NEXAVAR 200 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 112x200 mg (blis.PP/Al)

Starší pacienti: Skúsenosti s používaním Nexavaru u starších pacientov sú obmedzené. Hlásili sa prípady zlyhania obličiek. Má sa zvážiť sledovanie funkcie obličiek.

Karcinóm z renálnych buniek: Vysoko rizikoví pacienti, podľa prognostickej skupiny MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center), neboli zahrnutí do tretej fázy klinického skúšania pri karcinóme z renálnych buniek (pozri štúdia 1 v časti 5.1) a utýchto pacientov sa nehodnotil pomer prospechu k riziku liečby.

Liekové interakcie: Opatrnosť sa odporúča pri podávaní Nexavaru so zložkami, ktoré sa metabolizujú/vylučujú prevažne prostredníctvom UGT1A1 (napr. irinotekan) alebo UGT1A9 dráhami (pozri časť 4.5).

Pri súbežnom podávaní s antacidami nemožno vylúčiť znížené plazmatické koncentrácie sorafenibu
(pozri časť 4.5).

Opatrnosť sa odporúča pri súbežnom podávaní sorafenibu s docetaxelom (pozri časť 4.5).

4.5 Liekové a iné interakcie

Antacidá: So zvyšujúcim sa pH sa znižuje rozpustnosť sorafenibu. Účinnosť liekov proti tvorbe kyselín, ako sú antacidá, H2-antagonisty alebo inhibítory protónovej pumpy, sa na biologickú dostupnosť sorafenibu neskúmala. Nemožno vylúčiť znížené plazmatické koncentrácie sorafenibu a ak je to možné, počas liečby sorafenibom sa má vyhnúť dlhodobej liečbe antacidami.

Induktory enzýmov metabolizmu: Podávanie rifampicínu 5 dní pred podaním jednorazovej dávky sorafenibu malo za následok v priemere 37 % pokles AUC sorafenibu. Iné induktory aktivity CYP3A4 a/alebo glukuronidácie (napr. Hypericum perforatum známy aj ako ľubovník bodkovaný, fenytoín, karbamazepín, fenobarbital a dexametazón) môžu zvýšiť metabolizmus sorafenibu prostredníctvom CYP3A4 a UGT1A9, a tak znížiť koncentrácie sorafenibu.

Inhibítory CYP3A4: Ketokonazol, silný inhibítor CYP3A4, podávaný jedenkrát denne počas 7 dní zdravým mužským dobrovoľníkom, nezmenil priemernú AUC jednorazovej dávky 50 mg sorafenibu. Tieto údaje naznačujú, že klinické farmakokinetické interakcie sorafenibu s inhibítormi CYP3A4 sú nepravdepodobné.

Substráty CYP2C9: Sorafenib inhiboval CYP2C9 in vitro. Nemožno vylúčiť, že sorafenib môže zvyšovať koncentrácie súbežne podávaných substrátov CYP2C9. Súbežná liečba Nexavarom a warfarínom, substrátom CYP2C9, nemala za následok zmeny priemerného PT-INR v porovnaní s placebom. Avšak pacientom užívajúcim warfarín alebo fenprokumón je potrebné pravidelne kontrolovať INR (pozri časť 4.4).

Substráty CYP2B6 a CYP2C8: Sorafenib inhiboval CYP2B6 a CYP2C8 in vitro, nehodnotil sa však klinický význam tejto inhibície. Nemožno vylúčiť, že sorafenib môže zvyšovať koncentrácie súbežne podávaných substrátov CYP2B6 (napr. bupropion, cyklofosfamid, efavirenz, ifosfamid, metadon) a CYP2C8 (napr. paklitaxel, amodiachín, repaglinide).

Substráty UGT1A1 a UGT1A9: Sorafenib in vitro inhibuje glukuronizáciu prostredníctvom UGT1A1 a
UGT1A9. Klinický význam tohto nálezu nie je známy (pozri nižšie a časť 4.4).

Selektívne substráty izoforiem CYP: Súbežné podávanie sorafenibu a midazolamu, dextrometorfánu alebo omeprazolu, čo sú substráty cytochrómov CYP3A4, CYP2D6, resp. CYP2C19, nezmenilo expozíciu týchto liečiv. Naznačuje to, že sorafenib nie je ani inhibítorom, ani induktorom týchto izoenzýmov cytochrómu P450. Klinické farmakokinetické interakcie sorafenibu so substrátmi týchto enzýmov sú preto nepravdepodobné.

In vitro štúdie indukcie enzýmu CYP: Po liečbe kultivovaných ľudských hepatocytov sorafenibom sa nezmenili aktivity CYP1A2 a CYP3A4, čo naznačuje, že nie je pravdepodobné, že by sorafenib bol induktor CYP1A2 a CYP3A4.

Substráty P-gp: Ukázalo sa, že sorafenib in vitro inhibuje transport proteínu p-glykoproteín (P-gp). Pri súbežnej liečbe sorafenibom nemožno vylúčiť zvýšené plazmatické koncentrácie substrátov P-gp, ako je digoxín.

Kombinácia s ostatnými cytostatikami: V klinických štúdiách sa Nexavar podával s rôznymi inými cytostatikami v ich bežne používaných dávkovacích schémach, vrátane gemcitabínu, oxaliplatiny, doxorubicínu a irinotekanu. Sorafenib nemal účinok na farmakokinetiku gemcitabínu alebo oxaliplatiny. Súbežná liečba Nexavarom mala za následok 21 % vzostup AUC doxorubicínu. Pri podávaní s irinotekanom, ktorého aktívny metabolit SN-38 sa ďalej metabolizuje dráhami UGT1A1, sa zaznamenal 67 - 120 % vzostup AUC SN-38 a 26 - 42 % vzostup AUC irinotekanu. Klinický význam týchto nálezov nie je známy (pozri časť 4.4).
Podávanie docetaxelu (75 alebo 100 mg/m2 podávaných každých 21 dní) súbežne so sorafenibom
(200 mg dvakrát denne alebo 400 mg dvakrát denne podávaných od 2. po 19. deň 21-dňového cyklu s
3-dňovou prestávkou v dávkovaní počas podávania docetaxelu) malo za následok 36 - 80 % nárast AUC docetaxelu a 16 - 32 % vzostup Cmax docetaxelu. Opatrnosť sa odporúča pri súbežnom podávaní sorafenibu s docetaxelom (pozri časť 4.4).

4.6 Gravidita a laktácia

Nie sú k dispozícii údaje o použití sorafenibu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu vrátane malformácií (pozri časť 5.3). U potkanov sa dokázalo, že sorafenib a jeho metabolity prechádzajú placentou a predpokladá sa, že sorafenib spôsobuje účinky škodlivé pre plod. Nexavar sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ to nie je zjavne nevyhnutné po starostlivom zvážení potrieb matky a rizika pre plod.
Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby používať účinnú antikoncepciu. Výsledky zo štúdií na zvieratách okrem toho naznačujú, že sorafenib môže poškodiť mužskú i ženskú fertilitu
(pozri časť 5.3).

Nie je známe, či sa sorafenib vylučuje do materského mlieka. U zvierat sa sorafenib a/alebo jeho metabolity vylučovali do mlieka. Keďže sorafenib môže poškodiť rast dojčiat a ich vývin
(pozri časť 5.3), ženy počas liečby Nexavarom nesmú dojčiť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Neexistujú dôkazy o tom, že Nexavar ovplyvňuje schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie nežiaduce reakcie boli hnačka, vyrážka, alopécia a syndróm ruka-noha (v MedDRA
zodpovedá syndrómu palmárno-plantárnej erytrodyzestézii).

Tabuľka č. 1: Nežiaduce reakcie hlásené u najmenej 5 % pacientov v niektorej z liečebných skupín – štúdia 11213 s karcinómom z renálnych buniek (pozri štúdia 1 v časti 5.1).

		Nexavar N=451			Placebo N=451
Trieda orgánových systémov	Preferovaný termín	všetky stupne	stupeň 3	stupeň 4	všetky stupne	stupeň 3	stupeň 4
Poruchy metabolizmu a výživy	anorexia	9%	<1%	0%	5%	<1%	0%
Poruchy nervového systému	bolesť hlavy	6%	0%	0%	3%	0%	0%
Cievne poruchy	hypertenzia sčervenanie	12% 6%	2% 0%	<1% 0%	1% 2%	<1% 0%	0% 0%
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu	hnačka nauzea vracanie zápcha	38% 16% 10% 6%	2% <1% <1% 0%	0% 0% 0% 0%	9% 12% 6% 3%	<1% <1% <1% 0%	0% 0% 0% 0%
Poruchy kože a podkožného tkaniva	vyrážka alopécia syndróm ruka- noha** pruritus erytém suchá koža exfoliácia kože	28% 25% 19% 17% 15% 11% 7%	<1% <1% 4% < 1% 0% 0% <1%	0% 0% 0% 0% 0% 0% 0%	9% 3% 3% 4% 4% 2% 2%	<1% 0% 0% 0% 0% 0% 0%	0% 0% 0% 0% 0% 0% 0%
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	artralgia bolesť v končatinách	6% 6%	<1% <1%	0% 0%	3% 2%	0% 0%	0% 0%
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania	únava asténia	15% 9%	2% <1%	0% 0%	11% 4%	<1% <1%	0% 0%

Tabuľka č. 2: Nežiaduce reakcie hlásené u najmenej 5 % pacientov v niektorej z liečebných skupín – štúdia 100554 s hepatocelulárnym karcinómom (pozri štúdia 3 v časti 5.1).

		Nexavar N=297			Placebo N=302
Trieda orgánových systémov	Preferovaný termín	všetky stupne	stupeň 3	stupeň 4	všetky stupne	stupeň 3	stupeň 4
Poruchy metabolizmu a výživy	anorexia	11%	<1%	0%	3%	<1%	0%
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu	hnačka nauzea abdominálna bolesť vracanie	39% 11% 7% 5%	8% <1% 2% 1%	0% 0% 0% 0%	11% 8% 3% 3%	2% 1% <1% <1%	0% 0% 0% 0%
Poruchy kože a podkožného tkaniva	syndróm ruka- noha** alopécia vyrážka erytém 18% 14% 11% 8% 7% 0% <1% 0% 0% 0% 0% 0% 2% 2% 8% 7% 0% 0% 0% <1% 0% 0% 0% 0% suchá koža 8% 0% 0% 4% 0% 0%
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	únava asténia zníženie telesnej hmotnosti zachrípnutosť	17% 6% 9% 5%	2% 1% 2% 0%	<1% <1% 0% 0%	13% 2% <1% <1%	3% <1% 0% 0%	<1% 0% 0% 0%

Nežiaduce reakcie hlásené v klinických štúdiách s viacnásobnými dávkami sú uvedené nižšie v
Tabuľke 3 podľa tried orgánových systémov (podľa MedDRA) a frekvencie. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (> 1/10), časté (> 1/100, < 1/10), menej časté (> 1/1000, < 1/100).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 3: Všetky nežiaduce reakcie hlásené u pacientov v klinických štúdiách s viacnásobnými dávkami

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté > 1/10	Časté >1/100, <1/10	Menej časté >1/1,000, <1/100
Infekcie a nákazy			folikulitída infekcia
Ochorenia krvi a lymfatického systému	lymfopénia	leukopénia neutropénia anémia trombocytopénia
Poruchy imunitného systému			reakcie precitlivenosti (vrátane kožných reakcií a žihľavky)
Poruchy endokrinného systému			hypotyroidizmus
Poruchy metabolizmu a výživy	hypofosfatémia	anorexia	hyponatrémia dehydratácia
Psychiatrické poruchy a ochorenia		depresia
Poruchy nervového systému		periférna senzorická neuropatia	reverzibilná posteriórna leukoencefalopatia*
Ochorenia ucha a labyrintu		tinitus
Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti			ischémia myokardu a infarkt* kongestívne zlyhanie srdca*
Cievne poruchy	hemorágia (vrátane gastrointestinálnej hemorágie*, hemorágie dýchacej sústavy* a cerebrálnej hemorágie*) hypertenzia		hypertenzná kríza*
Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		chrapot	výtok z nosa
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu	hnačka nauzea vracanie	zápcha stomatidída (vrátane sucha v ústach a glosodýnie) dyspepsia dysfágia	ochorenie gastroezofagálneho refluxu pankreatitída gastritída gastrointestinálne perforácie*
Ochorenia pečene a žlčových ciest			zvýšený bilirubín a hnačka

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté > 1/10	Časté >1/100, <1/10	Menej časté >1/1,000, <1/100
Poruchy kože a podkožného tkaniva	vyrážka alopécia syndróm ruka- noha** erytém pruritus	suchá koža exfoliatívna dermatitída akné deskvamácia kože	ekzém erythema multiforme minor keratoakantóm / skvamózny bunkový karcinóm kože
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		artralgia myalgia
Ochorenia reprodukčného systému a prsníkov		erektilná dysfunkcia	gynekomastia
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania	únava bolesť (vrátane bolesti úst, brucha, kostí, nádorová bolesť a hlavy)	asténia horúčka ochorenie podobné chrípke
Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia	zvýšená amyláza zvýšená lipáza	znížená telesná hmotnosť prechodné zníženie transamináz	prechodné zvýšenie alkalickej fosfatázy v krvi, abnormálny INR, abnormálna hladina protrombínu

* Nežiaduce reakcie môžu mať život ohrozujúci alebo fatálny následok.
** syndróm ruka-noha zodpovedá v MedDRA syndrómu palmárno-plantárnej erytrodyzestézie



Abnormality laboratórnych testov
Veľmi často sa hlásila zvýšená lipáza a amyláza. V štúdii 1 (RCC) a v štúdii 3 (HCC) CTCAE
stupeň 3 alebo 4 sa zvýšenia lipázy prejavili u 11 % a 9 % pacientov v skupine s Nexavarom oproti
7 % a 9 % pacientov v skupine s placebom. V štúdii 1 a v štúdii 3 CTCAE stupeň 3 alebo 4 sa
zvýšenia amylázy hlásili u 1 % a 2 % pacientov v skupine s Nexavarom oproti 3 % pacientov v každej skupine s placebom. Klinická pankreatitída sa hlásila u 2 zo 451 pacientov liečených Nexavarom (CTCAE stupeň 4) v štúdii 1, u 1 z 297 pacientov liečených Nexavarom v štúdii 3 (CTCAE stupeň 2)
a 1 zo 451 pacientov (CTCAE stupeň 2) v skupine s placebom v štúdii 1.

V štúdii 1 a v štúdii 3 bola veľmi častým laboratórnym nálezom hypofosfatémia pozorovaná u 45 % a 35 % pacientov liečených Nexavarom oproti 12 % a 11 % pacientov s placebom. Hypofosfatémia CTCAE stupeň 3 (1 – 2 mg/dl) sa v štúdii 1 vyskytla u 13 % pacientov liečených Nexavarom a u 3 % pacientov v skupine s placebom, v štúdii 3 u 11 % pacientov liečených Nexavarom a u 2 % pacientov v skupine s placebom. V štúdii 1 neboli hlásené žiadne prípady hypofosfatémie CTCAE stupeň 4
(< 1 mg/dl) ani u pacientov s Nexavarom, ani s placebom a 1 prípad v skupine s placebom v štúdii 3. Etiológia hypofosfatémie súvisiacej s Nexavarom nie je známa.

CTCAE stupeň 3 alebo 4 sa laboratórne abnormality vyskytli u ≥ 5 % pacientov liečených Nexavarom vrátane lymfopénie a neutropénie.

4.9 Predávkovanie

Neexistuje špecifická liečba predávkovania Nexavarom. Najvyššia klinicky študovaná dávka sorafenibu je 800 mg dvakrát denne. Nežiaduce udalosti pozorované pri tejto dávke boli predovšetkým hnačka a dermatologické príhody. V prípade predpokladaného predávkovania sa Nexavar má vysadiť
a v prípade potreby začať podpornú starostlivosť.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01XE05

Sorafenib je multikinázový inhibítor, u ktorého sú preukázané antiproliferatívne a antiangiogenetické vlastnosti in vitro a in vivo.

Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky
Sorafenib je multikinázový inhibítor, ktorý in vitro znižuje proliferáciu nádorových buniek. U myší bez týmusu sorafenib inhibuje rast nádorov širokého spektra ľudských nádorových xenoimplantátov súčasne s redukciou angiogenézy nádorov. Sorafenib inhibuje aktivitu cieľových objektov prítomných v nádorových bunkách (CRAF, BRAF, V600 BRAF, c-KIT a FLT-3) a v cievnom systéme nádoru (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 a PDGFR-ß). RAF kinázy sú serínové/treonínové kinázy, zatiaľ čo c- KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 a PDGFR-ß sú receptory tyrozínkináz.

Klinická účinnosť
Klinická bezpečnosť a účinnosť Nexavaru sa skúmala u pacientov s hepatocelulárnym karcinómom
(HCC) a u pacientov s pokročilým karcinómom z renálnych buniek (RCC).

Hepatocelulárny karcinóm
Štúdia 3 (štúdia 100554) bola tretia fáza medzinárodnej, multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdie so 602 pacientmi s hepatocelulárnym karcinómom. Demografické znaky a východiskové hodnoty ochorenia boli porovnateľné medzi skupinou
s Nexavarom a s placebom z ohľadom na status podľa ECOG (status 0: 54 % vs. 54 %; status 1: 38 % vs. 39 %; status 2: 8 % vs. 7 %), štúdium podľa TNM (štádium I: < 1 % vs. < 1 %; štádium II: 10.4 % vs. 8.3 %; štádium III: 37,8 % vs. 43,6 %; štádium IV: 50,8 % vs. 46,9 %), a štádium podľa BCLC (štádium B: 18,1 % vs. 16,8 %; štádium C: 81,6 % vs. 83,2 %; štádium D: < 1 % vs. 0 %).

Štúdia bola ukončená po plánovanej predbežnej analýze celkového prežívania (OS), ktoré prekročilo hranice preddefinovanej účinnosti. Táto analýza celkového prežívania (OS) ukázala štatisticky významnú prevahu Nexavaru nad placebom pre celkové prežívanie (HR: 0,69, p = 0,00058, pozri Tabuľka 4). V preddefinovaných stratifikačných faktoroch (status podľa ECOG, prítomnosť alebo absencia makroskopickej cievnej invázie a/alebo rozšírenie tumoru mimo pečene) miera rizika trvale uprednostňovala Nexavar nad placebom. Popisná analýza podskupinynaznačila potenciálne zjavne nižší účinok liečby v podskupine pacientov do 65 rokov a u tých, ktorí mali metastatické ochorenie. Z tejto štúdie sú iba obmedzené údaje s pacientmi s poškodenou funkciou pečene Child Pugh B a bol zaradený iba jeden pacient s Child Pugh C.

Tabuľka 4: Výsledky účinnosti zo štúdie 3 (štúdia 100554) s hepatocelulárnym karcinómom

Parameter účinnosti	Nexavar (N=299)	Placebo (N=303)	p - hodnota	HR (95% CI)
Celkové prežívanie (OS) [medián, týždne (95% CI)]	46,3 (40,9; 57,9)	34,4 (29,4; 39,4)	0,00058*	0,69 (0,55; 0,87)
Čas do progresie ochorenia (TTP) [medián, týždne (95% CI)]**	24,0 (18,0; 30,0)	12,3 (11,7; 17,1)	0,000007	0,58 (0,45; 0,74)

CI = Interval spoľahlivosti, HR = miera rizika (Nexavar nad placebom)
*štatisticky významný ak p - hodnota bola pod preddefinovanou O’Brien Flemingovou hranicou ukončenia
0,0077
**nezávislá rádiologická kontrola

Karcinómom z renálnych buniek
Bezpečnosť a účinnosť Nexavaru v liečbe pokročilého karcinómu z renálnych buniek (RCC) sa skúmala v dvoch klinických štúdiách.

Štúdia 1 (štúdia 11213) bola tretia fáza multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdie s 903 pacientmi. Boli zahrnutí iba pacienti so zrejmým karcinómom z renálnych buniek a nízkym a stredne veľkým rizikom MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center). Primárnym hodnotiacim kritériom bolo celkové prežívanie a prežívanie bez známok progresie (PFS). Približne polovica pacientov mala podľa ECOG výkonnostný status stupňa 0 a polovica pacientov
bola v nízko rizikovej prognostickej skupine MSKCC.
PFS sa vyhodnocovalo podľa zaslepeného nezávislého rádiologického preskúmania podľa kritérií RECIST. Analýza PFS sa vykonala na 342 prípadoch zo 769 pacientov. Medián PFS bolo 167 dní u pacientov randomizovaných na Nexavar v porovnaní s 84 dňami u pacientov s placebom (HR = 0,44;
95 % CI: 0,35 - 0,55; p < 0,000001). Vek, prognostická skupina MSKCC, ECOG PS a predchádzajúca liečba neovplyvňovali veľkosť účinku liečby.

Predbežná analýza (druhá predbežná analýza) celkového prežitia sa vykonala na 367 úmrtiach u
903 pacientov. Nominálna hodnota alfa pre túto analýzu bola 0,0094. Medián prežitia bol
19,3 mesiacov u pacientov randomizovaných na Nexavar v porovnaní s 15,9 mesiacmi u pacientov s placebom (HR = 0,77; 95 % CI: 0,63 - 0,95; p = 0,015). V čase tejto analýzy prešlo na sorafenib približne 200 pacientov zo skupiny s placebom.

Štúdia 2 bola druhá fáza diskontinuálnej štúdie u pacientov s metastatickými malignitami vrátane RCC. Pacienti so stabilným ochorením liečení Nexavarom boli randomizovaní na placebo alebo pokračovali v liečbe Nexavarom. Prežívanie pacientov s RCC bez známok progresie bolo významne dlhšie v skupine s Nexavarom (163 dní) než v skupine s placebom (41 dní) (p = 0,0001, HR = 0,29).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia a distribúcia:
Po podaní tabliet Nexavaru bola priemerná relatívna biologická dostupnosť v porovnaní s perorálnym roztokom 38 – 49 %. Absolútna biologická dostupnosť nie je známa. Po perorálnom podaní sorafenib dosahuje vrcholové koncentrácie v plazme približne za 3 hodiny. Pri podávaní s plnotučným jedlom sa absorpcia sorafenibu znížila o 30 % v porovnaní s podávaním v stave hladovania.
Stredná Cmax a AUC sa po dávkach 400 mg podávaných dvakrát denne zvýšili menej ako proporcionálne. Väzba sorafenibu na bielkoviny ľudskej plazmy in vitro je 99,5 %.

Viacnásobné dávkovanie Nexavaru počas 7 dní malo za následok 2,5 až 7-násobnú akumuláciu v porovnaní s jednorazovým podaním. Rovnovážne koncentrácie sorafenibu v plazme sa dosahujú počas
7 dní s najvyšším až najnižším pomerom stredných koncentrácií menej než 2.

Metabolizmus a eliminácia:
Eliminačný polčas sorafenibu je približne 25 - 48 hodín. Sorafenib sa metabolizuje predovšetkým v pečeni a podrobuje sa oxidačnému metabolizmu sprostredkovanému CYP3A4, ako aj glukuronizácii sprostredkovanej UGT1A9.
Sorafenib predstavuje približne 70 - 85 % cirkulujúcich analytov v plazme v rovnovážnom stave. Zistilo sa osem metabolitov sorafenibu, z ktorých päť sa detekovalo v plazme. Hlavný cirkulujúci metabolit sorafenibu v plazme, pyridín N-oxid, vykazuje in vitro podobný účinok ako sorafenib. Tento metabolit tvorí približne 9 - 16 % cirkulujúcich analytov v rovnovážnom stave.
Po perorálnom podaní dávky 100 mg roztoku sorafenibu sa 96 % dávky vylúčilo v priebehu 14 dní,
77 % dávky sa vylúčilo stolicou a 19 % dávky sa vylúčilo v moči ako glukuronidované metabolity. Nezmenený sorafenib, ktorí predstavuje 51 % dávky, bol zistený v stolici no nie v moči, čo naznačuje, že vylučovanie žlčou nezmeneného liečiva môže prispievať k eliminácii sorafenibu.
Farmakokinetika u špeciálnych skupín pacientov: Analýza demografických údajov naznačila, že nie sú žiadne vzťahy medzi farmakokinetikou a vekom (do 65 rokov), pohlavím alebo telesnou hmotnosťou.

Pediatrickí pacienti: Na sledovanie farmakokinetiky sorafenibu sa nevykonali žiadne štúdie s detskými pacientmi.

Rasa: Nie sú žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike medzi jedincami belochmi a aziatmi.

Poškodenie funkcie obličiek: V štyroch Prvých fázach klinických skúšaní bola rovnovážna expozícia sorafenibu podobná u pacientov s miernym až stretne závažným poškodením funkcie obličiek
v porovnaní s expozíciou u pacientov s normálnou funkciou obličiek. V štúdii klinickej farmakológie (jednorazová dávka sorafenibu 400 mg) sa nepozorovali žiadne vzťahy medzi vystavením účinku sorafenibu a funkciou obličiek u jedincov s normálnou funkciou obličiek, mierne, stredne závažne alebo závažne poškodenou funkciou obličiek. K dispozícii nie údaje o pacientoch vyžadujúcich si dialýzu.

Poškodenie funkcie pečene: U pacientov s hepatocelulárnym karcinómom s miernym až stretne závažným poškodením funkcie pečene boli hodnoty expozície porovnateľné a v rozsahu expozícií pozorovaným u pacientov bez poškodenia funkcie pečene. K dispozícii nie sú údaje u pacientov s Childovou-Pughovou klasifikáciou poškodenia funkcie pečene stupeň C (závažné). Sorafenib sa eliminuje hlavne prostredníctvom pečene a expozícia môže byť v tejto skupine pacientov zvýšená.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinický profil bezpečnosti sorafenibu sa stanovil na myšiach, potkanoch, psoch a králikoch.
Štúdie toxicity po opakovanom podávaní odhalili zmeny (degenerácie a regenerácie) rôznych orgánov pri expozíciách pod očakávanými klinickými expozíciami (založené na porovnaniach AUC).

Po opakovanom podávaní mladým a vyvíjajúcim sa psom sa pozorovali účinky na kosti a zuby pri expozíciách pod klinickou expozíciou. Zmeny spočívali v nepravidelnom zhrubnutí rastovej femorálnej platničky, hypocelularite kostnej drene popri zmenených rastových platničkách a zmeny zloženia dentínu. Podobné účinky neboli vyvolané u dospelých psov.

Vykonal sa štandardný program štúdií genotoxicity a získali sa pozitívne výsledky ako zvýšené štrukturálne chromozomálne aberácie v in vitro kvantitatívnej analýze cicavčích buniek (ováriá čínskeho škrečka) na klastogenitu v prítomnosti viditeľnej metabolickej aktivácie. Sorafenib nebol genotoxický v Amesovom teste a v in vivo kvantitatívnej analýze myších mikronukleov. Jeden medziprodukt z výrobného postupu, ktorý je tiež prítomný v konečnom liečive (< 0,15 %), bol pozitívny na mutagenézu v in vitro kvantitatívnej analýze bakteriálnych buniek (Amesov test). Okrem toho testované šarže sorafenibu v štandardných sériách testov genotoxicity zahŕňali 0,34 % PAPE. Štúdie karcinogenity so sorafenibom sa nevykonali.

Na zvieratách sa nevykonali žiadne štúdie so sorafenibom na hodnotenie účinku na fertilitu. Nežiaduci účinok na fertilitu samcov a samíc však možno očakávať pretože štúdie po opakovanom podávaní na zvieratách ukázali zmeny reprodukčných orgánov samcov a samíc pri expozíciách pod očakávanou klinickou expozíciou (založené na AUC). Charakteristické zmeny zahŕňali známky degenerácie
a retardácie testes, epididymis, prostaty a semenných váčkov potkanov. Potkanie samice vykazovali centrálnu nekrózu žltého telieska a zastavenie vývoja folikulov vo vaječníkoch. Psy vykazovali degeneráciu tubulov v testes a oligospermiu.
Sorafenib ukázal, že je embryotoxický a teratogénny ak sa podával potkanom a králikom pri expozíciách pod klinickou expozíciou. Pozorované účinky zahŕňajú zníženie telesnej hmotnosti matky a plodu, zvýšený počet resorpcií plodov a zvýšený počet vonkajších a viscerálnych malformácií.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro:
sodná soľ kroskarmelózy mikrokryštalická celulóza hypromelóza nátriumlaurylsulfát magnéziumstearát

Filmová vrstva: hypromelóza makrogol (3350)
oxid titaničitý (E 171)
červený oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

30 mesiacov.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie'

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

112 (4 x 28) tabliet v priehľadnom (PP/hliník) pretlačovacom balení.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Bayer HealthCare AG D-51368 Leverkusen Nemecko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/06/342/001



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Júl 2006.



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

PRÍLOHA II

A. DRŽITEĽ POVOLENIA NA VÝROBU ZODPOVEDNÝ ZA UVOĽNENIE ŠARŽE

B. PODMIENKY REGISTRÁCIE

A. DRŽITEĽ POVOLENIA NA VÝROBU ZODPOVEDNÝ ZA UVOĽNENIE ŠARŽE

Meno a adresa výrobcu zodpovedného za uvoľnenie šarže

Bayer HealthCare AG
D-51368 Leverkusen
Nemecko



B. PODMIENKY REGISTRÁCIE

• PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA TÝKAJÚCE SA DODÁVKY A POUŽITIA, KTORÉ SA VZŤAHUJÚ NA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis s obmedzením predpisovania (pozri Prílohu I: Súhrn charakteristických vlastností lieku, časť 4.2).

• PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA S OHĽADOM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVANIE LIEKU

Neaplikovateľné.

• ĎALŠIE PODMIENKY

Držiteľ rozhodnutia o registrácii sa zaväzuje vykonať štúdie a dodatočné aktivity dohľadu nad liekmi presne uvedené v Pláne dohľadu nad liekmi.

Aktualizovaný Plán manažmentu rizika v súlade s odporúčaniami CHMP o systémoch manažmentu rizika pre lieky na humánne použitie má byť predložený súčasne so PSUR do 60 dní od dosiahnutia dôležitého (dohľad nad liekmi alebo minimalizácia rizika),medzníka alebo keď súk dispozícii výsledky štúdie alebo na požiadanie príslušnej autority.

PRÍLOHA III

OZNAČENIE OBALU A PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

A. OZNAČENIE OBALU

ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE



{VONKAJŠIA PAPIEROVÁ SKLADAČKA}



1. NÁZOV LIEKU

Nexavar 200 mg filmom obalené tablety
sorafenib



2. LIEČIVO

Každá tableta obsahuje 200 mg sorafenibu (ako tozylát).



3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK



4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH

112 filmom obalených tabliet.



5. SPÔSOB A CESTA PODANIA

Na perorálne použitie.
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.



6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.



7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, AK JE TO POTREBNÉ



8. DÁTUM EXSPIRÁCIE

EXP



9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE


Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ

Nepoužitý liek vráťte do lekárne.



11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Bayer HealthCare AG
D-51368 Leverkusen
Nemecko



12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/06/342/001



13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE

Č. šarže



14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA

Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.



15. POKYNY NA POUŽITIE



16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME

Nexavar 200 mg

MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA BLISTROCH ALEBO STRIPOCH




1. NÁZOV LIEKU

Nexavar 200 mg tablety
Sorafenib



2. NÁZOV DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII










3. DÁTUM EXSPIRÁCIE

EXP



4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE

Lot



5. INÉ

PO
UT ST ŠT PIA SO NE

B. PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Nexavar 200 mg filmom obalené tablety
sorafenib

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš liek.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.
- Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.



V tejto písomnej informácii pre používateľov:
1. Čo je Nexavar a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Nexavar
3. Ako užívať Nexavar
4. Možné vedľajšie účinky
5 Ako uchovávať Nexavar
6. Ďalšie informácie



1. ČO JE NEXAVAR A NA ČO SA POUŽÍVA

Nexavar sa používa na liečbu nádoru pečene (hepatocelulárneho karcinómu).
Nexavar sa tiež používa na liečbu nádoru obličiek (pokročilý karcinóm z renálnych buniek) v pokročilom štádiu, keď bežná liečba nepomohla zastaviť Vaše ochorenie alebo sa zvážilo, že nie je vhodná. Nexavar je takzvaný multikinázový inhibítor. Pôsobí spomaľovaním miery rastu nádorových buniek a prerušením zásobovania krvou, ktorá podporuje nádorové bunky v raste.

2. SKÔR AKO UŽIJETE NEXAVAR Neužívajte Nexavar
- keď ste alergický (precitlivený) na sorafenib alebo na niektorú z ďalších zložiek Nexavaru. Zložky sú uvedené na konci tejto informácie.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Nexavaru
- keď zistíte problémy s kožou. Nexavar môže spôsobovať vyrážky a kožné reakcie, predovšetkým na dlaniach a chodidlách. Zvyčajne to môže vyliečiť Váš lekár. Ak nie, Váš lekár môže prerušiť alebo úplne ukončiť liečbu.
- keď máte vysoký krvný tlak. Nexavar môže zvyšovať krvný tlak, zvyčajne bude Váš lekár sledovať Váš krvný tlak a môže Vám podať liek na liečbu vysokého krvného tlaku.
- keď sa prejavia problémy s krvácaním alebo keď užívate warfarín alebo fenprokumón.
Liečba Nexavarom môže viesť k zvýšenému riziku krvácania. Keď užívate warfarín alebo fenprokumón, ktoré zrieďujú krv na zamedzenie krvným zrazeninám, môžete mať zvýšené riziko krvácania.
- keď pocítite bolesť v hrudníku alebo problémy so srdcom. Váš lekár môže rozhodnúť o prerušení alebo úplnom ukončení liečby.
- keď sa chystáte na operáciu alebo ak ste sa nedávno podrobili operácii. Nexavar môže
ovplyvniť spôsob hojenia Vašich rán. Pred operáciou Vám lekár zvyčajne vysadí Nexavar a rozhodne, kedy ho možno opäť začať užívať.
- keď užívate irinotekan alebo Vám podávajú docetaxel, čo sú tiež lieky proti rakovine.
Nexavar môže zvýšiť účinky a predovšetkým vedľajšie účinky týchto liekov.

- keď máte závažne poškodenú funkciu pečene. Počas užívania tohto lieku môžete pocítiť
závažnejšie vedľajšie účinky.
- Plodnosť. Nexavar môže znižovať plodnosť mužov i žien. Ak máte ďalšie otázky, spýtajte sa svojho lekára.

Ak sa Vás týka niečo z uvedeného, oznámte to svojmu lekárovi. Pravdepodobne sa budete musieť liečiť alebo Váš lekár rozhodne o zmene dávky Nexavaru alebo o úplnom ukončení liečby. Pozri tiež Možné vedľajšie účinky, časť 4.

Užívanie iných liekov
Niektoré lieky môžu ovplyvňovať Nexavar alebo Nexavar môže ovplyvňovať ich. Oznámte svojmu lekárovi alebo lekárnikovi, ak užívate niektorý z nich:
- Rifampicín – antibiotikum
- Ľubovník bodkovaný – liek rastlinného pôvodu na liečbu depresie
- Fenytoín, karbamazepín alebo fenobarbital – na liečbu epilepsie a iných stavov
- Dexametazón – kortikosteroid používaný na rôzne stavy
- Warfarín alebo fenprokumón – antikoguagulanciá používané na prevenciu krvných zrazenín
- Doxorubicín, docetaxel a irinotekan – na iné liečby rakoviny
- Digoxín na liečbu mierneho až stredne závažného srdcového zlyhania
- Antacidá alebo iné lieky na liečbu pálenia záhy.
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte o to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Tehotenstvo a dojčenie
Počas liečby Nexavarom sa vyvarujte otehotnenia. Ak by ste mohli otehotnieť, používajte počas liečby náležitú antikoncepciu. Ak počas liečby Nexavarom otehotniete, okamžite to oznámte svojmu
lekárovi, ktorý rozhodne, či sa má ukončiť liečba.

Počas liečby Nexavarom nesmiete dojčiť Vaše dieťa, pretože tento liek môže vzájomne pôsobiť s rastom a vývinom Vášho dieťaťa.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Nie sú žiadne dôkazy o tom, že Nexavar ovplyvní schopnosť viesť vozidlo a obsluhovať stroje.



3. AKO UŽÍVAŤ NEXAVAR

Zvyčajná dávka Nexavaru pre dospelých sú 2 tablety po 200 mg dvakrát denne.
Zodpovedá to dennej dávke 800 mg alebo štyrom tabletám denne.

Tablety Nexavaru zapite pohárom vody, a to buď bez jedla, alebo s nízkotučným alebo s polotučným jedlom. Tento liek neužívajte s plnotučnými jedlami, pretože môžu znížiť účinnosť Nexavaru. Ak chcete požiť mastné jedlo, užite tabletu najmenej 1 hodinu pred alebo 2 hodiny po jedle. Vždy užívajte Nexavar presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to
u svojho lekára alebo lekárnika.

Dôležité je užívať Nexavar v približne rovnakých hodinách počas každého dňa, aby sa v krvnom obehu udržalo rovnovážne množstvo.

V užívaní Nexavaru budete zvyčajne pokračovať tak dlho, kým z toho budete mať klinické prínosy a nebudete trpieť neprijateľnými vedľajšími účinkami.

Ak užijete viac Nexavaru, ako máte
Ihneď oznámte svojmu lekárovi, ak ste (Vy alebo niekto iný) užili viac, ako je predpísaná dávka. Užitie väčšieho množstva Nexavaru zvyšuje pravdepodobnosť alebo závažnosť vedľajších účinkov, najmä hnačky a kožných reakcií. Váš lekár Vám môže povedať, aby ste ukončili užívanie Nexavaru.

Ak zabudnete užiť Nexavar
Ak ste zabudli užiť dávku, užite ju, len čo si spomeniete. Ak sa priblížil čas užitia ďalšej dávky, neužívajte zabudnutú dávku a pokračujte vo zvyčajnom užívaní. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby
ste nahradili vynechané jednotlivé dávky.



4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, Nexavar môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Tento liek môže tiež ovplyvňovať výsledky niektorých krvných testov.

Veľmi časté vedľajšie účinky
(môžu postihnúť 1 z 10 ľudí alebo viacerých)
- hnačka
- nevoľnosť
- pocit slabosti alebo únavy
- bolesť (vrátane bolesti ústnej dutiny, brucha, hlavy, kostí, nádorová bolesť)
- vypadávanie vlasov
- návaly tepla
- pálenie a bolesť dlaní a chodidiel (syndróm ruka-noha)
- svrbenie alebo vyrážka
- vracanie
- krvácanie (vrátane krvácania do mozgu, steny čreva a z dýchacích ciest; hemorágia)
- vysoký krvný tlak alebo zvýšenia krvného tlaku

Časté vedľajšie účinky
(môžu postihnúť medzi 1 z 10 a 1 z každých 100 ľudí)
- ochorenie podobné chrípke
- horúčka
- porucha trávenia
- zápcha
- ťažkosti s prehĺtaním
- zapálená alebo suchá ústna dutina, bolesť jazyka
- strata telesnej hmotnosti
- strata chuti
- bolesť kĺbov alebo svalov (artralgia)
- porucha citlivosti prstov rúk a nôh, vrátane pichania a zníženej citlivosti na dotyk
- depresia
- problémy s erekciou (impotencia)
- chrapot
- akné
- zapálená, suchá alebo šupinatá pokožka, ktorá sa olupuje
- hučanie v ušiach

Menej časté vedľajšie účinky
(môžu postihnúť menej než 1 z každých 100 ľudí)
- zápal sliznice žalúdka (gastritída) a pálenie záhy (refluxná ezofagitída)
- bolesť brucha spôsobená zápalom podžalúdkovej žľazy
- zožltnutá pokožka alebo oči (žltačka) spôsobená vysokými hladinami žlčových pigmentov
(hyperbilirubinémia)
- reakcie podobné alergii (vrátane kožných reakcií a žihľavky)
- infekcie vlasových vačkov (folikulitída)
- celkové infekcie
- dehydratácia
- zväčšenie pŕs
- pretrvávajúci výtok z nosa
- ekzém

- srdcový infarkt (infarkt myokardu), zlyhanie srdca alebo bolesť v hrudníku
- nedostatočná činnosť štítnej žľazy
- viacnásobné kožné vyrážky (erythema multiforme minor)
- abnormálne vysoký krvný tlak
- diery v stene čreva (gastrointestinálna perforácia)
- vratný opuch v zadnej časti mozgu, ktorý sa môže spájať s bolesťou hlavy, zmenou vedomia, záchvatmi a vizuálnymi príznakmi vrátane straty zraku (reverzibilná posteriórna leukoencefalopatia)
- ohraničený nezhubný kožný nádor (keratokarcinóm) / rakovina kože

Ak sa u Vás prejaví niektorý z vedľajších účinkov, poraďte sa so svojím lekárom.
Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.



5. AKO UCHOVÁVAŤ NEXAVAR

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte tablety po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke a na každom pretlačovacom balení uvedenom za EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Informujte sa u svojho lekárnika ako zlikvidovať lieky, ktoré už nepotrebujete. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.



6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Nexavar obsahuje

Liečivo je sorafenib. 1 tableta obsahuje 200 mg sorafenibu (ako tozylát).
Ďalšie zložky sú:
Jadro: sodná soľ kroskarmelózy, mikrokryštalická celulóza, hypromelóza, nátriumlaurylsulfát, magnéziumstearát.
Filmová vrstva: hypromelóza, makrogol, oxid titaničitý (E 171), červený oxid železitý (E 172).

Ako vyzerá Nexavar a obsah balenia

Nexavar 200 mg sú červené, okrúhle a filmom obalené tablety na jednej strane je vyrazený kríž Bayer a na druhej strane "200". V baleniach je 112 tabliet: štyri priesvitné pretlačovacie balenia, v každom po 28 tabliet.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Bayer Healthcare AG, D-51368 Leverkusen, Nemecko

Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii:

België / Belgique / Belgien
Bayer S.A./N.V.,
Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11
България
Байер България ЕООД Тел. +359 02 81 401 01
Česká republika
Bayer Schering Pharma
Schering s.r.o.
Tel: +420 2 71 73 06 61
Danmark
Bayer A/S
Tlf: +45-45 23 50 00
Deutschland
Bayer Vital GmbH
Tel: +49-(0)214-30 513 48
Eesti
UAB Bayer Eesti filiaal
Tel: +372 655 85 65
Ελλάδα
Bayer Ελλάς ΑΒΕΕ
Τηλ: +30 210 618 75 00
España
Química Farmacéutica Bayer S.L. Tel: +34-93-495 65 00
France
Bayer Santé
Tél: +33-3 20 20 80 80
Ireland
Bayer Limited
Tel: +353 1 299 93 13
Ísland
Vistor hf.
Tel: +354 535 70 00
Italia
Bayer S.p.A.
Tel: +39-02-397 81
Κύπρος
NOVAGEM Limited
Τηλ: + 357 22 74 77 47
Latvija
UAB Bayer Latvijas filiāle
Tel: +371 67 84 55 63
Lietuva
UAB Bayer, Bayer Schering Pharma
Tel. +37 05 23 36 868
Luxembourg / Luxemburg
Bayer S.A./N.V.
Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11
Magyarország Bayer Hungária Kft. Tel.:+36-14 87-41 00
Malta
Alfred Gera and Sons Ltd. Tel: +356-21 44 62 05

Nederland
Bayer B.V., Bayer Schering Pharma
Tel: +31-(0)297-28 06 66
Norge
Bayer AS
Tlf. +47 24 11 18 00
Österreich
Bayer Austria Ges. m. b. H. Tel: +43-(0)1-711 46-0
Polska
Bayer Sp. z o.o.
Tel.: +48-22-572 35 00
Portugal
Bayer Portugal S.A
Tel: +351-21-416 42 00
România
SC Bayer SRL
Tel.: +40 21 310 49 18
Slovenija
Bayer d. o. o.
Tel.: +386-1-58 14 400
Slovenská republika
Bayer, spol. s r.o.
Tel: +42 12 59 21 31 11
Suomi/Finland
Bayer Oy, Bayer Schering Pharma
Puh/Tel: +358-20 785 21
Sverige
Bayer AB
Tel: +46-(0)8-580 223 00
United Kingdom
Bayer plc
Tel: +44-(0)1 635-56 30 00

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v