NEXVIADYME 100 MG PRÁŠOK NA KONCENTRÁT NA INFÚZNY ROZTOK plc ifc 25x100 mg (liek.inj.skl.)

po dobu 30 minút pri polovičnej alebo nižšej rýchlosti, než pri ktorej došlo k výskytu reakcií, a následne zvýšiť rýchlosť podávania infúzie o 50 % po dobu 15 až 30 minút. Ak sa príznaky už neobjavia, má sa zvýšiť rýchlosť podávania infúzie na rýchlosť, pri ktorej sa reakcie vyskytli, a zvážiť ďalšie postupné zvyšovanie rýchlosti, a to až do maximálnej rýchlosti podávania.

Podávanie infúzie v domácom prostredí
Podávanie infúzie Nexviadymu v domácom prostredí sa môže zvážiť u pacientov, ktorí podávanie infúzie dobre znášajú a v anamnéze nemali niekoľko mesiacov výskyt stredne závažných ani
závažných IAR. Rozhodnutie o prevedení pacienta na podávanie infúzie v domácom prostredí sa môže urobiť po starostlivom zhodnotení a odporučení ošetrujúceho lekára. Pri hodnotení spôsobilosti
pacienta na podávanie infúzie v domácom prostredí je potrebné vziať do úvahy základné komorbidity pacienta a jeho schopnosť dodržiavať požiadavky na podávanie infúzie v domácom prostredí. Zvážiť sa majú nasledujúce kritériá:
• Pacient nesmie súčasne mať žiadne ochorenie, ktoré by podľa názoru lekára mohlo ovplyvniť jeho schopnosť tolerovať infúziu.
• Pacientov zdravotný stav sa považuje za stabilný. Pred zahájením podávania infúzie v domácom prostredí sa musí vykonať komplexné vyšetrenie.
• Pacient musí niekoľko mesiacov dostávať infúzie Nexviadymu pod dohľadom lekára so skúsenosťami s liečbou pacientov s Pompeho chorobou v nemocnici alebo v inom vhodnom zariadení poskytujúcim ambulantnú starostlivosť. Podmienkou pre začatie podávania infúzie v domácom prostredí je zdokumentovaný prehľad dobre znášaných infúzií bez IAR alebo s miernymi IAR zvládnutými premedikáciou.
• Pacient musí byť ochotný a schopný dodržiavať postupy podávania infúzie v domácom prostredí.
• Musí byť vytvorená vhodná infraštuktúra pre použitie podávania infúzie v domácom prostredí, vrátane potrebných zdrojov a postupov pre podávanie v domácom prostredí a príslušného zaškolenia, dostupná pre zdravotníckeho pracovníka. Zdravotnícky pracovník musí mať
v domácom prostredí pacienta k dispozícii vybudovanú a dostupnú infraštruktúru, zdroje a
postupy vrátane odbornej prípravy. Zdravotnícky pracovník má byť dostupný po celú dobu podávania infúzie v domácom prostredí a po stanovenú dobu po podaní infúzie, v závislosti na tolerancii infúzie pacientom pred začatím ich podávania v domácom prostredí.

Ak sa u pacienta počas podávania infúzie v domácom prostredí vyskytnú nežiaduce reakcie, má sa infúzia okamžite zastaviť a má sa zahájiť vhodná liečba (pozri časť 4.4). Možno bude potrebné podať nasledujúce infúzie v nemocnici alebo inom vhodnom zariadení ambulantnej starostlivosti, pokiaľ nežiaduci účinok neodoznie. Dávka a rýchlosť podávania infúzie sa nesmú meniť bez konzultácie so zodpovedným lekárom.

Pokyny na rekonštitúciu a zriedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Život ohrozujúca precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti
6.1 pri neúspešnej opätovnej stimulácii. (pozri časti 4.4 a 4.8)

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo
šarže podaného lieku.

Reakcie zprecitlivenosti(vrátaneanafylaxie)

U pacientov liečených Nexviadymom boli hlásené reakcie z precitlivenosti vrátane anafylaxie (pozri
časť 4.8).

Počas podávania Nexviadymu musia byť k dispozícii primerané medicínske podporné opatrenia vrátane vybavenia pre kardiopulmonálnu resuscitáciu, najmä u pacientov so srdcovou hypertrofiou a u pacientov so značne zhoršenou respiračnou funkciou.

Ak sa vyskytne závažná precitlivenosť alebo anafylaxia, musí sa podávanie Nexviadymu okamžite ukončiť a musí sa zahájiť vhodná liečba. Je potrebné vziať do úvahy riziká a prínosy opakovaného podávania Nexviadymu po anafylaxii alebo závažnej reakcii z precitlivenosti. U niektorých pacientov sa vykonala opätovná stimulácia pri nižšej rýchlosti podávania infúzie v dávke nižšej, ako je odporúčaná dávka. U pacientov so závažnou precitlivenosťou sa môže zvážiť postup desenzibilizácie na Nexviadyme. Ak sa rozhodne o opätovnom podaní lieku, je potrebná mimoriadna opatrnosť a k dispozícii majú byť vhodné resuscitačné opatrenia. Akonáhle pacient začne dobre znášať infúziu, dávka sa môže zvyšovať tak, aby sa dosiahla schválená dávka.

Ak sa vyskytnú mierne alebo stredne závažné reakcie z precitlivenosti, rýchlosť podávania infúzie sa môže spomaliť alebo dočasne zastaviť.

Reakcie súvisiacesinfúziou(IAR)

V klinických štúdiách boli hlásené prípady (IAR), ktoré sa vyskytli kedykoľvek počas a/alebo do
niekoľkých hodín po podaní infúzie Nexviadymu a ich výskyt bol pravdepodobnejší pri vyšších rýchlostiach podávania infúzie (pozri časť 4.8).

U pacientov s akútnym ochorením v čase podávania infúzie Nexviadymu je väčšie riziko výskytu IAR. Pacienti s pokročilým štádiom Pompeho choroby môžu mať zhoršenú srdcovú a respiračnú funkciu, a môžu mať preto predpoklady pre vyššie riziko vzniku závažných komplikácií spôsobených IAR. Na prevenciu alebo zníženie výskytu IAR sa môžu podávať antihistaminiká, antipyretiká a/alebo kortikosteroidy. IAR sa však môžu vyskytnúť u pacientov aj po premedikácii.

Ak sa vyskytnú závažné IAR, musí sa podávanie infúzie Nexviadymu okamžite prerušiť a musí zahájiť vhodnú liečbu. Po závažných IAR je následne potrebné vziať do úvahy výhody a riziká opätovného podávania Nexviadymu. U niektorých pacientov bola obnovená opätovná stimulácia pri nižšej rýchlosti podávania infúzie a nižšej, ako je odporúčaná dávka. Akonáhle pacient začne tolerovať infúziu, dávka sa môže zvyšovať až po dosiahnutie schválenej dávky. Ak sa vyskytnú mierne alebo stredne závažné IAR bez ohľadu na premedikáciu, zníženie rýchlosti podávania infúzie alebo dočasné zastavenie infúzie ich môže zmierniť (pozri časť 4.8).

Imunogenicita

Protilátky proti liečivu (ADA), ktoré sa vytvárajú počas liečby, boli hlásené ako u doposiaľ
neliečených pacientov (95 %), tak aj u pacientov predtým liečených (49 %) (pozri časť 4.8).

IAR a reakcie z precitlivenosti sa môžu vyskytnúť nezávisle od tvorby ADA. Väčšina IAR a reakcií z precitlivenosti boli mierne alebo stredne závažné a zvládli sa štandardnými klinickými postupmi. V klinických štúdiách nemala tvorba ADA vplyv na klinickú účinnosť (pozri časť 4.8).

Vyšetrenie ADA možno zvážiť ak pacienti neodpovedajú na liečbu. U pacientov s rizikom alergickej reakcie alebo s predchádzajúcou anafylaktickou reakciou na alglukozidázu alfa je možné zvážiť imunologické testovanie založené na nežiaducich udalostiach, vrátane IgG a IgE ADA.

V prípade záujmu o informácie o službách testovania Sanofi Specialty Care kontaktujte miestneho zástupcu spoločnosti Sanofi alebo Sanofi EU Medical Services. .

Riziko akútnehokardiorespiračnéhozlyhania

Pri podávaní Nexviadymu pacientom náchylným na objemové preťaženie tekutinami alebo pacientom
s akútnym základným respiračným ochorením, alebo so zhoršenou funkciou srdcového a/alebo dýchacieho systému, u ktorých je indikované obmedzenie príjmu tekutín, je potrebná opatrnosť. Títo

pacienti môžu byť počas infúzie vystavení riziku závažnej exacerbácie ochorenia srdcového alebo dýchacieho systému. Počas infúzie Nexviadymu musí byť dostupná primeraná lekárska podpora a monitorovacie opatrenia, a niektorí pacienti môžu vyžadovať dlhšie pozorovanie vychádzajúce z ich individuálnych potrieb.

Srdcová arytmia a náhla smrť počascelkovejanestézienazavedeniecentrálnehovenóznehokatétra

U pacientov s IOPD so srdcovou hypertrofiou je pri podávaní celkovej anestézie na zavedenie
centrálneho venózneho katétra alebo pri iných chirurgických výkonoch potrebná opatrnosť.
U pacientov s IOPD so srdcovou hypertrofiou bola s použitím celkovej anestézie spojená srdcová arytmia vrátane ventrikulárnej fibrilácie, ventrikulárnej tachykardie a bradykardie, vedúca k zástave
srdca alebo náhlej srdcovej smrti alebo vyžadujúca kardiálnu resuscitáciu alebo defibriláciu.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neboli vykonané žiadne štúdie interakcií. Pretože sa jedná o rekombinantný ľudský protein, u avalglukozidázy alfa sa nepredpokladajú liekové interakcie sprostredkované cytochrómom P450.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití Nexviadymu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách
nepreukázali priame škodlivé účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity. Nepriame účinky na plod u myší sa považovali za súvisiace s anafylaktickou odpoveďou na avalglukozidázu alfa (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe. Nie je možné vyvodiť žiadne závery o tom, či je používanie Nexviadymu bezpečné počas tehotenstva alebo nie. Nexviadyme sa má používať počas tehotenstva, iba ak potenciálny prínos pre matku preváži nad potenciálnymi rizikami vrátane rizík pre plod.

Dojčenie

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o prítomnosti Nexviadymu v materskom mlieku alebo o účinkoch
Nexviadymu na produkciu mlieka alebo na dojčené dieťa. Nie je možné vyvodiť žiadne závery o tom, či je používanie Nexviadymu bezpečné počas dojčenia alebo nie. Nexviadyme sa má používať počas dojčenia, iba ak potenciálny prínos pre matku preváži nad potenciálnymi rizikami vrátane rizík pre dojčené dieťa (pozri časť 5.3).

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o účinkoch Nexviadymu na ľudskú plodnosť. Štúdie na
zvieratách u myší nepreukázali žiadne poškodenie samčej ani samičej plodnosti (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nexviadyme môže mať mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pretože závrat, hypotenzia a somnolencia boli hlásené ako IAR, môže byť ovplyvnená schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje v deň podania infúzie (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutie bezpečnostného profilu

Závažné nežiaduce reakcie hlásené u pacientov liečených liekom Nexviadymom boli zimnica u 1,4 %
pacientov a u 0,7 % pacientov to boli bolesť hlavy, dyspnoe, ťažkosti s dýchaním, nevoľnosť, zmena farby kože, zvieranie na hrudníku, horúčka, zvýšený krvný tlak, zvýšená telesná teplota, zvýšená
tepová frekvencia a znížená saturácia kyslíkom. Reakcie z precitlivenosti boli hlásené u 43,5 %
pacientov, anafylaxia u 1,4 % a IAR u 26,1 % pacientov. Celkovo bola u 2,9 % pacientov, ktorým sa

podával Nexviadyme v klinických štúdiách, liečba trvalo prerušená, u 0,7 % pacientov bola liečba prerušená z dôvodu nasledujúcich udalostí považovaných za súvisiace s podávaním Nexviadymu: ťažkosti s dýchaním, zvieranie na hrudníku, závrat, kašeľ, nauzea, sčervenenie, očná hyperémia a erytém.

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami na liek (ADR) (> 5 %) boli pruritus (9,4 %), vyrážka
(8 %), bolesť hlavy (7,2 %), žihľavka (6,5 %), únava (6,5 %), nevoľnosť (5,8 %) a zimnica (5,1 %).

Súhrnná analýza bezpečnosti zo 4 klinických štúdií (EFC14028/COMET, ACT14132/mini-COMET, TDR12857/NEO a LTS13769/NEO-EXT) zahŕňala celkovo 138 pacientov (118 dospelých a 20 pediatrických pacientov) liečených Nexviadymom. Nežiaduce reakcie na liek hlásené u pacientov liečených Nexviadymom v súhrnnej analýze klinických štúdií sú uvedené v Tabuľke 2.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie (hlásené u najmenej 3 pacientov) podľa triedy orgánových systémov zoradené
podľa frekvencie výskytu: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až<1/10), menej časté (≥1/1,000 až
<1/100), zriedkavé (≥1/10,000 až <1/1,000), veľmi zriedkavé (<1/10,000) a neznáme (z dostupných údajov).

Vzhľadom na malú populáciu pacientov sa nežiaduca reakcia hlásená u 2 pacientov klasifikuje ako častá. V každej skupine frekvencií sú nežiaduce reakcie uvádzané v poradí klesajúcej závažnosti.

T abuľka 2: Nežiaduce reakcie vyskytujúce sa u pacientov liečených Nexviadymom v súhrnnej analýze klinických štúdií (N=138)

T rieda orgánových systémov	Frekvencia	Preferovaný názov
Infekcie a nákazy	Menej časté	Konjunktivitída
Poruchy imunitného systému	Veľmi časté Časté	Precitlivenosť Anafylaxia
Poruchy nervového systému	Časté Časté Časté Menej časté Menej časté	Bolesť hlavy Závrat Tremor Parestézia Somnolencia
Poruchy oka	Časté Menej časté Menej časté Menej časté	Očná hyperémia Hyperémia spojiviek Očný pruritus Zvýšené slzenie
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Menej časté Menej časté	Tachykardia Komorové extrasystoly
Poruchy ciev	Časté Menej časté Menej časté	Hypertenzia Sčervenenie Hypotenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Časté Časté Menej časté Menej časté Menej časté Menej časté	Kašeľ Dyspnoe Tachypnoe Edém hrtana Respiračná tieseň Podráždenie hrdla
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Časté Časté Časté Časté Časté Menej časté Menej časté Menej časté Menej časté Menej časté	Nevoľnosť Hnačka Vracanie Opuch pier Opuch jazyka Bolesť brucha Orálna hypestézia Orálna parestézia Dysfágia Dyspepsia
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Časté Časté Časté Časté Časté Menej časté Menej časté Menej časté	Pruritus Vyrážka Žihľavka Erytém Palmárny erytém Angioedém Hyperhidróza Zmena farby kože
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Časté Časté Menej časté	Svalové kŕče Myalgia Bolesť v končatinách
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Časté Časté Časté Časté Časté Časté	Únava Zimnica Zvieranie na hrudníku Bolesť Ochorenie podobné chrípke Bolesť v mieste podania

	Menej časté Menej časté Menej časté Menej časté Menej časté Menej časté Menej časté Menej časté Menej časté Menej časté Menej časté	Bolesť tváre Hypertermia Extravazácia v mieste podania Bolesť kĺbov v mieste podania Vyrážka v mieste podania Reakcia v mieste podania Žihľavka v mieste podania Lokalizovaný edém Periférny edém Horúčka Asténia
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Časté Časté Menej časté Menej časté Menej časté Menej časté Menej časté	Zvýšený krvný tlak Znížená saturácia kyslíkom Zvýšená telesná teplota Zvýšená tepová frekvencia Abnormálne zvuky pri dýchaní Zvýšený faktor komplementu Zvýšená hladina imúnneho komplexu

Tabuľka 2 obsahuje nežiaduce udalosti súvisiace s liečbou, ktoré sa na základe SPC alglukozidázy alfa považujú za biologicky pravdepodobne súvisiace s avalglukozidázou alfa.



V porovnávacej štúdii EFC14028/COMET bolo 100 pacientov s LOPD vo veku 16 až 78 rokov, ktorí predtým neboli liečení enzýmovou substitučnou liečbou, liečených buď s 20 mg/kg Nexviadymu (n=51), alebo 20 mg/kg alglukozidázy alfa (n=49). Závažné nežiaduce reakcie boli hlásené u 2 % pacientov liečených Nexviadymom a 6,1 % pacientov liečených alglukozidázou alfa. Celkovo 8,2 % pacientov užívajúcich alglukozidázu alfa v štúdii trvalo prerušilo liečbu pre nežiaduce reakcie; žiadny z pacientov zo skupiny liečených Nexviadymom liečbu trvale neprerušil. Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami (> 5 %) boli bolesť hlavy, nevoľnosť, svrbenie, žihľavka a únava.

Opis vybraných nežiaducichreakcií

Precitlivenosť (vrátane anafylaxie)
V súhrnnej analýze údajov o bezpečnosti sa u 60/138 (43,5 %) pacientov vyskytli reakcie z precitlivenosti vrátane 6/138 (4,3 %) pacientov, ktorí hlásili závažné reakcie z precitlivenosti, a 2/138 (1,4 %) pacientov, u ktorých sa vyskytla anafylaxia. Niektoré reakcie z precitlivenosti boli sprostredkované IgE. Príznaky anafylaxie zahŕňali ťažkosti s dýchaním, tlak na hrudníku, generalizované sčervenenie, kašeľ, závrat, nevoľnosť, sčervenenie dlaní, opuch dolnej pery, oslabené zvuky pri dýchaní, sčervenenie chodidiel, opuchnutý jazyk, svrbenie dlaní a chodidiel a desaturácia kyslíkom. Medzi príznaky závažných reakcií z precitlivenosti patrili respiračné zlyhanie, ťažkosti s dýchaním a vyrážka.

Reakcie súvisiace s infúziou (IAR)
V súhrnnej analýze údajov o bezpečnosti boli v klinických štúdiách IAR hlásené u približne 42/138 (30,4 %) pacientov liečených avalglukozidázou alfa. Závažné IAR boli hlásené u 3/138 (2,2 %) pacientov vrátane príznakov zvierania na hrudníku, nevoľnosti a zvýšeného krvného tlaku. IAR hlásené u viac ako 1 pacienta zahŕňali zimnicu, kašeľ, hnačku, erytém, únavu, bolesť hlavy, ochorenie podobné chrípke, nevoľnosť očnú hyperémiu, bolesti končatín, svrbenie, vyrážku, erytematóznu vyrážku, tachykardiu, žihľavku, vracanie, zvieranie na hrudníku, závrat, hyperhidrózu, opuch pier, zníženie saturácie kyslíkom, bolesť, palmárny erytém, opuch jazyka a tremor. Väčšina IAR sa hodnotila ako mierna až stredne závažná.

V porovnávacej štúdii EFC14028/COMET bol počet pacientov s LOPD, ktorí hlásili aspoň 1 IAR nižší v skupine liečenej avalglukozidázou alfa (13/51 [25,5 %]) v porovnaní so skupinou liečenou alglukozidázou alfa (16/49 [32,7 %]). Závažné IAR neboli hlásené u žiadneho pacienta v skupine liečenej avalglukozidázou alfa a v skupine liečenej alglukozidázou alfa boli hlásené u 2 pacientov

(závraty, poruchy zraku, hypotenzia, dýchavičnosť, studený pot a zimnica). Najčastejšie hlásené nežiadúce udalosti vznikajúce pri liečbe (TEAE) (> 2 pacienti) v skupine liečenej avalglukozidázou alfa boli pruritus (7,8 %) a žihľavka (5,9 %) a v skupine liečenej alglukozidázou alfa to boli nevoľnosť (8,2 %), pruritus (8,2 %) a sčervenenie (6,1 %). Väčšina IAR hlásených u 7 (13,7 %) pacientov bola mierne závažná v skupine liečenej avalglukozidázou alfa a u 10 [20,4 %] pacientov v skupine liečenej alglukozidázou alfa).

Imunogenicita

Výskyt odpovede s tvorbou ADA proti avalglukozidáze alfa u pacientov s Pompeho chorobou liečených Nexviadymom je uvedený v Tabuľke 3. Medián času do sérokonverzie bol 8,3 týždňa.

U doteraz neliečených dospelých pacientov bol výskyt IAR pozorovaný u ADA-pozitívnych aj ADA- negatívnych pacientov. Zvýšený výskyt IAR a precitlivenosti bol pozorovaný pri vyšších titroch IgG ADA. U doteraz neliečených pacientov bol pozorovaný trend zvyšovania incidencie IAR so zvyšujúcimi sa titrami ADA, pričom najvyšší výskyt IAR (61,5 %) bol hlásený pri vysokom rozmedzí maximálnych titrov ADA ≥ 12 800 v porovnaní s incidenciou 17,2 %. u pacientov so stredným titrom ADA 1 600 - 6 400, incidenciou 7,1 % u pacientov s nízkym titrom ADA 100 - 800 a incidenciou
33,3 % u tých, ktorí boli ADA negatívni. U dospelých pacientov liečených enzýmovou substitučnou liečbou (ERT) bol výskyt IAR a precitlivenosti vyšší u pacientov, u ktorých sa vytvorili ADA počas liečby, v porovnaní s pacientmi, ktorí boli ADA negatívni. U jedného (1) doteraz neliečeného pacienta a u 1 s predchádzajúcou liečbou sa objavila anafylaxia. Výskyt IAR u pediatrických pacientov s pozitívnym a negatívnym stavom ADA bol podobný. U žiadneho z pediatrických pacientov sa nevyvinuli anafylaktické reakcie (pozri časť 4.4).

V klinickej štúdii EFC14028/COMET hlásili 2 pacienti vysoké titre pretrvávajúcich protilátok
(HSAT) proti Nexviadymu, čo sa však nespájalo so stratou účinnosti. Štúdie skríženej reaktivity ADA
preukázali, že väčšina pacientov vytvára protilátky, ktoré sú krížovo reaktívne na alglukozidázu alfa.
V 49. týždni boli protilátky špecifické pre Nexviadyme detegované u 3 (5,9 %) pacientov. Výskyt ADA nemal vplyv na ukazovatele účinnosti, zatiaľ čo obmedzený vplyv na farmakokinetiku (FK) a farmakodynamiku (FD) bol pozorovaný predovšetkým u pacientov s vysokým titrom (pozri časť
5.2).

Nexviadyme Alglukozidáza alfa Pacienti bez predchádzajúce j liečby ADA proti avalglukozidáz e alfa a V minulosti liečení pacientib ADA proti avalglukozidáze alfa V období primárnej analýzy - ADA proti alglukozidáze alfa Dospelí pacienti 20 mg/kg každý druhý týždeň Dospelí pacienti 20 mg/kg každý druhý týždeň Pediatric kí pacienti 20 mg/kg každý druhý týždeň Pediatric kí pacienti 40 mg/kg každý druhý týždeň Dospelí pacienti 20 mg/kg každý druhý týždeň Pediatric kí pacienti 20 mg/kg každý druhý týždeň až 40 mg/kg každý týždeň mg/kg (N = 61) N (%) (N = 55) N (%) (N = 6) N (%) (N = 10) N (%) (N = 48) N (%) (N = 6) N (%) ADA na začiatku liečby 2 (3,3) 40 (72,7) 1 (16,7) 1 (10) 2 (4,2) 3 (50)

Tabuľka 3: Výskyt ADA pri liečbe v populácii pacientov s LOPD a IOPD

ADA vytvorené počas liečby	58 (95,1)	27 (49,1)	1(16,7)	5 (50)	46 (95,8)	3 (50)
Neutralizačné protilátky NAb
Oba typy NAb	13 (21,1)	2 (3,6)	0	0	ND c	ND c
Iba aktivita inhibičného enzýmu	4 (6,6)	8 (14,5)	0	0	4 (8,3)	2 (33,3)
Iba inhibícia absorpcie enzýmov	10 (16,4)	8 (14,5)	0	0	19 (39,6)	0

a Zahŕňa jedného pediatrického pacienta
b Predtým liečení pacienti dostávali liečbu s alglukozidázou alfa v rozmedzí 0,9-7,9 rokov u dospelých a 0,5-11,7
rokov u pediatrických pacientov pred alebo v priebehu klinickej štúdie.
c Nie je určené

Pediatrická populácia

Nežiaduce reakcie na liek hlásené z klinických štúdií u pediatrickej populácie (19 pediatrických
pacientov s IOPD vo veku od 1 do 12 rokov (priemerný vek 6,8) a jedného 16-ročného pediatrického pacienta s LOPD) boli podobné ako tie hlásené u dospelých.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie
Prílišná rýchlosť infúzie lieku Nexviadyme môže spôsobiť nával tepla. V klinickej štúdii dostávali pediatrickí pacienti dávky do 40 mg/kg telesnej hmotnosti raz za 2 týždne a po vyšších dávkach neboli identifikované žiadne špecifické prejavy a príznaky. Liečba nežiaducich reakcií je uvedená v častiach
4.4 a 4.8.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina< zatiaľ nepridelená >, ATC kód:

Mechanizmus účinku

Avalglukozidáza alfa je rekombinantná ľudská kyslá α-glukozidáza (rhGAA), ktorá poskytuje
exogénny zdroj GAA. Avalglukozidáza alfa je modifikáciou alglukozidázy alfa, v ktorej je približne 7 hexamanózových štruktúr, z ktorých každá obsahuje 2 koncové skupiny manózy-6-fosfátu (bis-M6P), konjugovaných s oxidovanými zvyškami kyseliny sialovej na alglukozidáze alfa. Avalglukozidáza alfa vykazuje 15-násobné zvýšenie skupín manózy-6-fosfátu (M6P) v porovnaní s alglukozidázou alfa. Ukázalo sa, že väzba na receptory M6P na bunkovom povrchu sa uskutočňuje prostredníctvom sacharidových skupín na molekule GAA, potom je internalizovaná a transportovaná do lyzozómov,
kde prechádza proteolytickým štiepením, ktoré vedie k zvýšenej enzymatickej aktivite na rozklad glykogénu.



Klinická účinnosť abezpečnosť

Klinické štúdie u pacientov s LOPD
Štúdia 1, EFC14028/COMET, bola nadnárodná, multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia porovnávajúca účinnosť a bezpečnosť Nexviadymu a alglukozidázy alfa u 100 pacientov s

LOPD bez predchádzajúcej liečby vo veku 16 až 78 rokov na začiatku liečby. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 na základe východiskovej forsírovanej vitálnej kapacity (FVC), pohlavia, veku a krajiny a dostávali 20 mg/kg Nexviadymu alebo alglukozidázy alfa jedenkrát za dva týždne počas 12 mesiacov (49 týždňov). Štúdia zahŕňala otvorenú dlhodobú fázu sledovania až do 5 rokov u všetkých pacientov, v ktorej pacienti v skupine s alglukozidázou alfa prešli na liečbu liekom Nexviadyme.

Primárnym koncovým ukazovateľom štúdie 1 bola zmena FVC predpovedaná v % vo vzpriamenej polohe od východiskovej hodnoty do 12 mesiacov (49. týždeň). V 49. týždni bola zmena priemeru LS (SE) FVC (v % náležité hodnoty (n.h.)) u pacientov liečených Nexviadymom a alglukozidázou alfa
2,89 % (0,88) a 0,46 % (0,93). Klinicky významný priemerný rozdiel LS 2,43 % (95 % CI: -0,13,
4,99) medzi Nexviadymom a FVC u alglukozidázy alfa prekročil vopred stanovenú hranicu neinferiority -1,1 a dosiahol štatistickú neinferioritu (p=0,0074). Štúdia nepreukázala štatistickú
významnosť pre superioritu (p=0,0626) a testovanie sekundárnych cieľových ukazovateľov sa uskutočnilo bez úpravy multiplicity.

Výsledky pre primárny cieľový ukazovateľ sú podrobne uvedené v Tabuľke 4.

Tabuľka 4: Zmena priemeru LS od východiskového hodnoty do 49. týždňa pre FVC v % n.h. vo vzpriamenej polohe

		Nexviadyme (n=51)	Alglukozidáza alfa (n=49)
Forsírovaná vitálna kapacita v % n.h. vo vzpriamenej polohe
Pred liečbou	Priemer (SD)	62,55 (14,39)	61,56 (12,40)
13. týždeň	Zmena priemeru LS (SE) oproti východiskovému stavu	3,05 (0,78)	0,65 (0,81)
25. týždeň	Zmena priemeru LS (SE) oproti východiskovému stavu	3,21 (0,80)	0,57 (0,84)
37. týždeň	Zmena priemeru LS (SE) oproti východiskovému stavu	2,21 (1,00)	0,55 (1,05)
49. týždeň	Priemer (SD)	65,49 (17,42)	61,16 (13,49)
	Zmena priemeru LS (SE) oproti východiskovému stavu	2,89a (0,88)	0,46a (0,93)
Odhadovaný rozdiel medzi skupinami v zmene oproti východiskovému stavu do 49. týždňa (MMRM)	Priemer LS (95 % CI) p-hodnotab p-hodnota c	2,43a (-0,13;4,99) 0,0074 0,0626

MMRM (Mixed Model for Repeated Measures): zmiešaný model opakovaných meraní.
a Vychádza z MMRM modelu, ktorý zahŕňa východiskovú hodnotu FVC predpokladaná v % (kontinuálna), pohlavie, vek (v rokoch na začiatku), liečebnú skupinu, návštevu, interakcie liečba-návšteva ako fixné efekty.
b Hranica neinferiority -1.1 %
c Superiorita nebola dosiahnutá

Kľúčovým sekundárnym koncovým ukazovateľom štúdie 1 bola zmena celkovej vzdialenosti prejdenej za 6 minút (test vzdialenosti prejdenej za 6 minút, 6MWT) po 12 mesiacoch (49. týždeň) oproti východiskového stavu. V 49. týždni bola zmena priemeru LS od východiskovej hodnoty (SE) pre 6MWT u pacientov liečených Nexviadymom a alglukozidázou alfa 32,21 m (9,93) a 2,19 m (10,40) v uvedenom poradí. Priemerný rozdiel LS v hodnote 30,01 m (95 % CI: 1,33,58,69) preukázal numerické zlepšenie pri liečbe Nexviadymom v porovnaní s alglukozidázou alfa. Výsledky pre
6MWT sú podrobne uvedené v Tabuľke 5. Dodatočnými sekundárnymi koncovými ukazovateľmi štúdie boli maximálny inspiračný tlak (MIP), maximálny exspiračný tlak (MEP), súhrnné skóre ručnej
dynamometrie (HHD), rýchly test motorických funkcií (QMFT) a skóre SF-12 (dotazník kvality života v súvislosti so zdravím, skóre pre fyzické aj psychické komponenty). Výsledky pre tieto koncové
ukazovatele sú podrobne uvedené v Tabuľke 5.

U predtým neliečených pacientov s LOPD vo veku 16 až 78 rokov bola priemerná percentuálna (SD) zmena tetrasacharidov hexózy v moči v 49. týždni oproti východiskovému stavu -53,90 % (24,03) u pacientov liečených liekom Nexviadyme v dávke 20 mg/kg každý druhý týždeň resp. -10,8 % (32,33) u pacientov liečených alglukozidázou alfa 20 mg/kg každý druhý týždeň.

Koncový ukazovateľ Nexviadyme Zmena priemeru LS (SE) Alglukozidáza Alfa Zmena priemeru LS (SE) Rozdiel priemeru LS (95 % CI) Test vzdialenosti prejdenej za 6 minút (6MWT) (v metroch)a, b 32,21d (9,93) 2,19d (10,40) 30,01d (1,33;58,69) Maximálny inspiračný tlak (MIP) (v % n.h.)c 8,70 (2,09) 4,29 (2,19) 4,40 (-1,63;10,44) Maximálny exspiračný tlak (v % n.h.)c 10,89 (2,84) 8,38 (2,96) 2,51 (-5,70;10,73) Súhrnné skóre ručnej dynamometrie (HHD) 260,69 (46,07) 153,72 (48,54) 106,97 (-26,56;240,5) Celkové skóre rýchleho testu motorických funkcií (QMFT) 3,98 (0,63) 1,89 (0,69) 2,08 (0,22;3,95) Prieskum kvality života v oblasti zdravia (SF-12) d (0,99) Skóre MCSe: 2,88 (1,22) 1,60 (1,07) 0,76 (1,32) 0,77 (-2,13;3,67) 2,12 (-1,46;5,69)

Tabuľka 5: Zmena priemeru LS od východiskovej hodnoty do 49. týždňa pre dodatočné sekundárne koncové ukazovatele



















Skóre PCS : 2,37




a Model MMRM pre vzdialenosť 6MWT sa upravuje pre východiskovú predpovedanú FVC v % n.h. a
východiskovú hodnotu 6MWT (vzdialenosť prejdená v metroch), vek (v rokoch, na začiatku štúdie), pohlavie, liečebnú skupinu, návštevu a interakciu liečba-návšteva ako fixné efekty
b Zmena priemeru LS (SE) oproti východiskovej hodnote v 13., 25. a 37. týždni bola 18,02 (8,79), 27,26 (9,98) a 28,43 (9,06), v uvedenom poradí u skupiny s avalglukozidázou alfa a 15,11 (9,16), 9,58 (10,41) a 15,49 (9,48), v uvedenom poradí u skupiny s alglukozidázou alfa.
c Post-hoc analýza citlivosti s vyradením 4 pacientov (2 v každom liečebnom ramene) s suprafyziologickými východiskovými hodnotami MIP a MEP.
d Súhrn fyzických komponentov
e Súhrn psychických komponentov'

V štúdii EFC14028/COMET boli údaje o účinnosti k dispozícii u 24 pacientov v 97. týždni, 17 pacientov v 121. týždni a 11 pacientov v 145. týždni. Okrem toho, 9 pacienti randomizovaní na liečbu alglukozidázou alfa, ktorí prešli na liečbu avalglukozidázou alfa po 49. týždni, v liečbe pokračovali až
2 roky. Predpovedané hodnoty FVC v % n.h. zostali zvýšené oproti východiskovej hodnote počas podávania avalglukozidázy alfa po dobu až 97 týždňov u 24 pacientov, ktorí dosiahli tento časový bod. Údaje týkajúce sa účinnosti v štúdii EFC14028/COMET v 97. týždni u pacientov, ktorí prešli z alglukozidázy alfa na avalglukozidázu alfa v 49. týždni, preukázali numerické zlepšenie predpovedanej hodnoty FVC (v % n.h.) a 6MWT. V tej istej štúdii pozorovaná priemerná vzdialenosť

6MWT zostala zvýšená nad východiskovou hodnotou po celý čas liečby avalglukozidázou alfa až 145
týždňov u 10 pacientov, ktorí dosiahli tento časový bod.

V otvorenej, nekontrolovanej štúdii u pacientov s LOPD sa odhadované hodnoty FVC v % n. h. a
6MWT udržali počas dlhodobej liečby avalglukozidázou alfa 20 mg/kg každý druhý týždeň až po
dobu 6 rokov.

Klinická štúdia u pacientov s IOPD
Štúdia 2, ACT14132/mini-COMET, bola viacstupňová, otvorená multicentrická medzinárodná kohortová štúdia fázy 2 s opakovaným podávaním zvyšujúcej sa dávky Nexviadymu u pediatrických pacientov s IOPD (vo veku 1-12 rokov), u ktorých bol preukázaný buď klinické zhoršenie, alebo suboptimálna klinická odpoveď počas liečby alglukozidázou alfa. Do štúdie bolo zaradených celkovo
22 pacientov; v kohorte 1 bolo 6 pacientov, ktorí vykazovali klinické zhoršenie a dostávali 20 mg/kg
každý druhý týždeň počas 25 týždňov, v kohorte 2 boli 5 pacienti, ktorí vykazovali klinické zhoršenie a dostávali 40 mg/kg každý druhý týždeň počas 25 týždňov, a v kohorte 3 boli 11 pacienti, ktorí vykázali suboptimálnu odpoveď a dostávali buď Nexviadyme v dávke 40 mg/kg každý druhý týždeň počas 25 týždňov (5 pacientov) alebo alglukozidázu alfa v stabilnej dávke, akú dostávali už pred zaradením do štúdie (v rozmedzí od 20 mg/kg každý druhý týždeň do 40 mg/kg týždenne) počas 25 týždňov (6 pacientov).

Primárnym cieľom štúdie 2 bolo vyhodnotiť bezpečnosť a znášanlivosť podávania Nexviadymu. Sekundárnym cieľom bolo určiť účinnosť Nexviadymu. Dáta preukázali stabilizáciu alebo zlepšenie výsledkov účinnosti meraní hrubej motoriky GMFM-88 (gross motor function classification measure-
88), testu rýchlych motorických funkcií (QMFT), dotazníka pre hodnotenie postihnutia u
pediatrických pacientov s Pompeho chorobou Pompe-Pedi (Pompe paediatric evaluation of disability inventory), skóre Z hmotnosti ľavej komory (LVM), meranie polohy očných viečok u pacientov, u
ktorých bol predtým pozorovaný klinický pokles alebo nedostatočná kontrola pri liečbe alglukozidázu
alfa. . Účinok liečby bol výraznejší pri dávke 40 mg/kg podávanej každý druhý týždeň v porovnaní
s dávkou 20 mg/kg podávanou každý druhý týždeň. U dvoch zo šiestich pacientov liečených liekom
Nexviadyme v dávke 20 mg/kg každý druhý týždeň (kohorta 1) sa preukázalo ďalšie klinické zhoršenie a v 55. a 61. týždni sa im dávka zvýšila z 20 na 40 mg/kg každý druhý týždeň. Všetci
pacienti, ktorí dostávali 40 mg/kg každý druhý týždeň, ďalej dostávali túto dávku po celú dobu štúdie
bez ďalšieho klinického zhoršenia.

U pediatrických pacientov s IOPD (vo veku <18 rokov) liečených Nexviadymom v dávke 40 mg/kg každý druhý týždeň, u ktorých sa počas liečby alglukozidázou alfa prejavilo buď klinické zhoršenie (kohorta 2), alebo suboptimálna klinická odpoveď (kohorta 3), bola priemerná percentuálna (SD) zmena tetrasacharidov hexózy v moči od východiskovej hodnoty po 6 mesiacoch -40,97 % (16,72) a -
37,48 % (17,16). U pacientov, ktorí predtým odmietali liečbu Nexviadymom v dávke 20 mg/kg každý druhý týždeň, bola priemerná percentuálna zmena (SD) 0,34 % (42,09).

Dlhodobé účinky liečby Nexviadymom sa hodnotili u 10 pacientov v 49. týždni, u 8 pacientov v 73. týždni a u 3 pacientov v 97. týždni. U pacientov s IOPD, ktorých stav sa predtým pri podávaní alglukozidázy alfa zhoršoval, sa účinnosť na špecifické parametre zhoršenia vrátane motorických funkcií, hmotnosti ľavej srdcovej komory a meranie polohy očných viečok udržala až 2 roky.

Pediatrická populácia

Devätnásť pediatrických pacientov vo veku od 1 do 12 rokov s IOPD predtým liečených
alglukozidázou alfa bolo liečených Nexviadymom (pozri časti 4.2 a 4.8) a dvaja pediatrickí pacienti vo veku 9 a 16 rokov s LOPD boli liečení Nexviadymom.

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Nexviadyme v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie na liečbu Pompeho choroby (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Pompehoregister

Lekárom alebo zdravotníckym pracovníkom sa odporúča, aby registrovali pacientov s diagnostikovanou Pompeho chorobou na stránke www.registrynxt.com. V tomto registri sa budú anonymne zhromažďovať údaje o pacientoch. Cieľom „Pompeho registra“ sje zlepšenie porozumenia Pompeho choroby a sledovanie pacientov a ich odpovedí na enzýmovú substitučnú liečbu v priebehu času. Hlavným cieľom je zlepšenie klinických výsledkov u týchto pacientov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Pacienti s neskorou formou Pompeho choroby(LOPD)

Farmakokinetika avalglukozidázy alfa sa hodnotila v populačnej analýze u 75 pacientov s LOPD vo
veku 16 až 78 rokov, ktorí dostávali 5 až 20 mg/kg avalglukozidázy alfa každý druhý týždeň.

Pacienti s infantilnou formouPompehochoroby(IOPD)

Farmakokinetika avalglukozidázy alfa bola charakterizovaná u 16 pacientov vo veku od 1 do 12
rokov, ktorí boli liečení avalglukozidázou alfa, pričom 6 pacientov bolo liečených dávkami 20 mg/kg
a 10 pacientov bolo liečených dávkami 40 mg/kg každý druhý týždeň. Všetci pacienti už mali skúsenosti s liečbou.

Absorpcia

U pacientov s LOPD bola pri štvorhodinovej i.v. infúzii 20 mg/kg podávanej každý druhý týždeň
priemerná hodnota Cmax 273 µg/ml (24 %) a priemerná hodnota AUC2W 1220 µg.h/ml (29 %).

U pacientov s IOPD sa pri štvorhodinovej i.v. infúzii 20 mg/kg podávanej každý druhý týždeň a sedemhodinovej i.v. infúzii 40 mg/kg podávanej každý druhý týždeň pohybovala priemerná hodnota Cmax v rozmedzí od 175 do 189 μg/ml pri dávke 20 mg/kg kg a v rozmedzí 205 až 403 µg/ml pri dávke 40 mg/kg. Priemerná hodnota AUC2W sa pohybovala v rozmedzí od 805 do 923 μg•hod/ml pri dávke 20 mg/kg a v rozmedzí 1720 až 2630 μg•hod/ml pri dávke 40 mg/kg.

Distribúcia

U pacientov s LOPD predpovedal typický populačný FK model distribučný objem centrálneho
kompartmentu avalglukozidázy alfa 3,4 l.

U pacientov s IOPD liečených avalglukozidázou alfa v dávke 20 mg/kg a 40 mg/kg podávanej každý druhý týždeň sa priemerný distribučný objem v rovnovážnom stave pohyboval medzi 3,5 až 5,4 l.

Eliminácia

U pacientov s LOPD bol lineárny klírens predpovedaný typickým populačným FK modelom 0,87 l/h.
Po podaní 20 mg/kg každý druhý týždeň bol priemerný polčas eliminácie z plazmy 1,55 hodiny.

U pacientov s IOPD liečených avalglukozidázou alfa v dávke 20 mg/kg a 40 mg/kg podávanej každý druhý týždeň sa priemerný plazmatický klírens pohyboval od 0,53 do 0,70 l/h a priemerný polčas eliminácie z plazmy od 0,60 do 1,19 hodiny.

Linearita/nelinearita

Expozícia avalglukozidázy alfa sa zvýšila úmerne dávke v rozmedzí od 5 do 20 mg/kg u pacientov s
LOPD a od 20 do 40 mg/kg u pacientov s IOPD. Po podaní dávky každý druhý týždeň sa
nepozorovala žiadna akumulácia liečiva.

Imunogenicita

V štúdii 1, EFC14028/COMET, sa u 96,1 % (49 z 51 pacientov), ktorým bol podávaný Nexviadyme, vytvorili protilátky ADA počas liečby. Nebol pozorovaný jednoznačný trend vplyvu ADA na FK.

Osobitné populácie

Populačné farmakokinetické analýzy u pacientov s LOPD ukázali, že telesná hmotnosť, vek a pohlavie
významne neovplyvnili farmakokinetiku avalglukozidázy alfa.

Porucha funkcie pečene
Farmakokinetika avalglukozidázy alfa sa neskúmala u pacientov s poruchou funkcie pečene.

Porucha funkcie obličiek
Neuskutočnili sa žiadne formálne štúdie vplyvu poruchy funkcie obličiek na farmakokinetiku avalglukozidázy alfa. Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy údajov od 75 pacientov
s LOPD, ktorí dostávali 20 mg/kg, vrátane 6 pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (rýchlosť
glomerulárnej filtrácie: 60 až 89 ml/min; východiskový stav), nebol pozorovaný žiadny relevantný vplyv poruchy funkcie obličiek na expozíciu avalglukozidáze alfa.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe konvečných farmakokinetických štúdií toxicity po opakovanom podávaní, ktoré zahŕňali koncové farmakologické ukazovatele bezpečnosti neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Avalglukozidáza alfa nespôsobila žiadne nežiaduce účinky v kombinovanej štúdii samčej a samičej plodnosti u myší až do 50 mg/kg i.v. každý druhý deň (9,4 násobok ľudskej AUC v rovnovážnom stave pri odporúčanej dávke 20 mg/kg každý druhý týždeň u pacientov s LOPD) (pozri časť 4.6).

V štúdii embryo-fetálnej toxicity na myšiach vyvolalo podanie avalglukozidázy alfa v najvyššej dávke
50 mg/kg/deň (17 násobok AUC u človeka v rovnovážnom stave pri odporúčanej 20 mg/kg každé dva
týždne u pacientov s LOPD) k zvýšeniu postimplantačnej straty a priemerného početu neskorých resorpcií. Pri dávke 20 mg/kg/deň (4,8 násobok AUC u človeka v rovnovážnom stave pri odporúčanej dávke 20 mg/kg každé dva týždne u pacientov s LOPD). Avalglukozidáza alfa neprechádza placentou u myší, čo naznačuje, že embryofetálne účinky pri dávke 50 mg/kg/deň súviseli s toxicitou pre matku z imunologickej odpovede.
Neboli pozorované žiadne malformácie alebo vývojové odchýlky.

V štúdii embryo-fetálnej toxicity na králikoch, ktorým sa podávala avalglukozidáza alfa v dávke do
100 mg/kg/deň i.v. (91 násobok AUC u človeka v rovnovážnom stave pri odporúčanej dávke
20 mg/kg každé dva týždne u pacientov s LOPD), sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky.

V štúdii pre- a postnatálnej vývojovej toxicity na myšiach po podaní avalglukozidázy alfa raz za dva dni neboli pozorované žiadne nežiaduce účinky. Hodnota NOAEL pre reprodukciu u samíc a pre životaschopnosť a rast potomstva predstavovala 50 mg/kg pri i.v.podaní každý druhý deň.

U juvenilných myší bola avalglukozidáza alfa všeobecne dobre tolerovaná pri i.v. podaní po dobu 9 týždňov v dávkach do 100 mg/kg každý druhý týždeň i.v. (~ 2 až 5 násobok AUC u človeka v rovnovážnom stave pri odporúčanej dávke 40 mg/kg každé dva týždne u pacientov s IOPD). Najvyššia dávka testovaná u juvenilných zvierat však nestačí na vylúčenie potenciálneho rizika pre pacientov s IOPD pri dávke 40 mg / kg na základe hraničných hodnôt expozície.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Histidín

Histidínium-chlorid, monohydrát
Glycín Manitol Polysorbát 80

6.2 Inkompatibility

Keďže neboli vykonané štúdie kompatibility, tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorené injekčné liekovky - 4 roky

Rekonštituovaný liek

Po rekonštitúcii bola chemická, fyzikálna a mikrobiologická stabilita po otvorení preukázaná po dobu
24 hodín pri teplote 2 °C - 8 °C.
Z mikrobiologického hľadiska sa má rekonštituovaný produkt použiť okamžite.
Ak sa nepoužije na okamžité zriedenie, za čas a podmienky uchovávania pri použití pred zriedením je zodpovedný používateľ a za normálnych okolností by sa produkt nemal uchovávať dlhšie ako 24 hodín pri 2 °C - 8 °C.

Zriedený liek

Po zriedení sa chemická, fyzikálna a mikrobiologická stabilita pri použití preukázala medzi 0,5 mg/ml
a 4 mg/ml počas 24 hodín pri teplote 2 °C - 8 °C, po ktorých nasleduje 9 hodín pri izbovej teplote (do
25 °C), aby bolo možné podať infúziu. Riedeniemusíprebiehaťzakontrolovanýchavalidovanýchaseptickýchpodmienok.
Z mikrobiologického hľadiska sa má produkt použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a
podmienky uchovávania pri použití zodpovedá používateľ. Za bežných okolností by sa produkt nemal uchovávať dlhšie ako 24 hodín pri 2 °C - 8 °C, po ktorých nasleduje 9 hodín pri izbovej teplote (do
25 °C), aby bolo možné podať infúziu.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke od 2 °C do 8 °C.
Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii a zriedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

100 mg prášku na koncentrát na infúzny roztok v injekčnej liekovke (sklo typu I) so zátkou
(elastomérna guma), tesnením (hliník) a vyklápacím viečkom.

Každé balenie obsahuje 1, 5, 10 alebo 25 injekčných liekoviek. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Injekčné liekovky sú určené len na jednorazové použitie.


Rekonštitúcia

Počas rekonštitúcie musí byť použitá aseptická technika.
1.  Počet injekčných liekoviek, ktoré sa majú rekonštituovať, sa určí individuálne na základe hmotnosti pacienta a odporúčanej dávky 20 mg/kg alebo 40 mg/kg.
Hmotnosť pacienta (kg) x dávka (mg/kg) = dávka pre daného pacienta (v mg). Dávka pre pacienta (v mg)/100 mg/injekčná liekovka = počet injekčných liekoviek na rekonštitúciu.

Ak počet injekčných liekoviek obsahuje celé číslo zaokrúhli sa nahor na najbližšie celé číslo. Príklad: Hmotnosť pacienta (16 kg) x dávka (20 mg/kg) = dávka pre daného pacienta
(320 mg).
320 mg/100 mg/injekčná liekovka = 3,2 injekčné liekovky; t.j. je potrebné rekonštituovať 4
injekčné liekovky.
Príklad: Hmotnosť pacienta (16 kg) x dávka (40 mg/kg) = dávka pacienta (640 mg).
640 mg/100 mg/injekčná liekovka = 6,4 injekčných liekoviek; t.j. je potrebné rekonštituovať 7
injekčných liekoviek.
2.  Požadovaný počet injekčných liekoviek potrebných na infúziu má byť vybratý z chladničky a odložený na približne 30 minút, aby sa ohriali na izbovú teplotu.
3.  Obsah každej injekčnej liekovky sa musí rekonštituovať pomalým vstrekovaním 10,0 ml vody na injekcie. Z jednej injekčnej liekovky možno získať 100 mg / 10 ml (10 mg / ml) roztoku. Treba sa vyhnúť prudkému nárazu vody na injekciu na prášok, aby sa nevytvorila pena.
Postupuje sa tak, že sa voda na injekciu pridáva po kvapkách po stene injekčnej liekovky a nie priamo do lyofilizovaného prášku. Injekčná liekovka sa opatrne nakláňa a otáča, aby sa
lyofilizovaný prášok rozpustil. Fľaška sa nesmie prevracať, nesmie sa s ňou krúžiť ani trepať.
4.  Rekonštituovaný roztok v injekčnej liekovke má byť ihneď vizuálne skontrolovať kvôli
prítomnosti pevných častí alebo zmene farby. Ak sú pri okamžitej kontrole viditeľné cudzie častice alebo došlo k zmene farby, roztok sa nesmie používať. Nechajte roztok úplne
rozpustiť.

Riedenie

5.  Rekonštituovaný roztok sa má zriediť v 5% roztoku glukózy vo vode na konečnú koncentráciu
0,5 mg / ml až 4 mg / ml. Odporúčaný celkový objem infúzie na základe hmotnosti pacienta je uvedený v Tabuľke 6.
6.  Zodpovedajúce množstvo rekonštituovaného roztoku (vypočítané podľa hmotnosti pacienta)
sa má pomaly odobrať z liekovky.
7.  Rekonštituovaný roztok má byť pomaly a priamo pridaný do 5% roztoku glukózy. Treba sa vyhnúť tvorbe peny alebo premiešaniu obsahu infúzneho vaku. Je nutné zabrániť vniknutiu
vzduchu do infúzneho vaku.
8.  Obsah infúzneho vaku sa premieša opatrným prevracaním alebo jemným trením. Infúzny vak sa nesmie trepať.
9.  Aby sa zabránilo podaniu neúmyselne zavedených častíc počas prípravy i.v. dávky, odporúča
sa na podanie Nexviadymu použiť 0,2 μm in-line filter s nízkou väzbou bielkovín. Po dokončení infúzie je potrebné intravenózny katéter prepláchnuť 5% roztokom glukózy vo
vode.
10. Nexviadyme sa nesmie infúzne podať spolu s inými liekmi v tom istom intravenóznom katétri.

Tabuľka 6: Predpokladané objemy na podávanie intravenóznej infúzie Nexviadymu podľa
hmotnosti pacienta pri dávke 20 a 40 mg/kg

Rozsah hmotnosti pacienta (kg)	Celkový objem infúzie pre 20 mg/kg (ml)	Celkový objem infúzie pre 40 mg/kg (ml)
1,25 až 5	50	50
5,1 až 10	50	100
10,1 až 20	100	200
20,1 až 30	150	300
30,1 až 35	200	400
35,1 až 50	250	500
50,1 až 60	300	600
60,1 až 100	500	1000
100,1 až 120	600	1200
120,1 až 140	700	1400
140,1 až 160	800	1600
160,1 až 180	900	1800
180,1 až 200	1000	2000

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sanofi B.V. Paasheuvelweg 25
1105 BP Amsterdam
Holandsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/21/1579/001
EU/1/21/1579/002
EU/1/21/1579/003
EU/1/21/1579/004



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 24. jún 2022



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na webovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.