib, v porovnaní s pacientmi na placebe, v skúšaní
INPULSIS-1 nebol rozdiel medzi liečenými skupinami . V súhrnnej analýze skúšaní INPULSIS mali
pacienti, ktorým bol podávaný nintedanib, číselne nižšie riziko akútnej exacerbácie v porovnaní s pacientmi na placebe. Individuálne aj súhrnné výsledky štúdií si pozrite v tabuľke 5.

Tabuľka 5: Analýza frekvencie pacientov s akútnou exacerbáciou IPF počas 52 týždňov a
času do prvej exacerbácie na základe udalostí hlásených skúšajúcim v skúšaniach
INPULSIS-1, INPULSIS-2 a ich súhrnné údaje – liečené skupiny

	INPULSIS-1		INPULSIS-2		INPULSIS-1 a INPULSIS-2 súhrnné údaje
	Placebo	Ofev 150 mg dvakrát denne	Placebo	Ofev 150 mg dvakrát denne	Placebo	Ofev 150 mg dvakrát denne
Počet pacientov s rizikom	204	309	219	329	423	638
Pacienti s udalosťami, N (%)	11 (5,4)	19 (6,1)	21 (9,6)	12 (3,6)	32 (7,6)	31 (4,9)
Porovnanie s placebom1
p-hodnota2		0,6728		0,0050		0,0823
Pomer rizika3		1,15		0,38		0,64
95 % CI		(0,54; 2,42)		(0,19; 0,77)		(0,39; 1,05)
1  Na základe údajov zozbieraných max. počas 372 dní (52 týždňov + 7-dňová rezerva). 2  Na základe log-rank testu. 3  Na základe Coxovho regresného modelu.

Všetky nežiaduce udalosti akútnej exacerbácie IPF hlásené skúšajúcim posúdil zaslepený hodnotiaci
výbor. Na súhrnných údajoch bola vykonaná vopred špecifikovaná analýza citlivosti času do prvej
„potvrdenej“ alebo „podozrivej“ potvrdenej akútnej exacerbácie IPF. Frekvencia pacientov aspoň s 1 potvrdenou exacerbáciou, ktorá sa vyskytla v priebehu 52 týždňov, bola nižšia v skupine s nintedanibom (1,9 % pacientov) ako v skupine s placebom (5,7 % pacientov). Analýza času do udalosti z posudzovaných udalostí exacerbácie využívajúca súhrnné údaje priniesla pomer rizík (HR) na úrovni 0,32 (95 % CI 0,16, 0,65; p = 0,0010). To naznačuje, že riziko prvej akútnej hodnotenej exacerbácie IPF bolo v ktoromkoľvek časovom bode štatisticky signifikantne nižšie v skupine s nintedanibom ako v skupine s placebom.

Analýza prežívania
Vo vopred špecifikovanej súhrnnej analýze údajov prežívania zo skúšaní INPULSIS bola celková úmrtnosť počas 52 týždňov nižšia v skupine s nintedanibom (5,5 %) v porovnaní so skupinou s
placebom (7,8 %). Analýza času do úmrtia viedla k výsledku HR na úrovni 0,70 (95 % CI 0,43, 1,12;
p = 0,1399). Výsledky koncových ukazovateľov prežívania (ako úmrtnosť počas liečby a úmrtnosť na ochorenia dýchacích ciest) preukázali konzistentný číselný rozdiel v prospech nintedanibu.

INPULSIS-1 INPULSIS-2 INPULSIS-1 a INPULSIS-2 súhrnné údaje Placebo Ofev 150 mg dvakrát denne Placebo Ofev 150 mg dvakrát denne Placebo Ofev 150 mg dvakrát denne Počet pacientov s rizikom 204 309 219 329 423 638 Pacienti s udalosťami, N (%) 13 (6,4) 13 (4,2) 20 (9,1) 22 (6,7) 33 (7,8) 35 (5,5) Porovnanie s placebom1 p-hodnota2 0,2880 0,2995 0,1399 Pomer rizika3 0,63 0,74 0,70 95 % CI (0,29; 1,36) (0,40; 1,35) (0,43; 1,12) 1  Na základe údajov zozbieraných max. počas 372 dní (52 týždňov + 7-dňová rezerva). 2  Na základe log-rank testu. 3  Na základe Coxovho regresného modelu.

Tabuľka 6: Úmrtnosť zo všetkých príčin počas 52 týždňov v skúšaniach INPULSIS-1, INPULSIS-2 a ich súhrnné údaje – liečené skupiny
























Podporná evidencia z výsledkov 2. fázy skúšania (1199.30) lieku Ofev 150 mg dvakrát denne
Dodatočnú evidenciu účinnosti poskytuje 2. fáza randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdie na zistenie dávky vrátane skupiny s dávkou nintedanibu 150 mg dvakrát denne.

Primárny koncový ukazovateľ, miera poklesu hodnoty FVC počas 52 týždňov, bol nižší v ramene s nintedanibom (-0,060 l/rok, N = 84) ako v ramene s placebom (-0,190 l/rok, N = 83). Odhadovaný rozdiel medzi liečenými skupinami bol 0,131 l/rok (95 % CI 0,027; 0,235). Rozdiel medzi liečenými skupinami dosiahol nominálnu štatistickú signifikantnosť (p = 0,0136).

Odhadovaná stredná hodnota zmeny oproti východiskovej hodnote v celkovom skóre SGRQ v
52. týždni bola 5,46 pre placebo, indikujúca zhoršenie kvality života súvisiacej so zdravím a -0,66 pre nintedanib, indikujúca stabilnú kvalitu života súvisiacu so zdravím. Odhadovaný priemerný rozdiel pre nintedanib v porovnaní s placebom bol -6,12 (95 % CI: -10,57, -1,67; p = 0,0071).

Počet pacientov s akútnou exacerbáciou IPF počas 52 týždňov bol nižší v skupine s nintedanibom (2,3 %, N = 86) ako v skupine s placebom (13,8 %, N = 87). Odhadovaný pomer rizík nintedanibu verzus placebo bol 0,16 (95 % CI 0,04, 0,71; p = 0,0054).

Interval QT
Vo vyhradenej štúdii u pacientov s karcinómom z renálnych buniek sa zaznamenávali merania intervalu QT/QTc. Ukázali, že jednorazová perorálna dávka 200 mg nintedanibu, ako aj opakované perorálne dávky po 200 mg nintedanibu podávané dvakrát denne po dobu 15 dní interval QTcF nepredĺžili.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Ofev vo
všetkých podskupinách pediatrickej populácie s IPF (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Nintedanib dosiahol maximálne plazmatické koncentrácie približne po 2 až 4 hodinách po perorálnom podaní vo forme mäkkej želatínovej kapsuly pri podaní s jedlom (rozpätie 0,5-8 h). Absolútna
biologická dostupnosť 100 mg dávky bola 4,69 % (90 % CI: 3,615-6,078) u zdravých dobrovoľníkov.
Absorpcia a biologická dostupnosť sa znižujú vplyvom transportérov a silným metabolizmom prvého prechodu. Proporcionalita dávky bola preukázaná zvýšením expozície nintedanibu (rozpätie dávky
50 až 450 mg jedenkrát denne a 150 až 300 mg dvakrát denne). Plazmatické koncentrácie v
rovnovážnom stave sa dosiahli najneskôr do jedného týždňa podávania dávky.

Po konzumácii jedla sa expozícia nintedanibu zvýšila približne o 20 % v porovnaní s podaním nalačno
(CI: 95,3 - 152,5 %) a absorpcia bola oneskorená (medián tmax nalačno: 2,00 h; s jedlom: 3,98 h).

Distribúcia
Nintedanib sleduje minimálne dvojfázovú kinetiku dispozície. Po intravenóznom podaní infúziou bol počas terminálnej fázy pozorovaný vysoký distribučný objem (Vss: 1,050 l, 45,0 % gCV).

In vitro viazanie nintedanibu na proteíny v ľudskej plazme bolo vysoké, s viazanou frakciou 97,8 %. Za hlavný väzbový proteín sa považuje sérový albumín. Nintedanib sa preferenčne distribuuje v plazme s pomerom krv/plazma na úrovni 0,869.

Biotransformácia
Prevalentná metabolická reakcia pri nintedanibe je hydrolytické štiepenie esterázami, pri ktorej sa vytvorí BIBF 1202 obsahujúci podiel voľnej kyseliny. BIBF 1202 sa potom glukuroniduje enzýmami
uridín-5'-difosfo-glukuronozyltransferázy (UGT), konkrétne UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8
a UGT 1A10, na BIBF 1202 glukuronid.

Iba malý rozsah biotransformácie nintedanibu sa skladal z CYP dráh s CYP 3A4 ako predominantne zapojeným enzýmom. V ľudskej štúdii ADME sa hlavný CYP-dependentný metabolit v plazme nedal zistiť. In vitro zodpovedal CYP-dependentný metabolizmus za približne 5 % štiepení v porovnaní približne s 25 % štiepeniami esterov. Nintedanib, BIBF 1202 a BIBF 1202 glukuronid v predklinických štúdiách neinhibovali ani neindukovali CYP enzýmy. Liekové interakcie medzi nintedanibom a CYP substrátmi, CYP inhibítormi alebo CYP induktormi sa preto neočakávajú.

Eliminácia
Celkový plazmatický klírens po intravenóznom podaní infúziou bol vysoký (CL: 1 390 ml/min,
28,8 % gCV). Vylučovanie nezmeneného liečiva močom do 48 h bolo približne 0,05 % dávky
(31,5 % gCV) po perorálnom a približne 1,4 % dávky (24,2 % gCV) po intravenóznom podaní. Renálny klírens bol 20 ml/min (32,6 % gCV). Hlavnou cestou eliminácie rádioaktivity súvisiacej s liečivom po perorálnom podaní [14C] nintedanibu bolo vylučovanie stolicou/žlčou (93,4 % dávky,
2,61 % gCV). Prispenie renálneho vylučovania k celkovému klírensu bolo nízke (0,649 % dávky,
26,3 % gCV). Celkové obnovenie sa považovalo za ukončené (viac než 90 %) do 4 dní po podaní dávky. Koncový polčas nintedanibu bol od 10 do 15 h (% gCV približne 50 %).

Linearita/nelinearita
Farmakokinetiku (PK) nintedanibu možno považovať za lineárnu vzhľadom k času (t. j. údaje o jednorazovej dávke je možné extrapolovať na údaje o opakovaných dávkach). Akumulácia pri
viacnásobných podaniach bola 1,04-násobná pre Cmax a 1,38-násobná pre AUCτ. Najnižšie koncentrácie nintedanibu zostali stabilné viac než jeden rok.

Transport
Nintedanib je substrát P-gp. Viac informácií o interakčnom potenciáli nintedanibu s týmto transportérom si pozrite v časti 4.5. Preukázalo sa, že nintedanib in vitro nie je substrátom ani inhibítorom OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 alebo MRP-2. Nintedanib nebol ani substrátom BCRP. In vitro sa pozoroval iba slabý inhibičný potenciál na OCT-1, BCRP a P-gp, ktorý sa z hľadiska klinickej relevancie považuje za nízky. To isté platí pre nintedanib ako substrát OCT-1.

Populačná farmakokinetická analýza v osobitných populáciách
Farmakokinetické vlastnosti nintedanibu boli podobné u zdravých dobrovoľníkov, pacientov s IPF a pacientov s nádorovým ochorením. Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy (PopPK) u
pacientov s IPF a pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC) (N = 1,191) a popisných skúmaní nebola expozícia nintedanibu ovplyvnená pohlavím (s korekciou telesnej hmotnosti), miernym a stredne závažným poškodením funkcie obličiek (odhadnutým podľa klírensu kreatinínu),
konzumáciou alkoholu ani genotypom P-gp. Analýza PopPK indikovala mierny účinok na expozíciu nintedanibu podľa veku, telesnej hmotnosti a rasy, ktoré sú opísané v nasledujúcej časti. Na základe vysokej medziindividuálnej variability expozície sa pozorované mierne účinky nepovažujú za klinicky
významné (pozri časť 4.4).

Vek
Expozícia nintedanibu sa zvyšovala lineárne s vekom. AUCτ,ss sa znížil o 16 % u pacienta vo veku
45 rokov a zvýšil o 13 % u pacienta vo veku 76 rokov vzhľadom k pacientovi s mediánom veku
62 rokov. Vekové rozpätie pokryté analýzou bolo 29 až 85 rokov; približne 5 % populácie bolo starších ako 75 rokov. Na základe modelu PopPK sa u pacientov vo veku ≥ 75 rokov pozorovalo v
porovnaní s pacientmi mladšími ako 65 rokov zvýšenie expozície nintedanibu o približne 20 – 25 %.

Štúdie s pediatrickou populáciou sa nevykonali.

Telesná hmotnosť
Pozorovala sa inverzná korelácia medzi telesnou hmotnosťou a expozíciou nintedanibu. AUCτ,ss sa zvýšil o 25 % u pacienta s hmotnosťou 50 kg (5. percentil) a znížil o 19 % u pacienta s hmotnosťou
100 kg (95. percentil) vzhľadom k pacientovi s mediánom hmotnosti 71,5 kg.

Rasa
Geometrická stredná expozícia nintedanibu bola o 33 % vyššia u čínskych, taiwanských a indických pacientov, pričom bola o 22 % nižšia u kórejských pacientov v porovnaní s belochmi (telesná
hmotnosť korigovaná). Údaje o pacientoch čiernej rasy boli veľmi obmedzené, ale v rovnakom
rozsahu ako u belochov.

Poškodenie funkcie pečene
Údaje o farmakokinetike nintedanibu boli zozbierané u pacientov s abnormalitami hepatálnych parametrov definovaných zvýšenými hodnotami AST, ALT a bilirubínu. U pacientov so zvýšenými
hodnotami AST a ALT (do 10 x ULN) a zvýšenými hodnotami bilirubínu (do 1,5 x ULN) na začiatku bol pozorovaný trend k zvýšenej expozícii v porovnaní s pacientmi s normálnymi hodnotami AST, ALT a bilirubínu. U pacientov s hodnotami ALT alebo AST > 10 x ULN a bilirubínu > 1,5 x ULN
boli údaje príliš obmedzené na to, aby bolo možné urobiť závery.

Súbežná liečba s pirfenidónom
V malej štúdii s paralelnými skupinami japonských pacientov s IPF (13 pacientov liečených nintedanibom doplnkovo k dlhodobej liečbe štandardnými dávkami pirfenidónu; 11 pacientov užívalo výlučne nintedanib) sa expozícia nintedanibu znížila podľa AUC na 68,3 % a podľa Cmax na 59,2 % pri spoločnom podávaní s pirfenidónomv porovnaní s podávaním iba samotného nintedanibu. Nintedanib nemal žiadny účinok na farmakokinetiku pirfenidónu (pozri časť 4.4).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Všeobecná toxikológia
Štúdie o toxicite jednorazovej dávky u potkanov a myší indikovali nízky akútny toxický potenciál nintedanibu. V toxikologických štúdiách s opakovanými dávkami na potkanoch nežiaduce účinky
(napr. zhrubnutie rastovej platničky, lézie rezákov) zväčša súviseli s mechanizmom účinku (t. j.
VEGFR-2 inhibícia) nintedanibu. Tieto zmeny sú známe z iných VEGFR-2 inhibítorov a možno ich považovať za skupinové účinky.

V štúdiách toxicity na nehlodavcoch boli pozorované diarea a vracanie, sprevádzané zníženou konzumáciou potravy a úbytkom telesnej hmotnosti.

O zvýšení hodnôt pečeňových enzýmov u potkanov, psov a opíc Cynomolgus nebol žiadny dôkaz. Mierne zvýšenia pečeňových enzýmov, ktoré neboli spôsobené závažnými nežiaducimi účinkami ako diarea, boli pozorované iba pri makakoch rézus.

Reprodukčná toxicita
U potkanov sa pozorovala embryonálna/fetálna letalita a teratogénne účinky pri expozícii nižšej, ako je expozícia u ľudí pri MRHD na úrovni 150 mg dvakrát denne. Pri úrovniach subterapeutickej
expozície boli tiež zaznamenané účinky na vývoj axiálneho skeletu a na vývoj veľkých artérií.

U potkanov sa pozorovala embryonálna/fetálna letalita a teratogénne účinky pri expozícii približne
3-násobne vyššej, ako je expozícia pri MRHD, ale nejasné účinky na embryonálny/fetálny vývoj axiálneho skeletu a srdca boli zaznamenané už pri expozícii pod úrovňou expozície pri MRHD
150 mg dvakrát denne.

V pre- a postnatálnej vývojovej štúdii na potkanoch boli účinky na pre- a postnatálny vývoj pozorované pri nižšej expozícii, ako je expozícia pri MRHD.

Štúdia samčej fertility a skorého embryonálneho vývoja až po implantáciu na potkanoch neodhalila účinky na reprodukčný trakt samčekov a samčiu fertilitu.

U potkanov sa malé množstvá rádiologicky označeného nintedanibu a/alebo jeho metabolity vylučovali do mlieka (≤ 0,5 % podávanej dávky).

Z 2-ročných štúdií karcinogenity na myšiach a potkanoch vyplynul dôkaz o karcinogénnom potenciáli nintedanibu.

Štúdie genotoxicity neindikovali pre nintedanib žiadny mutagénny potenciál.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly
triglyceridy, so stredne dlhým reťazcom tvrdý tuk
lecitín (sójový) (E322)

Obal kapsuly želatína
glycerol (85 %)
oxid titaničitý (E171) červený oxid železitý (E172) žltý oxid železitý (E172)

Atrament na potlač šelaková glazúra
čierny oxid železitý (E172)
propylénglykol (E1520)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Ofev 150 mg mäkké kapsuly sú dostupné v nasledujúcich veľkostiach balenia:
- 30 x 1 mäkkých kapsúl v hliníkovo/hliníkových perforovaných blistroch umožňujúcich oddelenie jednotlivej dávky
- 60 x 1 mäkkých kapsúl v hliníkovo/hliníkových perforovaných blistroch umožňujúcich oddelenie
jednotlivej dávky

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim nad Rýnom
Nemecko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/14/979/003
EU/1/14/979/004



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.