ym edémom sa môže sublingválne aplikovať 0,4 mg glyceroltrinitrátu a aplikácia sa môže opakovať v 5-10-minútových intervaloch, pričom je potrebné dôkladne sledovať pacientov klinický stav vrátane krvného tlaku. Potom môžu pacienti prejsť na intravenózne podanie lieku alebo iné vazodilatancium, podľa potreby a v závislosti od klinickej odpovede.

Pokles plniaceho tlaku pri akútnom infarkte myokardu:
Odporúčaná dávka je 1-3 dávky (stlačenia) (0,4 - 1,2 mg) za súčasného monitoringu obehu (systolický krvný tlak by mal byť vyšší než 100 mmHg).

Prevencia koronárneho spazmu vyvolaného katetrizáciou počas koronarografie: ako prevencia pred koronarografiou sa odporúčajú 1-2 dávky (stlačenia) (0,4 – 0,8 mg).

Pediatrická populácia
K dispozícii nie sú žiadne údaje o použití glyceroltrinitrátu u detí.

Starší pacienti
Starší pacienti môžu mať pri používaní nitrátov problém hlavne s hypotenziou a synkopou. Pacientom treba odporučiť aby si, ak je to možné, pri podávaní sublingválneho glyceroltrinitrátu sadli.

Spôsob podávania:
Na sublingválne použitie.
Nitromint je uvádzaný na trh v priehľadnej plastovej alebo hliníkovej fľaši.

Ak máte priehľadnú plastovú fľašu, pri prvom použití je potrebné odstrániť bezpečnostný krúžok vrchnáka. (pozri obrázok 1.)

Obrázok 1. – Odstránenie bezpečnostného krúžku vrchnáka



Potom uchopte priesvitnú plastovú fľašu do jednej ruky a druhou rukou môžete ľahko bočným pohybom odlomiť uzáver. (pozri obrázok 2.)

Obrázok 2. – Odlomenie uzáveru



Ak máte hliníkovú fľašu, uzáver ľahko odlomíte. (pozri obrázok 3.)

Obrázok 3. – Odlomenie uzáveru z hliníkovej fľaše bez bezpečnostného krúžku



Dávkovacia pumpa sa má pred prvým použitím naplniť tak, že sa odstráni ochranný vrchnák a niekoľkokrát sa pumpuje do vzduchu, až kým sa neobjaví aerodisperzia. Dávkovač môže byť potrebné naplniť aj v prípade, ak sa nepoužíval dlhší čas.

Fľašu nie je potrebné pred použitím potriasť. Fľaša sa má držať vo vertikálnej polohe s dávkovacím ventilom nahor. Ventil dávkovacej pumpy sa má priložiť čo najbližšie k ústam a dávka lieku sa má nastriekať pod jazyk. Po každej dávke treba ihneď zavrieť ústa. Aerodisperzia sa nemá vdýchnuť. Pacientov treba poučiť, aby sa oboznámili s polohou otvoru spreja a mohli si tak podať liek aj v noci. Pri podávaní lieku je ideálne, aby pacient vzpriamene sedel.

4.3 Kontraindikácie

● precitlivenosť na liečivo, iné nitrozlúčeniny, alebo ktorúkoľvek z pomocných látok
uvedených v časti 6.1.
● akútny infarkt myokardu s nízkym plniacim tlakom.
● ľavostranné srdcové zlyhanie s nízkym plniacim tlakom.
● angína pektoris spôsobená hypertrofickou, obštrukčnou kardiomyopatiou, keďže môže zhoršovať obštrukciu odtoku.
● primárna pulmonálna hypertenzia (keďže hyperémia nedostatočne ventilovaných alveolárnych oblastí môže viesť k hypoxii). V tomto ohľade sú rizikoví najmä pacienti s ischemickou chorobou srdca.
● glyceroltrinitrát je kontraindikovaný u pacientov užívajúcich inhibítory fosfodiesterázy
typu 5 (napr.sildenafil, vardenafil, tadalafil) (pozri časť 4.5).
● možnosť zvýšenia intrakraniálneho tlaku (napr. krvácanie do mozgu alebo cerebrálna
trauma).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Glyceroltrinitrát sa má opatrne podávať pacientom, u ktorých adekvátny preload je dôležitý na udržanie srdcového výdaja (napr. akútny obehový šok vrátane hypovolemického šoku alebo kardiogénny šok s neadekvátnym diastolickým plniacim tlakom, závažná mitrálna stenóza, perikardiálna tamponáda, konstriktívna perikarditída, ortostatická dysfunkcia), pretože podanie vazodilatátora u týchto pacientov môže zhoršiť klinický stav.

Glyceroltrinitrát sa má podávať opatrne pacientom so závažnou hypotenziou (systolický tlak pod 90 mmHg) a u pacientov s kardiogénnym šokom, kým nie je dostatočne vysoký koncový diastolický tlak ľavej komory zabezpečený intraaortálnou kontrapulzáciou alebo pozitívnymi inotropikami.

Opatrnosť pri používaní glyceroltrinitrátu sa vyžaduje u pacientov s cerebrovaskulárnymi ochoreniami, keďže hypotenzia môže spôsobovať zhoršenie príznakov ochorenia.

Glyceroltrinitrát môže zhoršovať hypoxémiu u pacientov s pľúcnymi ochoreniami alebo cor pulmonale.

U pacientov s infarktom myokardu sa môže vyskytnúť arteriálna hypotenzia s bradykardiou; predpokladá sa, že je reflexne sprostredkovaná.

Používanie glyceroltrinitrátu môže teoreticky zhoršiť zásobovanie srdca krvou u pacientov s hypertrofiou ľavej komory súvisiacou s aortálnou stenózou kvôli škodlivým účinkom tachykardie a zníženému aortálnemu diastolickému tlaku.

Detailné hemodynamické štúdie na malom počte pacientov s aortálnou stenózou so súčasnou signifikantnou ischemickou chorobou srdca alebo bez nej sa študovala v polohe na chrbte a nepreukázali sa nežiaduce účinky so sublingválnym glyceroltrinitrátom. Avšak zdá sa vhodné liečiť ambulantných pacientov opatrne, ak majú kombináciu angína pektoris a miernu až závažnú aortálnu stenózu.

Mimoriadna opatrnosť a prísna lekárska kontrola sa vyžadujeu pacientov s predispozíciou na posturálnu hypotenziu.

Liek sa má opatrne podávať pacientom s glaukómom s ostrým uhlom alebo migrénou.

Čo sa týka citlivosti na nitráty, existuje mnoho inter-individuálnych rozdielov. Toto treba vždy zohľadniť pri určovaní dávky.
Zvyšovanie dávky môže viesť k tolerancii.


Glyceroltrinitrát zvyšuje urinárnu exkréciu katecholamínov a VMA (vanilínmandľovej kyseliny).

V prípade nedávneho infarktu myokardu alebo akútneho zlyhania srdca sa má liečba glyceroltrinitrátom uskutočňovať veľmi opatrne, za prísneho lekárskeho dohľadu a/alebo hemodynamického monitoringu.

Opatrnosť je potrebná u pacientov s arteriálnou hypoxémiou kvôli závažnej anémii (vrátane foriem indukovaných deficitom G6PD), pretože u týchto pacientov biotransformácia glyceroltrinitrátu je znížená.

Opatrnosť je potrebná aj u pacientov s hypoxémiou a ventilačno-perfúznou nerovnováhou súvisiacou s ochorením pľúc alebo ischemickou chorobou srdca.
U pacientov s angínou pektoris, infarktom myokardu alebo cerebrálnou ischémiou sa často vyskytujú abnormality malých dýchacích ciest (hlavne alveolárna hypoxia). Za týchto podmienok sa v pľúcach objavuje vazokonstrikcia, aby sa perfúzia mohla presunúť z oblastí s alveolárnou hypoxiou do lepšie ventilovaných častí pľúc (Eulerov-Liljestrandov mechanizmus, pozri tiež časť 4.8). Glyceroltrinitrát, ako účinné vazodilatancium, môže zvrátiť túto ochrannú vazokonstrikciu, a tak viesť k zvýšenej perfúzii slabo ventilovaných oblastí, zhoršeniu ventilačno-perfúznej nerovnováhy a ďalšiemu poklesu arteriálneho parciálneho tlaku kyslíka.

Ak anginózne príznaky neustúpia ani po troch dávkach lieku, je potrebné pacienta poučiť, aby vyhľadal rýchlu lekársku pomoc (pozri časť 4.2).

Tento liek obsahuje 79,2 objemových percent etanolu (alkoholu). Každá dávka (aerodisperzia) obsahuje 0,0396 g alkoholu. Jeho používanie môže predstavovať riziko pre pacientov s ochorením pečene, alkoholovou závislosťou, epilepsiou, cerebrálnou traumou a inými ochoreniami CNS, v gravidite a detskom veku.

Tento liek môže modifikovať alebo zintenzívňovať účinok iných liekov. Liek obsahuje propylénglykol a môže spôsobovať podráždenie slizníc.

4.5 Liekové a iné interakcie

Nikdy nepodávajte s:

V súlade s ich známymi účinkami na dráhu oxidu dusnatého/cyklického guanozínmonofosfátu (cGMP), sa ukázalo, že inhibítory fosfodiesterázy typu 5 (napr. sildenafil, vardenafil a tadalafil) zvyšujú hypotenzné účinky nitrátov, a preto je súčasné podávanie s glyceroltrinitrátom kontraindikované (pozri časť 4.3).

Konzumácia alkoholických nápojov počas užívania lieku je prísne zakázaná.

Opatrne kombinovať s:

Liečba inými liekmi s hypotenzným účinkom (napr. vazodilatanciami, antihypertenzívami, beta-blokátormi, blokátormi kalciového kanála a neuroleptikami, tricyklickými antidepresívami a sapropterínom) môže zvyšovať hypotenzný účinok glyceroltrinitrátu. Riziko hypotenzie a synkopy môže okrem týchto liekov užívaných spolu s glyceroltrinitrátom zvyšovať aj alkohol.

N-acetylcysteín môže zvyšovať vazodilatačné účinky glyceroltrinitrátu.
Dihydroergotamín (biologická dostupnosť dihydroergotamínu sa môže zvýšiť. Zasluhuje si to mimoriadnu pozornosť u pacientov s ischemickou chorobou srdca, pretože dihydroergotamín má opačný účinok ako glyceroltrinitrát a môže viesť ku koronárnej vazokonstrikcii).

Je dokázané, že systémové nitráty môžu interferovať s antikoagulačnými účinkami heparínu. Včasné a časté monitorovanie antikoagulácie sa odporúča vtedy, keď sa systémové nitráty a heparín používajú v kombinovanej liečbe. Účinok heparínu môže klesnúť.

Pacienti, ktorí sa už v minulosti liečili organickými nitrátmi (napr. izosorbiddinitrátom, izosorbidmononitrátom) môžu potrebovať vyššie dávky glyceroltrinitrátu.

Nesteroidné lieky a antiflogistiká, okrem kyseliny acetylsalicylovej, môžu redukovať terapeutickú odpoveď na liečbu glyceroltrinitrátom.
Súčasné podávanie glyceroltrinitrátu, amifostínu a kyseliny acetylsalicylovej môže zosilňovať vplyv glyceroltrinitrátu na znižovanie krvného tlaku.

Treba zvážiť možnosť tolerancie účinkov glyceroltrinitrátu pri používaní s dlhodobo účinkujúcimi nitrátovými liekmi.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Fertilita
Pokusy na zvieratách neukázali žiadne škodlivé účinky súvisiace s fertilitou. Význam týchto výsledkov u zvierat pre človeka však nie je známy. (Pozri časť 5.3).

Gravidita
Pokusy na zvieratách neukázali žiadne škodlivé účinky súvisiace s graviditou, embryofetálnym vývojom, pôrodom ani postnatálnym vývojom dieťaťa. Význam týchto výsledkov u zvierat pre človeka nie je známy. Podávanie glyceroltrinitrátu počas gravidity sa má zvažovať iba vtedy, ak je očakávaný prínos pre matku vyšší ako akékoľvek možné riziko pre plod.

Laktácia
Nie je známe, či sa glyceroltrinitrát alebo jeho metabolity vylučujú do materského mlieka. Riziko pre dojčené dieťa sa nedá vylúčiť. Treba sa rozhodnúť, či prerušiť/ukončiť dojčenie alebo prerušiť/ukončiť liečbu glyceroltrinitrátom a zvážiť prínos dojčenia pre dieťa a prínos liečby pre ženu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Keďže boli hlásené závrat a synkopa počas liečby glyceroltrinitrátom, odporúča sa opatrnosť u pacientov vykonávajúcich činnosti vyžadujúce pozornosť.
Na začiatku liečby - počas individuálne určeného obdobia – pacienti nesmú viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Aj neskôr je rozsah obmedzení individuálny.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov a frekvencie výskytu. Frekvencie výskytu sú definované takto:
veľmi časté ≥1/10;
časté ≥1/100 až <1/10;
menej časté ≥1/1000 až<1/100;
zriedkavé ≥1/10 000 až <1/1000;
veľmi zriedkavé <1/10 000
neznáme (z dostupných údajov).

Poruchy krvi a lymfatického systému
veľmi zriedkavé	methemoglobinémia
Psychické poruchy
veľmi zriedkavé	nepokoj
Poruchy nervového systému
veľmi časté	bolesť hlavy
časté	závrat ospalosť
menej časté	synkopa
veľmi zriedkavé	cerebrálna ischémia
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
časté	tachykardia
menej časté	zhoršenie príznakov angíny pektoris (paradoxná nitrátová reakcia) bradykardia cyanóza
neznáme	palpitácia
Poruchy ciev
časté	ortostatická hypotenzia1
menej časté	sčervenanie tváre obehový kolaps
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
veľmi zriedkavé	poruchy dýchania
Poruchy gastrointestinálneho traktu
menej časté	nevoľnosť vracanie
veľmi zriedkavé	pálenie záhy halitóza
Poruchy kože a podkožného tkaniva
veľmi zriedkavé	exfoliatívna dermatitída lieková vyrážka
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
časté	asténia
Laboratórne a funkčné testy
časté	pokles krvného tlaku1

¹ Hlavne na začiatku liečby a po zvýšení dávky.

Hypotenzia indukovaná glyceroltrinitrátom môže spôsobiť cerebrálnu ischémiu.'

Veľké dávky glyceroltrinitrátu môžu spôsobovať vracanie, cyanózu, nepokoj, methemoglobinémiu a poruchy dýchania.

Počas liečby glyceroltrinitrátom sa môže v dôsledku relatívnej redistribúcie prietoku krvi v nedostatočne ventilovaných alveolárnych oblastiach objaviť prechodná hypoxémia.

Na začiatku liečby sa môže objaviť bolesť hlavy, vzhľadom na vazodilatáciu. Príležitostne môže prvá dávka, alebo prvá zvýšená dávka spôsobiť pokles krvného tlaku a/alebo posturálnu hypotenziu s reflexnou tachykardiou, závrat a slabosť.

Aplikácia lieku môže spôsobiť mierny, prechodný pocit pálenia v ústach.

Zriedkavo sa vyskytnú hypersenzitívne reakcie.
Niekedy sa objaví kolaps s bradyarytmiou a synkopou.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Príznaky a prejavy
Prejavy a príznaky spojené s predávkovaním sú obvykle podobné príhodám hláseným počas užívania lieku, hoci význam a/alebo závažnosť týchto reakcií môže byť výraznejšia (pozri časť 4.8). Pri veľmi vysokých dávkach sa môže objaviť zvýšenie intrakraniálneho tlaku s cerebrálnymi príznakmi. Hlásené boli aj ďalšie gastrointestinálne reakcie ako koliková bolesť a hnačka. Extrémne dávky spôsobujú methemoglobinémiu, cyanózu, dyspnoe a tachypnoe.

Liečba
V prípade predávkovania sa má vyšetriť pacientov klinický stav vrátane životných funkcií a psychického stavu a poskytnúť podporná liečba kardiovaskulárneho a respiračného systému podľa klinickej indikácie alebo odporúčania národného toxikologického centra, ak je k dispozícii. V prípade miernej hypotenzie môže byť účinné pasívne zdvihnutie pacientových nôh, a/alebo uloženie hlavy do nižšej polohy.
Treba uskutočniť odhad množstva plynov v arteriálnej krvi a ak sa objaví acidóza alebo pacient je klinicky cyanotický, musí sa predpokladať, že ide o závažnú methemoglobinémiu. Je potrebné v priebehu 5 minút podať oxygenoterapiu v objeme 1 - 2 mg metylénovej modrej intravenózne na 1 kg telesnej hmotnosti, pokiaľ nie je známe, že pacient má nedostatok G-6-PD.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: vazodilatanciá používané pri srdcových chorobách, organické nitráty.
ATC kód: C01DA02.
Glyceroltrinitrát je organická nitrátová zlúčenina, ktorá účinkuje ako vazodilatancium na artérie aj žily.
Mechanizmus účinku:
Postkapilárne kapacitné cievy, veľké artérie a najmä reagujúce oblasti koronárneho riečišťa sú citlivejšie na glyceroltrinitrát, než odporové cievy. Vazodilatácia v systémovom obehu zvýši venóznu kapacitu a následne zníži venózny návrat do srdca (pre-load), ventrikulárny objem a plniaci tlak. Všetky tieto deje znižujú energiu a spotrebu kyslíka myokardom. Redukovaný plniaci tlak zlepšuje zásobovanie subendokardiálnych oblastí ohrozených ischémiou, čím sa zlepší regionálna pohyblivosť steny a tepový objem. Dilatácia veĺkých artérií blízko srdca zníži systémový aj pulmonálny vaskulárny odpor. Glyceroltrinitrát má svalový relaxačný efekt aj na hladké svalové elementy bronchov, urinárneho traktu, žlčníka, biliárneho traktu, pažeráka, tenkého a hrubého čreva a sfinkterov.
Glyceroltrinitrát pôsobí pravdepodobne prostredníctvom väzby k tzv. nitrátovým receptorom lokalizovaným na membráne hladkých svalových buniek a indukovaním tvorby NO a akumulovaním intracelulárneho cGMP. Pri bránení vstupu kalciových iónov do buniek je výsledkom akumulácie cGMP relaxácia elementov hladkého svalu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Pri sublingválnom podaní sa glyceroltrinitrát rýchlo absorbuje z ústnej dutiny a dostáva sa do krvného obehu bez prechodu pečeňou ako prvou. Biologická dostupnosť ukázala vysoké inter- a intra-individuálne variácie a dosiahla v priemere 39%. Glyceroltrinitrát má rýchly nástup účinku, ktorý sa vyvíja v priebehu 1 - 1,5 minúty a trvá asi 30 minút. Maximálna plazmatická hladina sa dosiahne v priebehu asi 4 minút. V prípade sublinguálneho podania je plazmatický polčas asi 2,5 - 4,4 minúty. Cirkulujúci glyceroltrinitrát sa pevne viaže na červené krvinky a akumuluje sa vo vaskulárnej stene. Väzba na plazmatické proteíny je asi 60%. Primárnou cestou eliminácie je urinárna exkrécia metabolitov, menej než 1 % podanej látky sa vylúči ako nezmenená pôvodná zlúčenina.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie akútnej toxicity:
Myšiam sa perorálne podali dávky 208 a 359mg/kg. V priebehu 10 minút nastala smrť zvierat a štúdie ukázali, že výška LD₅₀ je viac než 359 mg/kg.
Podľa údajov zozbieraných z literatúry toxické symptómy boli: somnolencia, ataxia, dyspnoe a hypotermia.
Potkanom sa podávali perorálne dávky od 400 do 1200mg/kg. Mortalita sa objavila v priebehu 72 hodín a hladina LD₅₀ bola 880mg/kg. Údaje z literatúry popisujú symptómy podobné ako u myší.

Chronická toxicita:
Dlhodobá liečba myší vysokými dávkami glyceroltrinitrátu nemala žiadny karcinogénny účinok, avšak podobná liečba u potkanov vyvolala zvýšený výskyt fibrotických alebo tumoróznych hepatálnych zmien.

Reprodukčná toxicita:
Reprodukčné testy toxicity s vysokými dávkami lieku ukázali zníženú fertilitu potomstva u myší, ale rovnakými pokusmi sa nepodarilo dokázať žiadny teratogénny účinok.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Propylénglykol
Etanol 96 %

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Plastová COC fľaša: Tento liek nevyžaduje žiadne špeciálne podmienky na uchovávanie.
Hliníková fľaša: Uchovávajte pri teplote do 25 °C. Uchovávajte v pôvodnom obale, na ochranu pred svetlom a sálavým teplom.

Liek je horľavý a explozívny.

Liek sa nesmie uchovávať alebo používať v blízkosti otvoreného ohňa alebo tam, kde sa fajčí.
Prázdna fľaša sa nesmie hodiť do ohňa.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

1 x 10 g roztoku naplneného do priehľadnej plastovej COC (kopolymér cyklického olefínu) alebo hliníkovej fľaše s dávkovačom označeným stupnicou a ochranným vrchnákom, balená v škatuľke.
10 g roztoku (najmenej 180 dávok) v každej fľaši.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Nebezpečenstvo vznietenia a explózie!
Pozri tiež časť 6.4.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

EGIS Pharmaceuticals PLC
1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38.
Maďarsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

83/0522/96-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 11.06.1996
Dátum posledného predĺženia registrácie: 12.10.2006


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

November 2014