u ľudí.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Napriek tomu sa môžu vyskytnúť nežiaduce reakcie, ktoré môžu ovplyvniť schopnosť viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje (pozri časť 4.8).
4.8 Nežiaduce účinky
Bezpečnostný profil mikafungínu vychádza z údajov od 3 028 pacientov, ktorí boli liečení mikafungínom v rámci klinických štúdií: 2 002 pacientov s infekciami vyvolanými rodom Candida (vrátane kandidémie, invazívnej kandidózy a ezofageálnej kandidózy), 375 s invazívnou aspergilózou (primárne refraktérne infekcie) a 651 liečených v rámci profylaxie systémových hubových infekcií.
Pacienti liečení mikafungínom v rámci klinických štúdií predstavovali populáciu kriticky chorých pacientov, ktorí vyžadovali medikáciu viacerými liekmi, vrátane protinádorovej chemoterapie, vysoko účinných systémových imunosupresív a širokospektrálnych antibiotík. Títo pacienti sa vyznačovali širokým spektrom komplexných základných ochorení, akými sú hematologické malignity či infekcia HIV, alebo boli príjemcami transplantátov a/alebo vyžadovali intenzívnu starostlivosť. Tí pacienti, ktorí boli profylakticky liečení mikafungínom, podstúpili transplantáciu hematopoetických
kmeňových buniek (HSTC), a preto boli vystavení vysokému riziku hubových infekcií.
U celkovo 32,2% pacientov sa vyskytli nežiaduce účinky. Najčastejšie hlásenými nežiaducimi účinkami boli nauzea (2,8%), zvýšená alkalická fosfatáza v krvi (2,7%), flebitída (2,5%, najmä u pacientov infikovaných HIV s periférnym venóznym prístupom), vracanie (2,5%) a zvýšená
aspartátaminotransferáza (2,3%). Analýza údajov o bezpečnosti v závislosti od pohlavia alebo rasy nepriniesla klinicky významné rozdiely.
V nasledujúcej tabuľke sú uvedené nežiaduce účinky usporiadané podľa orgánových systémov
a terminológie MedDRA. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Trieda
orgánových systémov
Ochorenia krvi a lymfatického systému
Poruchy imunitného systému
Poruchy endokrinného systému Poruchy metabolizmu
a výživy
Psychiatrické poruchy
a ochorenia
časté
≥ 1/100 až < 1/10
leukopénia, neutropénia, anémia
hypokaliémia, hypomagneziémia, hypokalciémia
menej časté
≥ 1/1 000 až < 1/100
pancytopénia, trombocytopénia, eozinofília, hypoalbuminémia anafylaktická / anafylaktoidná reakcia (pozri časť
4.4), hypersenzitivita
hyperhidróza
hyponatriémia, hyperkaliémia, hypofosfatémia, anorexia insomnia, úzkosť, zmätenosť
zriedkavé
≥ 1/10 000 až < 1/1 000
hemolytická anémia, hemolýza (pozri časť
4.4)
neznáme
(frekvencia sa nedá odhadnúť
z dostupných údajov)
Poruchy nervového systému Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti Cievne
poruchy
Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka
a mediastína
bolesť hlavy somnolencia, triaška, závrate, porucha chuti tachykardia, palpitácie, bradykardia
flebitída hypotenzia, hypertenzia, začervenanie dyspnoe
šok
Poruchy
a ochorenia gastrointestinál- neho traktu Ochorenia pečene
a žlčových ciest
nauzea, vracanie, hnačka, bolesť brucha
zvýšená alkalická fosfatáza v krvi, zvýšená aspartátamino- transferáza, zvýšená alanínamino- transferáza, zvýšený bilirubín v krvi (vrátane hyperbilirubinémie),
dyspepsia, zápcha
zlyhanie pečene (pozri časť 4.4), zvýšená gamaglutamyltransfe
-ráza, žltačka, cholestáza, hepatomegália, hepatitída
hepatocelulárne poškodenie, vrátane fatálnych prípadov (pozri časť 4.4)
Trieda orgánových systémov
časté
≥ 1/100 až < 1/10
abnormálne pečeňové funkčné testy
menej časté
≥ 1/1 000 až < 1/100
zriedkavé
≥ 1/10 000 až < 1/1 000
neznáme (frekvencia sa nedá odhadnúť
z dostupných údajov)
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Poruchy obličiek a močovej sústavy
Celkové ochorenia a reakcie
v mieste podania
Abnormálne laboratórne
a funkčné vyšetrenia
vyrážka urtikária, pruritus, erytém
zvýšený kreatinín v krvi, zvýšená močovina v krvi, zhoršenie obličkového zlyhania
horúčka, zimnica trombóza v mieste intravenózneho podania, zápal
v mieste podania infúzie, bolesť
v mieste podania injekcie, periférny edém
zvýšená laktátdehydrogenáza v krvi
poškodenie obličiek (pozri časť 4.4), akútne renálne zlyhanie
Možné symptómy pripomínajúce alergiu
Počas klinických štúdií boli hlásené symptómy ako vyrážka a zimnica. Väčšina z nich mala miernu alebo strednú intenzitu a neobmedzovala ďalšiu liečbu. Hlásenia o závažných reakciách (napríklad anafylaktoidná reakcia 0,2%, 6/3 028) boli počas liečby mikafungínom menej časté a vyskytli sa len u pacientov so závažnými základnými ochoreniami (napr. pokročilý AIDS, malignity), ktorí vyžadovali súčasnú medikáciu viacerými liekmi.
Hepatálne nežiaduce účinky
V klinických štúdiách predstavovala celková incidencia hepatálnych nežiaducich reakcií u pacientov liečených mikafungínom 8,6% (260/3 028). Väčšina hepatálnych nežiaducich reakcií mala miernu alebo strednú intenzitu. Najčastejšími reakciami boli zvýšená alkalická fosfatáza AP (2,7%), aspartátaminotransferáza AST (2,3%), alanínaminotransferáza ALT (2,0%), bilirubín v krvi (1,6%)
a abnormálne pečeňové funkčné testy (1,5%). Z dôvodu nežiaducej udalosti týkajúcej sa pečene prerušilo liečbu niekoľko pacientov (1,1%; 0,4% závažných). Prípady závažnej pečeňovej dysfunkcie boli menej časté (pozri časť 4.4).
Reakcie v mieste intravenózneho podania
Žiadna z nežiaducich reakcií v mieste podania neobmedzila ďalšiu liečbu.
Pediatrickí pacienti
Incidencia niektorých nežiaducich reakcií (uvedených v tabuľke nižšie) bola vyššia u pediatrických pacientov ako u dospelých pacientov. Okrem toho došlo u pediatrických pacientov vo veku < 1 rok približne dvakrát častejšie k zvýšeniu ALT, AST a AP ako u starších pediatrických pacientov (pozri časť 4.4). Najpravdepodobnejším dôvodom týchto rozdielov boli rozdielne základné ochorenia
v porovnaní s dospelými pacientmi alebo staršími pediatrickými pacientmi sledovanými v klinických štúdiách. V čase zaradenia do štúdie bol podiel pediatrických pacientov s neutropéniou
niekoľkonásobne vyšší než dospelých pacientov (40,2% detí a 7,3% dospelých), rovnako ako alogénnych hematopoetických transplantácií kmeňových buniek (29,4% detí a 13,4% dospelých) a hematologických malignít (29,1%detí a 8,7% dospelých).
Ochorenia krvi a lymfatického systému
časté trombocytopénia
Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti
časté tachykardia
Cievne poruchy
časté hypertenzia, hypotenzia
Ochorenia pečene a žlčových ciest
časté hyperbilirubinémia, hepatomegália
Poruchy obličiek a močovej sústavy
časté akútne renálne zlyhanie, zvýšená močovina v krvi
4.9 Predávkovanie
V klinických štúdiách bola dospelým pacientom opakovane podávaná denná dávka až do 8 mg/kg (maximálna celková dávka 896 mg) bez hlásenia o toxicite obmedzujúcej dávku. V jednom prípade došlo u novorodenca k nesprávnemu dávkovaniu 7,8 mg/kg/deň počas 7 dní. Neboli zaznamenané žiadne nežiaduce reakcie v súvislosti s týmito vysokými dávkami. Nie sú žiadne skúsenosti
s predávkovaním mikafungínom. V prípade predávkovania sa majú uplatniť všeobecné podporné opatrenia a má sa podať symptomatická liečba. Mikafungín sa vyznačuje vysokou väzbou
na bielkoviny a nie je dialyzovateľný.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Iné antimykotiká na systémové použitie, ATC kód: J02AX05
Mechanizmus účinku
Mikafungín nekompetitívne inhibuje syntézu 1,3-β-D-glukánu, ktorý je esenciálnou zložkou bunkovej steny húb. 1,3-β-D-glukán sa nevyskytuje v bunkách cicavcov.
Mikafungín preukazuje fungicídnu aktivitu proti väčšine druhov Candida a významne inhibuje aktívne
rastúce hýfy druhov Aspergillus.
Vzťah PK/PD
Na myšom modeli pľúcnej aspergilózy (imunosupresia hydrokortizónom, intranazálna infekcia Aspergillus fumigatus) bola preukázaná aditívna alebo synergická farmakodynamická interakcia medzi mikafungínom a amfotericínom B.
Mechanizmus (mechanizmy) rezistencie
Rovnako ako u všetkých antimikrobiálnych agens boli hlásené prípady zníženej citlivosti a rezistencie a nie je možné vylúčiť skríženú rezistenciu s ostatnými echinokandínmi. Znížená citlivosť
k echinokandínom býva spájaná s mutáciou na géne Fks1, ktorý kóduje hlavnú podjednotku glukánsyntázy.
Hraničné hodnoty
Testovanie citlivosti bolo uskutočnené s použitím modifikácií podľa Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) metódou M27-A2 (druhy Candida) a M38-A (druhy Aspergillus). Dosiaľ neboli zavedené štandardizované techniky na testovanie citlivosti inhibítorov syntézy 1,3-β-glukánu a výsledky testovania citlivosti preto nemusia korelovať s klinickými zisteniami.
Hoci neboli stanovené hraničné hodnoty minimálnej inhibičnej koncentrácie (MIC)
pre echinokandíny, MIC < 2 mg/l zahŕňa > 99% všetkých klinických izolátov druhu Candida bez vyčlenenia akejkoľvek druhovej skupiny a predstavuje koncentráciu ľahko udržateľnú v dávkovacom intervale. Pri infekciách spôsobených druhom Candida v rámci uvedených hodnôt MIC sa dá očakávať terapeutická odpoveď.
Prevalencia rezistencie sa pre vybrané druhy môže meniť v súvislosti s geografickou polohou a časom, a preto je žiaduce získať lokálne informácie o rezistencii najmä pri liečbe závažných infekcií. Takéto informácie slúžia len ako pomôcka na odhadnutie, či mikroorganizmy budú citlivé na mikafungín
alebo nie. Informácie o získanej rezistencii vyskytujúcej sa v Európe pre jednotlivé mikroorganizmy sú uvedené v zátvorke.
Bežne citlivé druhy [hodnoty MIC v Európe, mg/l]
Candida albicans [0,007-0,25] Candida glabrata [0,007-0,12] Candida tropicalis [0,007-0,12] Candida krusei [0,015-0,12] Candida kefyr [0,03-0,06] Candida parapsilosis [0,12-2] Candida guilliermondii [0,5] Candida lusitaniae [0,12-0,25] druhy Candida [0,015- 0,5]
(vrátane C. famata, C. dubliniensis, C. lipolytica, C. pelliculosa, C. rugosa, C. stellatoidea
a C. zeylanoides)
Aspergillus fumigatus Aspergillus flavus Aspergillus niger Aspergillus terreus Aspergillus nidulans Aspergillus versicolor
Vláknitá forma dimorfných húb (napr. Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis,
Coccidioides immitis)
Druhy, u ktorých môže byť získaná rezistencia problém
Žiadne
Dedične rezistentné organizmy
Cryptococcus sp. Pseudallescheria sp. Scedosporium sp. Fusarium sp. Trichosporon sp. Zygomycetes sp.
Informácie z klinických štúdií
Kandidémia a invazívna kandidóza: Mikafungín (100 mg/deň alebo 2 mg/kg/deň) bol rovnako účinný a lepšie tolerovaný ako lipozomálny amfotericín B (3 mg/kg), keď bol podávaný ako liek prvej voľby pri kandidémii a invazívnej kandidóze v randomizovanej, dvojito-zaslepenej, medzinárodnej, non-
inferioritnej štúdii. Mikafungín a lipozomálny amfotericín B sa podávali s mediánom trvania 15 dní
(v rozmedzí 4 až 42 dní u dospelých; 12 až 42 dní u detí).
Non-inferiorita bolo potvrdená pri dospelých pacientoch a podobné výsledky boli preukázané aj
pri pediatrickej subpopulácii (vrátane novorodencov a predčasne narodených detí). Závery o účinnosti boli konzistentné, bez závislosti od infikujúcich druhov Candida, primárneho miesta infekcie
a neutropénie (pozri tabuľku). Mikafungín preukázal počas liečby menší priemerný pokles
v očakávanej glomerulárnej filtrácii (p<0,001) a nižší výskyt reakcií vo vzťahu k infúznemu podaniu
(p=0,001) ako lipozomálny amfotericín B.
Celková úspešnosť liečby v ramenách podľa protokolu, štúdia na liečbu invazívnej kandidózy
Dospelí pacienti
Mikafungín Lipozomálny amfotericín B
N n (%) N n (%)
% rozdiel
[95% KI]
celková úspešnosť liečby 202 181 (89,6) 190 170 (89,5) 0,1 [-5,9; 6,1] †
celková úspešnosť liečby pri neutropénii
neutropénia na začiatku 24 18 (75,0) 15 12 (80,0)
bez neutropénie na začiatku 178 163 (91,6) 175 158 (90,3)
Pediatrickí pacienti
celková úspešnosť liečby 48 35 (72,9) 50 38 (76,0)
< 2 roky 26 21 (80,8) 31 24 (77,4)
predčasne narodené deti 10 7 (70,0) 9 6 (66,7)
0,7 [-5,3; 6,7] ‡
-2,7[-17,3; 11,9] §
novorodenci (0 dní až < 4
týždne)
7 7 (100) 5 4 (80)
od 2 do 15 rokov 22 14 (63,6) 19 14 (73,7)
Dospelí a deti spolu, celková úspešnosť liečby pri ochoreniach spôsobených druhmi Candida
Candida albicans 102 91 (89,2) 98 89 (90,8) Iné ako druhy C. Albicans ¶: všetky 151 133 (88,1) 140 123 (87,9)
C. tropicalis 59 54 (91,5) 51 49 (96,1)
C. parapsilosis 48 41 (85,4) 44 35 (79,5) C. glabrata 23 19 (82,6) 17 14 (82,4) C. krusei 9 8 (88,9) 7 6 (85,7)
† Účinnosť mikafungínu mínus účinnosť lipozomálneho amfotericínu B a obojstranne ohraničený 95% konfidenčný interval na stanovenie rozdielu v celkovej miere úspešnosti založený na normálnej aproximácii veľkých súborov.
‡ Korigované na neutropenických pacientov; primárny cieľ.
§ Počet pacientov v detskej populácii nepostačoval na testovanie non-inferiority.
¶: Klinická úspešnosť bola tiež pozorovaná (< 5 pacientov) u nasledujúcich druhov Candida: C. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua a C. dubliniensis.
Ezofageálna kandidóza: V randomizovanej, dvojito-zaslepenej klinickej štúdii porovnávajúcej liečbu prvej voľby mikafungínom a flukonazolom pri ezofageálnej kandidóze bola 518 pacientom podaná minimálne jedna dávka skúšaného lieku. Medián trvania liečby bol 14 dní a medián priemernej dennej dávky bol 150 mg pre mikafungín (N=260) a 200 mg pre flukonazol (N=258). Endoskopický nález stupňa 0 (endoskopická liečba) bol na konci liečby pozorovaný u 87,7% (228/260) pacientov užívajúcich mikafungín a u 88% (227/258) pacientov užívajúcich flukonazol (95% KI na stanovenie rozdielu: [-5,9%, 5,3%]). Dolná hranica 95% konfidenčného intervalu bola nad preddefinovanou -10% non-inferioritou hranicou, čo potvrdilo non-inferioritu testu. Charakter a incidencia nežiaducich udalostí boli podobné v oboch liečených skupinách.
Profylaxia: Mikafungín bol účinnejší ako flukonazol v prevencii invazívnych mykotických infekcií u populácie pacientov s vysokým rizikom rozvoja systémovej mykotickej infekcie (pacienti podstupujúci transplantáciu hematopoetických kmeňových buniek [HSCT] v randomizovanej, dvojito zaslepenej, multicentrickej štúdii). Úspešnosť liečby bola definovaná ako absencia potvrdenej, pravdepodobnej alebo suspektnej systémovej hubovej infekcie v období do ukončenia liečby
a absencia potvrdenej alebo pravdepodobnej systémovej hubovej infekcie v čase ukončenia štúdie. Väčšina pacientov (97%, N=882) mala na začiatku neutropéniu (< 200 neutrofilov / µl). Medián
trvania neutropénie bol 13 dní. Pevne stanovená denná dávka bola pre mikafungín 50 mg (1,0 mg/kg)
a pre flukonazol 400 mg (8 mg/kg). Priemerný čas liečby bol u dospelej populácie (N=798)
pre mikafungín 19 dní a pre flukonazol 18 dní, u pediatrickej populácie (N=84) 23 dní v oboch liečebných ramenách.
Miera úspešnosti liečby bola štatisticky signifikantne vyššia pre mikafungín ako pre flukonazol (1,6%
oproti 2,4% vzplanutiu infekcií). Vzplanutie infekcií rodom Aspergillus bolo pozorované u 1
v porovnaní so 7 pacientmi a potvrdené alebo pravdepodobné vzplanutie infekcií rodom Candida bolo pozorované u 4 oproti 2 pacientom, v uvedenom poradí. Ďalšie vzplanutie infekcií bolo spôsobené rodmi Fusarium (1 pacient v mikafungínovej a 2 pacienti vo flukonazolovej skupine) a Zygomycetes
(1 pacient v mikafungínovej a 0 pacientov vo flukonazolovej skupine). Charakter a incidencia nežiaducich reakcií boli podobné u oboch liečebných skupín.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia
Mikafungín je liek určený na intravenózne podanie.
Pri dennom dávkovaní v rozpätí od 12,5 mg do 200 mg a od 3 mg/kg do 8 mg/kg je farmakokinetika mikafungínu lineárna. Pri opakovanom podávaní nedochádza k systémovej akumulácii a rovnovážny stav sa dosiahne spravidla počas 4 až 5 dní.
Distribúcia
Po intravenóznom podaní vykazuje koncentrácia mikafungínu biexponenciálny pokles. Liečivo sa veľmi rýchlo distribuuje do tkanív.
V systémovej cirkulácii sa mikafungín silno viaže na plazmatické bielkoviny (> 99%), hlavne na albumín. Väzba na albumín je nezávislá od koncentrácie mikafungínu (10–100 µg/ml). Distribučný objem v rovnovážnom stave (Vss) predstavuje približne 18-19 litrov.
Metabolizmus
Hlavnou cirkulujúcou zložkou v systémovej cirkulácii je nezmenený mikafungín. Mikafungín sa metabolizuje na viacero zlúčenín; z nich boli v systémovej cirkulácii detegované M-1 (katecholová forma), M-2 (metoxy forma M-1) a M-5 (hydroxylácia na bočnom reťazci). Expozícia týmito metabolitmi je nízka a metabolity neprispievajú k celkovému účinku mikafungínu.
Hoci je mikafungín in vitro substrátom pre CYP3A, hydroxylácia prostredníctvom CYP3A nie je hlavnou metabolickou cestou pre mikafungín in vivo.
Eliminácia a exkrécia
Priemerný terminálny polčas eliminácie je približne 10-17 hodín a zostáva rovnaký pri dávkach až do 8 mg/kg, ako aj po jednorazovom i opakovanom podaní. Celkový klírens u zdravých jedincov
a dospelých pacientov bol 0,15-0,3 ml/min/kg a je nezávislý od dávky po jednorazovom alebo opakovanom podaní.
Po podaní jednorazovej intravenóznej dávky 14C-mikafungínu (25 mg) zdravým dobrovoľníkom sa počas 28 dní zachytilo 11,6% rádioaktivity v moči a 71% rádioaktivity v stolici. Tieto údaje naznačujú, že eliminácia mikafungínu prebieha primárne iným spôsobom ako obličkami. V plazme sa podarilo detegovať metabolity M-1 a M-2 len v stopových koncentráciách a metabolit M-5, ktorý sa vyskytoval v najväčšej miere, predstavoval celkovo 6,5% z materskej zlúčeniny.
Špeciálne populácie
Pediatrickí pacienti: U pediatrických pacientov boli hodnoty AUC úmerné dávkovaniu v rozmedzí od 0,5 do 4 mg/kg. Klírens bol ovplyvnený vekom, pričom priemerné hodnoty klírensu boli
u mladších detí (2-11 rokov) približne 1,3-krát vyššie než u starších detí (12-17 rokov). Staršie deti mali podobné priemerné hodnoty klírensu, aké boli zistené u dospelých pacientov. Priemerný klírens u nedonosených detí (gestačný vek približne 26 týždňov) je približne 5-násobne vyšší než
u dospelých.
Starší pacienti: Keď sa jednorazovo podala intravenózna infúzia s 50 mg mikafungínu v trvaní 1 hodiny starším pacientom (vo veku 66 až 78 rokov), bola farmakokinetika podobná mladším jedincom (20-24 rokov). Starší pacienti nevyžadujú žiadnu úpravu dávkovania.
Pacienti s poškodením pečene: V štúdii na pacientoch so stredne ťažkým poškodením pečene (skóre podľa klasifikácie Child-Pugh 7-9), (n=8), sa farmakokinetika mikafungínu signifikantne nelíšila
od farmakokinetiky u zdravých subjektov (n=8). Z tohto dôvodu pacienti s miernym a stredne ťažkým poškodením pečene nevyžadujú žiadnu úpravu dávkovania. U pacientov s ťažkým poškodením pečene nebola farmakokinetika mikafungínu predmetom výskumu.
Pacienti s poškodením obličiek: Ťažké poškodenie obličiek (glomerulárna filtrácia [GFR]
< 30 ml/min) neovplyvňuje signifikantne farmakokinetiku mikafungínu. Pacienti s poškodením obličiek nevyžadujú žiadnu úpravu dávkovania.
Pohlavie/rasa: Pohlavie a rasa (belošská, čierna a orientálna) neovplyvňujú signifikantne farmakokinetické parametre mikafungínu. V závislosti od pohlavia a rasy nie je nutná žiadna úprava dávkovania mikafungínu.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Vznik ložísk zmenených hepatocytov (FAH) a hepatocelulárnych nádorov u potkanov závisel
od dávkovania a trvania liečby mikafungínom. FAH zaznamenané po liečbe, ktorá trvala 13 týždňov alebo dlhšie, pretrvávali po 13-týždňovom období bez podávania lieku a vyvinuli sa
do hepatocelulárnych nádorov v období bez liečby, ktorá zodpovedala dĺžke života potkanov. Neboli vykonané žiadne štandardné štúdie karcinogenity, avšak vývoj FAH bol hodnotený u samíc potkanov po uplynutí maximálne 20 a 18 mesiacov od ukončenia 3- a 6-mesačnej liečby v uvedenom poradí.
V oboch štúdiách bolo po 18 a 20 mesiacoch bez liečby pozorované zvýšenie výskytu/počtu hepatocelulárnych nádorov v skupine užívajúcej vysokú dávku 32 mg/kg/deň ako aj u skupiny užívajúcej nižšiu dávku (aj keď štatisticky nevýznamné). Plazmatická expozícia pri predpokladanom prahu pre vznik nádoru u potkanov (teda dávka, pri ktorej neboli zistené žiadne FAH a nádory pečene) bola v rovnakom rozsahu ako klinická expozícia. Závažnosť hepatokarcinogénneho potenciálu mikafungínu pre terapeutické použitie u ľudí nie je známa.
Toxikológia mikafungínu po opakovanom intravenóznom podaní potkanom a/alebo psom preukázala nežiaduce reakcie v pečeni, močových cestách, červených krvinkách a v mužských reprodukčných orgánoch. Hladiny expozície, pri ktorej sa tieto účinky nevyskytli (NOAEL), boli v rovnakom rozpätí ako klinická expozícia alebo nižšie. Preto môžeme očakávať, že sa pri klinickom použití u človeka tieto nežiaduce účinky vyskytnú.
Počas štandardných farmakologických testov zameraných na bezpečnosť sa objavili kardiovaskulárne účinky mikafungínu a vplyv mikafungínu na uvoľňovanie histamínu, ktoré sa ukázali ako nadprahovo časovo závislé. Predĺženie času podávania infúzie znižujúce vrchol plazmatickej koncentrácie sa javilo ako efektívne v potláčaní týchto účinkov.
V prípade štúdií toxicity opakovaného podávania lieku u potkanov spočívali známky hepatotoxicity v zvýšení pečeňových enzýmov a v degeneratínych zmenách hepatocytov, ktoré boli sprevádzané známkami kompenzačnej regenerácie. U psov spočívali vplyvy na pečeň v náraste jej hmotnosti
a v centrilobulárnej hypertrofii, degeneratívne zmeny hepatocytov neboli zaznamenané.
Počas 26-týždňových štúdií s opakovaným podávaním liečiva sa u potkanov pozorovala vakuolizácia epitelu obličkových panvičiek, ako aj vakuolizácia a zhrubnutie (hyperplázia) epitelu močového mechúra. V druhej 26-týždňovej štúdii sa hyperplázia buniek prechodového epitelu močového mechúra objavila s podstatne menšou incidenciou. Tieto zistenia sa v období následného 18- mesačného sledovania ukázali ako reverzibilné. V týchto štúdiách na potkanoch bol mikafungín podávaný dlhšie (6 mesiacov), ako je zvyčajná dĺžka podávania u pacientov (pozri časť 5.1).
Mikafungín hemolyzoval králičiu krv in vitro. Znaky hemolytickej anémie sa pozorovali u potkanov pri opakovanom podaní mikafungínu formou injekčného bolusu. V štúdiách s opakovaným podaním liečiva u psov sa hemolytická anémia nepozorovala.
V reprodukčných štúdiách a v štúdiách zameraných na vývojovú toxicitu bola zaznamenaná znížená pôrodná hmotnosť mláďat. U králikov sa vyskytol jeden potrat pri dávke 32 mg/kg/deň. U potkanov mužského pohlavia, liečených intravenózne počas 9 týždňov, bola dokázaná vakuolizácia epiteliálnych duktálnych buniek nadsemenníkov, zvýšenie hmotnosti nadsemenníkov a zníženie počtu spermií (o
15%), hoci v štúdiách trvajúcich 13 a 26 týždňov sa tieto zmeny neobjavili. U dospelých psov sa dokázala atrofia semenovodov s vakuolizáciou epitelu semenovodov a zníženie počtu spermií
v nadsemenníkoch počas prolongovanej liečby (39 týždňov), ale nie po 13-týždňovej liečbe. U juvenilných psov liečba trvajúca 39 týždňov neindukovala vznik lézií v semenníkoch
a nadsemenníkoch v závislosti od dávok na konci liečby, no v období bez liečby trvajúcom 13 týždňov bolo v skupine zotavujúcej sa po liečbe pozorované zvýšenie počtu lézií v závislosti od dávok. V
štúdii fertility a skorého embryonálneho vývoja u potkanov nebolo zaznamenané žiadne zhoršenie mužskej ani ženskej fertility.
V štandardnom súbore testov in vitro a in vivo, vrátane štúdie in vitro zameranej na neplánovanú syntézu DNA s použitím potkaních hepatocytov, nepreukázal mikafungín ani mutagénny, ani klastogénny potenciál.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Monohydrát laktózy
Kyselina citrónová, bezvodá (úprava pH) Hydroxid sodný (úprava pH)
6.2 Inkompatibility
Tento liek sa nesmie miešať alebo spoločne podávať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.
6.3 Čas použiteľnosti
Neotvorená liekovka: 3 roky. Rekonštituovaný koncentrát v liekovke:
Chemická a fyzikálna stabilita pripraveného koncentrátu je 48 hodín pri 25ºC po rekonštitúcii
s infúznym roztokom 9 mg/ml (0,9%) chloridu sodného alebo infúznym roztokom 50 mg/ml (5%)
glukózy.
Zriedený infúzny roztok:
Chemická a fyzikálna stabilita pripraveného koncentrátu je 96 hodín pri 25ºC, ak je chránený pred svetlom po zriedení infúznym roztokom 9 mg/ml (0,9%) chloridu sodného alebo infúznym roztokom
50 mg/ml (5%) glukózy.
Mycamine neobsahuje konzervačné látky. Z mikrobiologického hľadiska sa má rekonštituovaný
a zriedený roztok použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za dĺžku a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ a tieto nemajú byť dlhšie ako 24 hodín pri 2 až 8ºC, ak neboli rekonštitúcia a zriedenie vykonané za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Neotvorená liekovka: Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie. Podmienky na uchovávanie rekonštituovaného zriedeného lieku, pozri časť 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
10 ml injekčná liekovka zo skla Typ I s izobutyl-izoprénovou (laminovaná teflónom) gumenou zátkou a snímacie viečko. Injekčná liekovka je zabalená do UV-ochranného filmu.
Dodáva sa v balení po 1 injekčnej liekovke.
6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.
Mycamine sa nesmie miešať alebo podávať v infúzii spolu s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené nižšie. Použitím aseptických techník pri izbovej teplote sa Mycamine rekonštituuje a riedi nasledovne:
1. Z injekčnej liekovky sa musí odstrániť plastové viečko a zátka vydezinfikovať alkoholom.
2. 5 ml infúzneho roztoku 9 mg/ml (0,9%) chloridu sodného alebo infúzneho roztoku 50 mg/ml (5%) glukózy (odobraté zo 100 ml fľaše/vaku) sa má asepticky a pomaly vstreknúť do každej injekčnej liekovky po vnútornej stene. Koncentrát môže peniť, snažte sa preto množstvo peny minimalizovať. Aby sa pripravila požadovaná dávka v mg, musí sa rozpustiť dostatočný počet injekčných liekoviek Mycamine (pozri tabuľku nižšie).
3. Obsah liekovky sa má premiešať jemným krúživým pohybom. NETRIASŤ. Prášok sa úplne rozpustí. Koncentrát sa má použiť ihneď. Injekčná liekovka je len na jednorazové použitie. Preto, prosím, nepoužitý rekonštituovaný koncentrát ihneď zlikvidujte.
4. Z každej liekovky sa má odobrať všetok rekonštituovaný koncentrát a vrátiť do infúznej fľaše/vaku, z ktorej bol pôvodne odobratý. Zriedený infúzny roztok sa má použiť ihneď. Chemická a fyzikálna stabilita roztoku po zriedení opísanom vyššie je 96 hodín pri 25°C, ak je chránený pred svetlom.
5. Na dispergovanie zriedeného roztoku sa má infúzna fľaša/vak jemne prevrátiť, NIE prudko, aby sa predišlo speneniu. Nepoužívajte roztok, ak je zakalený alebo vyzrážaný.
6. Na ochranu pred svetlom sa má infúzna fľaša/vak so zriedeným infúznym roztokom vložiť
do uzatvoriteľného nepriehľadného vaku.
Príprava roztoku na infúziu
Dávkovani
e
(mg)
Použije sa
injekčná liekovka Mycamine (mg/vial)
Objem chloridu
sodného (0,9%) alebo glukózy (5%) pridaný do injekčnej liekovky
Objem
(koncentrácia) rekonštituovaného prášku
Štandardná infúzia
(pridané do 100 ml) Konečná koncentrácia
50 1 x 50 5 ml približne 5 ml
(10 mg/ml)
100 1 x 100 5 ml približne 5 ml
(20 mg/ml)
0,5 mg/ml
1,0 mg/ml
150 1 x 100 + 1 x
50
5 ml približne 10 ml 1,5 mg/ml
200 2 x 100 5 ml približne 10 ml 2,0 mg/ml
Roztok sa má po rekonštitúcii a zriedení podať intravenóznou infúziou v priebehu približne 1 hodiny.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Astellas Pharma GmbH Neumarkter Str. 61
D-81673 München
Nemecko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
1. NÁZOV LIEKU
Mycamine 100 mg prášok na infúzny roztok
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá injekčná liekovka obsahuje 100 mg mikafungínu (ako sodnú soľ). Po rekonštitúcii obsahuje každý ml 20 mg mikafungínu (ako sodnú soľ).
Pomocné látky:
Každá 100 mg injekčná liekovka obsahuje 200 mg laktózy. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Prášok na infúzny roztok. Biely kompaktný prášok.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Mycamine je indikovaný pre:
Dospelých, dospievajúcich vo veku ≥ 16 rokov a starších:
- Liečba invazívnej kandidózy.
- Liečba ezofageálnej kandidózy u pacientov, pre ktorých je vhodná intravenózna terapia.
- Profylaxia infekcie vyvolanej rodom Candida u pacientov, ktorí podstúpili alogénnu transplantáciu hematopoetických kmeňových buniek, alebo u pacientov s očakávanou neutropéniou (absolútny počet neutrofilov < 500 buniek / µl) trvajúcou 10 alebo viac dní.
Deti (vrátane novorodencov) a dospievajúcich vo veku < 16 rokov:
- Liečba invazívnej kandidózy.
- Profylaxia infekcie vyvolanej rodom Candida u pacientov, ktorí podstúpili alogénnu transplantáciu hematopoetických kmeňových buniek, alebo u pacientov s očakávanou neutropéniou (absolútny počet neutrofilov < 500 buniek / µl) trvajúcou 10 alebo viac dní.
Pri rozhodovaní o používaní lieku Mycamine sa má vziať do úvahy možné riziko vzniku nádorov pečene (pozri časť 4.4). Z tohto dôvodu sa má Mycamine používať iba v prípade, ak iné antimykotiká nie sú vhodné.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Do úvahy sa má vziať aj oficiálne/národné usmernenie týkajúce sa vhodného použitia antimykotík. Liečbu liekom Mycamine má začať lekár so skúsenosťami v liečbe mykotických infekcií.
Odber vzoriek na mykologické kultivačné vyšetrenie a na ďalšie relevantné laboratórne vyšetrenia (vrátane histopatológie) sa majú vykonať ešte pred začiatkom liečby s cieľom izolovať a identifikovať pôvodcu(ov) infekcie. Liečba sa môže začať aj skôr, ako sú známe výsledky kultivácií a ďalších laboratórnych vyšetrení. Hneď ako budú tieto výsledky k dispozícií, antifungálna liečba sa má upraviť podľa nich.
Dávkovací režim lieku Mycamine závisí od telesnej hmotnosti pacienta, ako je uvedené v nasledujúcich tabuľkách:
Použitie u dospelých, dospievajúcich vo veku ≥ 16 rokov a starších pacientov
Indikácia
Telesná hmotnosť > 40 kg Telesná hmotnosť ≤ 40 kg
Liečba invazívnej kandidózy 100 mg/deň* 2 mg/kg/deň* Liečba ezofageálnej kandidózy 150 mg/deň 3 mg/kg/deň Profylaxia infekcie vyvolanej rodom Candida 50 mg/deň 1 mg/kg/deň
*V prípade, že terapeutická odpoveď zo strany pacienta nie je adekvátna, napr. pretrváva kultivačný nález, alebo nedochádza k zlepšeniu klinického stavu, dávku možno zvýšiť na 200 mg/deň u pacientov s telesnou
hmotnosťou > 40 kg alebo na 4 mg/kg/deň u pacientov s telesnou hmotnosťou ≤ 40 kg.
Dĺžka liečby
Invazívna kandidóza: Dĺžka liečby infekcie vyvolanej rodom Candida má trvať minimálne 14 dní. Antifungálna liečba má pokračovať najmenej týždeň po získaní dvoch po sebe nasledujúcich negatívnych hemokultúr a po ústupe klinických známok a symptómov infekcie.
Ezofageálna kandidóza: Na liečbu ezofageálnej kandidózy sa má Mycamine podávať ešte najmenej týždeň po ústupe klinických znakov a symptómov.
Profylaxia infekcie vyvolanej rodom Candida: Na profylaxiu infekcie vyvolanej rodom Candida sa má Mycamine podávať ešte najmenej týždeň po ústupe neutropénie.
Použitie u detí (vrátanie novorodencov) a dospievajúcich vo veku < 16 rokov
Indikácia
Telesná hmotnosť > 40 kg Telesná hmotnosť ≤ 40 kg
Liečba invazívnej kandidózy 100 mg/deň* 2 mg/kg/deň* Profylaxia infekcie vyvolanej rodom Candida 50 mg/deň 1 mg/kg/deň
*V prípade, že terapeutická odpoveď zo strany pacienta nie je adekvátna, napr. pretrváva kultivačný nález, alebo nedochádza k zlepšeniu klinického stavu, dávku možno zvýšiť na 200 mg/deň u pacientov s telesnou hmotnosťou > 40 kg alebo na 4 mg/kg/deň u pacientov s telesnou hmotnosťou ≤ 40 kg.
Dĺžka liečby
Invazívna kandidóza: Dĺžka liečby infekcie vyvolanej rodom Candida má trvať minimálne 14 dní. Antifungálna liečba má pokračovať najmenej týždeň po získaní dvoch po sebe nasledujúcich negatívnych hemokultúr a po ústupe klinických znakov a symptómov infekcie.
Profylaxia infekcie vyvolanej rodom Candida: Na profylaxiu infekcie vyvolanej rodom Candida sa má Mycamine podávať ešte najmenej týždeň po ústupe neutropénie. Skúsenosti s liekom Mycamine u pacientov mladších ako 2 roky sú obmedzené.
Pohlavie/rasa
Nie je potrebná žiadna úprava dávkovania v závislosti od pohlavia alebo od rasy (pozri časť 5.2).
Použitie u pacientov s poškodením pečene
U pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením pečene nie je potrebná žiadna úprava dávkovania (pozri časť 5.2). V súčasnosti nie sú k dispozícii údaje o použití lieku Mycamine
u pacientov s ťažkým poškodením pečene, jeho použitie u týchto pacientov sa neodporúča (pozri časť
4.4).
Použitie u pacientov s poruchou funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávkovania (pozri časť 5.2).
Po rekonštitúcii a zriedení sa roztok podáva formou intravenóznej infúzie v priebehu približne 1 hodiny. Pri rýchlejšom podávaní infúzie sa môžu častejšie vyskytnúť histamínom sprostredkované reakcie.
Návod na rekonštitúciu je uvedený v časti 6.6.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Účinky na pečeň:
Vznik ložísk zmenených hepatocytov (FAH) a hepatocelulárnych nádorov po liečbe trvajúcej
3 mesiace alebo dlhšie bol pozorovaný u potkanov. Predpokladaný prah pre vznik nádoru
u potkanov je približne v rozmedzí klinickej expozície. Závažnosť tohto zistenia pre terapeutické použitie u ľudí nemožno vylúčiť. Počas liečby mikafungínom sa má dôkladne monitorovať funkcia pečene. Na minimalizáciu rizika adaptívnej regenerácie a potenciálneho následného vzniku nádoru pečene sa odporúča v prípade signifikantného a pretrvávajúceho zvýšenia ALT/AST včasné prerušenie liečby. Liečba mikafungínom má byť nasadená po starostlivom zvážení pomeru rizika a prínosu, predovšetkým u pacientov s ťažkým poškodením pečeňových funkcií alebo chronickými chorobami pečene, ktoré sú známe ako preneoplastické stavy, napríklad pokročilá fibróza pečene, cirhóza, vírusová hepatitída, novorodenecká žltačka alebo vrodené enzýmové poruchy, alebo u pacientov so súbežnou liečbou, ktorá má hepatotoxické a/alebo genotoxické účinky.
Liečba mikanfungínom bola spojená so signifikantným zhoršením funkcie pečene (zvýšenie ALT,
AST alebo celkového bilirubínu > 3-násobok hornej hranice normálnych hodnôt) u zdravých dobrovoľníkov a pacientov. U niektorých pacientov bola hlásená ťažká hepatálna dysfunkcia, hepatitída alebo zlyhanie pečene, vrátane smrteľných prípadov. U pediatrických pacientov vo veku < 1 rok môže byť tendencia k poškodeniu pečene vyššia (pozri časť 4.8).
Neexistuje dostatok údajov o farmakokinetických vlastnostiach mikafungínu u pacientov s ťažkým poškodením pečene (pozri časť 5.2).
Počas podávania mikafungínu sa môžu vyskytnúť anafylaktoidné reakcie, vrátane šoku. Ak sa takéto reakcie objavia, má sa prerušiť infúzia s mikafungínom a poskytnúť náležitá liečba.
U pacientov liečených mikafungínom boli hlásené zriedkavé prípady hemolýzy, vrátane akútnej intravaskulárnej hemolýzy alebo hemolytickej anémie. Pacienti, u ktorých sa počas liečby mikafungínom rozvinú laboratórne alebo klinické prejavy hemolýzy, sa majú starostlivo sledovať, aby nedošlo k zhoršeniu stavu, a má sa zvážiť pomer riziko/prínos pri pokračovaní v liečbe mikafungínom.
Mikafungín môže spôsobiť problémy s obličkami, zlyhanie obličiek a abnormálne výsledky testu funkcie obličiek. Pacienti majú byť starostlivo sledovaní, aby nedošlo k zhoršeniu funkcie obličiek.
Incidencia niektorých nežiaducich reakcií bola vyššia u pediatrických pacientov ako u dospelých pacientov (pozri časť 4.8).
Tento liek na intravenózne použitie obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.
4.5 Liekové a iné interakcie
Mikafungín má malý potenciál na interakciu s liekmi metabolizovanými prostredníctvom izoenzýmu
CYP3A.
Interakčné štúdie u zdravých dobrovoľníkov boli uskutočnené s cieľom zhodnotiť potenciál interakcie medzi mikafungínom a mykofenolát mofetilom, cyklosporínom, takrolimom, prednizolónom, sirolimom, nifedipínom, flukonazolom, ritonavirom, rifampicínom, itrakonazolom, vorikonazolom
a amfotericínom B. Tieto štúdie nepriniesli údaje o zmene farmakokinetiky mikafungínu. Pri súčasnom podávaní týchto liekov nie je potrebné upravovať dávkovanie mikafungínu. Pri podávaní mikafungínu sa mierne zvyšuje expozícia (AUC) itrakonazolu, sirolimu a nifedipínu (22%, 21% a
18% podľa uvedeného poradia).
Pacienti liečení sirolimom, nifedipínom alebo itrakonazolom v kombinácii s liekom Mycamine musia byť monitorovaní pre toxicitu sirolimu, nifedipínu alebo itrakonazolu a dávkovanie sirolimu, nifedipínu alebo itrakonazolu sa má v prípade potreby znížiť.
4.6 Gravidita a laktácia
Nie sú k dispozícii údaje o použití mikafungínu u gravidných žien. V štúdiách na zvieratách mikafungín prešiel placentárnou bariérou a bola pozorovaná reprodukčná toxicita (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.
Mycamine má byť používaný počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.
Nie je známe, či sa mikafungín vylučuje do ľudského materského mlieka. Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie mikafungínu do materského mlieka. Pri rozhodovaní o tom, či pokračovať/nepokračovať v dojčení, alebo či pokračovať/nepokračovať v liečbe liekom Mycamine, sa musí zvážiť prínos dojčenia pre dieťa a prínos liečby liekom Mycamine pre matku.
V štúdiách na zvieratách bola pozorovaná testikulárna toxicita (pozri časť 5.3). Mikafungín môže potenciálne ovplyvniť mužskú fertilitu u ľudí.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Napriek tomu sa môžu vyskytnúť nežiaduce reakcie, ktoré môžu ovplyvniť schopnosť viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje (pozri časť 4.8).
4.8 Nežiaduce účinky
Bezpečnostný profil mikafungínu vychádza z údajov od 3 028 pacientov, ktorí boli liečení mikafungínom v rámci klinických štúdií: 2 002 pacientov s infekciami vyvolanými rodom Candida (vrátane kandidémie, invazívnej kandidózy a ezofageálnej kandidózy), 375 s invazívnou aspergilózou (primárne refraktérne infekcie) a 651 liečených v rámci profylaxie systémových hubových infekcií.
Pacienti liečení mikafungínom v rámci klinických štúdií predstavovali populáciu kriticky chorých pacientov, ktorí vyžadovali medikáciu viacerými liekmi, vrátane protinádorovej chemoterapie, vysoko účinných systémových imunosupresív a širokospektrálnych antibiotík. Títo pacienti sa vyznačovali širokým spektrom komplexných základných ochorení, akými sú hematologické malignity či infekcia HIV, alebo boli príjemcami transplantátov a/alebo vyžadovali intenzívnu starostlivosť. Tí pacienti, ktorí boli profylakticky liečení mikafungínom, podstúpili transplantáciu hematopoetických
kmeňových buniek (HSTC), a preto boli vystavení vysokému riziku hubových infekcií.
U celkovo 32,2% pacientov sa vyskytli nežiaduce účinky. Najčastejšie hlásenými nežiaducimi účinkami boli nauzea (2,8%), zvýšená alkalická fosfatáza v krvi (2,7%), flebitída (2,5%, najmä u pacientov infikovaných HIV s periférnym venóznym prístupom), vracanie (2,5%) a zvýšená
aspartátaminotransferáza (2,3%). Analýza údajov o bezpečnosti v závislosti od pohlavia alebo rasy nepriniesla klinicky významné rozdiely.
V nasledujúcej tabuľke sú uvedené nežiaduce účinky usporiadané podľa orgánových systémov
a terminológie MedDRA. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Trieda
orgánových systémov
Ochorenia krvi a lymfatického systému
Poruchy imunitného systému
Poruchy endokrinného systému Poruchy metabolizmu
a výživy
Psychiatrické poruchy
a ochorenia
časté
≥ 1/100 až < 1/10
leukopénia, neutropénia, anémia
hypokaliémia, hypomagneziémia, hypokalciémia
menej časté
≥ 1/1 000 až < 1/100
pancytopénia, trombocytopénia, eozinofília, hypoalbuminémia anafylaktická / anafylaktoidná reakcia (pozri časť
4.4), hypersenzitivita
hyperhidróza
hyponatriémia, hyperkaliémia, hypofosfatémia, anorexia insomnia, úzkosť, zmätenosť
zriedkavé
≥ 1/10 000 až < 1/1 000
hemolytická anémia, hemolýza (pozri časť
4.4)
neznáme
(frekvencia sa nedá odhadnúť
z dostupných údajov)
Poruchy nervového systému Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti Cievne
poruchy
Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka
a mediastína
bolesť hlavy somnolencia, triaška, závrate, porucha chuti tachykardia, palpitácie, bradykardia
flebitída hypotenzia, hypertenzia, začervenanie dyspnoe
šok
Poruchy
a ochorenia gastrointestinál- neho traktu Ochorenia pečene
a žlčových ciest
nauzea, vracanie, hnačka, bolesť brucha
zvýšená alkalická fosfatáza v krvi, zvýšená aspartátamino- transferáza, zvýšená alanínamino- transferáza, zvýšený bilirubín v krvi (vrátane hyperbilirubinémie),
dyspepsia, zápcha
zlyhanie pečene (pozri časť 4.4), zvýšená gamaglutamyltransfe
-ráza, žltačka, cholestáza, hepatomegália, hepatitída
hepatocelulárne poškodenie, vrátane fatálnych prípadov (pozri časť 4.4)
Trieda orgánových systémov
časté
≥ 1/100 až < 1/10
abnormálne pečeňové funkčné testy
menej časté
≥ 1/1 000 až < 1/100
zriedkavé
≥ 1/10 000 až < 1/1 000
neznáme (frekvencia sa nedá odhadnúť
z dostupných údajov)
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Poruchy obličiek a močovej sústavy
Celkové ochorenia a reakcie
v mieste podania
Abnormálne laboratórne
a funkčné vyšetrenia
vyrážka urtikária, pruritus, erytém
zvýšený kreatinín v krvi, zvýšená močovina v krvi, zhoršenie obličkového zlyhania
horúčka, zimnica trombóza v mieste intravenózneho podania, zápal
v mieste podania infúzie, bolesť
v mieste podania injekcie, periférny edém
zvýšená laktátdehydrogenáza v krvi
poškodenie obličiek (pozri časť 4.4), akútne renálne zlyhanie
Možné symptómy pripomínajúce alergiu
Počas klinických štúdií boli hlásené symptómy ako vyrážka a zimnica. Väčšina z nich mala miernu alebo strednú intenzitu a neobmedzovala ďalšiu liečbu. Hlásenia o závažných reakciách (napríklad anafylaktoidná reakcia 0,2%, 6/3 028) boli počas liečby mikafungínom menej časté a vyskytli sa len u pacientov so závažnými základnými ochoreniami (napr. pokročilý AIDS, malignity), ktorí vyžadovali súčasnú medikáciu viacerými liekmi.
Hepatálne nežiaduce účinky
V klinických štúdiách predstavovala celková incidencia hepatálnych nežiaducich reakcií u pacientov liečených mikafungínom 8,6% (260/3 028). Väčšina hepatálnych nežiaducich reakcií mala miernu alebo strednú intenzitu. Najčastejšími reakciami boli zvýšená alkalická fosfatáza AP (2,7%), aspartátaminotransferáza AST (2,3%), alanínaminotransferáza ALT (2,0%), bilirubín v krvi (1,6%)
a abnormálne pečeňové funkčné testy (1,5%). Z dôvodu nežiaducej udalosti týkajúcej sa pečene prerušilo liečbu niekoľko pacientov (1,1%; 0,4% závažných). Prípady závažnej pečeňovej dysfunkcie boli menej časté (pozri časť 4.4).
Reakcie v mieste intravenózneho podania
Žiadna z nežiaducich reakcií v mieste podania neobmedzila ďalšiu liečbu.
Pediatrickí pacienti
Incidencia niektorých nežiaducich reakcií (uvedených v tabuľke nižšie) bola vyššia u pediatrických pacientov ako u dospelých pacientov. Okrem toho došlo u pediatrických pacientov vo veku < 1 rok približne dvakrát častejšie k zvýšeniu ALT, AST a AP ako u starších pediatrických pacientov (pozri časť 4.4). Najpravdepodobnejším dôvodom týchto rozdielov boli rozdielne základné ochorenia
v porovnaní s dospelými pacientmi alebo staršími pediatrickými pacientmi sledovanými v klinických štúdiách. V čase zaradenia do štúdie bol podiel pediatrických pacientov s neutropéniou
niekoľkonásobne vyšší než dospelých pacientov (40,2% detí a 7,3% dospelých), rovnako ako alogénnych hematopoetických transplantácií kmeňových buniek (29,4% detí a 13,4% dospelých) a hematologických malignít (29,1% detí a 8,7% dospelých).
Ochorenia krvi a lymfatického systému
časté trombocytopénia
Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti
časté tachykardia
Cievne poruchy
časté hypertenzia, hypotenzia
Ochorenia pečene a žlčových ciest
časté hyperbilirubinémia, hepatomegália
Poruchy obličiek a močovej sústavy
časté akútne renálne zlyhanie, zvýšená močovina v krvi
4.9 Predávkovanie
V klinických štúdiách bola dospelým pacientom opakovane podávaná denná dávka až do 8 mg/kg (maximálna celková dávka 896 mg) bez hlásenia o toxicite obmedzujúcej dávku. V jednom prípade došlo u novorodenca k nesprávnemu dávkovaniu 7,8 mg/kg/deň počas 7 dní. Neboli zaznamenané žiadne nežiaduce reakcie v súvislosti s týmito vysokými dávkami. Nie sú žiadne skúsenosti
s predávkovaním mikafungínom. V prípade predávkovania sa majú uplatniť všeobecné podporné opatrenia a má sa podať symptomatická liečba. Mikafungín sa vyznačuje vysokou väzbou
na bielkoviny a nie je dialyzovateľný.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Iné antimykotiká na systémové použitie, ATC kód: J02AX05
Mechanizmus účinku
Mikafungín nekompetitívne inhibuje syntézu 1,3-β-D-glukánu, ktorý je esenciálnou zložkou bunkovej steny húb. 1,3-β-D-glukán sa nevyskytuje v bunkách cicavcov.
Mikafungín preukazuje fungicídnu aktivitu proti väčšine druhov Candida a významne inhibuje aktívne
rastúce hýfy druhov Aspergillus.
Vzťah PK/PD
Na myšom modeli pľúcnej aspergilózy (imunosupresia hydrokortizónom, intranazálna infekcia Aspergillus fumigatus) bola preukázaná aditívna alebo synergická farmakodynamická interakcia medzi mikafungínom a amfotericínom B.
Mechanizmus (mechanizmy) rezistencie
Rovnako ako u všetkých antimikrobiálnych agens boli hlásené prípady zníženej citlivosti a rezistencie a nie je možné vylúčiť skríženú rezistenciu s ostatnými echinokandínmi. Znížená citlivosť
k echinokandínom býva spájaná s mutáciou na géne Fks1, ktorý kóduje hlavnú podjednotku glukánsyntázy.
Hraničné hodnoty
Testovanie citlivosti bolo uskutočnené s použitím modifikácií podľa Clinical and Laboratory
Standards Institute (CLSI) metódou M27-A2 (druhy Candida) a M38-A (druhy Aspergillus). Dosiaľ
neboli zavedené štandardizované techniky na testovanie citlivosti inhibítorov syntézy 1,3-β-glukánu a výsledky testovania citlivosti preto nemusia korelovať s klinickými zisteniami.
Hoci neboli stanovené hraničné hodnoty minimálnej inhibičnej koncentrácie (MIC)
pre echinokandíny, MIC < 2 mg/l zahŕňa > 99% všetkých klinických izolátov druhu Candida bez vyčlenenia akejkoľvek druhovej skupiny a predstavuje koncentráciu ľahko udržateľnú v dávkovacom intervale. Pri infekciách spôsobených druhom Candida v rámci uvedených hodnôt MIC sa dá očakávať terapeutická odpoveď.
Prevalencia rezistencie sa pre vybrané druhy môže meniť v súvislosti s geografickou polohou a časom, a preto je žiaduce získať lokálne informácie o rezistencii najmä pri liečbe závažných infekcií. Takéto informácie slúžia len ako pomôcka na odhadnutie, či mikroorganizmy budú citlivé na mikafungín
alebo nie. Informácie o získanej rezistencii vyskytujúcej sa v Európe pre jednotlivé mikroorganizmy sú uvedené v zátvorke.
Bežne citlivé druhy [hodnoty MIC v Európe, mg/l]
Candida albicans [0,007-0,25] Candida glabrata [0,007-0,12] Candida tropicalis [0,007-0,12] Candida krusei [0,015-0,12] Candida kefyr [0,03-0,06] Candida parapsilosis [0,12-2] Candida guilliermondii [0,5] Candida lusitaniae [0,12-0,25] druhy Candida [0,015- 0,5]
(vrátane C. famata, C. dubliniensis, C. lipolytica, C. pelliculosa, C. rugosa, C. stellatoidea
a C. zeylanoides)
Aspergillus fumigatus Aspergillus flavus Aspergillus niger Aspergillus terreus Aspergillus nidulans Aspergillus versicolor
Vláknitá forma dimorfných húb (napr. Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis,
Coccidioides immitis)
Druhy, u ktorých môže byť získaná rezistencia problém
Žiadne
Dedične rezistentné organizmy
Cryptococcus sp. Pseudallescheria sp. Scedosporium sp. Fusarium sp. Trichosporon sp. Zygomycetes sp.
Informácie z klinických štúdií
Kandidémia a invazívna kandidóza: Mikafungín (100 mg/deň alebo 2 mg/kg/deň) bol rovnako účinný a lepšie tolerovaný ako lipozomálny amfotericín B (3 mg/kg), keď bol podávaný ako liek prvej voľby pri kandidémii a invazívnej kandidóze v randomizovanej, dvojito-zaslepenej, medzinárodnej, non- inferioritnej štúdii. Mikafungín a lipozomálny amfotericín B sa podávali s mediánom trvania 15 dní
(v rozmedzí 4 až 42 dní u dospelých; 12 až 42 dní u detí).
Non-inferiorita bolo potvrdená pri dospelých pacientoch a podobné výsledky boli preukázané aj
pri pediatrickej subpopulácii (vrátane novorodencov a predčasne narodených detí). Závery o účinnosti boli konzistentné, bez závislosti od infikujúcich druhov Candida, primárneho miesta infekcie
a neutropénie (pozri tabuľku). Mikafungín preukázal počas liečby menší priemerný pokles
v očakávanej glomerulárnej filtrácii (p<0,001) a nižší výskyt reakcií vo vzťahu k infúznemu podaniu
(p=0,001) ako lipozomálny amfotericín B.
Celková úspešnosť liečby v ramenách podľa protokolu, štúdia na liečbu invazívnej kandidózy
Dospelí pacienti
Mikafungín Lipozomálny amfotericín B
N n (%) N N (%)
% rozdiel
[95 % KI]
celková úspešnosť liečby 202 181 (89,6) 190 170 (89,5) 0,1 [-5,9; 6,1] †
celková úspešnosť liečby pri neutropénii
neutropénia na začiatku 24 18 (75,0) 15 12 (80,0)
bez neutropénie na začiatku 178 163 (91,6) 175 158 (90,3)
Pediatrickí pacienti
celková úspešnosť liečby 48 35 (72,9) 50 38 (76,0)
< 2 roky 26 21 (80,8) 31 24 (77,4)
predčasne narodené deti 10 7 (70,0) 9 6 (66,7)
0,7 [-5,3; 6,7] ‡
-2,7[-17,3; 11,9] §
novorodenci (0 dní až < 4
týždne)
7 7 (100) 5 4 (80)
od 2 do 15 rokov 22 14 (63,6) 19 14 (73,7)
Dospelí a deti spolu, celková úspešnosť liečby pri ochoreniach spôsobených druhmi Candida
Candida albicans 102 91 (89,2) 98 89 (90,8) Iné ako druhy C. Albicans ¶: všetky 151 133 (88,1) 140 123 (87,9)
C. tropicalis 59 54 (91,5) 51 49 (96,1)
C. parapsilosis 48 41 (85,4) 44 35 (79,5) C. glabrata 23 19 (82,6) 17 14 (82,4) C. krusei 9 8 (88,9) 7 6 (85,7)
† Účinnosť mikafungínu mínus účinnosť lipozomálneho amfotericínu B a obojstranne ohraničený 95% konfidenčný interval na stanovenie rozdielu v celkovej miere úspešnosti založený na normálnej aproximácii veľkých súborov.
‡ Korigované na neutropenických pacientov; primárny cieľ.
§ Počet pacientov v detskej populácii nepostačoval na testovanie non-inferiority.
¶: Klinická úspešnosť bola tiež pozorovaná (< 5 pacientov) u nasledujúcich druhov Candida: C. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua a C. dubliniensis.
Ezofageálna kandidóza: V randomizovanej, dvojito-zaslepenej klinickej štúdii porovnávajúcej liečbu prvej voľby mikafungínom a flukonazolom pri ezofageálnej kandidóze bola 518 pacientom podaná minimálne jedna dávka skúšaného lieku. Medián trvania liečby bol 14 dní a medián priemernej dennej dávky bol 150 mg pre mikafungín (N=260) a 200 mg pre flukonazol (N=258). Endoskopický nález stupňa 0 (endoskopická liečba) bol na konci liečby pozorovaný u 87,7% (228/260) pacientov užívajúcich mikafungín a u 88% (227/258) pacientov užívajúcich flukonazol (95% KI na stanovenie rozdielu: [-5,9%, 5,3%]). Dolná hranica 95% konfidenčného intervalu bola nad preddefinovanou -10% non-inferioritou hranicou, čo potvrdilo non-inferioritu testu. Charakter a incidencia nežiaducich udalostí boli podobné v oboch liečených skupinách.
Profylaxia: Mikafungín bol účinnejší ako flukonazol v prevencii invazívnych mykotických infekcií u populácie pacientov s vysokým rizikom rozvoja systémovej mykotickej infekcie (pacienti podstupujúci transplantáciu hematopoetických kmeňových buniek [HSCT] v randomizovanej, dvojito zaslepenej, multicentrickej štúdii). Úspešnosť liečby bola definovaná ako absencia potvrdenej, pravdepodobnej alebo suspektnej systémovej hubovej infekcie v období do ukončenia liečby
a absencia potvrdenej alebo pravdepodobnej systémovej hubovej infekcie v čase ukončenia štúdie. Väčšina pacientov (97%, N=882) mala na začiatku neutropéniu (< 200 neutrofilov / µl). Medián trvania neutropénie bol 13 dní. Pevne stanovená denná dávka bola pre mikafungín 50 mg (1,0 mg/kg) a pre flukonazol 400 mg (8 mg/kg). Priemerný čas liečby bol u dospelej populácie (N=798)
pre mikafungín 19 dní a pre flukonazol 18 dní, u pediatrickej populácie (N=84) 23 dní v oboch liečebných ramenách.
Miera úspešnosti liečby bola štatisticky signifikantne vyššia pre mikafungín ako pre flukonazol (1,6%
oproti 2,4% vzplanutiu infekcií). Vzplanutie infekcií rodom Aspergillus bolo pozorované
u 1 v porovnaní so 7 pacientmi a potvrdené alebo pravdepodobné vzplanutie infekcií rodom Candida bolo pozorované u 4 oproti 2 pacientom, v uvedenom poradí. Ďalšie vzplanutie infekcií bolo spôsobené rodmi Fusarium (1 pacient v mikafungínovej a 2 pacienti vo flukonazolovej skupine)
a Zygomycetes (1 pacient v mikafungínovej a 0 pacientov vo flukonazolovej skupine). Charakter a incidencia nežiaducich reakcií boli podobné u oboch liečebných skupín.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia
Mikafungín je liek určený na intravenózne podanie.
Pri dennom dávkovaní v rozpätí od 12,5 mg do 200 mg a od 3 mg/kg do 8 mg/kg je farmakokinetika mikafungínu lineárna. Pri opakovanom podávaní nedochádza k systémovej akumulácii a rovnovážny stav sa dosiahne spravidla počas 4 až 5 dní.
Distribúcia
Po intravenóznom podaní vykazuje koncentrácia mikafungínu biexponenciálny pokles. Liečivo sa veľmi rýchlo distribuuje do tkanív.
V systémovej cirkulácii sa mikafungín silno viaže na plazmatické bielkoviny (> 99%), hlavne na albumín. Väzba na albumín je nezávislá od koncentrácie mikafungínu (10–100 µg/ml). Distribučný objem v rovnovážnom stave (Vss) predstavuje približne 18-19 litrov.
Metabolizmus
Hlavnou cirkulujúcou zložkou v systémovej cirkulácii je nezmenený mikafungín. Mikafungín sa metabolizuje na viacero zlúčenín; z nich boli v systémovej cirkulácii detegované M-1 (katecholová forma), M-2 (metoxy forma M-1) a M-5 (hydroxylácia na bočnom reťazci). Expozícia týmito metabolitmi je nízka a metabolity neprispievajú k celkovému účinku mikafungínu.
Hoci je mikafungín in vitro substrátom pre CYP3A, hydroxylácia prostredníctvom CYP3A nie je hlavnou metabolickou cestou pre mikafungín in vivo.
Eliminácia a exkrécia
Priemerný terminálny polčas eliminácie je približne 10-17 hodín a zostáva rovnaký pri dávkach až do 8 mg/kg, ako aj po jednorazovom i opakovanom podaní. Celkový klírens u zdravých jedincov
a dospelých pacientov bol 0,15-0,3 ml/min/kg a je nezávislý od dávky po jednorazovom alebo opakovanom podaní.
Po podaní jednorazovej intravenóznej dávky 14C-mikafungínu (25 mg) zdravým dobrovoľníkom sa počas 28 dní zachytilo 11,6% rádioaktivity v moči a 71% rádioaktivity v stolici. Tieto údaje naznačujú, že eliminácia mikafungínu prebieha primárne iným spôsobom ako obličkami. V plazme sa podarilo detegovať metabolity M-1 a M-2 len v stopových koncentráciách a metabolit M-5, ktorý sa vyskytoval v najväčšej miere, predstavoval celkovo 6,5% z materskej zlúčeniny.
Špeciálne populácie
Pediatrickí pacienti: U pediatrických pacientov boli hodnoty AUC úmerné dávkovaniu v rozmedzí od 0,5 do 4 mg/kg. Klírens bol ovplyvnený vekom, pričom priemerné hodnoty klírensu boli
u mladších detí (2-11 rokov) približne 1,3-krát vyššie než u starších detí (12-17 rokov). Staršie deti mali podobné priemerné hodnoty klírensu, aké boli zistené u dospelých pacientov. Priemerný klírens u nedonosených detí (gestačný vek približne 26 týždňov) je približne 5-násobne vyšší než
u dospelých.
Starší pacienti: Keď sa jednorazovo podala intravenózna infúzia s 50 mg mikafungínu v trvaní 1 hodiny starším pacientom (vo veku 66 až 78 rokov), bola farmakokinetika podobná mladším jedincom (20-24 rokov). Starší pacienti nevyžadujú žiadnu úpravu dávkovania.
Pacienti s poškodením pečene: V štúdii na pacientoch so stredne ťažkým poškodením pečene (skóre podľa klasifikácie Child-Pugh 7-9), (n=8), sa farmakokinetika mikafungínu signifikantne nelíšila
od farmakokinetiky u zdravých subjektov (n=8). Z tohto dôvodu pacienti s miernym a stredne ťažkým poškodením pečene nevyžadujú žiadnu úpravu dávkovania. U pacientov s ťažkým poškodením pečene nebola farmakokinetika mikafungínu predmetom výskumu.
Pacienti s poškodením obličiek: Ťažké poškodenie obličiek (glomerulárna filtrácia [GFR]
< 30 ml/min) neovplyvňuje signifikantne farmakokinetiku mikafungínu. Pacienti s poškodením obličiek nevyžadujú žiadnu úpravu dávkovania.
Pohlavie/rasa: Pohlavie a rasa (belošská, čierna a orientálna) neovplyvňujú signifikantne farmakokinetické parametre mikafungínu. V závislosti od pohlavia a rasy nie je nutná žiadna úprava dávkovania mikafungínu.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Vznik ložísk zmenených hepatocytov (FAH) a hepatocelulárnych nádorov u potkanov závisel
od dávkovania a trvania liečby mikafungínom. FAH zaznamenané po liečbe, ktorá trvala 13 týždňov alebo dlhšie, pretrvávali po 13-týždňovom období bez podávania lieku a vyvinuli sa
do hepatocelulárnych nádorov v období bez liečby, ktorá zodpovedala dĺžke života potkanov. Neboli vykonané žiadne štandardné štúdie karcinogenity, avšak vývoj FAH bol hodnotený u samíc potkanov po uplynutí maximálne 20 a 18 mesiacov od ukončenia 3- a 6-mesačnej liečby v uvedenom poradí.
V oboch štúdiách bolo po 18 a 20 mesiacoch bez liečby pozorované zvýšenie výskytu/počtu hepatocelulárnych nádorov v skupine užívajúcej vysokú dávku 32 mg/kg/deň ako aj u skupiny užívajúcej nižšiu dávku (aj keď štatisticky nevýznamné). Plazmatická expozícia pri predpokladanom prahu pre vznik nádoru u potkanov (teda dávka, pri ktorej neboli zistené žiadne FAH a nádory pečene) bola v rovnakom rozsahu ako klinická expozícia. Závažnosť hepatokarcinogénneho potenciálu mikafungínu pre terapeutické použitie u ľudí nie je známa.
Toxikológia mikafungínu po opakovanom intravenóznom podaní potkanom a/alebo psom preukázala nežiaduce reakcie v pečeni, močových cestách, červených krvinkách a v mužských reprodukčných orgánoch. Hladiny expozície, pri ktorej sa tieto účinky nevyskytli (NOAEL), boli v rovnakom rozpätí ako klinická expozícia alebo nižšie. Preto môžeme očakávať, že sa pri klinickom použití u človeka tieto nežiaduce účinky vyskytnú.
Počas štandardných farmakologických testov zameraných na bezpečnosť sa objavili kardiovaskulárne účinky mikafungínu a vplyv mikafungínu na uvoľňovanie histamínu, ktoré sa ukázali ako nadprahovo časovo závislé. Predĺženie času podávania infúzie znižujúce vrchol plazmatickej koncentrácie sa javilo ako efektívne v potláčaní týchto účinkov.
V prípade štúdií toxicity opakovaného podávania lieku u potkanov spočívali známky hepatotoxicity v zvýšení pečeňových enzýmov a v degeneratínych zmenách hepatocytov, ktoré boli sprevádzané známkami kompenzačnej regenerácie. U psov spočívali vplyvy na pečeň v náraste jej hmotnosti
a v centrilobulárnej hypertrofii, degeneratívne zmeny hepatocytov neboli zaznamenané.
Počas 26-týždňových štúdií s opakovaným podávaním liečiva sa u potkanov pozorovala vakuolizácia epitelu obličkových panvičiek, ako aj vakuolizácia a zhrubnutie (hyperplázia) epitelu močového mechúra. V druhej 26-týždňovej štúdii sa hyperplázia buniek prechodového epitelu močového mechúra objavila s podstatne menšou incidenciou. Tieto zistenia sa v období následného 18- mesačného sledovania ukázali ako reverzibilné. V týchto štúdiách na potkanoch bol mikafungín podávaný dlhšie (6 mesiacov), ako je zvyčajná dĺžka podávania u pacientov (pozri časť 5.1).
Mikafungín hemolyzoval králičiu krv in vitro. Znaky hemolytickej anémie sa pozorovali u potkanov pri opakovanom podaní mikafungínu formou injekčného bolusu. V štúdiách s opakovaným podaním liečiva u psov sa hemolytická anémia nepozorovala.
V reprodukčných štúdiách a v štúdiách zameraných na vývojovú toxicitu bola zaznamenaná znížená pôrodná hmotnosť mláďat. U králikov sa vyskytol jeden potrat pri dávke 32 mg/kg/deň. U potkanov mužského pohlavia, liečených intravenózne počas 9 týždňov, bola dokázaná vakuolizácia epiteliálnych duktálnych buniek nadsemenníkov, zvýšenie hmotnosti nadsemenníkov a zníženie počtu spermií (o'
15%), hoci v štúdiách trvajúcich 13 a 26 týždňov sa tieto zmeny neobjavili. U dospelých psov sa dokázala atrofia semenovodov s vakuolizáciou epitelu semenovodov a zníženie počtu spermií
v nadsemenníkoch počas prolongovanej liečby (39 týždňov), ale nie po 13-týždňovej liečbe. U juvenilných psov liečba trvajúca 39 týždňov neindukovala vznik lézií v semenníkoch
a nadsemenníkoch v závislosti od dávok na konci liečby, no v období bez liečby trvajúcom 13 týždňov bolo v skupine zotavujúcej sa po liečbe pozorované zvýšenie počtu lézií v závislosti od dávok. V
štúdii fertility a skorého embryonálneho vývoja u potkanov nebolo zaznamenané žiadne zhoršenie mužskej ani ženskej fertility.
V štandardnom súbore testov in vitro a in vivo, vrátane štúdie in vitro zameranej na neplánovanú syntézu DNA s použitím potkaních hepatocytov, nepreukázal mikafungín ani mutagénny, ani klastogénny potenciál.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Monohydrát laktózy
Kyselina citrónová, bezvodá (úprava pH) Hydroxid sodný (úprava pH)
6.2 Inkompatibility
Tento liek sa nesmie miešať alebo spoločne podávať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.
6.3 Čas použiteľnosti
Neotvorená liekovka: 3 roky. Rekonštituovaný koncentrát v liekovke:
Chemická a fyzikálna stabilita pripraveného koncentrátu je 48 hodín pri 25ºC po rekonštitúcii
s infúznym roztokom 9 mg/ml (0,9%) chloridu sodného alebo infúznym roztokom 50 mg/ml (5%)
glukózy.
Zriedený infúzny roztok:
Chemická a fyzikálna stabilita pripraveného koncentrátu je 96 hodín pri 25ºC, ak je chránený pred svetlom po zriedení infúznym roztokom 9 mg/ml (0,9%) chloridu sodného alebo infúznym roztokom
50 mg/ml (5%) glukózy.
Mycamine neobsahuje konzervačné látky. Z mikrobiologického hľadiska sa má rekonštituovaný
a zriedený roztok použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za dĺžku a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ a tieto nemajú byť dlhšie ako 24 hodín pri 2 až 8ºC, ak neboli rekonštitúcia a zriedenie vykonané za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Neotvorená liekovka: Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie. Podmienky na uchovávanie rekonštituovaného zriedeného lieku, pozri časť 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
10 ml injekčná liekovka zo skla Typ I s izobutyl-izoprénovou (laminovaná teflónom) gumenou zátkou a snímacie viečko. Injekčná liekovka je zabalená do UV-ochranného filmu.
Dodáva sa v balení po 1 injekčnej liekovke.
6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.
Mycamine sa nesmie miešať alebo podávať v infúzii spolu s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené nižšie. Použitím aseptických techník pri izbovej teplote sa Mycamine rekonštituuje a riedi nasledovne:
1. Z injekčnej liekovky sa musí odstrániť plastové viečko a zátka vydezinfikovať alkoholom.
2. 5 ml infúzneho roztoku 9 mg/ml (0,9%) chloridu sodného alebo infúzneho roztoku 50 mg/ml (5%) glukózy (odobraté zo 100 ml fľaše/vaku) sa má asepticky a pomaly vstreknúť do každej injekčnej liekovky po vnútornej stene. Koncentrát môže peniť, snažte sa preto množstvo peny minimalizovať. Aby sa pripravila požadovaná dávka v mg, musí sa rozpustiť dostatočný počet injekčných liekoviek Mycamine (pozri tabuľku nižšie).
3. Obsah liekovky sa má premiešať jemným krúživým pohybom. NETRIASŤ. Prášok sa úplne rozpustí. Koncentrát sa má použiť ihneď. Injekčná liekovka je len na jednorazové použitie. Preto, prosím, nepoužitý rekonštituovaný koncentrát ihneď zlikvidujte.
4. Z každej liekovky sa má odobrať všetok rekonštituovaný koncentrát a vrátiť do infúznej fľaše/vaku, z ktorej bol pôvodne odobratý. Zriedený infúzny roztok sa má použiť ihneď. Chemická a fyzikálna stabilita roztoku po zriedení opísanom vyššie je 96 hodín pri 25°C, ak je chránený pred svetlom.
5. Na dispergovanie zriedeného roztoku sa má infúzna fľaša/vak jemne prevrátiť, NIE prudko, aby sa predišlo speneniu. Nepoužívajte roztok, ak je zakalený alebo vyzrážaný.
6. Na ochranu pred svetlom sa má infúzna fľaša/vak so zriedeným infúznym roztokom vložiť
do uzatvoriteľného nepriehľadného vaku.
Príprava roztoku na infúziu
Dávkovani
e
(mg)
Použije sa
injekčná liekovka Mycamine (mg/vial)
Objem
chloridu sodného (0,9%) alebo glukózy
(5%) pridaný do injekčnej liekovky
Objem
(koncentrácia) rekonštituovaného prášku
Štandardná infúzia
(pridané do 100 ml) Konečná koncentrácia
50 1 x 50 5 ml približne 5 ml
(10 mg/ml)
100 1 x 100 5 ml približne 5 ml
(20 mg/ml)
0,5 mg/ml
1,0 mg/ml
150 1 x 100 + 1 x 50 5 ml približne 10 ml 1,5 mg/ml
200 2 x 100 5 ml približne 10 ml 2,0 mg/ml
Roztok sa má po rekonštitúcii a zriedení podať intravenóznou infúziou v priebehu približne 1 hodiny.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Astellas Pharma GmbH Neumarkter Str. 61
D-81673 München
Nemecko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
PRÍLOHA II
A. DRŽITEĽ POVOLENIA NA VÝROBU ZODPOVEDNÝ ZA UVOĽNENIE ŠARŽE
B. PODMIENKY REGISTRÁCIE
A. DRŽITEĽ POVOLENIA NA VÝROBU ZODPOVEDNÝ ZA UVOĽNENIE ŠARŽE
Meno a adresa výrobcu zodpovedného za uvoľnenie šarže
Astellas Ireland Co. Ltd
Killorglin Co. Kerry Írsko
B. PODMIENKY REGISTRÁCIE
• PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA TÝKAJÚCE SA DODÁVKY A POUŽITIA, KTORÉ SA VZŤAHUJÚ NA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis s obmedzením predpisovania (pozri Prílohu I: Súhrn charakteristických vlastností lieku, časť 4.2).
• PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA S OHĽADOM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVANIE LIEKU
Držiteľ rozhodnutia o registrácii zabezpečí, že pred uvedením lieku na trh dostanú predpisujúci kontrolný zoznam pre predpisujúcich, aby zabezpečili, že:
• Mycamine je kontraindikovaný u pacientov s diagnostikovanou precitlivenosťou na mikafungín alebo pomocné látky.
• Mycamine nemá byť používaný počas gravidity, pokiaľ to nie je nevyhnutné.
• Treba byť opatrný u pacientov:
- s ťažkým poškodením funkcie pečene,
- s chronickými chorobami pečene, ktoré sú známe ako preneoplastické stavy (napr. pokročilá fibróza pečene, cirhóza, vírusová hepatitída, novorodenecká žltačka alebo vrodené enzýmové poruchy),
- so súbežnou liečbou, ktorá má hepatotoxické a/alebo genotoxické účinky,
- s diagnózou hemolýzy, hemolytickou anémiou alebo s poškodením obličiek.
• U pacientov liečených sirolimom, nifedipínom alebo itrakonazolom v kombinácii s liekom Mycamine sa má monitorovať toxicita sirolimu, nifedipínu alebo itrakonazolu a dávkovanie sirolimu, nifedipínu alebo itrakonazolu sa má v prípade potreby znížiť.
• Pacienti majú byť starostlivo sledovaní pre prípad poškodenia pečene a zhoršenia renálnej funkcie.
• Na minimalizáciu rizika adaptívnej regenerácie a potenciálneho následného vzniku nádoru pečene sa odporúča v prípade signifikantného a pretrvávajúceho zvýšenia ALT/AST včasné prerušenie liečby.
• ĎAĽŠIE PODMIENKY
Systém dohľadu nad liekmi
Držiteľ rozhodnutia o registrácii (MAH) musí zabezpečiť, aby systém dohľadu nad liekmi opísaný
vo verzii schválenej 20. novembra 2007uvedenej v module 1.8.1. žiadosti o registráciu existoval a bol funkčný pred uvedením lieku na trh a po celý čas, kým je liek na trhu.
Plán riadenia rizík
MAH sa zaväzuje, že vykoná štúdie a uskutoční ďalšie aktivity súvisiace s dohľadom nad liekmi, ktoré sú podrobne uvedené v Pláne dohoľadu nad liekmi dohodnutom vo verzii 5.0 Plánu riadenia rizík (RMP) v module 1.8.2. žiadosti o registráciu a akýchkoľvek následných aktualizáciách RMP odsúhlasených CHMP.
V súlade so Smernicou CHMP o systémoch riadenia rizík liekov na humánne použitie
sa aktualizovaný Plán riadenia rizík má predložiť v rovnakom čase ako nasledujúca Periodická aktualizovaná správa o bezpečnosti (PSUR).
Okrem toho má byť predložený aktualizovaný RMP
• Ak by sa objavili nové informácie, ktoré môžu mať dopad na súčasnú bezpečnostnú špecifikáciu, plán dohľadu nad liekom alebo na aktivity na minimalizáciu rizika
• Do 60 dní od dosiahnutia dôležitého medzníka (pre dohľad nad liekom alebo minimalizácie rizika)
• Na žiadosť EMEA
PRÍLOHA III
OZNAČENIE OBALU A PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
A. OZNAČENIE OBALU
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE
ŠKATUĽA
1. NÁZOV LIEKU
Mycamine 50 mg prášok na infúzny roztok
Mikafungín
2. LIEČIVO
Injekčná liekovka obsahuje: 50 mg mikafungínu (ako sodnú soľ).
Po rekonštitúcii obsahuje každý ml 10 mg mikafungínu (ako sodnú soľ).
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Monohydrát laktózy, kyselina citrónová bezvodá a hydroxid sodný.
Ďalšie informácie sú v písomnej informácii pre používateľov.
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
1 injekčná liekovka
5. SPÔSOB A CESTA PODANIA
Na vnútrožilovú infúziu po rekonštitúcii a zriedení.
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, AK JE TO POTREBNÉ
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP:
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO
ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Astellas Pharma GmbH
Neumarkter Str. 61
D-81673 München
Nemecko
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/0/00/000/000
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže:
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
Zdôvodnenie neuvádzať informáciu v Braillovom písme sa akceptuje.
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA MALOM VNÚTORNOM OBALE
INJEKČNÁ LIEKOVKA
1. NÁZOV LIEKU A CESTA PODANIA
Mycamine 50 mg prášok na infúzny roztok
Mikafungín
Vnútorožilové použitie.
2. SPÔSOB PODÁVANIA
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP:
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Lot:
5. OBSAH V HMOTNOSTNÝCH, OBJEMOVÝCH ALEBO V KUSOVÝCH JEDNOTKÁCH
50 mg
6. INÉ
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE
ŠKATUĽA
1. NÁZOV LIEKU
Mycamine 100 mg prášok na infúzny roztok
Mikafungín
2. LIEČIVO
Injekčná liekovka obsahuje: 100 mg mikafungínu (ako sodnú soľ).
Po rekonštitúcii obsahuje každý ml 20 mg mikafungínu (ako sodnú soľ).
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Monohydrát laktózy, kyselina citrónová bezvodá a hydroxid sodný.
Ďalšie informácie sú v písomnej informácii pre používateľov.
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
1 injekčná liekovka
5. SPÔSOB A CESTA PODANIA
Na vnútrožilovú infúziu po rekonštitúcii a zriedení.
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, AK JE TO POTREBNÉ
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP:
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO
ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Astellas Pharma GmbH
Neumarkter Str. 61
D-81673 München
Nemecko
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/0/00/000/000
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže:
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
Zdôvodnenie neuvádzať informáciu v Braillovom písme sa akceptuje.
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA MALOM VNÚTORNOM OBALE
INJEKČNÁ LIEKOVKA
1. NÁZOV LIEKU A CESTA PODANIA
Mycamine 100 mg prášok na infúzny roztok
Mikafungín
Vnútorožilové použitie.
2. SPÔSOB PODÁVANIA
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP:
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Lot:
5. OBSAH V HMOTNOSTNÝCH, OBJEMOVÝCH ALEBO V KUSOVÝCH JEDNOTKÁCH
100 mg
6. INÉ
B. PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
Mycamine 50 mg prášok na infúzny roztok Mycamine 100 mg prášok na infúzny roztok Mikafungín
Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete používať Váš liek.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.
- Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
V tejto písomnej informácii pre používateľov:
1. Čo je Mycamine a na čo sa používa
2. Skôr ako použijete Mycamine
3. Ako používať Mycamine
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Mycamine
6. Ďalšie informácie
1. ČO JE MYCAMINE A NA ČO SA POUŽÍVA
Mycamine patrí medzi antifungálne lieky, pretože sa používa na liečbu infekcií spôsobených bunkami húb. Mycamine sa používa na liečbu hubových infekcií spôsobených bunkami húb alebo bunkami kvasiniek, ktoré sa volajú Candida. Mycamine je účinný na liečbu systémových infekcií (to sú také, ktoré prenikli dovnútra tela). Zasahuje do vytvárania jednej z častí bunkovej steny húb. Pre život a rast húb je potrebná neporušená bunková stena. Mycamine spôsobuje poruchy v ich bunkovej stene, čo vedie k neschopnosti húb žiť a rásť.
Váš lekár Vám predpíše Mycamine v nasledujúcich situáciách, ak nie je dostupná iná vhodná antifungálna liečba (pozri časť 2):
• Na liečbu u dospelých, dospievajúcich a detí so závažnou hubovou infekciou, ktorá sa volá invazívna kandidóza (infekcia, ktorá prenikla dovnútra tela).
• Na liečbu hubovej infekcie pažeráka (ezofágu) u dospelých a dospievajúcich vo veku ≥ 16 rokov, ak je vhodná liečba podaním do žily (intravenózne).
• Na liečbu dospelých, dospievajúcich a detí s rizikom vzniku hubovej infekcie rodu Candida, ktorá môže preniknúť do tela.
2. SKÔR AKO POUŽIJETE MYCAMINE Nepoužívajte Mycamine
- keď ste alergický (precitlivený) na mikafungín alebo na niektorú z ďalších zložiek lieku
Mycamine.
Buďte zvlášť opatrný pri používaní lieku Mycamine
Dlhodobá liečba mikafungínom u potkanov viedla k poškodeniu pečene a následným nádorom pečene. Možné riziko vzniku nádorov pečene u ľudí nie je známe, Váš lekár posúdi prínosy a riziká liečby liekom Mycamine pred začatím Vašej liečby. Povedzte, prosím, svojmu lekárovi, keď máte vážne
ťažkosti s pečeňou (napr. zlyhanie alebo zápal pečene) alebo máte neobvyklé pečeňové testy. Počas liečby budú funkcie Vašej pečene podrobnejšie sledované.
- ak máte hemolytickú anémiu (anémiu v dôsledku rozpadu červených krviniek) alebo hemolýzu
(rozpad červených krviniek).
- ak máte ťažkosti s obličkami (napr. zlyhanie obličiek alebo nezvyčajný funkčný test obličiek).
V takom prípade sa Váš lekár môže rozhodnúť podrobnejšie sledovať činnosť Vašich obličiek.
Používanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
Používanie lieku Mycamine s jedlom a nápojmi
Keďže sa liek Mycamine podáva vnútrožilovo (do žily), nie sú žiadne obmedzenia vzťahujúce sa k jedlu alebo nápojom.
Tehotenstvo a dojčenie
Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom. Mycamine sa nemá používať počas tehotenstva, pokiaľ to nie je nevyhnutné. Keď používate Mycamine, nemáte dojčiť.
Vedenie vozidla a obsluha strojov
Nie sú dostupné žiadne informácie o vplyve lieku Mycamine na schopnosť viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje. Oznámte, prosím, svojmu lekárovi, ak sa u Vás vyskytne akýkoľvek účinok, ktorý môže spôsobiť ťažkosti pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov.
Dôležité informácie o niektorých zložkách lieku Mycamine
Ak Vám lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, pred použitím tohto lieku sa spojte so svojím lekárom.
3. AKO POŽÍVAŤ MYCAMINE
Mycamine musí pripraviť a podať lekár alebo iný zdravotnícky pracovník. Mycamine sa má podávať raz denne pomalou vnútrožilovou infúziou (do žily). Váš lekár určí, aké množstvo lieku Mycamine denne dostanete.
Použitie u dospelých, dospievajúcich vo veku ≥ 16 rokov a starších pacientov
- Obvyklá dávka na liečbu invazívnej infekcie spôsobenej rodom Candida je 100 mg denne
pre pacienta s hmotnosťou 40 kg alebo viac a 2 mg/kg denne pre pacienta s hmotnosťou 40 kg alebo menej.
- Dávka na liečbu infekcie pažeráka spôsobenej rodom Candida je 150 mg pre pacientov
s hmotnosťou viac ako 40 kg a 3 mg/kg denne pre pacientov s hmotnosťou 40 kg alebo menej.
- Obvyklá dávka na prevenciu invazívnych infekcií rodom Candida je 50 mg denne pre pacientov s hmotnosťou viac ako 40 kg a 1 mg/kg denne pre pacientov s hmotnosťou 40 kg alebo menej.
Použitie u detí (vrátane novorodencov) a dospievajúcich vo veku < 16 rokov
- Obvyklá dávka na liečbu invazívnej infekcie spôsobenej rodom Candida je 100 mg denne
pre pacientov s hmotnosťou 40 kg alebo viac a 2 mg/kg denne pre pacientov s hmotnosťou 40 kg alebo menej.
- Obvyklá dávka na prevenciu invazívnych infekcií rodom Candida je 50 mg denne pre pacientov s hmotnosťou viac ako 40 kg a 1 mg/kg denne pre pacientov s hmotnosťou 40 kg alebo menej.
Ak použijete viac lieku Mycamine ako máte
Váš lekár sleduje Vaše reakcie a stav, aby stanovil potrebné dávkovanie lieku Mycamine. Ak sa napriek tomu obávate, že ste mohli dostať príliš veľa lieku Mycamine, ihneď to oznámte svojmu lekárovi alebo inému zdravotníckemu pracovníkovi.
Ak zabudnete použiť Mycamine
Váš lekár sleduje Vaše reakcie a stav, aby stanovil potrebné dávkovanie lieku Mycamine. Ak sa napriek tomu obávate, že ste mohli vynechať dávku lieku Mycamine, ihneď to oznámte svojmu lekárovi alebo inému zdravotníckemu pracovníkovi.
Ak prestanete požívať Mycamine
Nie sú známe žiadne príznaky z vysadenia liečby.
Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY
Tak ako všetky lieky, Mycamine môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Bezpečnosť lieku Mycamine sa hodnotila v klinických skúškach. V týchto skúškach boli zahrnutí
kriticky chorí pacienti, ktorí mali viacero iných zdravotných ťažkostí a boli liečení mnohými inými
liekmi.
Mycamine môže spôsobiť nasledujúce vedľajšie účinky:
Časté (postihujú 1 pacienta až 10 pacientov zo 100)
- abnormálne krvné testy (znížený počet bielych krviniek [leukopénia; neutropénia]); znížený počet
červených krviniek (anémia)
- znížený draslík v krvi (hypokaliémia); znížený horčík v krvi (hypomagnezémia); znížený vápnik v krvi (hypokalciémia)
- bolesť hlavy
- zápal žilovej steny (v mieste podania)
- nevoľnosť (nutkanie na vracanie); vracanie; hnačka; bolesť brucha
- abnormálne testy funkcie pečene (zvýšená alkalická fosfatáza; zvýšená aspartátaminotransferáza;
zvýšená alaninaminotransferáza)
- zvýšené žlčové farbivo v krvi (hyperbilirubinémia)
- vyrážka
- horúčka
- zimnica (trasenie)
Menej časté (postihujú 1 pacienta až 10 pacientov z 1 000)
- abnormálne krvné testy (znížený počet krvných buniek [pancytopénia]); znížený počet krvných doštičiek (trombocytopénia); zvýšený počet určitého typu bielych krviniek, ktoré sa volajú eozinofily; znížené množstvo albumínu v krvi (hypoalbuminémia)
- alergický záchvat (anafylaktická reakcia / anafylaktoidný šok); precitlivenosť
- zvýšené potenie
- znížený sodík v krvi (hyponatriémia); zvýšený draslík v krvi (hyperkaliémia); znížené fosfáty v krvi (hypofosfatémia); anorexia (porucha príjmu potravy)
- nespavosť (ťažkosti so spánkom); úzkosť; zmätenosť
- pocity letargie (ospalosť); chvenie; závrat; poruchy chuti
- zrýchlený srdcový tep; silnejšie údery srdca; nepravidelné údery srdca
- vysoký alebo nízky krvný tlak; začervenanie kože
- dýchavičnosť
- poruchy trávenia; zápcha
- zlyhanie pečene; zvýšené pečeňové enzýmy (gamma-glutamyltransferázy); žltačka (zožltnutie kože alebo očných bielok spôsobené ťažkosťami s pečeňou alebo krvou); znížený odtok žlče do čreva (cholestáza); zväčšená pečeň; zápal pečene
- svrbivá vyrážka (žihľavka); svrbenie; začervenanie kože (erytém)
- abnormálne funkčné testy obličiek (zvýšený kreatinín v krvi; zvýšená močovina v krvi); zhoršenie obličkového zlyhávania
- zvýšenie množstva enzýmu, ktorý sa volá laktátdehydrogenáza
- zrazenina v žile v mieste vpichu; zápal v mieste vpichu; bolesť v mieste vpichu; nahromadenie vody v tele
Zriedkavé (postihujú 1 pacienta až 10 pacientov z 10 000)
- anémia spôsobená rozpadom červených krviniek (hemolytická anémia), rozpad červených krviniek
(hemolýza)
Neznáme (frekvenciu nemožno odhadnúť z dostupných údajov)
- šok
- poškodenie pečeňových buniek, ktoré môže viesť k smrti
- problémy s obličkami; akútne zlyhanie obličiek
Nasledujúce reakcie boli hlásené častejšie u pediatrických pacientov ako u dospelých pacientov:
Časté (postihujú 1 pacienta až 10 pacientov zo 100)
- znížený počet krvných doštičiek (trombocytopénia)
- zrýchlený srdcový tep (tachykardia)
- vysoký alebo nízky tlak krvi
- zvýšené žlčové farbivo v krvi (hyperbilirubinémia); zväčšenie pečene
- akútne zlyhanie obličiek; zvýšené množstvo močoviny v krvi
Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárov alebo lekárnikovi.
5. AKO UCHOVÁVAŤ MYCAMINE
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
Nepoužívajte Mycamine po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na štítku injekčnej liekovky a na škatuli. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.
Neotvorená injekčná liekovka nevyžaduje zvláštne podmienky uchovávania. Rekonštituovaný koncentrát a zriedený infúzny roztok sa majú použiť ihneď.
Nepoužívajte zriedený infúzny roztok, ak je zakalený alebo vyzrážaný.
Na ochranu pred svetlom sa má infúzna fľaša/vak so zriedeným infúznym roztokom vložiť
do uzatvárateľného nepriehľadného vaku.
Injekčná liekovka je na jednorazové použitie. Preto, prosím, nespotrebovaný rekonštituovaný koncentrát ihneď zlikvidujte.
Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Informujte sa u svojho lekárnika, ako zlikvidovať lieky, ktoré už nepotrebujete. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.
Keďže Mycamine neobsahuje žiadne konzervačné látky, ktoré by zabránili znečisteniu baktériami, rekonštituovaný Mycamine sa má použiť okamžite. Tento liek môže pripraviť na použitie iba vyškolený zdravotnícky pracovník po starostlivom prečítaní celého návodu.
6. ĎALŠIE INFORMÁCIE
Čo Mycamine obsahuje
- Liečivo je sodná soľ mikafungínu.
1 injekčná liekovka obsahuje 50 mg alebo 100 mg mikafungínu (ako sodnú soľ).
- Ďalšie zložky sú monohydrát laktózy, kyselina citrónová bezvodá a hydroxid sodný.
Ako vyzerá Mycamine a obsah balenia
Mycamine 50 mg alebo 100 mg prášok na infúzny roztok je biely kompaktný prášok získaný vymrazením. Mycamine sa dodáva v balení, ktoré obsahuje 1 injekčnú liekovku.
Držiteľ rozhodnutia o registrácii Astellas Pharma GmbH Neumarkter Str. 61
D-81673 München
Nemecko
Výrobca
Astellas Ireland Co., Ltd. Killorglin, County Kerry Írsko
Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii:
België/Belgique/Belgien
Astellas Pharma B.V. Branch Erasmus Park/Parc Erasme Square Marie Curie 50
B-1070 Brüssel/Bruxelles
Tél/Tel: +32 (0)2 5580737
Luxembourg/Luxemburg
Astellas Pharma B.V. Branch Erasmus Park/Parc Erasme Square Marie Curie 50
B-1070 Brüssel/Bruxelles
Belgique/Belgien
Tél/Tel: +32 (0)2 5580737
България
Астелас Фарма Юръп Б.В./ЕВАГ
ул. ”Бигла” 6
София 1407
Teл.: + 359 2 862 53 72
Magyarország
Astellas Pharma Kft. Kelenhegyi út 43
H-1118 Budapest/B.III Tel.: +36 (06)1 3614673
Česká republika
Astellas Pharma s.r.o. Meteor Centre Office Park Sokolovská 100/94
CZ-18600 Praha 8
Tel: +420 236 080300
Malta
E.J. Busuttil Ltd. Niche
Triq ix-Xorrox
MT-B'kara BKP 12
Tel: +356 21 447184
Danmark
Astellas Pharma a/s
Naverland 4
DK-2600 Glostrup
Tlf: +45 43 430355
Nederland
Astellas Pharma B.V. Elisabethhof 19
NL-2353 EW Leiderdorp
Tel: +31 (0)71 5455745
Deutschland Norge
Eesti
Algol Pharma OÜ Peterburi tee 44
EE-11415 Tallinn
Tel: +372 6 056 014
Österreich
Astellas Pharma Ges.m.b.H. Linzer Straße 221/E02
A-1140 Wien
Tel: +43 (0)1 8772668
Ελλάδα
Astellas Pharmaceuticals AEBE
10ο χλµ Εθνικής Οδού, Αθηνών-Λαµίας
GR-14451 Μεταµόρφωση Αττικής,
Τηλ.: +30 210 2812640
Polska
Astellas Pharma Sp.z o.o. ul. Poleczki 21
PL-02-822 Warszawa
Tel.: + 48 (0) 225451 111
España
Astellas Pharma S.A.
Paseo del Club Deportivo n° 1
Bloque 14-2a
E-28223 Pozuelo de Alarcón, Madrid
Tel: +34 91 4952700
Portugal
Astellas Farma, Lda. Edifício Cinema
Rua José Fontana, n.°1, 1°Andar
P-2770-101 Paço de Arcos
Tel: +351 21 4401320
France
Astellas Pharma S.A.S.
114 rue Victor Hugo
F-92300 Levallois Perret
Tél: +33 (0)1 55917500
România
Astellas Pharma Internaţional Detalii de contact pentru România Calea Bucureştilor 283,
Otopeni 075100- RO Tel: +40 350 37 42
Ireland
Astellas Pharma Co. Ltd.
25, The Courtyard Kilcarbery Business Park Nangor Road
Clondalkin
IRL-Dublin 22
Tel: +353 (0)1 4671555
Slovenija
Veldos d.o.o. Germova 3
SI-8000 Novo Mesto
Tel: +386 733 80420
Ísland
Vistor hf. Hörgatúni 2
IS-210 Garðabær
Tel: +354 535 7000
Slovenská republika
Astellas Pharma s.r.o., organizačná zložka
Záborského ul. 29
SK-831 03 Bratislava 3
Tel: +421 2 4444 2157
Italia
Astellas Pharma S.p.A. Via delle Industrie 1
I-20061 Carugate (Milano) Tel: +39 (0)2 921381
Suomi/Finland
Algol Pharma Oy
PL 13
FIN-02611 Espoo/Esbo
Puh/Tel: +358 9 50991
Κύπρος
Astellas Pharmaceuticals AEBE
10ο χλµ Εθνικής Οδού, Αθηνών-Λαµίας
GR-14451 Μεταµόρφωση Αττικής,
Τηλ.: +30 210 2812640
Sverige
Astellas Pharma AB Haraldsgatan 5
S-41314 Göteborg
Tel: +46 (0)31 7416160
Latvija
Algol Pharma SIA Krūzes iela 3
Rīga, LV-1046
Tel: +371 7619365
United Kingdom
Astellas Pharma Ltd. Lovett House
Lovett Road, Staines Middlesex, TW18 3AZ Tel: +44 (0) 1784 419615
Lietuva
UAB Algol Pharma.
9-ojo Forto g. 70
LT-48179 Kaunas
Tel: +370 37 408 681
Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v {MM/RRRR}. Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov a zdravotníckych pracovníkov:
Mycamine sa nesmie miešať alebo podávať spolu s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené nižšie. Použitím aseptických techník pri izbovej teplote sa Mycamine rekonštituuje a riedi nasledovne:
1. Z injekčnej liekovky sa musí odstrániť plastové viečko a zátka vydezinfikovať alkoholom.
2. 5 ml infúzneho roztoku 9 mg/ml (0,9%) chloridu sodného alebo infúzneho roztoku 50 mg/ml (5%) glukózy (odobraté zo 100 ml fľaše/vaku) sa má asepticky a pomaly vstreknúť do každej injekčnej liekovky po vnútornej stene. Koncentrát môže peniť, snažte sa preto množstvo peny minimalizovať. Aby sa pripravila požadovaná dávka v mg, musí sa rozpustiť dostatočný počet injekčných liekoviek Mycamine (pozri tabuľku nižšie).
3. Obsah liekovky sa má premiešať jemným krúživým pohybom. NETRIASŤ. Prášok sa úplne rozpustí. Koncentrát sa má použiť ihneď. Injekčná liekovka je len na jednorazové použitie. Preto, prosím, nepoužitý rekonštituovaný koncentrát ihneď zlikvidujte.
4. Z každej liekovky sa má odobrať všetok rekonštituovaný koncentrát a vrátiť do infúznej fľaše/vaku. Zriedený infúzny roztok sa má použiť ihneď. Chemická a fyzikálna stabilita roztoku po zriedení opísanom vyššie je 96 hodín pri 25°C, ak je roztok chránený pred svetlom.
5. Na dispergovanie zriedeného roztoku sa má infúzna fľaša/vak jemne prevrátiť, NIE prudko, aby sa predišlo speneniu. Nepoužívajte roztok, ak je zakalený alebo vyzrážaný.
6. Na ochranu pred svetlom sa má infúzna fľaša/vak so zriedeným infúznym roztokom vložiť
do uzatvoriteľného nepriehľadného vaku.
Príprava roztoku na infúziu
Dávkovanie
(mg)
Použije sa
injekčná liekovka Mycamine (mg/vial)
Objem chloridu
sodného (0,9%) alebo glukózy (5%) pridaný do injekčnej liekovky
Objem
(koncentrácia) rekonštituovaného prášku
Štandardná
infúzia (pridané do 100 ml) Konečná
koncentrácia
50 1 x 50 5 ml približne 5 ml (10 mg/ml) 0,5 mg/ml
100 1 x 100 5 ml približne 5 ml (20 mg/ml) 1,0 mg/ml
150 1 x 100 + 1 x 50 5 ml približne 10 ml 1,5 mg/ml
200 2 x 100 5 ml približne 10 ml 2,0 mg/ml