o alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Potenciálna mobilizácia nádorových buniek u pacientov s lymfómom a mnohopočetnými myelómami
Účinky potenciálnej reinfúzie nádorových buniek neboli adekvátne skúmané.
Pri použití Mozobilu spolu s G-CSF na mobilizáciu krvotvorných kmeňových buniek u pacientov s lymfómom alebo mnohopočetnými myelómami sa nádorové bunky môžu uvoľniť z drene a následne zozbierať v leukaferéznom produkte. Klinická závažnosť teoretického rizika mobilizácie nádorových buniek nie je úplne vysvetlená. Pri klinických skúšaniach u pacientov s ne-Hodgkinovským lymfómom a mnohopočetnými myelómami nebola pozorovaná mobilizácia nádorových buniek plerixaforom.
Mobilizácia nádorových buniek u pacientov s leukémiou
V programe milosrdného používania (compassionate use programme) boli Mozobil a G-CSF podávaný pacientom s akútnou myelogénnou leukémiou a leukémiou buniek plazmy. V niektorých prípadoch sa u týchto pacientov zvýšil počet leukemických buniek v obehu. Na účely mobilizácie krvotvorných kmeňových buniek môže plerixafor spôsobovať aj mobilizáciu leukemických buniek a následnú kontamináciu výsledku aferézy. Z tohto dôvodu sa plerixafor neodporúča na mobilizáciu krvotvorných kmeňových buniek a ich odber u pacientov s leukémiou.
Hematologické účinky
Hyperleukocytóza
Podávanie lieku Mozobil v spojení s G-CSF zvyšuje množstvo leukocytov v obehu a taktiež populácií krvotvorných kmeňových buniek. Počas liečby liekom Mozobil je potrebné sledovať počty bielych
krviniek. Pri podávaní lieku Mozobil pacientom s počtami neutrofilov v periférnej krvi nad
50 000 buniek/μl je potrebné riadiť sa klinickým úsudkom.
Trombocytopénia
Trombocytopénia patrí k známym komplikáciám aferézy a bola pozorovaná aj u pacientov dostávajúcich Mozobil. Počty krvných doštičiek je potrebné sledovať u všetkých pacientov, ktorí dostávajú Mozobil a absolvujú aferézu.
Laboratórne monitorovanie
Počas používania lieku Mozobil a aferézy je potrebné monitorovať počty bielych krviniek a krvných doštičiek.
Alergické reakcie
Mozobil bol v menej častých prípadoch spojovaný s potenciálnymi systémovými reakciami, ktoré súviseli s podkožným injekčným podávaním, ako je žihľavka, periorbitálny opuch, dyspnoe, alebo hypoxia (pozri časť 4.8). Tieto príznaky reagovali na liečbu (napr. antihistaminiká, kortikosteroidy, hydratácia alebo podávanie kyslíka) alebo spontánne ustúpili. S ohľadom na potenciál týchto účinkov je potrebné použiť vhodnú profylaxiu.
Vazovagálne reakcie
Po podaní podkožnej injekcie sa môžu vyskytovať vazovagálne reakcie, ortostatická hypotenzia alebo synkopa (pozri časť 4.8). S ohľadom na potenciál týchto účinkov je potrebné použiť vhodnú profylaxiu.
Splenomegália
V predklinických skúšaniach boli pozorované zvýšené absolútne a relatívne hmotnosti sleziny súvisiace s extramedulárnou hematopoézou po dlhodobejšom (2 až 4 týždne) každodennom podkožnom podávaní plerixaforu u potkanov pri dávkach približne štvornásobne vyšších ako je odporúčaná dávka u ľudí.
Účinok plerixaforu na veľkosť sleziny u pacientov sa v klinických skúšaniach výslovne nevyhodnocoval. Možnosť, že plerixafor v spojení s G-CSF môže spôsobiť zväčšenie sleziny, nemôže byť vylúčená. S ohľadom na veľmi zriedkavý výskyt porušenia sleziny po podávaní G-CSF je potrebné vyšetriť jednotlivcov, ktorí dostávajú Mozobil v spojení s G-CSF a sťažujú sa na bolesti v ľavej hornej časti brušnej dutiny alebo bolesti lopatky alebo ramena, na neporušenosť sleziny.
Sodík
Mozobil obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t. j. v podstate neobsahuje žiadny sodík.
4.5 Liekové a iné interakcie
Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. Testy in vitro preukázali, že plerixafor nebol metabolizovaný enzýmami P450 CYP, a že neinhiboval ani neindukoval enzýmy P450 CYP.
V klinických skúšaniach s pacientmi s lymfómom ne-Hodgkinovho typu nemalo pridanie rituximabu k mobilizačnej dávkovacej schéme plerixaforu a G-CSF vplyv na bezpečnosť pacienta ani na výťažok buniek CD34+.
4.6 Gravidita a laktácia
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o používaní plerixafor u gravidných žien.
Na základe farmakodynamického mechanizmu účinku sa predpokladá, že pri podávaní počas gravidity plerixafor može spôsobiť kongenitálne malformácie. Skúšania na zvieratách preukázali teratogenitu (pozri časť 5.3). Mozobil sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ si klinický stav ženy nevyhnutne nevyžaduje liečbu s plerixaforom. Ženy vo fertilnom veku musia liečby používať účinnú
antikoncepciu počas.
Nie je známe, či sa plerixafor uvoľňuje do ľudského materského mlieka. Riziko pre dojčiace dieťa nemožno vylúčiť. Počas liečby Mozobilom sa dojčenie musí prerušiť.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkov na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Mozobil môže ovplyvňovať schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Niektorí pacienti pociťovali závraty, únavu alebo vazovagálne reakcie; z tohto dôvodu sa odporúča zvýšená opatrnosť pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov.
4.8 Nežiaduce účinky
Údaje o bezpečnosti lieku Mozobil v súvislosti s G-CSF u onkologických pacientov s lymfómom a mnohopočetnými myelómami boli získané v rámci 2 skúšaní fázy III kontrolovaných placebom a 10 skúšaní fázy II bez kontroly s 543 pacientmi. Pacienti boli liečení prevažne dennými dávkami
0,24 mg/kg plerixaforu, podávanými podkožnou injekciou. Expozícia plerixaforu pri týchto skúšaniach sa pohybovala v rozsahu od 1 do 7 po sebe nasledujúcich dní (medián = 2 dni).
V dvoch skúšaniach fázy III s pacientmi s ne-Hodgkinovským lymfómom a mnohopočetnými myelómami (AMD3100-3101, resp. AMD3100-3102), bolo liečených celkom 301 pacientov v skupine G-CSF a Mozobil a 292 pacientov v skupine G-CSF a placebo. Pacienti dostávali denne ráno
dávky 10 μg/kg G-CSF počas 4 po sebe nasledujúcich dní pred podaním prvej dávky plerixaforu alebo placeba a každé ráno pred aferézou. Nežiaduce účinky sa vyskytovali častejšie v prípade lieku
Mozobil a G-CSF ako v prípade placeba a G-CSF a boli vykázané ako súvisiace u ≥ 1 % pacientov, ktorí dostávali Mozobil, počas mobilizácie krvotvorných kmeňových buniek a aferézy a pred chemoterapiou/ablačnou liečbou v rámci prípravy na transplantáciu. Prehľad sa uvádza v Tabuľke 1. Nežiaduce účinky sú zoradené podľa tried orgánových systémov a frekvencie výskytu. Frekvencie sú
definované podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté
(≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí podľa klesajúcej závažnosti.
Žiadne významné rozdiely vo výskyte nežiaducich účinkov medzi liečebnými skupinami neboli pozorované od chemoterapie/ablačnej liečby v rámci prípravy na transplantáciu až do 12 mesiacov po transplantácii.
Tabuľka 1. Nežiaduce reakcie vyskytujúce sa častejšie s Mozobilom ako s placebom a považované za súvisiace s Mozobilom počas mobilizácie a aferézy v skúšaniach fázy III
Poruchy imunitného systému
Menej časté Alergické reakcie*
Psychické poruchy
Časté Nespavosť
Poruchy nervového systému
Časté Závrat, bolesti hlavy
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté Hnačka, nauzea
Časté Vracanie, bolesti brucha, žalúdočné ťažkosti, dyspepsia, abdominálna distenzia, zápcha, plynatosť, orálna hypoestézia, sucho v ústach
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté Hyperhidróza, erytém
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Časté Artralgia, muskuloskeletárne bolesti
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté Reakcie miesta vpichu injekcie a podania infúzie
Časté Únava, malátnosť
* Tieto príhody zahŕňali jednu alebo viaceré z týchto možností: žihľavka (n = 2), periorbitálny opuch (n = 2),
dyspnoe (n = 1) alebo hypoxia (n = 1). Príznaky týchto príhod boli spravidla mierne až stredne závažné a vyskytovali sa približne 30 minút po podaní Mozobilu.
Nežiaduce účinky hlásené u pacientov s lymfómom a mnohopočetnými myelómami, ktorí dostávali Mozobil pri kontrolovaných skúšaniach fázy III a nekontrolovaných skúšaniach, vrátane skúšania fázy II lieku Mozobil ako monoterapie pri mobilizácii krvotvorných kmeňových buniek, sú podobné.
Neboli pozorované významnejšie rozdiely výskytu nežiaducich účinkov u onkologických pacientov podľa ochorenia, veku ani pohlavia.
Infarkt myokardu
Pri klinických skúšaniach dostalo 7 zo 679 onkologických pacientov po mobilizácii krvotvorných kmeňových buniek plerixaforom a G-CSF infarkt myokardu. Všetky tieto príhody sa vyskytli najmenej 14 dní po poslednom podaní lieku Mozobil. Okrem toho dve onkologické pacientky v
programe milosrdného používania dostali infarkt myokardu po mobilizácii krvotvorných kmeňových
buniek plerixaforom a G-CSF. K jednej z týchto príhod došlo 4 dni po poslednom podaní lieku Mozobil. Absencia časovej súvislosti u 8 a 9 pacientov, v spojení s rizikovým profilom pacientov s infarktom myokardu nenasvedčuje, že Mozobil prináša nezávislé riziko infarktu myokardu u pacientov, ktorí dostávali aj G-CSF.
Hyperleukocytóza
Počty bielych krviniek na úrovni 100 x 109/l alebo vyššej boli zaznamenané v deň pred aferézou alebo v deň aferézy u 7 % pacientov, ktorí dostávali Mozobil, a u 1 % pacientov, ktorí dostávali placebo v skúšaniach fázy III. Neboli pozorované žiadne komplikácie ani klinické príznaky leukostázy.
Vazovagálne reakcie
Pri klinických skúšaniach lieku Mozobil u onkologických a zdravých dobrovoľníkov pociťovalo menej ako 1 % probandov vazovagálne reakcie (ortostatická hypotenzia alebo synkopa) po podkožnom podaní plerixaforu v dávke ≤ 0,24 mg/kg. Väčšina týchto príhod sa vyskytovala do 1 hodiny od podania lieku Mozobil.
Poruchy gastrointestinálneho traktu
V klinických skúšaniach lieku Mozobil u onkologických pacientov sa vyskytli zriedkavé správy o závažných gastrointestinálnych príhodách vrátane hnačky, nauzey, vracania a bolestí žalúdka.
Parestézie
U onkologických pacientov, ktorí sa podrobujú autológnej transplantácii, sú často pozorované parestézie po liečbe na viaceré ochorenia. V skúšaní fázy III kontrolovanom placebom bol výskyt parestézií v skupinách dostávajúcich plerixafor a placebo 20,6 % a 21,2 %, v uvedenom poradí.
Pacienti vo vyššom veku
V dvoch klinických skúšaniach plerixaforu s kontrolou placebom bolo 24 % pacientov starších ako
≥ 65 rokov. U týchto starších pacientov neboli pozorované významnejšie rozdiely výskytu nežiaducich účinkov v porovnaní s mladšími pacientmi.
4.9 Predávkovanie
Nebol hlásený žiadny prípad predávkovania. Na základe obmedzených údajov pri použití dávok vyšších ako je odporúčaná dávka až do 0,48 mg/kg sa môže zvýšiť frekvencia porúch a ochorení gastrointestinálneho traktu, vazovagálnych reakcií, ortostatickej hypotenzie alebo synkopy.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: iné imunomodulátory/imunostimulanciá; kód ATC: L03AX16. Mechanizmus pôsobenia
Plerixafor je derivátom bicyklamu, selektívneho reverzibilného antagonistu receptoru chemokínu
CXCR4 a blokuje väzbu svojho príbuzného ligandu, faktora-1α odvodeného od stromálnych buniek (SDF-1α), známeho aj ako CXCL12. Predpokladá sa, že leukocytóza a zvýšené hladiny krvotvorných progenitorových buniek v obehu, indukované plerixaforom, sú spôsobené narušením väzby CXCR4 na jeho príbuzný ligand, čo má za dôsledok vznik zrelých a pluripotentných buniek v systémovom obehu. Bunky CD34+ mobilizované plerixaforom sú funkčné a schopné uchytenia a majú dlhodobý repopulačný potenciál.
Klinická účinnosť
V dvoch randomizovaných kontrolovaných skúšaniach fázy III dostávali pacienti s ne- Hodgkinovským lymfómom alebo mnohopočetnými myelómami dostávali Mozobil 0,24 mg/kg alebo placebo každý večer pred aferézou. Pacienti dostávali denne ráno dávky G-CSF 10 μg/kg počas 4 po sebe nasledujúcich dní pred podaním prvej dávky plerixaforu alebo placeba a každé ráno pred aferézou. Optimálne (5 alebo 6 x 106 buniek/kg) a minimálne (2 x 106 buniek/kg) počty buniek CD34+/kg za určený počet dní, a taktiež primárne kombinované konečné ukazovatele, ktoré zahŕňali aj úspešné uchytenie, sú uvedené v tabuľke 2 a 4; podiel pacientov dosahujúcich optimálne počty buniek CD34+/kg v deň aferézy sú uvedené v tabuľke 3 a 5.
Tabuľka 2. Výsledky skúšania AMD3100-3101 z hľadiska účinnosti – mobilizácia buniek
CD34+ u pacientov s ne-Hodgkinovským lymfómom
Konečný ukazovateľ účinnostib
Mozobil a
G-CSF
(n = 150)
Placebo a
G-CSF
(n = 148)
Hodnota pa
Pacienti, ktorí dosiahli ≥ 5 x 106 buniek/kg za
≤ 4 dni aferézy a úspešné uchytenie
Pacienti, ktorí dosiahli ≥ 2 x 106 buniek/kg za
86 (57,3 %) 28 (18,9 %) < 0,001
≤ 4 dni aferézy a úspešné uchytenie 126 (84,0 %) 64 (43,2 %) < 0,001
a Hodnota p vypočítaná použitím Pearsonovho testu chí-kvadrát
b Štatisticky významne väčší počet pacientov dosiahol ≥ 5 x 106 buniek/kg za ≤ 4 dní aferézy s Mozobil a G-CSF (n = 89;
59,3 %) ako s placebom a G-CSF (n = 29; 19,6 %), p < 0,001; štatisticky významne väčší počet pacientov dosiahol
≥ 2 x 106 buniek/kg za ≤ 4 dní aferézy s Mozobilom a G-CSF (n = 130; 86,7 %) ako s placebom a G-CSF (n = 70; 47,3 %), p < 0,001.
Tabuľka 3. Skúšanie AMD3100-3101 – Podiel pacientov, ktorí dosiahli ≥ 5 x 106 buniek
CD34+/kg do dňa aferézy u pacientov s ne-Hodgkinovským lymfómom
Dní
Podiela
s Mozobil a G-CSF (n = 147b)
Podiela
s placebom a G-CSF (n = 142b)
1 27,9 % 4,2 %
2 49,1 % 14,2 %
3 57,7 % 21,6 %
4 65,6 % 24,2 %
a Percentá stanovené Kaplan-Meierovej metódou
b n zahŕňa všetkých pacientov, ktorí absolvovali najmenej jeden deň aferézy
Tabuľka 4. Výsledky skúšania AMD3100-3102 z hľadiska účinnosti – mobilizácia buniek
CD34+ u pacientov s mnohopočetnými myelómami
Konečný ukazovateľ účinnostib
Mozobil a
G-CSF
(n = 148)
Placebo a
G-CSF
(n = 154)
Hodnota pa
Pacienti, ktorí dosiahli ≥ 6 x 106 buniek/kg za
≤ 2 dni aferézy a úspešné uchytenie
104 (70,3 %) 53 (34,4 %) < 0,001
a Hodnota p bola vypočítaná pomocou štatistiky Cochrana-Mantela-Haenszela blokovanej začiatočnými počtami krvných doštičiek
b Štatisticky významný vyšší počet pacientov dosiahol ≥ 6 x 106 buniek/kg za ≤ 2 dní aferézy s Mozobil a G-CSF (n = 106;
71,6 %) ako s placebom a G-CSF (n = 53; 34,4 %), p < 0,001; štatisticky významne vyšší počet pacientov dosiahol
≥ 6 x 106 buniek/kg za ≤ 4 dni aferézy s Mozobilom a G-CSF (n = 112; 75,7 %) ako s placebom a G-CSF (n = 79; 51,3 %), p < 0,001; štatisticky významne viac pacientov dosiahlo ≥ 2 x 106 buniek/kg za ≤ 4 dni aferézy s Mozobilom a G-CSF (n =
141; 95,3 %) ako s placebom a G-CSF (n = 136; 88,3 %), p = 0,031.
Tabuľka 5. Skúšanie AMD3100-3102 – Podiel pacientov, ktorí dosiahli ≥ 6 x 106 buniek
CD34+/kg do dňa aferézy u pacientov s mnohopočetnými myelómami
Dní Podiela
s Mozobil a G-CSF (n = 144b)
Podiela
s placebom a G-CSF (n = 150b)
1 54,2 % 17,3 %
2 77,9 % 35,3 %
3 86,8 % 48,9 %
4 86,8 % 55,9 %
a Percentá stanovené Kaplan-Meierovej metódou
b n zahŕňa všetkých pacientov, ktorí absolvovali najmenej jeden deň aferézy
Zachraňovaní pacienti
V štúdii AMD3100-3101 bolo 62 pacientov (10 v skupine Mozobil + G-CSF a 52 v skupine s placebom + G CSF skupina), ktorí nedokázali mobilizovať dostatočný počet buniek CD34+, preto sa
nemohli podrobiť transplantácii, ktorí boli prijatí do otvorenej záchrannej štúdie s Mozobilom a G- CSF. Z týchto pacientov bolo 55 % (34 zo 62) mobilizovaných s ≥ 2 x106/kg CD34+ buniek a ich uchytenie bolo úspešné. V štúdii AMD3100-3102 bolo do záchrannej procedúry prijatých 7 pacientov (všetci zo skupiny placebo + G-CSF). Z týchto pacientov bolo 100 % (7 zo 7) mobilizovaných s ≥ 2 x106 kg CD34+ buniek a ich uchytenie bolo úspešné.
Dávka krvotvorných kmeňových buniek použitých pri každej transplantácii bola stanovovaná realizátorom skúšania a nie všetky zhromaždené krvotvorné kmeňové bunky museli byť nevyhnutne transplantované. U pacientov po transplantácii v skúšaniach fázy III bol medián času do uchytenia neutrofilov (10 - 11 dní), medián času do uchytenia krvných doštičiek (18 - 20 dní) a životnosť štepu do 12 mesiacov po transplantácii podobné v skupinách, ktoré dostávali Mozobil i placebo.
Údaje o mobilizácii a uchytení z podporných skúšaní fázy II (dávka plerixafor 0,24 mg/kg sa podávala večer alebo ráno pred aferézou) u pacientov s ne-Hodgkinovským lymfómom, Hodgkinovou chorobou alebo mnohopočetnými myelómami boli podobné údajom zo skúšania fázy III.
V skúšaní kontrolovanom placebom sa hodnotil násobok zvýšenia počtu buniek CD34+ v periférnej krvi (bunky/μl) za 24-hodinové obdobie odo dňa pred prvou aferézou do dňa bezprostredne predchádzajúceho prvej aferéze (Tabuľka 6). Počas tohto 24-hodinového obdobia sa podávala prvá dávka plerixaforu 0,24 mg/kg alebo placeba 10 - 11 hodín pred aferézou.
Tabuľka 6. Násobok zvýšenia počtu buniek CD34+ v periférnej krvi po podaní Mozobilu
Skúšanie
Mozobil a G-CSF Placebo a G-CSF
Priemer
(ŠO) Medián
Priemer
(ŠO)
AMD3100-3101 5,0 6,1 (5,4) 1,4 1,9 (1,5) AMD3100-3102 4,8 6,4 (6,8) 1,7 2,4 (7,3)
Vo farmakodynamických skúšaniach na zdravých dobrovoľníkoch so samotným plerixaforom bol
vrchol mobilizácie buniek CD34+ pozorovaný 6 až 9 hodín po podaní. Vo farmakodynamických skúšaniach plerixaforu na zdravých dobrovoľníkoch v spojení s G-CSF podávaným v rovnakej dávkovacej schéme ako pri skúšaniach na pacientoch bolo pozorované dlhodobé zvýšenie počtu CD34+ v periférnej krvi 4 až 18 hodín po podaní plerixaforu s vrcholom odpovede medzi 10 a 14 hodinou.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika plerixafora sa vyhodnocovala u pacientov s lymfómom a mnohopočetnými myelómami pri úrovni klinickej dávky 0,24 mg/kg po predchádzajúcej liečbe s G-CSF (10 μg/kg raz denne počas 4 po sebe nasledujúcich dní).
Absorpcia
Plerixafor sa rýchlo absorbuje po podkožnej injekcii a dosahuje vrcholové koncentrácie približne za
30 - 60 minút (tmax). Po podkožnom podaní dávky 0,24 mg/kg pacientom po predchádzajúcej 4-dňovej terapii G-CSF dosiahla maximálna koncentrácia v plazme (Cmax) a systémová expozícia (AUC0-24) plerixafora 887 ± 217 ng/ml a 4 337 ± 922 ng.hod/ml, v uvedenom poradí.
Distribúcia
Plerixafor sa mierne viaže na proteíny ľudskej plazmy až do 58 %. Zdanlivý distribučný objem plerixafora u ľudí je 0,3 l/kg čo preukazuje, že plerixafor sa v prevažnej miere obmedzuje, nie však výhradne, na tekutiny mimocievneho priestoru.
Metabolizmus
Plerixafor nie je metabolizovaný in vitro použitím ľudských pečeňových mikrozómov ani ľudských primárnych hepatocytov a nevykazuje žiadny inhibičný účinok in vitro vo vzťahu k hlavným enzýmom CYP450 metabolizujúcim lieky (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4/5). V skúšaniach in vitro s ľudskými hepatocytmi plerixafor neindukuje enzýmy CYP1A2, CYP2B6 a CYP3A4. Tieto zistenia naznačujú, že plerixafor má nízky potenciál účasti v interakciách medzi liekmi podmienených P450.
Vylučovanie
Hlavnou cestou vylučovania plerixafora je moč. Po dávke 0,24 mg/kg u zdravých dobrovoľníkov s normálnou funkciou obličiek bolo približne 70 % dávky vylúčených v nezmenenej podobe v moči počas prvých 24 hodín po podaní. Polčas vylučovania (t1/2) v plazme je 3 - 5 hodín.
Špeciálne skupiny pacientov
Poškodenie obličiek
Po jednej dávke 0,24 mg/kg plerixafora sa klírens u probandov s rôznym stupňom poruchy funkcie obličiek znížil a bol v pozitívnej korelácii s klírensom kreatinínu (CrCl). Priemerné hodnoty AUC0-24 plerixafora u probandov s miernou (CrCl 51 - 80 ml/min), stredne závažnou (CrCl 31 - 50 ml/min) a závažnou (CrCl ≤ 30 ml/min) poruchou funkcie obličiek dosiahli 5 410, 6 780 a 6 990 ng.hod/ml, v uvedenom poradí, a boli vyššie ako expozícia pozorovaná u zdravých probandov s normálnou funkciou obličiek (5 070 ng.hod/ml). Porucha funkcie obličiek nemá žiadny vplyv na Cmax.
Pohlavie
Farmakokinetická analýza jednotlivých skupín nepreukázala žiadny vplyv pohlavia na farmakokinetiku plerixafora.
Starší pacienti
Farmakokinetická analýza jednotlivých skupín nepreukázala žiadny vplyv veku na farmakokinetiku plerixafora.
Pediatrickí pacienti
Farmakokinetické údaje u pediatrických pacientov sú len obmedzené.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Výsledky jednodávkových subkutánnych štúdií na potkanoch a myšiach preukázali, že plerixafor dokáže indukovať prechodné, avšak závažné neuromuskulárne účinky (nekoordinované pohyby), účinky podobné na sedatíva (hypoaktivita), dyspnoe, ventrálnu alebo laterálnu rekumbenciu alebo svalové kŕče. K ďalším účinkom systematicky pozorovaným pri skúšaniach na zvieratách s opakovaným podávaním dávky patrili zvýšené hladiny bielych krviniek v obehu a zvýšená exkrécia
vápnika a horčíka v moči u potkanov a psov, mierne zvýšenie hmotnosti sleziny u potkanov, a hnačka a tachykardia u psov. Histopatologické zistenia extramedulárnej krvotvorby boli pozorované v pečeni a slezine potkanov alebo psov. Spravidla bolo jedno alebo viaceré takéto zistenia pozorované pri rádovo rovnakých alebo mierne vyšších systémových expozíciách ako sú klinické expozície u ľudí.
Skúšania farmakologickej bezpečnosti s intravenózne podávaným plerixaforom na potkanoch preukázali tlmiace respiratórne a srdcové účinky pri systémových expozíciách mierne vyšších ako klinické expozície u ľudí, zatiaľ čo pri podkožnej aplikácii boli zistené respiratórne a srdcovo- vaskulárne účinky iba pri vyššej systemovej expozícii.
SDF-1α a CXCR4 zohrávajú významnú úlohu pri embryofetálnom vývoji. Preukázalo sa, že plerixafor spôsobuje zvýšenie resorpcie, zníženie hmotnosti plodu, spomalenie skeletárneho vývoja a zvýšenie počtu abnormalít plodu u potkanov a králikov. Údaje získané na zvieracích modeloch nasvedčujú tiež na moduláciu krvotvorby plodu, vaskularizácie a cerebelárneho vývoja SDF-1α a CXCR4. Systémová expozícia na úrovni bez pozorovaných nežiaducich účinkov bola z hľadiska teratogénnych účinkov u potkanov a králikov rádovo rovnaká alebo nižšia ako zisťovaná u pacientov pri terapeutických dávkach. Tento teratogénny potenciál je pravdepodobne spôsobovaný jeho farmakodynamickým mechanizmom pôsobenia.
V skúšaniach distribuovaných koncentrácií na potkanoch bol izotópovo značený plerixafor detegovaný v reproduktívnych orgánoch (semenníky, vaječníky, maternica) dva týždne po jednej dávke alebo po 7 denne opakovaných dávkach u samcov a po 7 denne opakovaných dávkach u samíc. Rýchlosť vylučovania z tkanív bola pomalá.
Potenciálne účinky plerixaforu na plodnosť mužov i žien a na popôrodný vývoj neboli v neklinických skúšaniach hodnotené.
Skúšania karcinogenity s plerixaforom sa neuskutočnili. Plerixafor nebol genotoxický v adekvátnom súbore testov genotoxicity.
Pri intermitentnom podávaní plerixafor inhiboval v modeloch in vivo rast nádorov ne- Hodgkinovského lymfómu, glioblastómu, meduloblastómu a akútnej lymfoblastovej leukémie. Bol zaznamenaný zvýšený rast ne-Hodgkinovského lymfómu po kontinuálnom podávaní plerixaforu počas
28 dní. Predpokladá sa, že potenciálne riziko spojené s týmto účinkom bude nízke, s ohľadom na krátku dobu podávania plerixaforu u ľudí.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Chlorid sodný
Kyselina chlorovodíková, koncentrovaná (na úpravu pH) Hydroxid sodný, v prípade potreby (na úpravu pH)
Voda pre injekcie
6.2 Inkompatibility
Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa liek Mozobil nesmie miešať s inými liekmi.
6.3 Čas použiteľnosti
Neotvorená injekčná liekovka
3 roky.
Po otvorení
Z mikrobiologického hľadiska by sa liek mal použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za časy a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Číre sklenené injekčné liekovky 2 ml so zátkou z chlórobutylového a butylového kaučuku a hliníkového tesnenia s plastovým otváracím viečkom. Každá injekčná liekovka obsahuje 1,2 ml roztoku.
Veľkosť balenia je 1 injekčná liekovka.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Genzyme Európa B.V., Gooimeer 10, NL-1411 DD Naarden, Holandsko.
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
PRÍLOHA II
A. DRŽITEĽ POVOLENIA NA VÝROBU ZODPOVEDNÝ ZA UVOĽNENIE ŠARŽE
B. PODMIENKY REGISTRÁCIE
A. DRŽITEĽ POVOLENIA NA VÝROBU ZODPOVEDNÝ ZA UVOĽNENIE ŠARŽE
Názov a adresa výrobcu zodpovedného za uvoľnenie šarže
Genzyme Ltd.
37 Hollands Road Haverhill, Suffolk CB9 8PU
Veľká Británia
B. PODMIENKY REGISTRÁCIE
• PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA TÝKAJÚCE SA VÝDAJA A POUŽITIA, KTORÉ SA VZŤAHUJÚ NA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis s obmedzením predpisovania (pozri Príloha I: Súhrn charakteristických vlastností lieku, časť 4.2).
• PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA S OHĽADOM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVANIE LIEKU
Neaplikovateľné.
• ĎALŠIE PODMIENKY
Systém farmakovigilancie
Držiteľ rozhodnutia o registrácii musí pred uvedením lieku na trh a po celú dobu, kým predávaný liek zostáva na trhu, zaistiť, že systém farmakovigilancie popisovaný vo verzii 5 prezentovanej v module
1.8.1. Žiadosti o registráciu je zavedený a funkčný.
Plán manažmentu rizika
Držiteľ rozhodnutia o registrácii sa zaväzuje uskutočňovať štúdie a ďalšie farmakovigilančné aktivity podrobne uvedené vo farmakovigilančnom pláne dohodnutom vo verzii 1.0 Plánu manažmentu rizika (RMP) prezentovanom v module 1.8.2. Žiadosti o registráciu a vo všetkých následných aktualizáciách'
RMP odsúhlasených CHMP.
V zmysle smerníc CHMP pre Systém manažmentu krízových situácií pre humánne lieky musí byť aktualizovaný Plán manažmentu krízových situácií predložený súčasne s nasledujúcou Pravidelnou aktualizáciou správy o bezpečnosti (PSUR).
Okrem toho musí byť predložený aktualizovaný RMP
• Ak by sa objavili nové informácie, ktoré môžu mať dopad na súčasnú bezpečnostnú špecifikáciu, farmakovigilančný plán alebo na aktivity na minimalizáciu rizika.
• Do 60 dní od dosiahnutia významného míľnika (farmakovigilančného alebo minimalizácie rizika)
• Na žiadosť EMEA.
PRÍLOHA III
OZNAČENIE OBALU A PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽA
A. OZNAČENIE OBALU
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE
VONKAJŠÍ OBAL
1. NÁZOV LIEKU
Mozobil 20 mg/ml injekčný roztok
Plerixafor
2. LIEČIVO (LIEČIVÁ)
Každý 1 ml obsahuje 20 mg plerixaforu.
Každá injekčná liekovka obsahuje 24 mg plerixaforu v 1,2 ml roztoku.
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Pomocné látky: chlorid sodný, kyselina chlorovodíková (koncentrovaná) a hydroxid sodný na úpravu
pH; voda pre injekcie. Ďalšie informácie sa uvádzajú v písomnej informácii pre používateľa.
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
Injekčný roztok
1 injekčná liekovka
24 mg/1,2 ml
5. SPÔSOB A CESTA (CESTY) PODANIA
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
Na podkožné použitie. Len na jedno použitie.
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, AK JE TO POTREBNÉ
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY UCHOVÁVANIA
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
Nepoužitý roztok sa musí vyhodiť.
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Genzyme Europe B.V.
Gooimeer 10
NL-1411 DD Naarden
Holandsko
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)
EU/0/00/000/000
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Výrobná šarža
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
Zdôvodnenie neuvádzať informáciu v Braillovom písme sa akceptuje.
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA MALOM VNÚTORNOM OBALE
INJEKČNÁ LIEKOVKA
1. NÁZOV LIEKU A CESTA (CESTY) PODANIA
Mozobil 20 mg/ml injekčný roztok
Plerixafor
Na podkožné použitie
2. SPÔSOB PODANIA
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Výrobná šarža
5. OBSAH V HMOTNOSTNÝCH, OBJEMOVÝCH ALEBO V KUSOVÝCH JEDNOTKÁCH
24 mg/1,2 ml
6. INÉ
B. PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
Mozobil 20 mg/ml injekčný roztok
plerixafor
Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete používať Váš liek.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo zdravotnej sestre.
V tejto písomnej informácií pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Mozobil a na čo sa používa
2. Skôr ako použijete Mozobil
3. Ako používať Mozobil
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Mozobil
6. Ďalšie informácie
1. ČO JE MOZOBIL A NA ČO SA POUŽÍVA
Mozobil obsahuje liečivo plerixafor, ktoré blokuje proteín (bielkovinu) na povrchu kmeňových krvotvorných buniek. Tento proteín „viaže“ kmeňové krvotvorné bunky na kostnú dreň. Plerixafor zlepšuje uvoľňovanie kmeňových buniek do krvného obehu (mobilizácia). Kmeňové bunky potom možno zberať prístrojmi na aferézu a následne zmraziť a uložiť až dovtedy, kým sa podrobíte transplantácii.
Mozobil sa používa na pomoc pri zbere krvotvorných kmeňových buniek na transplantáciu u pacientov s lymfómom (rakovina bielych krviniek) a mnohopočetnými myelómami (rakovina, ktorá zasahuje bunky plazmy v kostnej dreni), ak sa mobilizácie nedarí.
2. SKÔR AKO POUŽIJETE MOZOBIL NEPOUŽÍVAJTE Mozobil
• keď ste alergický (precitlivený) na plerixafor alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek Mozobilu
(uvedených v zozname v časti 6 „Čo Mozobil obsahuje“)
Buďte zvlášť opatrný pri používaní prípravku Mozobil
Povedzte svojmu lekárovi:
• ak máte alebo ste mali akékoľvek srdcové problémy.
• ak máte problémy s obličkami. Váš lekár Vám možno upraví dávku.
• ak máte vysoký počet bielych krviniek.
• ak máte nízky počet krvných doštičiek.
• ak ste v minulosti odpadli alebo ste pociťovali závraty v stoji alebo v sede, alebo ak ste v minulosti omdleli po podávaní injekcií.
• ak máte menej ako 18 rokov. Účinky prípravku Mozobil na deti a dospievajúcich neboli skúmané.
Váš lekár môže vykonávať pravidelné krvné rozbory na sledovanie Vášho krvného obrazu. Neodporúča sa používať Mozobil na mobilizáciu kmeňových buniek, ak máte leukémiu (rakovinu krvi
alebo kostnej drene).
Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
Tehotenstvo a dojčenie
Ak ste tehotná, nesmiete Mozobil používať, pretože nie sú k dispozícii skúsenosti s používaním Mozobilu u tehotných žien. Je dôležité, aby ste svojmu lekárovi povedali, ak ste, ak myslíte, že možno ste tehotná, alebo ak plánujete otehotnieť. Ak ste vo veku plodnosti, odporúča sa používať antikoncepciu.
Keď používate Mozobil, nesmiete dojčiť, pretože nie je známe, či sa Mozobil vylučuje v ľudskom mlieku.
Vedenie vozidla a obsluha strojov
Mozobil môže spôsobovať závrat a únavu. Z tohto dôvodu sa musíte vyhýbať vedeniu vozidla ak cítite závrat, únavu alebo ak sa necítite dobre.
Dôležité informácie o niektorých zložkách Mozobilu
Mozobil v podstate neobsahuje sodík. Obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) na 1 dávku.
3. AKO POUŽÍVAŤ MOZOBIL
Váš liek Vám podá injekciou lekár alebo zdravotná sestra.
Najprv budete dostávať G-CSF, potom budete dostávať Mozobil
Mobilizácia sa začne tak, že najprv Vám bude podaný iný liek, nazývaný G-CSF (faktor stimulácie rastu granulocytových kolónií). G-CSF pomáha lieku Mozobil pri dosahovaní správneho účinku vo Vašom organizme. Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia G-CSF, opýtajte sa svojho lekára a
prečítajte si príslušnú písomnú informáciu pre používateľa.
Koľko Mozobilu sa podáva?
Štandardná dávka je 0,24 mg/kg telesnej hmotnosti za deň. Vaša dávka Mozobil bude závislá od Vašej telesnej hmotnosti, ktorá bude zistená týždeň pred podaním prvej dávky. Ak máte stredne závažné alebo závažné problémy s obličkami, lekár Vám zníži dávku.
Ako sa Mozobil podáva?
Mozobil sa podáva podkožnou injekciou (pod kožu).
Kedy bude Mozobil podaný po prvý raz?
Prvú dávku Mozobilu dostanete 6 až 11 hodín pred aferézou (odberom krvotvorných kmeňových buniek).
Ako dlho sa bude podávať Mozobil?
Liečba Mozobilom trvá 2 až 4 po sebe nasledujúce dni (v niektorých prípadoch až 7 dní), pokiaľ
nebude odobrané dostatočné množstvo kmeňových buniek na Vašu transplantáciu. V malom počte prípadov nebude odobrané dostatočné množstvo kmeňových buniek a pokus o odber bude zastavený.
4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY
Tak ako všetky lieky, aj Mozobil môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.
Okamžite povedzte svojmu lekárovi,
• ak krátko pred podávaním prípravku Mozobil dostanete vyrážky, opuchy okolo očí, pocítite dýchavičnosť alebo nedostatok kyslíka, závraty v stoji alebo sede, ak pocítite mdloby alebo omdliete
• ak v hornej ľavej časti brušnej dutiny (brucha) alebo na hrote ramena pocítite bolesť.
Vedľajšie účinky sa môžu vyskytovať s určitými frekvenciami, ktoré sú definované nasledovne:
• veľmi časté: ovplyvnia viac ako 1 z 10 užívateľov
• časté: ovplyvnia 1 až 10 zo 100 užívateľov
• menej časté: ovplyvnia 1 až 10 z 1 000 užívateľov
• zriedkavé: ovplyvnia 1 až 10 z 10 000 užívateľov
• veľmi zriedkavé: ovplyvnia menej ako 1 z 10 000 užívateľov
• neznáme: z dostupných údajov.
Veľmi časté vedľajšie účinky
• hnačka, nauzea (pocit nevoľnosti), sčervenanie alebo podráždenie miesta podania injekcie
Časté vedľajšie príznaky
• bolesti hlavy
• závrat, pocit únavy alebo nezdravý pocit
• zhoršený spánok
• plynatosť, zápcha, poruchy trávenia, vracanie
• žalúdočné príznaky ako sú bolesti, opuchy alebo žalúdočné ťažkosti
• sucho v ústach, necitlivosť okolia úst
• potenie, celkové sčervenanie pokožky, bolesti kĺbov, bolesti svalstva a kostí.
Menej časté vedľajšie príznaky
• alergické reakcie ako sú kožné vyrážky, opuchy okolo očí, dýchavičnosť
V zriedkavých prípadoch môžu byť gastrointestinálne vedľajšie účinky závažného charakteru (hnačka, vracanie, žalúdočné bolesti a nauzea).
Srdcové záchvaty
Menej často sa pri klinických skúšaniach u pacientov s rizikovými faktormi vyskytli srdcové záchvaty po podaní lieku Mozobil a G-CSF. Prosím, okamžite informujte Vášho lekára, ak by ste pocítili bolesti na hrudi.
Mravčenie a necitlivosť
U pacientov liečených na rakovinu je častý výskyt mravčenia a necitlivosti. Týmito pocitmi trpel jeden z piatich pacientov. Zdá sa však, že ak používate Mozobil, tieto príznaky sa nevyskytujú častejšie.
Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo zdravotnej sestre.
5. AKO UCHOVÁVAŤ MOZOBIL
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
Mozobil nepoužívajte po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na vonkajšom obale a na liekovke. Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
Po otvorení liekovky sa Mozobil musí okamžite použiť.
Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.
6. ĎALŠIE INFORMÁCIE
Čo Mozobil obsahuje
- Liečivo je plerixafor. Každý ml injekčného roztoku obsahuje 20 mg plerixafora. Každá injekčná liekovka obsahuje 24 mg plerixaforu v 1,2 ml roztoku.
- Ďalšie zložky sú chlorid sodný, kyselina chlorovodíková (koncentrovaná), hydroxid sodný na úpravu pH a voda pre injekcie.
Ako vyzerá Mozobil a obsah balenia
Mozobil sa dodáva ako číry bezfarebný alebo svetložltý injekčný roztok v sklenenej injekčnej liekovke so zátkou z nelatexového kaučuku. Každá injekčná liekovka obsahuje 1,2 ml roztoku.
Každé balenie obsahuje 1 injekčnú liekovku. Držiteľ rozhodnutia o registrácii
Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, NL-1411 DD Naarden, Holandsko.
Výrobca
Genzyme Ltd., 37 Hollands Road, Haverhill, Suffolk CB9 8PU, Spojené kráľovstvo.
Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii:
België/Belgique/Belgien/
Luxemburg/Luxembourg Genzyme Belgium N.V. Tel/Tél: + 32 2 714 17 11
Italia/Malta
Genzyme Srl (Italia/Italja) Tel: +39 059 349 811
България
Търговско представителство на Genzyme CEE GmbH
Тел. +359 2 971 1001
Magyarország
Genzyme Europe B.V. Képviselet
Tel: +36 1 310 7440
Česká Republika/Slovenská Republika/Slovenija
Genzyme Czech s.r.o. Tel: +420 227 133 665
Nederland
Genzyme Europe B.V. Tel: +31 35 699 1200
Danmark/Norge/Sverige/Suomi/Finland/
Ísland
Genzyme A/S (Danmark/Tanska
/Danmörk) Tlf/Puh./Sími: + 45 32 71 2600
Österreich
Genzyme Austria GmbH Tel: + 43 1 774 65 38
Deutschland
Genzyme GmbH Tel: +49 610236740
Polska/Eesti/Latvija/Lietuva
Genzyme Polska Sp. z o.o. (Poola/Polija/Lenkija) Tel: +48 22 24 60 900
Ελλάδα/Κύπρος
Genzyme Hellas Ltd (Ελλάδα)
Τηλ: +30 210 99 49 270
Portugal
Genzyme Portugal S.A. Tel: +351 21 422 0100
España
Genzyme, S.A.
Tel: +34 91 6591670
România
Genzyme CEE GmbH - Reprezentanţa pentru
România
Tel: +40 21 24 34 228
France
Genzyme S.A.S.
Tél: + 33 (0) 82 5 825 863
United Kingdom/Ireland
Genzyme Therapeutics Ltd. (United Kingdom) Tel: +44 1865 405200
Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená {MM/RRRR}.
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA): http://www.emea.europa.eu/.