MEDOZIL 5 MG tbl flm 98x5 mg (blis.PVC/Al)

.
Vzhľadom na možnosť zhoršenia ochorenia pri miernom až stredne ťažkom stupni poškodenia pečene (pozri časť 5.2.), zvýšenie dávky sa má vykonať podľa individuálnej znášanlivosti. Nie sú údaje o pacientoch s vážnym poškodením pečene.

Pediatrická populácia
MEDOZIL sa neodporúča užívať u detí a dospievajúcich.

Spôsob podávania
MEDOZIL sa podáva perorálne, večer, tesne pred spaním.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na donepezil hydrochlorid, piperidínové deriváty alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Užívanie MEDOZILU u pacientov s ťažkým stupňom Alzheimerovej demencie, pri iných typoch demencie alebo iných typoch poškodenia pamäti (napr. zníženie kognitívnych schopností súvisiacich s vekom) sa neštudovalo.

Anestézia: MEDOZIL ako inhibítor cholínesterázy pravdepodobne môže zhoršiť relaxáciu svalstva sukcinylcholínového typu počas anestézy.

Vplyv na kardiovaskulárny systém: Inhibítory cholínesterázy svojím farmakologickým účinkom môžu vagotonicky pôsobiť na frekvenciu srdca (napr. bradykardia). Možnosť takéhoto účinku môže byť zvlášť významná u pacientov so „sick sinus sydrom“ alebo pri iných poruchách supraventrikulárneho srdcového prevodu, ako je sinoatriálna a atrioventrikulárna blokáda.
Boli tiež hlásené synkopy a záchvaty. Pri vyšetrovaní takýchto pacientov sa má myslieť aj na možnosť srdečnej blokády alebo dlhých sínusových páuz.

Vplyv na gastrointestinálny systém: U pacientov so zvýšeným rizikom vzniku peptických vredov, napr. s vredovou chorobou v anamnéze alebo u tých, ktorí súčasne užívajú nesteroidové antiflogistiká (NSAIDs), sa majú sledovať možné príznaky. Klinické štúdie s MEDOZILOM však nedokázali častejší výskyt žalúdočných vredov alebo gastrointestinálneho krvácania v porovnaní s placebom.

Vplyv na urogenitálny systém: Cholinomimetiká môžu spôsobiť obštrukciu odtoku moču, hoci sa tento jav v klinických štúdiách MEDOZILOM nepozoroval.

Vplyv na nervový systém: Epileptické záchvaty – cholinomimetikám sa pripisuje určitý potenciál vyvolávať generalizované konvulzie. Epileptické záchvaty však môžu byť aj prejavom Alzheimerovej choroby.
Cholinomimetiká môžu potencionálne exacerbovať alebo indukovať extrapyramídové symptómy.
Neuroleptický malígny syndróm (NMS): NMS je potenciálne život ohrozujúci stav, ktorý je charakterizovaný hypertermiou, svalovou rigiditou, autonómnou nestabilitou, poruchami vedomia a zvýšenou hladinou kreatínfosfokinázy v sére. V súvislosti s podávaním donepezilu boli hlásené veľmi zriedkavé prípady výskytu NMS, najmä u pacientov, ktorí sú súčasne liečení antipsychotikami.
K ďalším prejavom môže patriť myoglobinúria (rabdomyolýza) a akútne renálne zlyhanie.
Pokiaľ sa u pacienta objavia prejavy a príznaky nasvedčujúce možný rozvoj NMS alebo pokiaľ sa objaví nevysvetliteľná vysoká horúčka, i bez ďalších klinických príznakov NMS, liečba by mala byť prerušená.

Vplyv na pľúcny systém: Inhibítory cholínesterázy pre svoj cholinomimetický účinok sa majú s opatrnosťou predpisovať pacientom s anamnézou astmy alebo obštrukčnej choroby pľúc.
Donepezil hydrochlorid sa nemá podávať súčasne s inými inhibítormi acetylcholínesterázy a agonistami alebo antagonistami cholinergného systému.

Ťažká porucha funkcie pečene: Nie sú žiadne údaje o pacientoch s ťažkým poškodením pečene.
Mortalita v klinických štúdiách s vaskulárnou demenciou
Uskutočnili sa tri klinické štúdie trvajúce 6 mesiacov, v ktorých sa sledovali jedinci spĺňajúci kritériá podľa NINDS AIREN možnej alebo pravdepodobnej vaskulárnej demencie (VD). Uvedené kritériá podľa NINDS AIREN sú navrhnuté za účelom identifikovania pacientov, u ktorých demencia vznikla pravdepodobne iba z vaskulárnych príčin, a za účelom vylúčenia pacientov s Alzheimerovou chorobou.
V prvej štúdii bola mortalita 2/198 (1,0 %) v ramene s donepezil hydrochloridom v dávke 5 mg, 5/206 (2,4 %) v ramene s donepezil hydrochloridom v dávke 10 mg a 7/199 (3,5 %) v ramene s placebom. V druhej štúdii bola mortalita 4/208 (1,9 %) v ramene s donepezil hydrochloridom v dávke 5 mg, 3/215 (1,4 %) v ramene s donepezil hydrochloridom v dávke 10 mg a 1/193 (0,5 %) v ramene s placebom. V tretej štúdii bola mortalita 11/648 (1,7 %) v ramene s donepezil hydrochloridom v dávke 5 mg a 0/326 (0 %) v ramene s placebom. Kombinovaná mortalita zo všetkých troch štúdií s VD v skupine s donepezil hydrochloridom (1,7 %) bola numericky vyššia než v skupine s placebom (1,1 %), avšak tento rozdiel nebol štatisticky významný. Zdá sa, že väčšina úmrtí u pacientov užívajúcich buď donepezil hydrochlorid alebo placebo súvisí s rôznymi vaskulárne podmienenými príčinami, ktoré sa u týchto starších ľudí s prítomnými cievnymi ochoreniami môžu očakávať. Analýza všetkých závažných fatálnych a nefatálnych cievnych príhod ukázala, že v skupine s donepezil hydrochloridom nebol rozdiel vo frekvencii výskytu v porovnaní s placebom.
V sumárnej analýze štúdií s Alzheimerovou chorobou (n = 4 146), a keď tieto štúdie s Alzheimerovou chorobou boli zosumarizované spoločne so štúdiami s inými formami demencie, vrátane štúdií s vaskulárnou demenciou (celkovo n = 6 888), mortalita v skupinách s placebom numericky prevyšovala mortalitu v skupinách s donepezil hydrochloridom.

MEDOZIL obsahuje laktózu
Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorbcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie


Donepezil hydrochlorid, ani jeho metabolity neinhibujú metabolizmus teofylínu, warfarínu, cimetidínu alebo digoxínu u ľudí. Metabolizmus donepezil hydrochloridu nie je ovplyvnený súčasným podávaním digoxínu alebo cimetidínu. Štúdie in vitro dokázali, že izoenzýmy cytochrómu P450, 3A4 a v menšej miere 2D6, sa podieľajú na metabolizme donepezilu. Štúdie liekových interakcií in vitro dokázali, že ketokonazol a chinidín, inhibítory CYP3A4 resp. 2D6, inhibujú metabolizmus donepezilu. Preto tieto, ako aj iné inhibítory CYP3A4, ako sú itrakonazol a erytromycín, a inhibítory CYP2D6, ako fluoxetín, by mohli inhibovať metabolizmus donepezilu. V štúdii so zdravými dobrovoľníkmi ketokonazol zvyšoval priemerné koncentrácie donepezilu približne o 30 %. Enzýmové induktory, ako sú rifampicín, fenytoín, karbamazepín a alkohol, môžu znižovať hladinu donepezilu. Keďže rozsah inhibičného ani indukčného pôsobenia nie je známy, tieto liekové kombinácie treba indikovať opatrne. Donepezil hydrochlorid má potenciál interagovať s liekmi, ktoré majú anticholinergný účinok. Rovnako je známy potenciál pre synergický účinok pri súčasnej liečbe liekmi, ako sú sukcinylcholín, iné neuromuskulárne blokátory alebo cholinergní agonisti, či betablokátory, ktoré ovplyvňujú srdcový prevod.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití donepezilu u gravidných žien.
Štúdie na zvieratách nepreukázali teratogénny účinok, ale preukázali peri a postnatálnu toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.
Donepezil hydrochlorid sa má užívať počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.

Dojčenie
Donepezil hydrochlorid sa vylučuje do mlieka potkaních matiek. Nie je známe, či sa donepezil hydrochlorid vylučuje do materského mlieka, keďže nie sú k dispozícii štúdie u dojčiacich žien. Preto ženy, ktoré užívajú donepezil, nesmú dojčiť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Donepezil má malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Demencia môže negatívne ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Okrem toho donepezil môže spôsobiť únavu, závraty a svalové kŕče, najmä v počiatočnej fáze liečby a pri zvýšení dávky. Ošetrujúci lekár musí u pacientov užívajúcich donepezil pravidelne posudzovať schopnosť naďalej viesť motorové vozidlá alebo obsluhovať zložité stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce reakcie hlásené viac ako v jednom prípade sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (³ 1/10), časté (³ 1/100 až < 1/10), menej časté (³ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (³ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných zdrojov).

Najčastejšími nežiaducimi účinkami sú hnačka, svalové kŕče, únava, nauzea, vracanie a nespavosť.

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Neznáme
Infekcie a nákazy		obyčajné nachladnutie
Poruchy metabolizmu a výživy		anorexia
Psychické poruchy		halucinácie** agitovanosť** agresívne správanie** abnormálne sny a nočné mory**
Poruchy nervového systému		synkopa* závrat nespavosť	záchvat*	extrapyramídové symptómy	neuroleptický malígny syndróm
Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti			bradykardia	sinoatriálna blokáda atrioventrikulárna blokáda
Poruchy gastrointestinálneho traktu	hnačka nauzea	vracanie abdominálne ťažkosti	gastrointestinálne krvácanie žalúdočné vredy a vredy na dvanástniku
Poruchy pečene a žlčových ciest				dysfunkcia pečene vrátane hepatitídy***
Poruchy kože a podkožného tkaniva		vyrážka pruritus
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		svalové kŕče
Poruchy obličiek a močových ciest		inkontinencia moču
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	bolesť hlavy	únava bolesť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia			mierne zvýšenie sérovej koncentrácie svalovej kreatínkinázy
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu		nehoda

* Pri vyšetrovaní pacientov kvôli synkope alebo záchvatom sa má zvážiť možnosť srdečnej blokády alebo dlhej sínusovej pauzy (pozri časť 4.4.).
** Hlásenia o halucináciách, abnormálnych snoch, nočných moriach, agitovanosti a agresívnom správaní ustúpili po znížení dávky alebo prerušení liečby.
*** V prípadoch nevysvetlenej dysfunkcie pečene sa má zvážiť vysadenie MEDOZILU.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Predpokladaná stredná letálna dávka donepezil hydrochloridu po podaní jednorazovej perorálnej dávky myšiam je 45 mg/kg a potkanom 32 mg/kg, teda približne 225 krát a 160 krát vyššia, ako je maximálna odporúčaná dávka pre ľudí 10 mg/deň. Prejavy cholinergnej stimulácie v závislosti od dávky sa pozorovali na zvieratách a prejavovali sa ako zníženie spontánnej pohyblivosti, ležanie na bruchu, tackavá chôdza, slzenie, klonické kŕče, oslabené dýchanie, slinenie zúženie zreníc, fascikulácie (zášklby) a nižšia teplota povrchu tela.
Predávkovanie inhibítormi cholínesterázy môže viesť ku cholinergnej kríze s typickými príznakmi, ako sú ťažká nauzea, vracanie, slinenie, potenie, bradykardia, hypotenzia, respiračný útlm, kolaps a kŕče. Je možné zvýšenie svalovej slabosti, čo môže mať za následok smrť, ak sú postihnuté dýchacie svaly.
Pri každom predávkovaní je potrebné vykonať všeobecné podporné opatrenia. Ako antidotum pri predávkovaní MEDOZILOM sa môžu použiť terciárne anticholínergiká, napr. atropín. Odporúča sa titrovať intravenózne aplikovaný atropíniumsulfát až do nástupu účinku takto: počiatočná dávka 1,0 – 2,0 mg intravenózne s následnými dávkami podľa klinickej odpovede. Zaznamenali sa prípady atypických odpovedí krvného tlaku a srdcovej frekvencie pri podávaní iných cholínomimetík, ak sa súčasne podávali s kvartérnymi anticholínergikami, ako je glykopyrolát. Nie je známe, či donepezil hydrochlorid, resp. jeho metabolity možno odstrániť dialýzou (hemodialýzou, peritoneálnou dialýzou alebo hemofiltráciou).


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: liečivá proti demencii; anticholínesteráza, ATC kód: N06DA02

Donepezil hydrochlorid je špecifický a reverzibilný inhibítor acetylcholínesterázy, dominantnej cholínesterázy v mozgu. Donepezil hydrochlorid je in vitro viac než 1000 násobne účinnejší inhibítor tohto enzýmu ako butyrylcholínesterázy, enzýmu, ktorý je prítomný najmä mimo centrálnej nervovej
sústavy.

Alzheimerova demencia
U pacientov s Alzheimerovou demenciou, ktorí boli zaradení do klinických štúdií, podanie dávky 5 mg alebo 10 mg donepezil hydrochloridu 1 krát denne spôsobilo stabilizovanú inhibíciu účinku acetylcholínesterázy (meranú v membránach erytrocytov), a to 63,6 % resp. 77,3 % pri meraní po užití dávky. Inhibícia acetylcholínesterázy (AChE) v červených krvinkách donepezil hydrochloridom korelovala so zmenami v ADAS cog, v citlivej škále, ktorá hodnotí vybrané aspekty kognitívnych schopností. Potenciál donepezil hydrochloridu zásadne ovplyvniť priebeh neuropatológie choroby sa neštudoval. Preto nemožno očakávať, že donepezil hydrochlorid má akýkoľvek vplyv na progresiu choroby.'
Účinnosť liečby donepezil hydrochloridu sa skúmala v štyroch placebom kontrolovaných klinických skúšaniach, a to v 2 skúšaniach s dĺžkou liečby 6 mesiacov a v 2 skúšaniach s dĺžkou liečby 1 rok.
V 6 mesačnej klinickej štúdií sa vykonala analýza na záver liečby donepezilom, pričom sa použila kombinácia troch kritérií účinnosti: ADAS – Cog (meranie kognitívneho výkonu), CIBIC (“Clinician Interview Based Impression of Change with Caregiver Input“) – hodnotiaci rozhovor lekára s ošetrovateľom o zmene stavu pacienta (hodnotenie globálnej funkcie) a ADL – CDRS (“Activities of Daily Living Subscale of the Clinician Dementia Rating Scale“) – hodnotenie podškálou aktivít každodenného života podľa frekvenčnej stupnice klinickej demencie (hodnotenie komunikačných schopností, aktivita doma, záľuby a osobná starostlivosť).
Pacienti, ktorí splnili kritériá uvedené nižšie, sa považovali za pacientov, ktorí odpovedali na liečbu.
· Odpoveď = Zlepšenie ADAS– Cog najmenej o 4 body
· Nezhoršenie CIBIC +
· Nezhoršenie ADL – CDRS

	Odpoveď v %
	Celý počiatočný súbor pacientov n = 365	Hodnotiteľný súbor pacientov n = 352
Skupina s placebom	10 %	10 %
Skupina s 5 mg donepezil hydrochloridu	18 %*	18 %*
Skupina s 10 mg donepezil hydrochloridu	21 %*	22 %**

* p < 0,05
** p < 0,01

Donepezil hydrochlorid viedol v závislosti od dávky k štatisticky významnému percentuálnemu zvýšeniu počtu pacientov, ktorí odpovedali na liečbu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Maximálne plazmatické hladiny sa dosiahnu približne 3–4 hodiny po perorálnom podaní. Plazmatické koncentrácie a plocha pod krivkou sa zvyšujú proporcionálne s dávkou. Terminálny dispozičný polčas je približne 70 hodín, to znamená, že opakované podávanie dávok 1 krát denne vedie k postupnému dosiahnutiu stabilizovaného stavu. Približne stabilizovaný stav sa dosiahne do 3 týždňov od začiatku terapie. Po dosiahnutí stabilizovaného stavu majú plazmatické koncentrácie donepezil hydrochloridu a s tým súvisiaci farmakodynamický účinok iba malú variabilitu počas dňa.
Príjem potravy neovplyvňoval absorpciu donepezil hydrochloridu.

Distribúcia
Približne 95 % donepezil hydrochloridu sa viaže na plazmatické proteíny u ľudí. Väzba účinného metabolitu 6-O-desmetyldonepezilu na plazmatické proteíny nie je známa. Distribúcia donepezil hydrochloridu do rozličných tkanív tela sa definitívne nestanovila. Avšak v štúdii hmotnostnej rovnováhy (“mass balance study“) so zdravými dobrovoľníkmi mužského pohlavia 240 hodín po podaní jednorazovej dávky 5 mg ¹⁴C označeného donepezil hydrochloridu sa nevylúčilo približne 28 % označeného donepezilu. To naznačuje, že donepezil hydrochlorid, resp. jeho metabolity môžu ostávať v tele viac než 10 dní.

Biotransformácia/Eliminácia
Donepezil hydrochlorid sa vylučuje do moču jednak nezmenený a jednak metabolizovaný cytochrómovým systémom P 450 na viacero metabolitov, z ktorých nie všetky sa zatiaľ podarilo identifikovať. Po podaní jednorazovej dávke 5 mg ¹⁴C označeného donepezil hydrochloridu bola plazmatická rádioaktivita vyjadrená ako percento z podanej dávky prítomná predovšetkým ako nezmenený donepezil hydrochlorid (30 %), 6-O-desmetyldonepezil (11 % jediný metabolit, ktorý má podobný účinok ako donepezil hydrochlorid), donepezil cis-N-oxid (9 %), 5-O-desmetyldonepezil (7 %) a konjugát glukuronidu 5-O-desmetyldonepezilu (3 %). Približne 57 % celkovej podanej rádioaktivity sa vylúčilo močom (17 % ako nezmenený donepezil) a 14,5 % sa vylúčilo stolicou, z čoho sa dá usudzovať, že biotransformácia a vylučovanie do moču sú hlavné spôsoby eliminácie. Nie sú žiadne dôkazy, ktoré by naznačovali, že dochádza k enterohepatálnej recirkulácii donepezil hydrochloridu, resp. niektorého z jeho metabolitov.

Plazmatické koncentrácie donepezilu sa znižujú s polčasom približne 70 hodín.

Pohlavie, rasa a fajčenie nemajú klinicky významný vplyv na plazmatické koncentrácie donepezil hydrochloridu. Farmakokinetika donepezil hydrochloridu sa zatiaľ metodicky nesledovala u zdravých starších osôb alebo u pacientov s Alzheimerovou alebo vaskulárnou demenciou. Avšak priemerné plazmatické hladiny u pacientov boli veľmi blízke hladinám u mladých zdravých dobrovoľníkov.
Pacienti s miernym až stredne ťažkým stupňom poškodenia pečene mali zvýšené ustálené koncentrácie donepezilu; priemernú hodnotu AUC o 48 % a priemernú hodnotu C_max o 39% (pozri časť 4.2.).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Rozsiahle sledovania na experimentálnych zvieratách ukázali, že táto látka spôsobuje málo odlišných účinkov ako predpokladané farmakologické účinky vyplývajúce z jej aktivity ako cholinergného stimulátora (pozri časť 4.9). Donepezil hydrochlorid nie je mutagénny podľa analyzovaných zmien v bunkách baktérií a cicavcov. Určité klastogénne účinky sa pozorovali in vitro pri koncentráciách zjavne toxických pre bunky a pri 3000 násobne vyššej koncentrácii, ako sú ustálené plazmatické koncentrácie. Nezistili sa klastogénne, ani iné genotoxické účinky na mikronukleárnom modeli myši in vivo. V dlhodobých štúdiách karcinogenicity či už na potkanoch alebo na myšiach sa nedokázal žiadny onkogénny potenciál.

Donepezil hydrochlorid nemal žiadny vplyv na fertilitu potkanov a nemal teratogénny účinok na potkany a králiky, zistil sa však mierny účinok na počet mŕtvonarodených mláďat a prežívanie mláďat krátko po narodení pri podávaní gravidným samiciam potkanov v dávke 50 krát vyššej, ako je stanovená dávka pre ľudí (pozri časť 4.6).


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety
monohydrát laktózy
kukuričný škrob
mikrokryštalická celulóza
hydroxyprolpylcelulóza
magnéziumstearát
sodná soľ kroskarmelózy
koloidný bezvodý oxid kremičitý

Obal tablety MEDOZIL 5 mg
mikrokryštalická celulóza
hypromelóza
stearoylmakrogol typ I
oxid titaničitý (E 171)

Obal tablety MEDOZIL 10 mg
žltý oxid železitý (E 172)
mikrokryštalická celulóza
hypromelóza,
stearoylmakrogol typ I
oxid titaničitý (E 171)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky uchovávania.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Filmom obalené tablety sú balené v PVC/Al blistroch

28, 30, 50, 56, 60, 98 alebo 100 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

MEDOCHEMIE Ltd., 1-10 Constantinoupoleos Street, 3011 Limassol, Cyprus


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

MEDOZIL 5 mg: 06/0126/10-S
MEDOZIL 10 mg : 06/0127/10-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 17.3. 2010
Dátum posledného predĺženia registrácie:


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

November 2015