LUPKYNIS 7,9 MG MÄKKÉ KAPSULY cps mol 180x7,9 mg (blis.Al/PVC)

Spôsob podávania

Perorálne použitie

Mäkké kapsuly sa musia prehltnúť celé a môžu sa užívať s jedlom alebo bez jedla. Lupkynis sa neodporúča užívať s grapefruitom ani grapefruitovou šťavou (pozri časť 4.5)

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Súbežné podávanie voklosporínu so silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycín) (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Lymfómy a iné zhubné nádory

Imunosupresíva zvyšujú riziko vzniku lymfómov a iných malignít, najmä kože. Pacientom sa
odporúča vyhýbať sa alebo obmedziť vystavenie slnečnému žiareniu a UV žiareniu bez ochrany.

Závažné infekcie

Imunosupresíva, vrátane voklosporínu, môžu zvyšovať riziko vzniku bakteriálnych, vírusových,
plesňových a protozoálnych infekcií, vrátane oportúnnych infekcií, ktoré môžu byť závažné alebo smrteľné (pozri časť 4.8). Pacienti musia byť počas liečby voklosporínom dôkladne sledovaní kvôli
infekciám. Ak sa vyskytne infekcia, prínos pokračovania podávania voklosporínu sa má posúdiť
s ohľadom na riziko pokračujúceho podávania.

Renálna toxicita

Tak ako v prípade iných kalcineurínových inhibítorov, u pacientov liečených voklosporínom sa
pozorovali nežiaduce reakcie akútneho zhoršenia funkcie obličiek alebo poklesu eGFR. Počas prvých štyroch týždňov liečby voklosporínom sa pozorovali hemodynamické zníženia eGFR (pozri časť 4.8). Tie možno zvládnuť úpravou dávky. Odporúča sa pravidelné sledovanie hladín eGFR (pozri časť 4.2).

Čistá aplázia červených krviniek

U pacientov liečených iným inhibítorom kalcineurínu sa hlásili prípady čistej aplázie červených
krviniek (pure red cell aplasia, PRCA). Všetci títo pacienti mali rizikové faktory pre PRCA, ako je infekcia parvovírusom B19, primárne ochorenie alebo súbežné liečby spojené s PRCA. Mechanizmus
PRCA v dôsledku inhibítorov kalcineurínu nebol objasnený. Ak sa PRCA diagnostikuje, je potrebné
zvážiť ukončenie liečby Lupkynisom.

Hyperkaliémia

Pri inhibítoroch kalcineurínu, vrátane voklosporínu, sa hlásila hyperkaliémia, ktorá môže byť závažná
a vyžaduje si liečbu (pozri časť 4.8). Súbežné užívanie liekov spojených s hyperkaliémiou (napr. diuretiká šetriace draslík, inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (angiotensin converting enzyme, ACE), blokátory receptorov angiotenzínu (angiotensin receptor blockers, ARBs) môže zvýšiť riziko hyperkaliémie. Odporúča sa, aby sa u pacientov počas liečby pravidelne monitorovali hladiny draslíka v sére.

Hypertenzia

Voklosporín môže spôsobiť alebo zhoršiť systémovú hypertenziu (pozri časť 4.8). Krvný tlak je
potrebné monitorovať každé dva týždne počas prvého mesiaca po začatí liečby voklosporínom

a potom podľa klinickej indikácie. V prípade klinického zvýšenia krvného tlaku sa majú dodržiavať odporúčania v tabuľke 2.

Tabuľka 2: Odporúčania na liečbu hypertenzie

Krvný tlak	Odporúčanie
Systolický tlak > 130 a ≤ 165 mmHg a Diastolický tlak > 80 a ≤ 105 mmHg	Môže sa začať/upraviť antihypertenzná liečba
Krvný tlak > 165/105 mmHg, so symptómami hypertenzie	Zastavte podávanie voklosporínu a začnite/upravte antihypertenznú liečbu

PredĺženieQTintervalu

Používanie voklosporínu v kombinácii s inými liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QTc interval,
môže viesť ku klinicky významnému predĺženiu QT intervalu. Určité okolnosti môžu zvýšiť riziko výskytu torsade de pointes a/alebo náhleho úmrtia v súvislosti s používaním liekov, ktoré predlžujú QTc interval, vrátane bradykardie; hypokaliémie alebo hypomagneziémie; súbežného používania iných liekov, ktoré predlžujú QTc interval a prítomnosti vrodeného predĺženia QT intervalu.

Neurotoxicita

U pacientov, ktorí dostávajú imunosupresívnu liečbu, vrátane voklosporínu, existuje zvýšené riziko
neurotoxicity (pozri časť 4.8). U pacientov je potrebné sledovať nový výskyt alebo zhoršenie neurologických symptómov vrátane záchvatov, tremoru alebo prejavov a symptómov naznačujúcich
syndróm posteriornej reverzibilnej encefalopatie (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) a ak sa vyskytnú, je potrebné zvážiť zníženie alebo ukončenie liečby voklosporínom.

Porucha funkcie pečene

Voklosporín sa neskúmal u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda
C), a preto sa neodporúča jeho použitie v tejto populácii pacientov.

Očkovanie

Imunosupresíva môžu ovplyvniť odpoveď na očkovanie. Očkovanie počas liečby voklosporínom
môže byť menej účinné. Je potrebné vyhnúť sa použitiu živých oslabených očkovacích látok.

Súbežné podávanie s inými liekmi

Súbežné podávanie voklosporínu so stredne silnými alebo silnými induktormi CYP3A4 sa neodporúča
(pozri časť 4.5).
Bezpečnosť a účinnosť voklosporínu v kombinácii s cyklofosfamidom nebola stanovená.

Pomocné látky

Etanol
Tento liek obsahuje 21,6 mg alkoholu (etanolu) v každej mäkkej kapsule. Dávka 23,7 mg Lupkynisu preto obsahuje 64,8 mg etanolu. Množstvo v každej 23,7 mg dávke tohto lieku zodpovedá menej ako
2 ml piva alebo 1 ml vína. Malé množstvo alkoholu v tomto lieku nebude mať žiadne badateľné účinky.

Sorbitol
Tento liek obsahuje 28,7 mg sorbitolu v každej mäkkej kapsule. Musí sa vziať do úvahy aditívny účinok súbežne podávaných liekov obsahujúcich sorbitol (alebo fruktózu) a príjem sorbitolu (alebo
fruktózy) v strave. Obsah sorbitolu v liekoch na perorálne použitie môže ovplyvniť biologickú

dostupnosť iných liekov na perorálne použitie podávaných súbežne.

Sójový lecitín (potenciálny zvyšok z výrobného procesu)
Tento liek môže obsahovať stopové množstvá sójového lecitínu. Pacienti, u ktorých sa vyskytli anafylaktické reakcie na sóju alebo arašidy, nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové interakcie a iné formy interakcie

Voklosporín sa metabolizuje prostredníctvom CYP3A4 a je inhibítorom P-glykoproteínu (P-gp). Je to inhibítor polypeptidu transportujúceho organické anióny (OATP)1B1 a OATP1B3 in vitro.

Potenciál iných liekov ovplyvniťexpozíciuvoklosporínu

Voklosporín sa metabolizuje prostredníctvom CYP3A4. Súbežné používanie liekov alebo rastlinných
prípravkov, o ktorých je známe, že inhibujú alebo indukujú CYP3A4, môže ovplyvniť metabolizmus voklosporínu, a tým zvýšiť alebo znížiť hladiny voklosporínu v krvi.

Inhibítory CYP3A4
Expozícia voklosporínu bola 18,6-krát vyššia v prítomnosti silného inhibítora CYP3A4 ketokonazolu v porovnaní s voklosporínom podávaným samostatne. Súbežné podávanie voklosporínu so silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycín) je kontraindikované (pozri
časť 4.3).

Expozícia voklosporínu bola 2,71-krát vyššia v prítomnosti stredne silného inhibítora CYP3A4 verapamilu v porovnaní s voklosporínom podávaným samostatne. Ak sa voklosporín podáva súbežne so stredne silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. verapamil, flukonazol, erytromycín, diltiazem, grapefruit a grapefruitový džús, pozri časť 4.2), znížte dávku na 15,8 mg ráno a 7,9 mg večer.

Mierne inhibítory CYP3A4 môžu zvýšiť expozíciu voklosporínu, no neuskutočnila sa žiadna in vivo štúdia. Pri súbežnom podávaní voklosporínu s miernymi inhibítormi CYP3A4 nie je potrebná žiadna úprava dávky, avšak pri začatí liečby miernym inhibítorom CYP3A4 sa odporúča dodatočné monitorovanie eGFR.

Induktory CYP3A4
Expozícia voklosporínu bola o 87 % nižšia a maximálna koncentrácia (Cmax) o 68 % nižšia v prítomnosti silného induktora CYP3A4 rifampicínu (600 mg raz denne počas 10 po sebe
nasledujúcich dní) v porovnaní s voklosporínom podávaným samostatne. Očakáva sa, že súbežné
podávanie viacnásobných dávok stredne silných induktorov CYP3A4 bude mať za následok klinicky významné zníženie expozície voklosporínu.
Silné a stredne silné induktory CYP3A4 (napr. karbamazepín, fenobarbital, rifampicín, ľubovník
bodkovaný, efavirenz) sa neodporúča podávať súbežne s voklosporínom (pozri časť 4.4). Mierne induktory CYP3A4 môžu tiež viesť k zníženej expozícii a potenciálne k zníženiu účinku, klinický význam však nie je známy.

Potenciál voklosporínu ovplyvniťexpozíciuinýmliekom

P-gp substráty
Voklosporín je inhibítorom P-glykoproteínu (P-gp). Súbežné podávanie voklosporínu s viacnásobnými dávkami digoxínu zvýšilo Cmax digoxínu 1,51-násobne a plochu pod krivkou (area under the curve, AUC) 1,25-násobne. Je potrebná opatrnosť v prípade súbežného podávania voklosporínu s citlivými substrátmi P-gp, najmä so substrátmi s úzkym terapeutickým indexom (napr. digoxín, dabigatranetexilát, fexofenadín), kde majú byť pacienti primerane sledovaní, ako je uvedené
v označení príslušného lieku.

Substráty OATP1B1/OATP1B3
Účinok voklosporínu na substráty OATP1B1/OATP1B3 (napr. simvastatín, atorvastatín, pravastatín)
sa klinicky neskúmal. Voklosporín je však inhibítorom OATP1B1/OATP1B3 in vitro, čo naznačuje,

že zvýšenie koncentrácie týchto substrátov je možné. Ak sa substráty OATP1B1/OATP1B3 používajú súbežne s voklosporínom, u pacientov je potrebné sledovať nežiaduce udalosti, ako je myopatia
a rabdomyolýza.

BCRP substráty
Účinok voklosporínu na substráty proteínu rezistencie voči rakovine prsníka (breast cancer resistance protein, BCRP) sa klinicky neskúmal. Relevantnú inhibíciu intestinálneho BCRP nie je možné vylúčiť a voklosporín môže zvýšiť koncentráciu týchto substrátov. Keď sa používajú súčasne
s voklosporínom, používanie substrátov BCRP monitorujte tam, kde malé zmeny koncentrácie môžu viesť k závažnej toxicite (napr. rosuvastatín).

MMF
Súbežné podávanie voklosporínu s mofetil-mykofenolátom (mycophenolate mofetil, MMF) nemalo klinicky významný vplyv na koncentrácie kyseliny mykofenolovej (mycophenolic acid, MPA) v krvi.

Substráty CYP3A4
Opakované perorálne podanie voklosporínu (0,4 mg/kg dvakrát denne) nemalo žiadny klinicky významný účinok na farmakokinetiku citlivého substrátu CYP3A4 midazolamu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov (menej ako 300 ukončených gravidít)
o použití voklosporínu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Lupkynis sa neodporúča užívať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu.

Dojčenie

Nie je známe, či sa voklosporín/metabolity vylučuje/vylučujú do materského mlieka u ľudí. Dostupné
farmakodynamické/toxikologické údaje u zvierat preukázali vylučovanie voklosporín/metabolitov do mlieka (pre podrobné informácie pozri 5.3). Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené.

Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť/prerušiť liečbu Lupkynisom sa musí urobiť po zohľadnení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

Neexistujú žiadne údaje o účinku voklosporínu na fertilitu u ľudí. V štúdiách na zvieratách sa
pozorovali zmeny súvisiace s voklosporínom v mužskom reprodukčnom trakte (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Lupkynis nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutie bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami pri používaní voklosporínu sú znížená eGFR (26,2 %)
a hypertenzia (19,1 %).

Najčastejšie hlásenými závažnými nežiaducimi reakciami pri používaní voklosporínu boli infekcie
(10,1 %), akútne poškodenie obličiek (3 %) a hypertenzia (1,9 %).

Počas prvých 4 týždňov liečby voklosporínom sa často vyskytujú hemodynamické zníženia eGFR, ktoré sa následne stabilizujú, aj keď liečba pokračuje (pozri časť 4.4).

Tabuľkový zoznamnežiaducichreakcií

Nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli u pacientov s LN, ktorí dostávali odporúčanú dávku voklosporínu
s mediánom trvania liečby 1 rok v dvoch placebom kontrolovaných klinických štúdiách, sú zhrnuté v tabuľke 3.

Všetky nežiaduce reakcie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov (system organ class, SOC) a frekvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 3: Nežiaduce reakcie

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté	Časté
Infekcie a nákazy	Infekcia horných dýchacích ciest1	Chrípka Herpes zoster Gastroenteritída Infekcia močových ciest
Poruchy krvi a lymfatického systému	Anémia
Poruchy metabolizmu a výživy		Hyperkaliémia Znížená chuť do jedla
Poruchy nervového systému	Bolesť hlavy	Záchvat Tremor
Poruchy ciev	Hypertenzia2
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Kašeľ
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Hnačka Bolesť brucha3	Nevoľnosť Hyperplázia ďasien4 Dyspepsia
Poruchy kože a podkožného tkaniva		Alopécia Hypertrichóza5
Poruchy obličiek a močových ciest	Pokles miery glomerulárnej filtrácie6,7	Akútne ochorenie obličiek6 Akútne poškodenie obličiek6

1 Zahŕňa nasledujúce preferované výrazy (Preferred Terms, PTs): vírusová infekcia horných dýchacích ciest a bakteriálna infekcia horných dýchacích ciest
2 Zahŕňa nasledujúce PTs: zvýšený krvný tlak, zvýšený diastolický krvný tlak, diastolická hypertenzia
3 Zahŕňa nasledujúce PTs: bolesť v hornej časti brucha, nepríjemný pocit v bruchu
4 Zahŕňa nasledujúce PTs: zápal ďasien, krvácanie z ďasien, hypertrofia ďasien, opuch ďasien
5 Zahŕňa nasledujúce PTs: hypertrichóza, hirsutizmus
6 Zahŕňa PT poruchu obličiek
7 Zahŕňa PT zvýšenie hladiny kreatinínu v krvi

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Infekcie
Celkový výskyt infekcií bol 62,2 % v skupine s voklosporínom a 54,9 % v skupine s placebom. Infekcie, ktoré sa vyskytovali najmenej u 5 % pacientov, ktorí užívali voklosporín a najmenej o 1 %
častejšie ako u pacientov, ktorí užívali placebo, boli infekcia močových ciest, vírusová infekcia horných dýchacích ciest, herpes zoster a gastroenteritída. Závažné infekcie sa vyskytli u 10,1 %
pacientov s voklosporínom a u 10,2 % pacientov s placebom; najčastejšie boli zápal pľúc (voklosporín
4,1 %, placebo 3,8 %), gastroenteritída (voklosporín 1,5 %, placebo 0,4 %) a infekcia močových ciest
(voklosporín 1,1 %, placebo 0,4 %). Závažné oportúnne infekcie sa vyskytli u 1,1 % pacientov

s voklosporínom a 0,8 % pacientov s placebom. Smrteľné infekcie sa vyskytli u 0,7 % pacientov užívajúcich voklosporín a u 0,8 % pacientov užívajúcich placebo (pozri časť 4.4).

Renálna toxicita
Nežiaduce reakcie naznačujúce renálnu toxicitu, ktoré sa vyskytli s frekvenciou o ≥ 1 % vyššou
u voklosporínu v porovnaní s placebom, boli znížená eGFR (26,2 % oproti 9,4 %), porucha funkcie obličiek (5,6 % oproti 2,6 %), akútne poškodenie obličiek (3,4 % oproti 0,8 %) a hyperkaliémia (1,9 % oproti 0,8 %). Závažné nežiaduce reakcie sa hlásili u 5,2 % pacientov s voklosporínom a u 3,4 % pacientov s placebom.
Najčastejšie nežiaduce reakcie vedúce k úprave dávky (zníženie dávky alebo dočasné prerušenie liečby) boli znížená eGFR (voklosporín 23,6 %, placebo 6,8 %), porucha funkcie obličiek
(voklosporín 3,0 %, placebo 0,8 %) a akútne poškodenie obličiek (voklosporín 0,7 %, placebo 0).
Najčastejšie nežiaduce reakcie vedúce k trvalému ukončeniu liečby liekom boli znížená eGFR (voklosporín 3,7 %, placebo 1,9 %) a porucha funkcie obličiek (voklosporín 1,9 %, placebo 1,5 %). Po
znížení eGFR bol medián času do úpravy 49 dní u pacientov liečených voklosporínom s poklesom
eGFR ≥ 20 %. Podobne u pacientov s poklesom eGFR o ≥ 30 % bol medián času do úpravy 102 dní na voklosporíne.

Hypertenzia
Hypertenzia sa hlásila u 19,1 % pacientov s voklosporínom a 8,6 % pacientov s placebom. Výskyt hypertenzie bol najvyšší počas prvých 4 týždňov liečby voklosporínom a následne klesal. Hypertenzia
bola závažná u 1,1 % pacientov s voklosporínom a 0,8 % pacientov s placebom. Závažná hypertenzia
sa vyskytla u 1,9 % pacientov s voklosporínom a 0,4 % pacientov s placebom.

Dlhodobá expozícia (až do 36 mesiacov)

Vzorec nežiaducich reakcií pri pokračujúcej liečbe (od 12 do 36 mesiacov) bol v súlade s tým, ktorý sa
pozoroval počas prvého roka liečby; incidencia prevažnej väčšiny udalostí však bola v nasledujúcich rokoch nižšia. Celkový výskyt infekcií bol 49,1 % v skupine s voklosporínom a 43,0 % v skupine
s placebom. Infekcie, ktoré sa vyskytli najmenej u 5 % pacientov, ktorí užívali voklosporín a najmenej
o 1 % častejšie ako u pacientov, ktorí užívali placebo, boli infekcia močových ciest, infekcia horných dýchacích ciest, vírusová infekcia horných dýchacích ciest a gastroenteritída. Závažné infekcie sa vyskytli u 6,9 % pacientov s voklosporínom a 8,0 % pacientov s placebom. Najčastejšie boli koronavírusová infekcia (voklosporín 1,7 %, placebo 5,0 %) a vírusový zápal pľúc (voklosporín
1,7 %, placebo 0 %). Nežiaduce reakcie naznačujúce renálnu toxicitu, ktoré sa vyskytli s vyššou frekvenciou u voklosporínu v porovnaní s placebom, boli znížená eGFR (10,3 % oproti 5,0 %)
a porucha funkcie obličiek (3,4 % oproti 2,0 %). Hypertenzia sa hlásila u 8,6 % pacientov
s voklosporínom a 7,0 % pacientov s placebom.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Hlásili sa prípady náhodného predávkovania voklosporínom; symptómy zahŕňali tremor a tachykardiu. V interakčnej štúdii u zdravých dobrovoľníkov viedlo súbežné podávanie ketokonazolu
a voklosporínu k 18,6-násobnému zvýšeniu expozície voklosporínu a pozorovalo sa zvýšenie hladiny
sérového kreatinínu, zníženie hladiny horčíka v sére a zvýšenie krvného tlaku. Symptómy predávkovania inými inhibítormi kalcineurínu (nepozorované pri voklosporíne) zahŕňajú bolesť hlavy, nevoľnosť a vracanie, infekcie, žihľavku, letargiu, zmeny hladín elektrolytov a zvýšenie hladiny močovinového dusíka v krvi a alanínaminotransferázy.

Nie je dostupné žiadne špecifické antidotum na liečbu voklosporínom. Ak dôjde k predávkovaniu, je potrebné vykonať všeobecné podporné opatrenia a symptomatickú liečbu, vrátane dočasného

zastavenia liečby voklosporínom a stanovenia hladiny močovinového dusíka v krvi, sérového kreatinínu, eGFR a alanínaminotransferázy.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresíva, inhibítory kalcineurínu, ATC kód: L04AD03

Mechanizmus účinku

Voklosporín je imunosupresívum inhibujúce kalcineurín spôsobom závislým od dávky až do
maximálnej dávky 1,0 mg/kg. Aktivácia lymfocytov zahŕňa zvýšenie intracelulárnych koncentrácií vápnika. Kalcineurín je fosfatáza závislá od vápnika/kalmodulínu, ktorej aktivita je potrebná na vyvolanie produkcie a proliferácie lymfokínov T-buniek. Imunosupresívna aktivita vedie k inhibícii proliferácie lymfocytov, produkcii cytokínov T-buniek a expresii povrchových antigénov aktivujúcich T-bunky.

Farmakodynamické účinky

Elektrofyziológia srdca
V randomizovanej, placebom a aktívnou látkou (moxifloxacín 400 mg) kontrolovanej štúdii
s jednorazovou dávkou s paralelným dizajnom, sa zistil účinok na predĺženie QT intervalu závislý od dávky pri voklosporíne v rozsahu dávok 0,5 mg/kg až 4,5 mg/kg (až do 9-násobného pokrytia terapeutickej expozície). Účinok na predĺženie QT intervalu závislý od dávky sa pozoroval s časom do maximálneho zvýšenia QTc, ku ktorému došlo 4 až 6 hodín po podaní naprieč rôznymi úrovňami dávok. Maximálne priemerné zmeny QTcF korigované na placebo oproti východiskovej hodnote po dávke voklosporínu 0,5 mg/kg, 1,5 mg/kg, 3,0 mg/kg a 4,5 mg/kg boli 6,4 ms, 17,5 ms, 25,7 ms
a 34,6 ms, v uvedenom poradí.

V samostatnej, randomizovanej, placebom kontrolovanej, skríženej štúdii u 31 zdravých jedincov sa po 7 dňoch liečby voklosporínom v dávkach 0,3 mg/kg, 0,5 mg/kg a 1,5 mg/kg dvakrát denne (približne 6-násobné pokrytie terapeutickej expozície) pozorovala absencia veľkého priemerného nárastu (t. j., > 20 ms). Mechanizmus účinku predlžovania QT intervalu pozorovaný v štúdiách
s jednorazovou dávkou a opakovanou dávkou nie je známy.

Na základe údajov od pacientov s LN, ktorí dostávali voklosporín 23,7 mg alebo 39,5 mg dvakrát denne, regresná analýza zmeny QTcF korigovanej na placebo oproti východiskovej hodnote ukázala minimálny negatívny sklon (−0,065344 ms/ng/ml), ktorý sa štatisticky nelíši od sklonu 0 (p = 0,1042).

Klinická účinnosť abezpečnosť

Bezpečnosť a účinnosť voklosporínu sa skúmala v dvoch placebom kontrolovaných klinických
skúšaniach (AURORA 1 a AURA-LV) u pacientov s LN triedy III alebo IV (samotná alebo
v kombinácii s triedou V) alebo s čistou triedou V. Všetci pacienti dostávali základnú liečbu MMF
(2 g/deň) a kortikosteroidy (až do celkovej dávky 1 g intravenózneho (i. v.) metylprednizolónu počas
1. a 2. dňa, po ktorej nasledovala počiatočná dávka perorálnych kortikosteroidov 25 mg/deň (alebo
20 mg/deň, ak telesná hmotnosť bola < 45 kg), znižujúca sa do 16. týždňa na 2,5 mg/deň.

Pacienti, ktorí ukončili štúdiu AURORA 1, mohli pokračovať v 2-ročnej pokračovacej štúdii
(AURORA 2).

Fáza 3 AURORA 1
Štúdia AURORA bola prospektívna, randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia fázy 3, porovnávajúca voklosporín 23,7 mg (zodpovedá dávke 0,37 mg/kg) dvakrát denne (n = 179) s placebom (n = 178) počas 52-týždňového obdobia liečby. Demografické charakteristiky pacientov v štúdii v dvoch

liečebných skupinách boli dobre vyvážené. Priemerný vek bol 33 rokov (rozmedzie 18 až 72 rokov)
a väčšinu pacientov tvorili ženy (87,7 %), z ktorých 81,8 % bolo vo fertilnom veku.
Väčšina pacientov boli belosi (36,1 %) alebo Aziati (30,5 %) a približne jedna tretina populácie
v štúdii boli Hispánci alebo Latinoameričania. Priemerná hmotnosť bola 66,5 kg (rozmedzie 36 kg až
142 kg). Medián času od diagnózy systémového lupus erythematosus (systemic lupus erythematosus, SLE) bol 5,0 rokov a medián času od diagnózy LN bol 2,0 roky.

Pred vstupom do štúdie AURORA 1 dostala v minulosti väčšina pacientov (98 %) liečbu LN, pričom približne 55 % pacientov užívalo MMF pri skríningu. Podiel pacientov bez predchádzajúcej liečby LN bol veľmi nízky (2 %).

Primárny koncový ukazovateľ renálnej odpovede dosiahlo viac pacientov v skupine s voklosporínom ako v skupine s placebom (tabuľka 4).

Tabuľka 4: AURORA 1 – Súhrn kľúčových koncových ukazovateľov účinnosti

	Voklosporín (n = 179) n (%)	Placebo (n = 178) n (%)	Pomer pravdepodobnosti oproti placebu (95 % CI)	p-hodnota
Renálna odpoveď v 52. týždni	73 (40,8)	40 (22,5)	2,65 (1,64, 4,27)	< 0,001
Renálna odpoveď v 24. týždni	58 (32,4)	35 (19,7)	2,23 (1,34, 3,72)	= 0,002
Čiastočná renálna odpoveď* v 24. týždni	126 (70,4)	89 (50,0)	2,43 (1,56, 3,79)	< 0,001
Čiastočná renálna odpoveď* v 52. týždni	125 (69,8)	92 (51,7)	2,26 (1,45, 3,51)	< 0,001

* Čiastočná renálna odpoveď definovaná ako 50 % zníženie UPCR.
Poznámky: CI (Confidence interval)= interval spoľahlivosti; UPCR (Urine protein to creatinine ratio) = pomer bielkovín ku kreatinínu v moči

Celkový podiel pacientov, ktorí dosiahli každú zo zložiek hodnotených pre primárny koncový ukazovateľ v 52. týždni v skupine s voklosporínom oproti placebu, bol:

- pomer bielkovín ku kreatinínu v moči (urine protein to creatinine ratio, UPCR) ≤ 0,5 mg/mg:	45,3 % oproti 23,0 %
- s normálnou stabilnou funkciou obličiek (definovaná ako eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 alebo bez potvrdeného poklesu eGFR o > 20 % od východiskovej hodnoty):	' 82,1 % oproti 75,8 %
- pri podávaní nepretržitých nízkych dávok steroidov (nie viac ako 10 mg počas ≥ 3 po sebe nasledujúcich dní alebo celkovo počas ≥ 7 dní počas 44. až 52. týždňa):	87,2 % oproti 85,4 %
- a bez akejkoľvek záchrannej liečby na LN:	91,1 % oproti 86,5 %

UPCR ≤ 0,5 mg/mg dosiahlo viac pacientov v skupine s voklosporínom ako v skupine s placebom
(64,8 % oproti 43,8 %) a čas do UPCR ≤ 0,5 mg/mg bol významne kratší pri liečbe voklosporínom
(medián času: 169 dní oproti 372 dňom pri liečbe placebom; miera rizika (hazard ratio, HR) 2,02;
95 % CI: 1,51, 2,70; p < 0,001).

O brázok 1: Kaplanova-Meierova krivka času potrebného do UPCR ≤ 0,5 mg/mg (v dňoch)


Čas potrebný na dosiahnutie 50 % zníženia UPCR bol výrazne kratší v skupine s voklosporínom ako v skupine s placebom (HR 2,05; 95 % CI: 1,62, 2,60; p < 0,001). Medián času do 50 % zníženia UPCR bol 29 dní s voklosporínom oproti 63 dňom s placebom (obrázok 2).

Obrázok 2: Kaplanova-Meierova krivka času potrebného do 50 % zníženia UPCR od východiskovej hodnoty (v dňoch)





















Viac ako 80 % pacientov v štúdii AURORA 1 dosiahlo zníženie dávky perorálneho kortikosteroidu na ≤ 2,5 mg/deň v 24. týždni a táto dávka bola udržaná u viac ako 75 % pacientov v 52. týždni.

Fáza 3 AURORA 2
Štúdia AURORA 2 bola pokračujúcou štúdiou na vyhodnotenie dlhodobej bezpečnosti a účinnosti voklosporínu u pacientov, ktorí ukončili liečbu v štúdii AURORA 1. Pacienti zostali na rovnakej
liečbe a dávke voklosporínu (n = 116) alebo placeba (n = 100) ako na konci štúdie AURORA 1
a pokračovali v liečbe najviac ďalšie 2 roky. Štúdiu dokončilo viac ako 85 % pacientov (voklosporín:
87,1 %; placebo 85,0 %); 79,3 % pacientov s voklosporínom a 73 % pacientov s placebom dostávalo na konci štúdie stále skúšanú liečbu.

Podiel pacientov s renálnou odpoveďou v 36. mesiaci bol 33 % (59/179) v skupine s voklosporínom a 22 % (39/178) v skupine s placebom (intention to treat, ITT, AURORA 1) a 51 % (59/116)
v skupine s voklosporínom a 39 % (39/100) v skupine s placebom (ITT, AURORA 2).

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Lupkynisom
v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pre LN (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po perorálnom podaní (voklosporín 23,7 mg dvakrát denne) je medián času na dosiahnutie
maximálnych koncentrácií v celej krvi (Cmax) 1,5 hodiny (rozmedzie: 0,75 hodiny až 2 hodiny). Pri dávkovacom režime dvakrát denne sa rovnovážny stav voklosporínu dosiahne po 6 dňoch
a voklosporín sa v porovnaní s jednorazovou dávkou akumuluje približne 2-násobne. V rovnovážnom stave bola priemerná Cmax v celej krvi 120 ng/ml (32 % CV) a najnižšia hodnota pred podaním dávky pre voklosporín 15,0 ng/ml (49 % CV). Údaje in vitro skúmajúce, či je voklosporín substrátom efluxných transportérov P-gp alebo BCRP, nie sú presvedčivé, avšak klinicky významné účinky inhibítorov P-gp/BCRP sa neočakávajú.

Súbežné podávanie voklosporínu s jedlom znížilo rýchlosť aj rozsah absorpcie. Cmax a AUC voklosporínu sa znížili o 53 % a 25 %, keď sa podával s jedlom s vysokým obsahom tuku a o 29 % a 15 %, keď sa podával s jedlom s nízkym obsahom tuku. Tieto zmeny sa nepovažujú za klinicky významné. Voklosporín sa preto môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

Distribúcia

Voklosporín sa z 97 % viaže na plazmatické bielkoviny. Voklosporín sa extenzívne ukladá do
červených krviniek a distribúcia medzi celou krvou a plazmou závisí od koncentrácie a teploty. Populačná farmakokinetická analýza u pacientov viedla k zdanlivému distribučnému objemu (Vss/F)
2 154 l.

Biotransformácia

Voklosporín sa v značnej miere metabolizuje, prevažne prostredníctvom CYP3A4, pričom vytvára
oxidačné metabolity. Voklosporín je po jednorazovej dávke [14C]-voklosporínu hlavnou cirkulujúcou zložkou. Jeden hlavný metabolit sa pozoroval v celej ľudskej krvi a predstavoval 16,7 % celkovej
expozície. Neočakáva sa, že hlavný metabolit prispieva k farmakologickej aktivite voklosporínu,
pretože v teste proliferácie lymfocytov bol hlásený ako približne 8-krát menej účinný a má nižšiu expozíciu ako voklosporín.

Eliminácia

Priemerný zdanlivý klírens v rovnovážnom stave (CLss/F) po voklosporíne 23,7 mg dvakrát denne je
63,6 l/h (37,5 % CV). Priemerný terminálny polčas rozpadu (t½) v rovnovážnom stave je približne
30 hodín (rozmedzie: 24,9 hodín až 36,5 hodín).

Po jednorazovom perorálnom podaní 70 mg [14C]-voklosporínu sa 94,8 % rádioaktivity zachytilo do
168 hodín po dávke: 92,7 % sa vylúčilo v stolici (vrátane 5 % vo forme nezmeneného voklosporínu)
a 2,1 % sa vylúčilo v moči (vrátane 0,25 % vo forme nezmeneného voklosporínu).
Údaje in vitro indikujú, že voklosporín je inhibítorom OATP1B1 a OATP1B3. Linearita/nelinearita

U zdravých dobrovoľníkov sa pozorovala nelinearita medzi dávkou a expozíciou na dolnom konci
sledovaného rozsahu dávok (0,25 mg/kg až 1,5 mg/kg dvakrát denne), čo malo relatívne malý vplyv na farmakokinetiku. Faktor úmernosti dávky bol vždy nižší ako 1,5. Táto nelinearita sa nezistila

v rozsahu dávok študovaných u pacientov s LN.

Farmakokinetika v špeciálnychpopuláciách

Porucha funkcie obličiek
V klinických štúdiách sa funkcia obličiek monitorovala pomocou eGFR a dávky sa upravovali na základe vopred definovaného protokolu pre úpravy dávok. Zaradení pacienti s LN mali východiskovú hodnotu eGFR > 45 ml/min/1,73 m2. Úpravy dávkovania sa musia riadiť odporúčaniami uvedenými
v tabuľke 1.

Štúdia zameraná na poruchu funkcie obličiek odhalila, že po jednorazových a opakovaných dávkach voklosporínu boli hodnoty Cmax a AUC u dobrovoľníkov s miernou (klírens kreatinínu (CLCr)
60 ml/min až 89 ml/min podľa odhadu Cockcrofta Gaulta) a stredne závažnou (CLCr 30 ml/min až
59 ml/min) poruchou funkcie obličiek podobné v porovnaní s dobrovoľníkmi s normálnou funkciou obličiek (CLCr ≥ 90 ml/min). Po jednorazovej dávke voklosporínu u dobrovoľníkov so závažnou poruchou funkcie obličiek (CLCr < 30 ml/min) sa Cmax zvýšila 1,5-násobne a AUC 1,7-násobne. Vplyv konečného štádia renálneho ochorenia (effect of end-stage renal disease, ESRD) s hemodialýzou alebo bez hemodialýzy na farmakokinetiku voklosporínu nie je známy (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie pečene
Štúdia zameraná na poruchu funkcie pečene porovnávala systémovú expozíciu voklosporínu
u pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda A
a B) oproti zdravým kontrolným účastníkom s normálnou funkciou pečene. U pacientov s miernou
a stredne závažnou poruchou funkcie pečene sa Cmax voklosporínu zvýšil 1,5-násobne a AUC0-48 približne 2-násobne (pozri časť 4.2). Voklosporín sa nehodnotil u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda C) a jeho použitie u týchto pacientov sa neodporúča (pozri časť 4.4).

Vek, pohlavie, rasa a telesná hmotnosť
Populačná farmakokinetická analýza hodnotiaca účinky veku, pohlavia, rasy a telesnej hmotnosti nenaznačila žiaden klinicky významný vplyv týchto kovariancií na expozíciu voklosporínu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Nežiaduce reakcie, ktoré neboli pozorované v klinických štúdiách, ale boli pozorované u zvierat pri expozíciách podobných klinickým a s možným významom pre klinické použitie, boli tieto:

Štúdie s opakovanou dávkou na zvieratách preukázali neurohistologické nálezy gliózy
a perivaskulárnych infiltrátov v mozgu a mieche u potkanov, ale nie u psov ani opíc. Tieto nálezy sa nepozorovali pri dávkach približne 0,3-násobku maximálnej odporúčanej dávky pre ľudí (maximum
recommended human dose, MRHD) 23,7 mg voklosporínu dvakrát denne na základe expozície lieku
(AUC).

V 39-týždňovej perorálnej toxikologickej štúdii na opiciach cynomolgus sa malígne lymfómy vyskytli pri dávke 150 mg/kg/deň (dávka približne 4-krát vyššia pre samce a 7-krát vyššia pre samice ako MRHD na základe expozície lieku (AUC)). Pri tejto dávke sa u opíc vyskytli vysoké hladiny imunosupresie, čo naznačovali maximálne hladiny inhibície kalcineurínu (Emax) vyššie ako 80 %. Pre samce a samice zvierat bola hladina bez pozorovaného nepriaznivého účinku (no-observed-adverse- effect level, NOAEL) pre tento nález 75 mg/kg/deň (približne 4-násobok MRHD na základe expozície lieku (AUC)).

V konvenčných štúdiách genotoxicity sa nepozorovali žiadne mutagénne ani genotoxické účinky voklosporínu.

V 2-ročnej štúdii karcinogenity na myšiach s perorálnym voklosporínom sa pozoroval zvýšený výskyt malígneho lymfómu pri najvyššej testovanej dávke (30 mg/kg/deň; približne 7,5-násobok MRHD na základe expozície lieku (AUC)). Tento výsledok sa považuje za sekundárny k imunosupresii

súvisiacej s voklosporínom. NOAEL bola 10 mg/kg/deň (približne 1-násobok MRHD na základe expozície lieku (AUC)).

V štúdii fertility na potkanoch so zmesou voklosporínu a jeho cis-izoméru v pomere 50:50 sa pri dávke 25 mg/kg/deň zaznamenal pokles hmotnosti mužských reprodukčných orgánov, vrátane cauda epididymis, epididymis, semenných vačkov, prostaty a semenníkov. NOAEL pre tieto nálezy bola
10 mg/kg/deň (približne 5-násobok MRHD na základe expozície lieku (AUC)). Parametre párenia a plodnosti, pohyblivosť, počet a hustota spermií, počet estrálnych štádií za 14 dní a parametre
cisárskeho rezu neboli ovplyvnené. Zníženie hmotnosti prostaty a semenníkov sa pozorovalo aj v 13-
týždňových a 26-týždňových štúdiách toxicity s opakovanou perorálnou dávkou 25 mg/kg/deň
a 10 mg/kg/deň 50:50 zmesi voklosporínu a jeho cis-izoméru, alebo 18-násobok a 7-násobok MRHD na základe expozície lieku (AUC). NOAEL pre tieto účinky v 26-týždňovej štúdii s opakovou dávkou bola 2,5 mg/kg/deň (približne 1-násobok MRHD na základe expozície lieku (AUC)).

Štúdie embryofetálneho vývoja sa uskutočnili so zmesou voklosporínu a jeho cis-izoméru v pomere
50:50 u potkanov a králikov a s voklosporínom u králikov. Embryo-fetálna toxicita sa pozorovala len pri dávkach, ktoré boli asociované s materskou toxicitou (približne 15-násobok a 1-násobok MRHD na základe expozície lieku (AUC), u potkanov a králikov, v uvedenom poradí). Účinky na matku zahŕňali zmeny telesnej hmotnosti a/alebo opuchy mliečnych žliaz, zatiaľ čo účinky na plod zahŕňali mierne zníženie telesnej hmotnosti a súvisiace variácie vývoja kostry. V štúdiách sa nezaznamenali žiadne malformačné účinky. NOAEL boli u potkanov 10 mg/kg/deň a u králikov 1 mg/kg/deň (približne 7- násobok MRHD u potkanov a 0,01-násobok MRHD u králikov, na základe expozície lieku (AUC)).

V prenatálnej a postnatálnej vývojovej štúdii u potkanov spôsobovala materská toxicita pri dávke
25 mg/kg/deň 50:50 zmesi voklosporínu a jeho cis-izoméru (približne 17-násobok MRHD na základe expozície lieku (AUC)) oneskorený pôrod (dystokia), čo viedlo k zníženiu priemerného počtu
odrodených a prežívajúcich mláďat na vrh. Táto dávka bola spojená s toxicitou pre matku spôsobenou
zníženým prírastkom telesnej hmotnosti. Nepozorovali sa žiadne nežiaduce účinky na samice či ich mláďatá pri dávkach predstavujúcich približne 3-násobok MRHD a menej (na základe expozície lieku (AUC) s NOAEL perorálnej dávky u matky 10 mg/kg/deň). Nezistili sa žiadne účinky na behaviorálny ani fyzický vývoj alebo reprodukčnú výkonnosť mláďat samcov či samíc. Dávka bez účinku na pôrod
a prežitie mláďat bola 10 mg/kg/deň.

Po perorálnom podaní [14C ]-voklosporínu dojčiacim potkanom sa rádioaktivita z lieku rýchlo distribuovala do mlieka. Ak je liek prítomný v mlieku zvierat, je pravdepodobné, že sa bude nachádzať aj v ľudskom mlieku.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly

Etanol
Vitamín E (E307) polyetylénglykol sukcinát (tokofersolan) Polysorbát 40
Triglyceridy so stredne dlhým reťazcom

Obal kapsuly

Želatína
Sorbitol Glycerín Purifikovaná voda
Oxid titaničitý (E171)
Oxid železitý, červený (E172)

Oxid železitý, žltý (E172)

Technologické pomocné látky

Sójový lecitín

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom blistri na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Mäkké kapsuly sú dostupné v hliníkových blistroch tvarovaných za studena, s laminovanou zadnou stranou a viečkom, ktoré sú spolu tepelne utesnené. Každý blister obsahuje 18 mäkkých kapsúl. Jedna škatuľka obsahuje 180 alebo 576 mäkkých kapsúl.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Herikerbergweg 292
1101 CT Amsterdam
Holandsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/22/1678/001 (180 mäkkých kapsúl) EU/1/22/1678/002 (576 mäkkých kapsúl)



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 15. september 2022



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.