). Metotrexát selektívne inhibuje delenie buniek vo fáze S bunkového cyklu, pričom aktívne proliferujúce tkanivá sú na účinky antimetabolitu citlivejšie.
Okrem toho, metotrexát vykazuje protizápalové vlastnosti. Farmakokinetické vlastnosti
Po perorálnom podaní (ústami) dosahuje metotrexát maximálnu hladinu v sére behom 1-3 hodín. Asi polovica absorbovaného množstva sa reverzibilne viaže na bielkoviny séra s rýchlym prechodom do telesných tekutín a
difúziou do buniek. Behom 6 hodín sa vylúči 50% podaného množstva. Liek sa vylučuje obličkami
(glomerulárnou filtráciou aj tubulárnou exkréciou), malá časť sa vylučuje pečeňou (asi 6%). Behom 24 hodín po podaní sa vylúči 50-80% látky. Opakované denné dávky stabilizujú hladinu lieku v sére a zároveň spôsobujú jeho kumuláciu, najmä v pečeni a obličkách.
INDIKÁCIE
Nádorové ochorenia
METHOTREXAT Lachema sa používa ako dôležitá súčasť kombinovaných liečebných postupov pri chemoterapii početných malignít. Indikuje sa predovšetkým na liečbu tehotenského choriokarcinómu (nádoru z placenty), chorioadenómu destruens (nádorov plodových obalov) a hydatidóznej moly (chorobný rast tkaniva
zárodku). Pri akútnej lymfocytovej leukémii (nádorové ochorenie bielych krviniek) je metotrexát indikovaný v profylaxii leukémie meningeálnej (mozgových plien) a používa sa v udržovacej liečbe v kombinácii s inými chemoterapeutickými liekmi. Metotrexát je takisto indikovaný počas liečby meningeálnej leukémie.
Metotrexát sa používa samostatne alebo v kombinácii s inými cytostatikami v liečbe rakoviny prsníkov, epidermoidných (kožných) nádorov hlavy a krku, pokročilej mycosis fungoides (druh zhubného lymfómu vznikajúceho prevažne v koži.) a rakoviny pľúc, konkrétne u skvamocelulárneho (dlaždicovobunkového) a malobunkového typu. Metotrexát sa tiež používa v kombinácii s inými cytostatikami počas liečby non- Hodgkinovských lymfómov (zhubného nádoru lymfatických uzlín) v pokročilom štádiu.
Metotrexát vo vysokých dávkach nasledovaný liečbou leukovorínom v kombinácii s ďalšími cytostatikami je účinný pri predlžovaní prežívania bez recidívy u pacientov s nemestázujúcimi osteosarkómami (nádor z kostného tkaniva), ktorí sa podrobili chirurgickej resekcii alebo amputácii primárneho nádoru.
Psoriáza (lupienka)
Metotrexát je indikovaný na symptomatickú kontrolu kritickej, nezvládnuteľnej, znehybňujúcej psoriázy, ktorá nereaguje adekvátne na iné formy liečby, ale bola stanovená diagnóza buď biopsiou a/alebo po dermatologickej konzultácii. Je dôležité uistiť sa , že psoriázová ”recidíva” nie je zapríčinená nediagnostikovanou sprievodnou
chorobou ovplyvňujúcou imunitnú odpoveď.
Reumatoidná artritída (reumatický zápal kĺbov)
Metotrexát je indikovaný v liečbe vybraných dospelých pacientov s ťažkou, aktívnou reumatoidnou artritídou, u ktorých sa nedosiahla dostatočná odpoveď, prípadne netolerujú adekvátny proces prvolíniovej terapie zahrňujúcej plnú dávku nesteroidných antireumatík a zväčša aj jeden alebo viac cyklov chorobumodifikujúcich antireumatík.
Aspirín, nesteroidné protizápalové lieky, a/alebo nízke dávky steroidov možno naďalej podávať, aj keď možnosť zvýšenej toxicity zapríčinenej súbežným podávaním nesteroidných antireumatík vrátane salicilátov nebola dôsledne preskúmaná. Dávky steroidov môžu byť u pacientov, u ktorých sa dosiahla odpoveď na metotrexát,
postupne znižované. Kombinované použitie metotrexátu so zlatom, penicilamínom, hydroxychloricinom,
sulfasalazínom alebo cytotoxickými liekmi nebolo skúmané a môže zvyšovať incidenciu nežiaducich účinkov. Oddych a fyzioterapia, ak bola indikovaná, by mala pokračovať.
KONTRAINDIKÁCIE
Metotrexát nemôže byť podávaný tehotným a dojčiacim ženám, pacientom s poruchami funkcie pečene a obličiek a pri niektorých hematologických poruchách (choroby krvotvornej sústavy): hypoplázia kostnej drene,
leukopénia, trombocytopénia alebo anémia.
S maximálnou opatrnosťou je potrebné metotrexát používať pri súčasnej infekcii, vredovej chorobe žalúdka a dvanástnika, pri ulceróznej kolitíde, pri celkovom ťažkom stave chorého. Pri výraznej imunodeficiencii a hypersenzitivite na metotrexát, prípadne iné zložky lieku sa metotrexát nesmie používať.
NEŽIADUCE ÚČINKY
Metotrexát je látka s vysokým potenciálom toxicity, najmä pri dlhodobej liečbe. Výskyt a intenzita nežiaducich účinkov závisí predovšetkým na dávke, dĺžke užívania a celkovom stave pacienta.
Všebecne sa vyskytuje nevoľnosť a vracanie, stomatitída, hnačky, gastrointestinálne krvácanie a ulcerácie
(zvredovatenie v tráviacej rúre), únava, horúčky a znížená odolnosť voči infekciám. Ďalej sa môžu vyskytnúť fotosenzitivita (zvýšená citlivosť na svetlo), vyrážky na koži, akné, furunkulóza (vredovitosť), depigmentácia kože a vypadávanie vlasov, erythema multiforme (sčervenanie kože), Stevens-Johnsonov syndróm (zápalové ochorenie sliznice), toxická epidermálna nekrolýza (rozpad povrchovej vrstvy kože).
Metotrexát môže vyvolať poruchy krvného obrazu, hypopláziu (nedostatočné vyvinutie) kostnej drene s leukopéniou (zníženie počtu bielych krviniek) a trombocytopéniou (nedostatok krvných doštičiek) so zvýšením krvácavosti. Poškodenie obličiek môže vzniknúť v dôsledku vyzrážania metabolitu metotrexátu v obličkových
kanálikoch pri kyslej reakcii moču. Preto sa doporučuje adekvátna hydratácia a alkalizácia moču (zavodnenie a
zvýšenie zásaditých látok). Hepatotoxicita lieku (poškodenie pečene) môže viesť až k atrofii pečeňových tkanív, nekróze, fibróze, cirhóze. Ďalej môže dôjsť k cystitíde (zápal močového mechúra), hyperurikémii (zvýšenie kyseliny močovej v krvi), oligospermii (znížené množstvo spermií v ejakuláte), menštruačným poruchám, neplodnosti. Môžu sa vyskytnúť dýchacie potiaže, suchý neproduktívny kašeľ, intersticiálna pneumonitida (zápal pľúc) a chronická obštrukčná pľúcna choroba. Účinky na centrálnu nervovú sústavu sa môžu prejaviť bolesťami hlavy, poruchami videnia, afáziou (porucha reči), parézou (čiastočné ochrnurie) alebo kŕčami, zvlášť u pacientov po predchádzajúcom ožiarení hlavy a chrbtice, zriedkavo leukoencefalopatia.
Objavili sa prípady malígnych lymfómov (nádorové ochrenie lymfatického systému) v priebehu liečby nízkymi dávkami perorálne užívaného metotrexátu, ktoré však po ukončení terapie sami úplne ustúpili bez toho, aby vyžadovali aktívnu protilymfómovú liečbu.
Ďalšie zriedkavejšie reakcie spojené s užívaním metotrexátu sú herpes zoster (pásový opar), bolestivé erózie
psoriatických plakov, sepsa, vaskulitída (zápal cievy), artralgia/myalgia (bolesť vo svaloch a kĺboch), strata
libida/impotencia, diabetes (cukrovka), osteoporóza a náhle úmrtie. Bolo zaznamenaných niekoľko prípadov anafylaktoidných reakcií (akútny stav vznikajúci v dôsledku precitivenosti na liek).
Prípadný výskyt nežiaducich účinkov alebo iných neobvyklých reakcií hláste ošetrujúcemu lekárovi!
Behom liečby bude lekár priebežne kontrolovať hodnoty vášho krvného tlaku, pečeňových enzýmov a kreatinínu v sére.
INTERAKCIE
Účinky prípravku METHOTREXAT Lachema a účinky iných súčasne užívaných liekov sa môžu navzájom ovplyvňovať. Váš lekár by mal byť informovaný o všetkých liekoch, ktoré v súčasnej dobe užívate alebo
začnete užívať, a to na lekársky predpis aj bez neho. Skôr ako začnete súčasne s užívaním prípravku užívať
nejaký voľne predajný liek, poraďte sa so svojím ošetrujúcim lekárom.
Súbežné podávanie niektorých nesteroidných antireumatík s vysokými dávkami metotrexátu zvyšuje a predlžuje sérové hladiny metotrexátu, čo viedlo k úmrtiam v dôsledku ťažkej hematologickej a gastrointestinálnej toxicity. Súbežné podávanie s nižšími dávkami metotrexátu vyžaduje opatrnosť. Táto kombinácia liekov redukuje
tubulárnu sekréciu metotrexátu u zvierat a môže zvyšovať jeho toxicitu.
Metotrexát sa čiastočne viaže na sérový albumín a toxicita sa môže zvyšovať z dôvodu vytesnenia určitými liekmi ako sú saliciláty, fenylbutazón, fenytoín a sulfónamidy. Renálny tubulárny transport je rovnako znižovaný probenecidom.
Peroráne antibiotiká, ako napríklad tetracyklín, chloramfenikol a neabsorbovateľné širokospektrálne antibiotiká, môžu znižonať intestinálnu absorpciu metotrexátu alebo interferovať s enterohepatálnym obehom.
Vitamínové preparáty obsahujúce kyselinu listovú alebo jej deriváty môžu znižovať odpoveď na systémové podávanie metotrexátu.
Stavy spojené s deficitom folátu môžu zapričíniť zvýšenie metotrexátovej toxicity. Penicilíny môžu rdukovať renálne vylučovanie metotrexátu.
Pacienti dostávajúci súbe ne metotrexát a iné potenciálne hepatoxické lieky (napr. leflunomid, azathioprín, sulfasalazín, retinoidy) majú byť pozorne sledovaní pre možnú zvýšenú hepatoxicitu.
Metotrexát môže potlačiť odbúravanie teofylínu.
Počas liečby sa neodporúča imunizácia živými vakcínami.
DÁVKOVANIE A SPÔSOB PODÁVANIA
Prípravky METHOTREXAT Lachema tbl. sú určené na perorálnu aplikáciu .
Pri chemoterapii jednotlivých typov malignít sa postupuje podľa jednotlivých schém podávania methotrexatu. Dávkovanie je individuálne a je vždy určované skúseným odborným lekárom.
Nádorové ochorenia
Gestačný choriokarcinóm, chorioadenóm destruens a hydatidózna mola.
Metotrexát má byť podávaný perorálne v dávkach od 15 do 30 mg denne počas piatich dní. Tieto cykly sa opakujú podla potreby 3 až 5 krát, s prestávkami v dĺžke jedného alebo viacerých týždňov medzi jednotlivými cyklami, kým neustúpia manifestné symptómy toxicity. Efektivita terapie je bežne hodnotená 24 hodinovou analýzou močového choriového gonadotropínu (hCG), ktorý by mal klesnúť k norme alebo pod 50 IU/24 h obyčajne po treťom alebo štvrtom cykle a zväčša by mal byť nasledovaný úplným vymiznutím merateľných lézií v priebehu 4 až 6 týždňov. Zvyčajne sa odporúča jeden alebo dva cykly metotrexátu po normalizácii hCG. Pred každým cyklom je nevyhnutné podrobné klinické vyšetrenie.
Leukémia
Pri použití pre indukciu, metotrexát podávaný v dávkach 3,3 mg/m2 v kombinácii s 60 mg/m2 prednizónu denne, vyvolal remisiu u 50% liečených pacientov, väčšinou do štyroch až šiestich týždňov. Metotrexát
v kombinácii s inými cytostatikami sa javí byť liekom voľby na zabezpečenie udržania liekmi indukovanej remisie. Metotrexát sa podáva 2 krát týždenne v celkových týždených dávkach 30 mg/ m2 . Ak dôjde k relapsu choroby, reindukciu remisie možno dosiahnúť opakovaním indukčného režimu.
Meningeálna leukémia
V liečbe alebo profylaxii sa metotrexát musí podávať intratekálne. Lymfómy
V I. a II. štádiu je odporúčané dávkovanie 10 až 25 mg/deň počas 4 až 8 dní. V III. štádiu sa často podáva súbežne s inými protinádorovými liekmi metotrexát v dávkach od 0,625 do 2,5 mg/kg denne. Liečba vo všetkých
štádiach pozostáva z viacerých cyklov podávania lieku prerušovaných 7 až 10 dňovými pauzami.
Mycosis fungoides
2,5 až 10 mg denne počas viacerých týždňov alebo mesiacov. Veľkosť dávky lieku má byť riadená hematologickým monitoringom a reakciou pacienta.
Osteosarkóm'
Efektívny adjuvantný chemoterapeutický režim vyžaduje podávanie niekoľkých cytostatických chemoterapeutických liekov. Počiatočná dávka pre vysoko-dávkovú metotrexátovú liečbu so záchrannou liečbou leukovorínom je 12 g/m2 . Ak táto dávka nie je dostačujúca pre dosiahnutie vrcholovej koncentrácie 1000 mikromólov (10-3 mol/L) metotrexátu v sére na konci infúzie, môže byť dávka zvýšená na 15 g/m2 v nasledujúcej liečbe. Ak pacient dávi alebo je neschopný tolerovať perorálnu aplikáciu lieku, je možné podávať leukovorín intravenózne alebo intramuskulárne v rovnakých dávkach a rozvrhoch.
Psoriáza a reumatoidná artritída
Pacient by mal byť plne informovaný o možných rizikách a mal by byť pod neustálym dohľadom lekára. Hodnotenie hematologických, hepatálnych, renálnych a pľúcnych funkcií by sa malo vykonávať podľa anamnézy, fyzikálného vyšetrenia a laboratórnych testov pred začiatkom, pravidelne počas a pred opätovným začatím metotrexátovej terapie. Z dôvodu zabránenia počatiu počas metotrexátovej terapie by mali byť podniknuté odpovedajúce kroky.
Psoriáza:
Odporúčané počiatočné dávkovacie režimy:
1. raz do tyždňa 10 až 25 mg pokým sa nedosiahne adekvátna odpoveď.
2. delený perorálny dávkovací rozvrh: 2,5 mg v 12-hodinových intervaloch po 3 dávkach. Dávky v každom rozvrhu môžu byť upravované tak, aby bola dosiahnutá optimálna klinická odpoveď, za normálnych okolností by sa nemalo prekročiť 30 mg/týždeň. V momente , keď sa dostaví optimálna klinická odpoveď, každá dávkovacia schéma by sa mala znížiť na najnižšie možné množstvo lieku a obdobie medzi cyklami predĺžiť na najdlhšie možné.
Reumatoidná artritída:
Odporúčané počiatočné dávkovacie režimy
1. jednorazové perorálne dávky 7,5 mg raz do týždňa
2. jednotlivé perorálne dávky 2,5 mg v 12-hodinových intervaloch po 3 dávkach raz do týždňa
Dávky v jednotlivých režimoch môžu byť postupne upravované tak, aby sa dostavila optimálna odpoveď, ale nemali by sa za normálnych okolností prekročiť celkovú týždennú dávku 20 mg.
Keď sa dosiahne adekvátna odpoveď, mali by sa jednotlivé dávky znížiť, ak je to možné, na minimálnu účinnú dávku.
Terapeutická odpoveď sa zvyčajne dostavuje v rozpätí 3 až 6 týždňov a zlepšovanie môže pokračovať ďalších 12
alebo viac týždňov.
Optimálne trvanie terapie nie je známe. Keď sa preruší metotrexátová terapia, artritída sa zväčša zhorší v priebehu 3 až 6 týždňov.
V každom prípade je nutné pri dávkovaní dbať pokynov lekára!
Tablety prípravku METHOTREXAT Lachema tbl. sa u ívajú asi 1 hodinu pred hlavným jedlom, event.
2 hodiny po ňom a zapíjajú sa dostatočným množstvom tekutiny zvlášť u starších pacientov. Nezapíjať kyslými nápojmi, po dobu užívania nepiť alkoholické nápoje.
UPOZORNENIE
METHOTREXAT Lachema môže byť podávaný iba kvalifikovaným lekárom, ktorý je s aplikáciou tohoto lieku oboznámený. Vo všetkých prípadoch, kedy sa uvažuje o aplikácii tohto lieku, je nutné, aby lekár zvážil, či
prospech lieku bude vyšší ako riziko toxických účinkov alebo nežiaduce reakcie. Vzhľadom k toxicite prípravku musí byť pacient pod stálou lekárskou kontrolou. Pred liečbou, behom liečby aj po jej ukončení musia byť
realizované testy funkcie pečene a obličiek, hematologické vyšetrenia a röntgenové vyšetrenie pľúc. V prípade
nežiaducich reakcií je nutné znížiť dávky lieku alebo prerušiť podávanie a terapiu uskutočňovať znovu len s najväčšou opatrnosťou.
Po dobu užívania prípravku nepiť žiadne alkoholické nápoje.
Metotrexátová terapia u pacientov so zhoršenými renálnými funkciami by sa mala vykonávať s extrémnou opatrnosťou a s redukovanými dávkami, prípadne s prerušovaným podávaním metotrexátu, nakoľko renálna dysfunkcia predlžuje elimináciu metotrexátu.
Metotrexát podávaný spolu s rádioterapiou môže zvýšiť riziko nekrózy mäkkých tkanív a osteonekrózy.
Klinická farmakológia metotrexátu u starších pacientov nebola dobre preskúmaná. Z dôvodu obmedzených hepatálnych a renálnych funkcií, ako aj znížených zásob folátu u tejto populácie, malo by sa uvažovať o relatívne malých dávkach lieku a zároveň by títo pacienti mali byť pozorne monitorovaní kvôli včasným
prejavom toxicity.
V tehotenstve je METHOTREXAT Lachema kontraindikovaný. Liečba liekom METHOTREXAT Lachema je tiež kontraindikovaná v priebehu dojčenia pre možný prestup do materského mlieka.
Pacientov v reprodukčnom veku (mužov aj ženy) je pre prípad otehotnenia nutné informovať o možných rizikových faktoroch (genotoxicita, embryotoxicita, teratogenita) v priebehu chemoterapie.
Pri predávkovaní alebo náhodnom požití prípravku dieťaťom sa poraďte s lekárom.
Predávkovanie môže viesť k závažnej toxicite, predovšetkým hemopoetickej a gastrointestinálneho systému. Účinným prostriedkom neutralizujúcim toxické účinky metotrexátu, ktorý je možné použiť pri každom predávkovaní liekom METHOTREXAT Lachema je leukovorin (napr. LEUCOVORIN Ca Lachema).
Schopnosť riadiť motorové vozidlá môže byť ovplyvnená nežiaducimi účinkami metotrexátu Nehospitalizovaní
pacienti musia byť veľmi opatrní pri riadení strojov.
VAROVANIE
Liek nemôže byť používaný po uplynutí času použiteľnosti vyznačenom na obaloch. Prípravok musí byť uschovávaný mimo dosahu detí.
UCHOVÁVANIE
Tablety METHOTREXAT Lachema sa musia uchovávať na suchom a temnom mieste, v pôvodných obaloch pri teplote do 250C.
BALENIE
METHOTREXAT Lachema 2,5 : 100, príp. 20 tabliet
METHOTREXAT Lachema 10 : 100 tabliet
DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE
September 2002