rvávajú dlhšie ako 4 dni, odporúča sa prehodnotiť diagnostiku a liečbu.

Len na krátkodobé použitie.
Tento liek sa nemá používať dlhšie ako 4 dni, pretože ide o novú liekovú formu a indikáciu a k dispozícii nie sú žiadne ďalšie skúsenosti. Maximálna denná dávka je 6 tvrdých pastiliek/deň. Treba si zapamätať, že nežiaduce účinky je možné obmedziť používaním najmenšej účinnej dávky čo najkratšiu dobu, ktorá je potrebná na zvládnutie symptómov.

Octenidine Klosterfrau obsahuje 2,57 g izomaltu (E 953) ako náhrady cukru v každej tvrdej pastilke. Kalorická hodnota je 2,3 kcal/g izomaltu. Izomalt môže mať mierny laxatívny účinok. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne alebo je dostupné len obmedzené množstvo údajov o použití oktenidínium-dihydrochloridu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Z dôvodu neúplných informácií nie je možné celkom vylúčiť riziká pre plod. Používanie lieku Octenidine Klosterfrau sa neodporúča počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu.

Dojčenie
Nie sú k dispozícii dostatočné informácie o vylučovaní oktenidínium-dihydrochloridu do ľudského mlieka.
Riziko u dojčeného dieťaťa sa nedá vylúčiť.
Octenidine Klosterfrau sa nemá používať v období dojčenia.

Fertilita
Neuskutočnili sa žiadne štúdie na vyhodnotenie účinkov na fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Poruchy imunitného systému:
Neznáma frekvencia (nedá sa odhadnúť z dostupných údajov): alergické reakcie.

Poruchy gastrointestinálneho traktu:
Neznáma frekvencia (nedá sa odhadnúť z dostupných údajov): podráždenie ústnej a žalúdočnej sliznice, ako je dysgeúzia, sucho v ústach, dyspepsia, nauzea a bolesť brucha.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Nebol hlásený žiadny prípad predávkovania.
Vo veľmi nepravdepodobnom prípade predávkovania sa môžu popisované nežiaduce účinky zintenzívniť. V takom prípade sa odporúča symptomatická liečba.

5. Farmakologické vlastnosti

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: respiračný systém/laryngologiká/antiseptiká, ATC kód: R02AA21.

Mechanizmus účinku
Oktenidínium-dihydrochlorid je aktívna katiónová zlúčenina a vďaka svojim dvom katiónovým centrám vykazuje výrazné povrchovo aktívne vlastnosti. Reaguje s bunkovou stenou a zložkami membrány mikrobiálnej bunky, čo vedie k narušeniu bunkovej funkcie.
O oktenidínium-dihydrochloride je známe, že vykazuje antiseptickú aktivitu proti baktériám, obaleným vírusom a plesniam. Liečivo je účinné proti patogénom infikujúcim sliznicu ústnej dutiny a hltana. K najbežnejším patogénom spôsobujúcim faryngitídu patria grampozitívne a gramnegatívne baktérie, ako sú stafylokoky, pneumokoky, Staphylococcus aureus a Pseudomonas aeruginosa. Patria sem aj patogénne huby a kvasinky, najmä Candida albicans.

Antibakteriálny a antimykotický účinok lieku Octenidine Klosterfrau bol potvrdený in vitro:

kmeň	doba kontaktu	koncentrácia testovaného lieku (0,1 % oktenidínové tvrdé pastilky)	redukčný faktor (log)
Staphylococcus aureus	1 min	80 %	7,89
	1 min	40 %	4,41
Enterococcus hirae	1 min	80 %	7,41
	1 min	40 %	5,67
Pseudomonas aeruginosa	1 min	80 %	6,00
	1 min	40 %	4,91
Candida albicans	5 min	80 %	4,08
	15 min	80 %	6,20
Podmienka pre všetky testy: 0,3 % ovčích erytrocytov, 0,3 % albumínu; testovacie kritériá: in vitro štandardné metódy Nemeckej spoločnosti pre hygienu a mikrobiológiu (German Society of Hygiene and Microbiology, DGHM) na testovanie účinnosti chemických dezinfekčných prostriedkov

Virucídna účinnosť proti obaleným vírusom bola potvrdená pomocou in vitro testov s vírusom bovinnej vírusovej hnačky (bovine viral diarrhoea virus, BVDV) a vírusom vakcínie (Vaccinia virus, VV). Podľa oficiálnych odporúčaní nemeckého Inštitútu Roberta Kocha (RKI) sú tieto vírusy náhradnými modelmi a výsledky testov sú použiteľné pre všetky obalené vírusy. Výsledok ukazuje zníženie množstva vírusov o ≥ 4 log (testovacie vírusy CCL-81 a CCLV RIE 11, v uvedenom poradí) (čisté podmienky, podľa usmernení RKI z roku 2008) po inkubačnej dobe 3 minúty pri izbovej teplote a koncentrácii 80 %. V testoch pri špinavých podmienkach s BVDV a VV bolo po inkubačnej dobe 5 minút pri izbovej teplote a koncentrácii 80 % preukázané zníženie množstva vírusov približne o 3,85 log (testovacie vírusy CCL-81 a CCLV RIE 11).

Oktenidínium-dihydrochlorid je účinný v in vitro suspenznom teste na meticilín rezistentný Staphylococcus aureus (methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA). U 36 pacientov, u ktorých sa uskutočnil skríning na pozitivitu MRSA, sa lieky na báze oktenidínu použili v jednom alebo dvoch 7-dňových cykloch. Úplná dekontaminácia sa dosiahla u 24 pacientov (67 %). Opakované päťdňové cykly každodenného lokálneho podávania oktenidínium-dihydrochloridu ukázali 76 % zníženie získania MRSA.

Ako neprchavá zlúčenina, ktorá sa neabsorbuje cez kožu ani prechodný epitel, vyvíja oktenidínium- dihydrochlorid pretrvávajúci účinok na kožu alebo sliznicu, ktorý sa dá zistiť aj po niekoľkých hodinách.

Klinická účinnosť a bezpečnosť
Antibakteriálny potenciál oktenidínových tvrdých pastiliek in vivo sa hodnotil a kvantifikoval v štúdii s 24 zdravými dobrovoľníkmi. To sa dosiahlo meraním počtu jednotiek tvoriacich kolónie (Colony Forming Units, CFU) vo vzorke steru z ústnej sliznice, ktorá sa odobrala bezprostredne pred expozíciou a 1 minútu po skončení expozície oktenidínu, v porovnaní s počtami CFU pozorovanými pred expozíciou a po expozícii placebu ako primárny cieľ. Sekundárnym cieľom tejto štúdie bolo porovnať rozdiel počtu baktérií pri meraniach 30 minút po expozícii u každej osoby.
Pri porovnaní relatívnych rozdielov oproti východiskovým hodnotám 1 minútu po expozícii bolo po expozícii oktenidínu (relΔ1 oktenidínu, 40,59 %) pozorované vyššie zníženie absolútneho počtu baktérií než po expozícii placebu (relΔ1 placeba, 19,32 %).
Čo sa týka sekundárneho kritéria (30 minút po expozícii), expozícia oktenidínu vykazovala zníženie (relΔ30 oktenidínu, 4,72 %) počtu CFU, zatiaľ čo po expozícii placebu sa zistil nárast (relΔ30 placeba, 44,93 %).
Bolo by možné jednoznačne preukázať, že po expozícii oktenidínovým tvrdým pastilkám dochádza u zdravých dobrovoľníkov k vyššiemu zníženiu počtu baktérií v porovnaní s placebom.

Účinnosť a bezpečnosť oktenidínových tvrdých pastiliek pri liečbe akútnej bolesti hrdla sa hodnotila v randomizovanej, multicentrickej, paralelnej skupine, dvojito zaslepenej, placebom a aktívne kontrolovanej klinickej štúdii. Do tejto štúdie bolo zaradených spolu 740 pacientov, z toho 87 pacientov vo veku od 12 do 17 rokov.
Primárnymi cieľmi bolo preukázať štatisticky významnú prevahu u oktenidínových tvrdých pastiliek v porovnaní s placebom z hľadiska pomeru testovaných s odpoveďou na liečbu a preukázať neinferioritu oktenidínových tvrdých pastiliek v porovnaní s aktívnym komparátorom z hľadiska pomeru testovaných s odpoveďou na liečbu (hranica neinferiority na úrovni 15 %).
Odpoveď na liečbu bola definovaná ako skóre 4 alebo 5 na stupnici hodnotenia úľavy od bolesti (hodnotenie vykonávané pacientom) pri 3. návšteve (3. alebo 4. deň štúdie) a celkové skóre 0 alebo 1 na stupnici skóre tonzilofaryngitídy (hodnotenie vykonávané vyšetrujúcim lekárom) pri 3. návšteve (3. alebo 4. deň štúdie).
Miera odpovede na liečbu bola 57,0 % v skupine s oktenidínium-dihydrochloridom, 54,0 % v skupine s aktívnym komparátorom a 43,6 % v skupine s placebom. Rozdiel v pomere testovaných s odpoveďou na liečbu medzi oktenidínovým antiseptikom a placebom bol 13,3 % (95 % interval spoľahlivosti: 4,6 %; 23,25 %). Rozdiel v pomere testovaných s odpoveďou na liečbu medzi oktenidínovým antiseptikom a aktívnym komparátorom bol 3,0 % (95 % interval spoľahlivosti: -10,1 %; 14,67 %). Vo vekovej triede od 12 do 17 rokov bola miera odpovede na liečbu 48,8 % v skupine s oktenidínium-dihydrochloridom, 50,0 % v skupine s aktívnym komparátorom a 37,5 % v skupine s placebom. Primárne ciele boli dosiahnuté. Oktenidín bol bezpečný a dobre tolerovaný. '

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť oktenidínových tvrdých pastiliek u detí vo veku 0 až 11 rokov neboli doteraz stanovené.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o farmakokinetike pri perorálnom použití oktenidínium-dihydrochloridu u ľudí. Na základe predklinických štúdií sa predpokladá, že liečivo nie je systémovo absorbované v gastrointestinálnom trakte.
Perorálne podávaný oktenidínium-dihydrochlorid značený rádioaktívnym ¹⁴C sa absorboval iba vo veľmi malých množstvách (0 – 6 %) cez sliznice gastrointestinálneho traktu u myší, potkanov a psov. U hlodavcov a psov sa táto látka vylučuje takmer úplne (93 %) stolicou do 8 až 72 hodín, pričom v moči sa v každom prípade nachádzajú iba stopy (< 1 %). U myší sa zistilo, že lokálne aplikované množstvá oktenidínium-dihydrochloridu sa neabsorbovali počas 24-hodinovej doby kontaktu pod okluzívnym obväzom. Na základe štúdií in vitro je možné vylúčiť prechod oktenidínium-dihydrochloridu cez placentu.
Oktenidínium-dihydrochlorid sa neabsorboval cez sliznicu vagíny (králik) ani cez rany (ľudia, potkany).
Distribúcia, metabolizmus a eliminácia sa hodnotia ako irelevantné, pretože sa nedá predpokladať žiadna systémová absorpcia.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje zo štúdií akútnej toxicity a toxicity po opakovanom podávaní, ako aj zo štúdií reprodukčnej toxikológie, genotoxicity a karcinogenity s oktenidínom neodhalili pri plánovaných terapeutických dávkach žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Oktenidínium-dihydrochlorid sa testoval v štúdiách toxicity s jednou dávkou (non-SLP štúdie), v dávkach až do 3 160 mg/kg perorálne u potkanov a až do 800 mg/kg perorálne u králikov. Mortalita sa pozorovala pri 794 a 800 mg/kg, v uvedenom poradí, a účinky pozostávali hlavne z dyspnoe, ataxie, nečinnosti, zníženej pohybovej aktivity, výtoku z nosa, zmien stolice, anorexie, hyperémie dvanástnika a hyperémie a vredov žalúdka a podráždenia gastrointestinálneho traktu.

V 5-týždňovej štúdii, v ktorej boli potkanom podávané perorálne dávky 5, 10 a 20 ml/kg 0,1 % ústnej vody, sa dávka 10 ml/kg považovala za hodnotu NOAEL (koncentrácia bez pozorovaného účinku) na základe zmeny telesnej hmotnosti u samcov. V 12-mesačnej štúdii bola pozorovaná mortalita závislá od dávky u 4, 15 a 30 mŕtvych zvierat (z 56) v skupinách s dávkami 2, 8 a 32 mg/kg, v uvedenom poradí.

U psov, ktorým sa perorálne podávala dávka po dobu 5 týždňov, boli niektoré prípady (2 zo 6 zvierat) riedkej stolice pozorované pri nízkej (1 mg/kg) a strednej dávke (6 mg/kg), zatiaľ čo v skupine s vysokou dávkou (18 mg/kg) sa vracanie pozorovalo u 5 zo 6 zvierat a riedka stolica u 3 zo 6 zvierat. U kontrolných zvierat sa nepozorovali žiadne účinky, a preto nemožno vylúčiť účinok súvisiaci s liečbou. Pre túto štúdiu nebolo možné stanoviť NOAEL a za LOEL (koncentrácia vyvolávajúca nežiaduci účinok) sa považuje 1 mg/kg. V 12-mesačnej štúdii boli psom perorálne podávané dávky 2, 6 a 18 mg/kg. Príznaky pozorované v skupine s vysokou dávkou boli chudnutie, vracanie, slinenie a anorexia. V tejto skupine došlo k úhynu 1 samca a 4 samíc. Hodnota NOAEL bola stanovená na úrovni 6 mg/kg.

V mikronukleovom teste erytrocytov z kostnej drene cicavcov u samcov a samíc myší in vivo s jednorazovou perorálnou dávkou 32 mg/kg nevykazoval oktenidínium-dihydrochlorid genotoxickú aktivitu.

Štúdie zahŕňajúce pokusy na zvieratách s liečivom oktenidínium-dihydrochlorid nepreukázali žiadny dôkaz embryotoxických ani teratogénnych účinkov a nie sú k dispozícii žiadne kontrolované klinické štúdie vykonané u gravidných žien.

Nie sú k dispozícii žiadne osobitné toxikologické údaje získané u ľudí.

6. Farmaceutické informácie

6.1 Zoznam pomocných látok

izomalt (E 953)
kyselina vínna
príchuť maskujúca horkosť (obsahuje propylénglykol, kávový extrakt a kyselinu 4-(2,2,3-trimetylcyklopentyl)butánovú)
silica anízovca
silica mäty piepornej
sukralóza (E 955)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

5 rokov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Blister uchovávajte vo vonkajšej škatuľke na ochranu pred svetlom.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister z PVC/PVDC a hliníkovej fólie zabalený v kartónovej škatuľke.
Veľkosti balenia: 12, 16, 20 alebo 24 tvrdých pastiliek.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. Držiteľ rozhodnutia o registrácii

M.C.M. Klosterfrau Vertriebsgesellschaft mbH
Gereonsmühlengasse 1-11
50670 Kolín nad Rýnom
Nemecko

8. Registračné číslo

32/0187/20-S

9. Dátum prvej registrácie/predĺženia registrácie

Dátum prvej registrácie:

10. Dátum revízie textu

08/2020