MELATONIN NEURIM 2 MG TABLETY S PREDĹŽENÝM UVOĽŇOVANÍM tbl plg 7x2 mg (blis.PVC/PVDC/Al)

Farmakodynamické interakcie


• S Melatonin Neurimom sa nesmie požívať alkohol, ktorý znižuje účinnosť Melatonin Neurimu
na spánok.
• Melatonin Neurim môže posilňovať sedatívne vlastnosti benzodiazepínov a
ne-benzodiazepínových hypnotík, ako je zaleplon, zolpidem a zopiklon. Pri klinickej skúške bol jasný dôkaz dočasnej farmakodynamickej interakcie medzi Melatonin Neurimom a zolpidemom jednu hodinu po súbežnom podaní. Súbežné podávanie viedlo k zvýšenému zhoršeniu pozornosti, pamäti a koordinácie v porovnaní so samotným zolpidemom.
• Melatonin Neurim bol pri štúdiách súbežne podávaný s thioridazínom a imipramínom, účinnými látkami, ktoré pôsobia na centrálny nervový systém. V žiadnom z týchto prípadov neboli zistené klinicky významné farmakokinetické interakcie. Súbežné podávanie Melatonin Neurimu však viedlo k zvýšeným pocitom pokoja a k ťažkostiam pri plnení úloh v porovnaní so samotným imipramínom, a k zvýšeným pocitom „zmätku v hlave“ v porovnaní so samotným
thioridazínom.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku melatonínu. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri 5.3). Vzhľadom na nedostatok klinických údajov sa užívanie u gravidných žien a u žien, ktoré majú v úmysle otehotnieť, neodporúča.

Laktácia
Endogénny melatonín bol nameraný v ľudskom materskom mlieku, preto je pravdepodobné, že exogénny melatonín sa taktiež vylučuje do materského mlieka. Existujú údaje u živočíšnych modelov, vrátane hlodavcov, oviec, hovädzieho dobytka a primátov, ktoré uvádzajú, že melatonín prechádza placentou do plodu alebo sa vylučuje do materského mlieka. Preto sa ženám, ktoré sa liečia melatonínom, neodporúča dojčiť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Melatonin Neurim má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Melatonin Neurim môže vyvolávať ospalosť, preto treba tento prípravok užívať opatrne, ak sa účinky ospalosti môžu spájať s ohrozením bezpečnosti.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnprofilubezpečnosti
V klinických skúšaniach (pri ktorých vcelku 1931 pacientov užívalo Melatonin Neurim
a 1642 pacientov užívalo placebo) u 48,8 % pacientov, ktorí dostávali Melatonin Neurim boli hlásené nežiaduce účinky v porovnaní s 37,8 % pacientmi, ktorí užívali placebo. Pri porovnaní počtu
pacientov s nežiaducimi reakciami na 100 paciento-týždňov bol počet vyšší u placeba ako u Melatonin Neurimu (5,743 – placebo versus 3,013 – Melatonin Neurim). Najčastejšie nežiaduce účinky boli bolesť hlavy, nazofaryngitída, bolesť chrbta a artralgia, ktoré boli časté podľa definície MedDRA u oboch skupín liečených Melatonin Neurimom a placebom.

Tabuľkovýzoznam nežiaducich účinkov
V klinických skúšaniach a v rámci postmarketingového spontánneho hlásenia boli hlásené nasledujúce nežiaduce účinky.
V klinických štúdiách celkom 9,5 % pacientov, ktorí dostávali Melatonin Neurim, hlásilo nežiaducu reakciu v porovnaní s 7,4 % pacientov, ktorí dostávali placebo. Nižšie boli zaradené iba tie nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli u pacientov v ekvivalentnom alebo vyššom počte než u placeba.

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥1/100, < 1/10); menej časté (≥1/1000, <1/100); zriedkavé (≥1/10000,
<1/1000); veľmi zriedkavé (<1/10,000), neznáme (z dostupných údajov)

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Neznáme (Nemožno určiť na základe dostupných údajov)
Infekcie a nákazy				Pásový opar
Ochorenia krvi a lymfatického systému				Leukopénia, trombocytopénia
Poruchy imunitného systému					Hypersenzitívna reakcia
Poruchy metabolizmu a výživy				Hypertriglyceridémia, Hypokalcémia, Hyponatrémia
Psychiatrické poruchy a ochorenia			Iritabilita, nervozita, nepokoj, insomnia abnormálne sny, nočné mory, strach	Premenlivá nálada, agresivita, vzrušenie, plač, symptómy stresu, dezorientácia, časté ranné budenie, zvýšené libido, depresívna nálada, depresia
Poruchy nervového systému			Migréna, bolesť hlavy, letargia, psychomotorick á hyperaktivita, závrat, somnolencia	Synkopa zhoršenie pamäti, narušená pozornosť, stav zasnenia, syndróm nepokojných nôh, nízka kvalita spánku, parestézia
Ochorenia oka				Znížená zraková ostrosť, rozmazané videnie, zvýšená lakrimácia
Ochorenia ucha a labyrintu				Vertigo pozičné, vertigo
Poruchy srdca a srdcovej činnosti				Angina pectoris, palpitácie
Cievne poruchy			Hypertenzia	Návaly horúčavy

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Z riedkavé	Neznáme (Nemožno určiť na základe dostupných údajov)
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneh o traktu			Bolesť brucha, bolesť v hornej oblasti brucha, dyspepsia, ulcerácia v ústach, sucho v ústach, nevoľnosť	gastroezofagálny reflux, gastrointestinálne poruchy, pľuzgiere ústnej sliznice, ulcerácia jazyka, gastrointestinálne ťažkosti, vracanie, abnormálne zvuky v črevách, plynatosť, salivárna hypersekrécia, halitóza, žalúdočná nevoľnosť, poruchy žalúdka, gastritída
Ochorenia pečene a žlčových ciest			Hyperbilirubiné mia
Poruchy kože a podkožného tkaniva			Dermatitída, nočné potenie, svrbenie, vyrážky, generalizované svrbenie, suchá koža	Ekzém, erytém, dermatitída na rukách, psoriáza, generalizované vyrážky, svrbivé vyrážky, poruchy nechtov	Opuch podkožného tkaniva (angioedém), opuch úst, opuch jazyka
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva			Bolesť končatín	Artritída, Svalové kŕče, bolesti šije, nočné kŕče
Poruchy obličiek a močových ciest			Glykozúria, proteinúria	Polyúria, hematúria, noktúria
Ochorenia reprodukčného systému a prsníkov			Symptómy menopauzy	Priapizmus, prostatitída	Samovoľný odtok mlieka
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania			Asténia, bolesť na hrudi	Únava, bolesť, smäd
Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia			Anomálie testu funkcie pečene, zvýšená hmotnosť	Zvýšená hladina pečeňových enzýmov, anomálie hladín krvných elektrolytov, anomálie laboratórnych testov

Hlásenie podo zrení n a n ežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.

4 .9 Predávkovanie

V rámci postmarketingu bolo hlásených niekoľko prípadov predávkovania. Najčastejšie hlásenou nežiaducou udalosťou bola ospalosť. Väčšina prípadov bola mierne až stredne závažná. Melatonin Neurim bol v klinických štúdiách podávaný po dobu 12 mesiacov v 5 mg denných dávkach bez toho, aby sa významne zmenila povaha hlásených nežiaducich účinkov.

V literatúre sa uvádza podávanie denných dávok až do 300 mg melatonínu bez toho, aby boli
spôsobené klinicky významné nežiaduce účinky.

Ak dôjde k predávkovaniu, dá sa očakávať ospalosť. Klírens liečiva sa očakáva do 12 hodín po požití. Žiadna mimoriadna liečba nie je potrebná.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Psycholeptiká, agonisty melatonínových receptorov, ATC kód: N05CH01

Melatonín je prírodne sa vyskytujúci hormón, ktorý produkuje epifýza, a je štrukturálne príbuzný so serotonínom. Fyziologicky sa sekrécia melatonínu zvyšuje skoro po zotmení, vrcholí o 2.-4. hod. a znižuje sa v druhej polovici noci. Melatonín sa spája s kontrolou denných rytmov a prispôsobovaním cyklu svetla a tmy. Rovnako sa spája s hypnotickým účinkom a zvýšenou tendenciou k spánku.

Mechanizmusúčinku
Panuje presvedčenie, že aktivita melatonínu na receptoroch MT1, MT2 a MT3 prispieva k jeho vlastnostiam podnecujúcich spánok, lebo tieto receptory (hlavne MT1 a MT2) sa podieľajú na regulácii denných rytmov a spánku.

Zdôvodneniepoužitia
Vzhľadom na úlohu melatonínu pri regulácii spánku a denných rytmov a pokles produkcie endogénneho melatonínu súvisiaceho s vekom, môže melatonín účinne zlepšiť kvalitu spánku, predovšetkým u pacientov starších ako 55 rokov s primárnou insomniou.

Klinickáúčinnosťabezpečnosť
V klinických štúdiách u pacientov s primárnou insomniou, užívajúcich 2 mg Melatonin Neurimu každý večer počas troch týždňov, bola preukázaná účinnosť v porovnaní s placebom v skrátení doby zaspávania (meranom subjektívnymi aj objektívnymi meradlami) a v subjektívnej kvalite spánku
a dennom fungovaní (regeneračný spánok) bez toho, že by dochádzalo ku oslabeniu bdelosti počas nasledujúceho dňa po jeho užití.

V polysomnografickej štúdii (PSG) s dvojtýždňovou úvodnou časťou (jednoducho zaslepená s liečbou placebom), následnou terapeutickou časťou trvajúcou tri týždne (dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, v paralelných skupinách prebiehajúca) a trojtýždňovým obdobím s vysadením liečby boli zistené nasledovné výsledky: pri liečbe Melatonin Neurimom bol čas do zaspania v porovnaní
s placebom skrátený o 9 minút, neboli pozorované žiadne zmeny v jednotlivých fázach spánku
a žiaden efekt na trvanie REM spánku. Pri užívaní Melatonin Neurimu 2 mg sa nevyskytovali zmeny v dennom fungovaní.

V štúdii s ambulantnými pacientmi s dvojtýždňovou úvodnou časťou s placebom a trojtýždňovým randomizovaným, dvojito zaslepeným, placebom kontrolovaným, v paralelných skupinách prebiehajúcim skúšaním a dvojtýždňovou odvykacou časťou s placebom bolo u 47% pacientov
v Melatonin Neurimovej skupine v porovnaní s 27% pacientov v placebovej skupine preukázané zlepšenie kvality spánku a rannej bdelosti. Naviac, kvalita spánku a ranná bdelosť sa signifikantne (štatisticky významne) zlepšila s Melatonin Neurimom v porovnaní s placebom. Variability spánku sa'

postupne vrátili na pôvodnú úroveň bez rebound efektu (zhoršenia spánku), v porovnaní s placebom
nebol udávaný vyšší počet nežiaducich reakcií ani príznakov z vysadenia.

V inej štúdii s ambulantnými pacientmi s dvojtýždňovou úvodnou časťou s placebom
a randomizovaným dvojito zaslepeným placebom kontrolovaným trojtýždňovým liečebným obdobím bolo u 26% pacientov v Melatonin Neurimovej skupine preukázané klinicky signifikantné zlepšenie
v kvalite spánku a rannej bdelosti v porovnaní s 15% pacientov v placebovej skupine. Melatonin Neurim skrátil nástup spánku o 24,3 minúty v porovnaní s 12,9 minútami pri placebe. S Melatonin Neurimom sa v porovnaní s placebom signifikantne zlepšila kvalita spánku, počet prebudení a ranná bdelosť zisťované sebaposudzovaním pacientov. V porovnaní s placebom bola pri užívaní 2 mg Melatonin Neurimu signifikantne zlepšená kvalita života.

V ďalšom randomizovanom klinickom skúšaní (n=600) sa porovnával účinok Melatonin Neurimu a placeba do šiestich mesiacov. Pacienti boli opäť randomizovaní po 3 týždňoch. Štúdia ukázala zlepšenie trvania spánku, kvality spánku a rannej bdelosti, bez symptómov návyku a reakcie nespavosti. Štúdia tiež dokázala, že prospech pozorovaný po 3 týždňoch zotrváva až do 3 mesiacov, ale neuspela v primárnej analýze stanovenej pri 6 mesiacoch. Po 3 mesiacoch bolo v skupine liečenej Melatonin Neurimom ďalších približne 10% pacientov reagujúcich na liečbu.

Pediatrická populácia
V pediatrickej štúdii (n = 125) s dávkami 2, 5 alebo 10 mg melatonínu s predĺženým uvoľňovaním vo forme niekoľkých 1 mg minitabliet (lieková forma vhodná pre daný vek) s dvojtýždňovým úvodným východiskovým obdobím s placebom a randomizovaným, dvojito zaslepeným, placebom kontrolovaným liečebným obdobím s paralelnými skupinami trvajúcim 13 týždňov sa preukázalo zlepšenie v celkovom čase spánku (TST) po 13 týždňoch dvojito zaslepenej liečby. Účastníci spali dlhšie v prípade účinnej liečby (508 minút) ako s placebom (488 minút).

Pri účinnej liečbe došlo po 13 týždňoch dvojito zaslepenej liečby tiež k skráteniu nástupu spánku
(61 minút) v porovnaní s placebom (77 minút) bez toho, aby to spôsobilo skorší čas prebudenia.

Okrem toho bolo v skupine s účinnou liečbou menej prípadov predčasného ukončenia liečby (9 pacientov, 15,0 %) v porovnaní so skupinou s placebom (21 pacientov, 32,3 %). Nežiaduce udalosti, ktoré sa objavili počas liečby, hlásilo 85 % pacientov v skupine s účinnou liečbou a 77 % pacientov v skupine s placebom. Poruchy nervovej sústavy boli častejšie v skupine s účinnou liečbou so 42 % pacientov ako v skupine s placebom s 23 %, pričom dôvodom bol najmä častejší výskyt somnolencie a bolesti hlavy v skupine s účinnou liečbou.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Absorpcia perorálne užívaného melatonínu je u dospelých úplná a u starších osôb sa môže znižovať až o 50 %. Kinetika melatonínu je lineárna v rozsahu 2-8 mg.

Biodostupnosť je rádovo 15 %. Existuje významný účinok prvého prechodu („first pass“) s odhadovaným metabolizmom prvého prechodu 85 %. Tmax nastáva po 3 hodinách v nasýtenom stave. Rýchlosť absorpcie melatonínu Cmax po perorálnom podaní 2 mg Melatonin Neurimu je ovplyvnená stravou. Prítomnosť stravy oneskorila absorpciu melatonínu, čo vedie k neskoršej (Tmax=3,0 hod. versus Tmax= 0,75 hod.) a nižšej maximálnej plazmatickej koncentrácii v nasýtenom stave (Cmax=1020 versus Cmax=1176 pg/ml).

Distribúcia
Väzba melatonínu na plazmatické bielkoviny in vitro je cca 60 %. Melatonin Neurim sa hlavne viaže na albumín, alfa1-kyslý glykoproteín a lipoproteín vysokej hustoty.

Biotransformácia
Experimentálne údaje naznačujú, že na metabolizme melatonínu sa podieľajú izoenzýmy CYP1A1, CYP1A2 a pravdepodobne CYP2C19 zo systému cytochrómu P-450. Hlavným metabolitom je

6-sulfatoxy-melatonín (6-S-MT), ktorý je neaktívny. Miestom biotransformácie je pečeň. Vylučovanie metabolitu je ukončené do 12 hodín od užitia.

Eliminácia
Konečný polčas je (t½) 3,5-4 hodiny. Eliminácia prebieha obličkovým vylučovaním metabolitov, 89 % ako sulfátové a glukoronidové konjugáty 6-hydroxymelatonínu a 2 % sa vylučujú ako melatonín (nezmenené liečivo).

Pohlavie
U žien je zjavné 3-4 krát zvýšené Cmax v porovnaní s mužmi. Rovnako bola pozorovaná päťnásobná variabilita Cmax medzi rôznymi príslušníkmi toho istého pohlavia. Navzdory rozdielnym hladinám melatonínu v krvi však neboli zistené žiadne farmakodynamické rozdiely medzi mužmi a ženami.

Špeciálne populácie

Staršie osoby
O metabolizme melatonínu je známe, že klesá s vekom. Pri rôznych dávkach boli hlásené vyššie hladiny AUC a Cmax u starších pacientov v porovnaní s mladšími pacientmi, čo odráža nižší metabolizmus melatonínu u starších osôb. Hladiny Cmax zhruba 500 pg/ml u dospelých (18-45) versus
1200 pg/ml u starších osôb (55-69); hladiny AUC zhruba 3 000 pg*h/mL u dospelých versus
5 000 pg*h/mL u starších osôb.

Poškodenie funkcie obličiek
Firemné údaje uvádzajú, že po opakovanom dávkovaní nedochádza k hromadeniu melatonínu. Toto zistenie je v súlade s krátkym polčasom melatonínu u človeka.
Hladiny určené v krvi pacientov o 23:00 (2 hodiny po podaní) po 1 až 3 týždňoch denného podávania boli 411,4 ± 56,5 a 432,00 ± 83,2 pg/ml, a sú obdobné hladinám zistených u zdravých dobrovoľníkov po jedinej dávke Melatonin Neurimu 2 mg.

Poškodenie funkcie pečene
Pečeň je primárnym miestom metabolizmu melatonínu, a preto poškodenie funkcie pečene vedie k vyšším hladinám endogénneho melatonínu.
Hladiny plazmového melatonínu u pacientov s cirhózou boli značne zvýšené počas denných hodín. Pacienti mali významne znížené celkové vylučovanie 6-sulfatoxymelatonínu v porovnaní s kontrolnou skupinou.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu, reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Účinky v predklinických štúdiách sa pozorovali iba pri expozíciách považovaných za dostatočne vyššie, ako je maximálna expozícia u ľudí, čo poukazuje na malý význam týchto zistení pre klinické použitie.

Štúdia karcinogenicity na potkanoch neodhalila žiaden účinok, ktorý by mohol byť závažný pre človeka.

V reprodukčnej toxicite neviedlo perorálne podávanie melatonínu gravidným myšiam, krysám alebo králikom k nežiaducim účinkom na ich potomkoch merané z hľadiska životaschopnosti plodu, kostrových a útrobných abnormalít, pomeru pohlavia, hmotnosti pri narodení a následný telesný, funkčný a sexuálny vývoj. Mierny účinok na postnatálny rast a životaschopnosť bol zistený u krýs iba pri veľmi vysokých dávkach ekvivalentných zhruba 2000 mg denne u človeka.

6 . FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6 .1 Zoznam pomocných látok

Amonio-metakrylát, kopolymér typu B Dihydrát fosforečnanu vápenatého Monohydrát laktózy
Koloidný oxid kremičitý Mastenec Magnéziumstearát

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred
svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Tablety sú balené v nepriehľadných blistrových stripoch z PVC/PVDC s hliníkovou fóliou. Balenie sa skladá z jedného blistrového stripu, ktorý obsahuje 7, 20 alebo 21 tabliet alebo z dvoch blistrových stripov, z ktorých každý obsahuje 15 tabliet (spolu 30 tabliet). Blistre sú balené do kartónových
škatúľ.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s miestnymi požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

RAD Neurim Pharmaceuticals EEC SARL
4 rue de Marivaux
75002 Paris
Francúzsko
e-mail: regulatory@neurim.com



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/22/1694/001
EU/1/22/1694/002
EU/1/22/1694/003
EU/1/22/1694/004

9 . DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: {DD. mesiac RRRR}



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

{DD. mesiac RRRR}

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry http://www.ema.europa.eu.