ovú alebo na niektorú z ďalších zložiek Levofolic^® 50 mg/ml;
- ak trpíte zhubnou anémiou alebo inou anémiou spôsobenou nedostatkom vitamínu B12;
- v kombinácii s fluorouracilom v prípade zistených kontraindikácií proti fluorouracilu, predovšetkým ak ste tehotná alebo dojčíte;
- v kombinácii s fluorouracilom, ak trpíte závažnou hnačkou.


Buďte zvlášť opatrný pri používaní Levofolic^® 50 mg/ml

Všeobecné informácie

Levofolic^® 50 mg/ml sa má používať v kombinácii s fluorouracilom alebo metotrexátom pod priamym dohľadom lekára so skúsenosťami z liečby rakoviny.

Kyselina levofolínová sa nesmie podávať do mozgovomiechového moku (intratekálne), pretože pri tomto druhu liečby boli zaznamenané závažné vedľajšie účinky.

Ak Vám sú podávané určité cytotoxické (bunky poškodzujúce) látky ako je hydroxykarbamid, cytarabín, merkaptopurín, tioguanín, môže sa u Vás vyvinúť makrocytóza (zväčšené červené krvinky). Takáto makrocytóza sa nesmie liečiť kyselinou levofolínovou.

Ak trpíte epilepsiou, ktorá je liečená určitými liečivými látkami (fenobarbital, fenytoín alebo primidon), môže sa zvýšiť riziko záchvatov. Je to spôsobené znížením koncentrácie antiepileptických látok vo Vašej krvnej plazme. Váš lekár Vám počas podávania kyseliny levofolínovej a po jej vysadení pravdepodobne nechá urobiť krvné skúšky. Možno stanoviť koncentráciu Vášho lieku na epilepsiu v krvnej plazme a, v prípade potreby, bude prispôsobené dávkovanie.

Preventívne opatrenia pred použitím Levofolic^® 50 mg/ml v kombinácii s metotrexátom
Váš lekár zabezpečí, aby sa kyselina levofolínová nepodávala súčasne s antagonistom kyseliny listovej (napr. metotrexátom), pretože sa tým môže znížiť terapeutický účinok antagonistu.

Váš lekár sa bude takisto vyhýbať nadmerným dávkam kyseliny levofolínovej, pretože by to mohlo zhoršiť protinádorovú aktivitu metotrexátu.

Náhodné predávkovanie antagonistom kyseliny listovej, napr. metotrexátom, bude okamžite liečené ako urgentný prípad.

Ak už trpíte zhoršenou funkciou obličky, nedostatočnou hydratáciou alebo ak používate určité lieky proti zápalu alebo bolesti (nesteroidné protizápalové prípravky napr. ibuprofén, diclofenac alebo salicyláty, napr. acetylsalicylát ako je aspirín), vylučovanie metotrexátu sa môže spomaliť hromadením tekutiny, napr. v pobrušnicovej dutine alebo v priestore medzi hrudníkom a pľúcami.
Za takýchto okolností môžu byť indikované vyššie dávky Levofolic^® 50 mg/ml alebo dlhodobejšie podávanie.

Spomalenie vylučovania metotrexátu môže mať zasa účinok na funkciu Vašej obličky, ktorou sa zvýši úroveň metotrexátu v krvi.
Aj v tomto prípade Vám môžu byť podávané vyššie dávky Levofolic^® 50 mg/ml alebo sa doba podávania kyseliny levofolínovej môže predĺžiť.

Preventívne opatrenia pred použitím Levofolic^® 50 mg/ml v kombinácii s fluorouracilom
V kombinovanej terapii s fluorouracilom môže kyselina levofolínová zvyšovať riziko toxicity fluorouracilu. Najčastejšie prejavy, ktoré môžu obmedzovať dávku:
· znížený počet bielych krviniek,
· zápal slizníc (napr. v ústach a/alebo v žalúdku),
· hnačka.

Ak trpíte vodnatou stolicou dvakrát denne a/alebo zápalom sliznice žalúdka (slabé až mierne vredy), musíte sa okamžite poradiť so svojim lekárom.

Ak sa u Vás prejavia vedľajšie účinky postihujúce zažívací trakt, bez ohľadu na ich závažnosť, nebude Vám podávaná kombinovaná terapia fluorouracilom a kyselinou levofolínovou, ani sa v takejto kombinovanej terapii nebude pokračovať.
Predovšetkým v prípade, ak dostanete hnačku, lekár Vás bude veľmi starostlivo monitorovať, pretože Váš stav sa môže rýchlo zhoršovať a môže to mať za následok závažné vedľajšie účinky. Váš lekár Vám nasadí alebo obnoví kombinovanú terapiu kyselinou levofolínovou a fluorouracilom až potom, keď gastrointestinálne príznaky úplne ustúpia.

Pacienti vo vyššom veku alebo oslabení pacienti, ktorí predtým absolvovali rádioterapiu, si vyžadujú osobitnú starostlivosť, pretože kyselina levofolínová môže zvyšovať riziko toxicity fluorouracilu.


Používanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte o to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Ak sa niektorý z nasledujúcich liekov užíva spolu s liekom Levofolic^® 50 mg/ml, môže to mať vplyv na jeho účinok: fenobarbital, primidon, fenytoín, sukcinimid (lieky na liečbu epilepsie).

Ak sa Levofolic^® 50 mg/ml podáva súčasne s metotrexátom, môže zastaviť riadny účinok tohto lieku.

Sprievodné používanie Levofolic^® 50 mg/ml s 5-fluorouracilom môže zvyšovať cytotoxický účinok 5-fluorouracilu.

Pri podávaní Levofolic^® 50 mg/ml v spojitosti s antagonistom kyseliny listovej (napr. kotrimoxazol, pyrimetamín) sa účinnosť antagonistu kyseliny listovej môže buď znížiť, alebo úplne neutralizovať.

Tehotenstvo a dojčenie

Tehotenstvo
Neboli zaznamenané žiadne náznaky, že Levofolic^® 50 mg/ml pri podávaní počas gravidity vyvoláva škodlivé účinky.

Ak ste tehotná, metotrexát Vám má byť podávaný iba ak prínosy liečby prevažujú nad možnými rizikami pre Vaše dieťa.
Ak dostávate metotrexát počas tehotenstva, neexistujú žiadne obmedzenia na používanie levofolinátu dvojsodného na oslabenie alebo neutralizáciu účinkov metotrexátu.

Ak ste tehotná, nesmie Vám byť podávaná kombinovaná terapia lieku Levofolic^® 50 mg/ml s fluorouracilom.

Dojčenie
Pred nasadením metotrexátovej alebo fluorouracilovej terapie musíte prerušiť dojčenie.

Levofolic^® 50 mg/ml samotný možno používať počas dojčenia, ak je to považované za potrebné.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Nie sú k dispozícii žiadne dôkazy, že Levofolic^® 50 mg/ml samotný ovplyvňuje schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Váš celkový stav je dôležitejší ako akékoľvek účinky vyvolané liekom Levofolic^® 50 mg/ml.


3. AKO POUŽÍVAŤ LEVOFOLIC^® 50 MG/ML

Pripravovať a podávať Levofolic^®50 mg/ml musí iba zaškolený zdravotnícky pracovník.

Levofolic^® 50 mg/ml injekčný alebo infúzny roztok sa má vždy podávať intravenózne, a to buď injekciou neriedený alebo infúziou po rozriedení.

Levofolic^® 50 mg/ml nesmie byť podávaný do mozgovomiešneho moku (intratekálne).

Dávkovanie Levofolic^® 50 mg/ml na prevenciu prejavov intoxikácie pri liečbe metotrexátom

Ak Vám je podávaný metotrexát v dávke vyššej ako 500 mg/m² povrchu tela pri liečbe rakoviny, následne Vám musí byť podávaná aj kyselina levofolínová. Pri dávkach v rozsahu od 100 mg/m² do 500 mg/m² metotrexátu Váš lekár môže zvážiť podávanie kyseliny levofolínovej.

Váš lekár musí zaručiť podávanie správnej dávky podľa Vášho stavu.

Dávkovanie Levofolic^® 50 mg/ml na zvýšenie cytotoxických účinkov fluorouracilu

Existujú rôzne režimy kombinovanej terapie s liekom Levofolic^® 50 mg/ml a fluorouracilom (týždenný režim, dvojtýždenný režim a mesačný režim).

Váš lekár musí zaručiť podávanie správnej dávky podľa Vášho stavu a podľa vhodného režimu.

Ak dostanete viac Levofolic^® 50 mg/ml ako ste mali dostať

Neúmyselné predávkovanie Levofolic^® 50 mg/ml môže znížiť účinnosť antagonistov kyseliny listovej, akým je aj metotrexát. Pri predávkovaní kombinácie fluorouracilu a Levofolic^® 50 mg/ml je potrebné postupovať podľa pokynov pri predávkovaní pre fluorouracil.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, Levofolic^® 50 mg/ml môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Základom na hodnotenie vedľajších účinkov sú nasledujúce frekvencie:

Veľmi časté Najmenej 1 z 10 liečených pacientov

Časté Najmenej 1 zo 100 avšak menej ako 1 z 10 pacientov

Menej časté Najmenej 1 z 1000 avšak menej ako 1 zo 100 pacientov

Zriedkavé Najmenej 1 z 10 000 avšak menej ako 1 z 1000 pacientov

Veľmi zriedkavé Menej ako 1 z 10 000 pacientov, vrátane ojedinelých prípadov

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi a porozprávajte sa s ním o prípadných ďalších krokoch.

Menej časté	· Celkové ochorenia (horúčka)
Zriedkavé	· Psychiatrické poruchy (nespavosť, nepokoj a depresia po vysokých dávkach) · Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu (po vysokých dávkach) · Poruchy nervového systému (zvýšenie frekvencie záchvatov epilepsie)
Veľmi zriedkavé	· Poruchy imunitného systému (alergické reakcie vrátane pseudoanafylaktoidných reakcií a žihľavky)

Levofolinát sodný v kombinácii s fluorouracilom:

Vo všeobecnosti je bezpečnostný profil závislý od používaného režimu fluorouracilu v dôsledku umocnenia toxicít vyvolávaných fluorouracilom.

Mesačný režim:

Veľmi časté

· Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu (vracanie, nauzea) · Celkové poruchy (mukózne toxicity, ktoré môžu byť závažné)

Nedochádza k umocňovaniu iných toxicít vyvolávaných fluorouracilom (napr. neurotoxicity).

Týždenný režim:

Veľmi časté

· Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu (Hnačka s vyššími stupňami toxicity, a dehydratácia, ktorá si vyžaduje hospitalizáciu a dokonca aj smrť)

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ LEVOFOLIC^® 50 MG/ML

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Levofolic^® 50 mg/ml nepoužívajte po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na štítku a škatuli po „EXP“. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C - 8°C).

Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom a vnútornom obale na ochranu pred svetlom.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Levofolic^® 50 mg/ml obsahuje

Liečivo je kyselina levofolínová.

Každý ml roztoku obsahuje 54,65 mg levofolinátu disodného, čo je ekvivalent 50 mg kyseliny levofolínovej.

Každá 1 ml injekčná liekovka obsahuje 54,65 mg levofolinátu disodného, čo je ekvivalent 50 mg kyseliny levofolínovej.
Každá 4 ml injekčná liekovka obsahuje 218,6 mg levofolinátu disodného, čo je ekvivalent 200 mg kyseliny levofolínovej.
Každá 9 ml injekčná liekovka obsahuje 491,85 mg levofolinátu disodného, čo je ekvivalent 450 mg kyseliny levofolínovej.

Ďalšie zložky sú:
· hydroxid sodný
· kyselina chlorovodíková
· voda pre injekcie

Ako Levofolic^® 50 mg/ml vyzerá a obsah balenia

Levofolic^® 50 mg/ml je číry, bezfarebný až mierne žltý injekčný alebo infúzny roztok. Uvádza sa na trh v bezfarebných sklenených injekčných liekovkách typu I s bromobutylkaučukovými zátkami a hliníkovými vyklápacími viečkami.

Veľkosti balení:
Injekčné liekovky s 1 ml, 4 ml, alebo 9 ml injekčného alebo infúzneho roztoku v baleniach po 1 alebo 5 injekčných liekovkách. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.


Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii
medac
Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Fehlandtstraße 3
D-20354 Hamburg
Nemecko

Výrobca:
medac
Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Fehlandtstraße 3
D-20354 Hamburg
Nemecko


Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Belgicko: Levofolic^® 50 mg/ml solution injectable ou pour perfusion
Levofolic^® 50 mg/ml oplossing voor injectie of infusie
Levofolic^® 50 mg/ml Injektions- oder Infusionslösung
Cyprus: Levofolic^® 50 mg/ml ενέσιμο διάλυμα ή διάλυμα για έγχυση
Česká republika: Levofolic^® 50 mg/ml injekční nebo infuzní roztok
Dánsko Levofolinsyre ”medac”
Estónsko Levofolinic acid medac
Fínsko: Levofolic^® 50 mg/ml injektio- tai infuusioneste, liuos
Levofolic^® 50 mg/ml injektions- eller infusionsvätska, lösning
Francúzsko: Levofolic^® 50 mg/ml solution injectable ou pour perfusion
Grécko: Levofolic^® 50 mg/ml ενέσιμο διάλυμα ή διάλυμα για έγχυση
Írsko: Levofolinic acid medac 50 mg/ml Solution for injection or infusion
Litva Levofolic^® 50 mg/ml šķīdums injekcijai vai infūzijai
Lotyšsko: Levofolino rūgštis medac 50 mg/ml injekcinis/infuzinis tirpalas
Maďarsko Nátrium levofolinate medac 50 mg/ml oldatos injekció illetve infúzió
Nemecko: Levofolic^® 50 mg/ml Injektions- oder Infusionslösung
Nórsko: Levofolinsyre medac 50 mg/ml injeksjons- eller infusjonsvæske, oppløsning
Poľsko: Levofolic^® 50 mg/ml roztwór do wstrzykiwań lub infuzji
Portugalsko: Levofolic^® 50 mg/ml solução injectável ou para perfusão
Slovenská republika: Levofolic^® 50 mg/ml injekčný alebo infúzny roztok
Slovinsko Levofolic^® 50 mg/ml raztopina za injiciranje ali infundiranje
Španielsko Ácido levofolínico medac 50 mg/ml solución inyectable o para perfusión
Švédsko: Levofolinsyra medac 50 mg/ml injektions- eller infusionsvätska, lösning'
Taliansko: Levofolic^® 50 mg/ml soluzione iniettabile o per infusione
Veľka Británia: Levofolinic acid 50 mg/ml Solution for injection or infusion


Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v {02/2008}.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov alebo zdravotníckych pracovníkov:

Špeciálne opatrenia na používanie a zaobchádzanie s Levofolic^® 50 MG/ML

Príprava infúzneho intravenózneho roztoku sa musí uskutočňovať za aseptických podmienok.

Levofolic 50^® mg/ml injekčný alebo infúzny roztok môže byť rozriedený 0,9 % roztokom chloridu sodného alebo 5 % roztokom glukózy.

Levofolic^® 50 mg/ml je kompatibilný s fluorouracilom.

Použiť sa môžu iba číre roztoky bez viditeľných častíc.

Iba na jedno použitie; všetok nepoužitý liek má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.

Na intravenózne použitie.


čas použiteľnosti po prvom otvorení alebo rozriedení

Po rozriedení 0,9 % roztokom chloridu sodného alebo 5 % roztokom glukózy:

Stabilita roztoku pripraveného na použitie je 72 hodín ak sa uchováva pri teplote 20 - 25°C.

Z mikrobiologického hľadiska by sa však liek mal použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, Váš lekár zaručí správne lehoty podmienky skladovania pred použitím, aby sa zachovala kvalita roztoku. Spravidla by to nemalo byť dlhšie ako 24 hodín pri teplote 2°C ‑ 8°C, ak sa otváranie a príprava uskutočňuje v kontrolovaných a sterilných podmienkach.


DÁVKOVANIE A SPÔSOB PODÁVANIA

Zvýšenie cytotoxicity fluorouracilu

Používajú sa rôzne režimy a rôzne dávky, pričom sa žiadne dávkovanie nepotvrdilo ako optimálne.
U dospelých a u pacientov vo vyššom veku sa na liečbu pokročilého alebo metastázového kolorektálneho karcinómu používajú nasledujúce režimy, ktoré sú uvedené ako príklady.
Žiadne údaje o používaní týchto kombinácií u detí nie sú k dispozícii.

Štrnásťdenný režim: 100 mg/m² kyseliny levofolínovej (= 109,3 mg/m² levofolinátu disodného) intravenóznou infúziou počas dvoch hodín, nasledované bolusom 400 mg/m² 5-fluorouracilu a 22-hodinovou infúziou 5-fluorouracilu (600 mg/m²) počas 2 po sebe nasledujúcich dní, každé 2 týždne v 1. a 2. deň.

Týždenný režim: 10 mg/m² kyseliny levofolínovej (=10,93 mg/m² levofolinátu disodného) ako bolusová injekcia, alebo 100 až 250 mg/m² kyseliny levofolínovej (=109,3 mg/m² až 273,25 mg/m² levofolinátu disodného) ako intravenózna infúzia po dobu 2 hodín plus 500 mg/m² 5-fluorouracilu ako intravenózna bolusová injekcia v strede alebo na konci infúzie levofolinátu disodného.

Mesačný režim: 10 mg/m² kyseliny levofolínovej (= 10,93 mg/m² levofolinátu disodného) ako bolusová intravenózna injekcia, alebo 100 až 250 mg/m² kyseliny levofolínovej (=109,3 mg/m² až 273,25 mg/m² levofolinátu disodného) ako intravenózna infúzia po dobu 2 hodín okamžite nasledovaná 425 alebo 370 mg/m² 5-fluorouracilu ako intravenózna bolusová injekcia počas 5 dní po sebe.

Pri kombinovanej terapii s 5-fluorouracilom môže byť potrebná úprava dávkovania 5‑fluorouracilu a intervalu bez terapie v závislosti od stavu pacienta, klinickej odpovede a toxicity limitujúcej dávkovanie, ako sa uvádza v informáciách o lieku 5-fluorouracil. Zníženie dávkovania levofolinátu disodného nie je potrebné.

Použitý počet opakovaní cyklu je na uváženie klinického lekára.

Záchrana levofolinátom disodným pri metotrexátovej terapii

Pretože režim záchranného dávkovania levofolinátu disodného závisí v rozhodujúcej miere od dávkovania a spôsobu podávania strednej alebo vysokej dávky metotrexátu, dávkovací režim záchrany levofolinátom disodným bude diktovaný režimom metotrexátu. Z tohto dôvodu bude najlepšie odvolávať sa z hľadiska dávkovania a spôsobu podávania levofolinátu disodného na aplikovaný stredno- alebo vysokodávkový protokol metotrexátu.

Na ilustráciu režimov používaných u dospelých, pacientov vo vyššom veku a detí pomôžu nasledujúce usmernenia:

Záchrana levofolinátom disodným sa môže uskutočňovať parenterálnym podaním u pacientov so syndrómami malabsorpcie alebo s inými poruchami a ochoreniami gastrointestinálneho traktu, kde nie je zaručená enterálna absorpcia.
Dávky vyššie ako 12,5 - 25 mg by mali byť podávané parenterálne s ohľadom na enterálnu absorpciu levofolinátu disodného.

Záchrana levofolinátom disodným je potrebná vtedy, ak sa metotrexát podáva v dávkach vyšších ako 500 mg/m² povrchu tela a treba zvažovať dávkovanie 100 mg - 500 mg/m² povrchu tela.

Dávkovanie a dĺžka trvania záchrany levofolinátom disodným závisí primárne od typu a dávkovania metotrexátovej terapie, výskytu príznakov toxicity a individuálnej exkrečnej kapacity metotrexátu. Spravidla sa prvá dávka kyseliny levofolínovej rovná 7,5 mg (3 - 6 mg/m²) má podať 12 – 24 hodín (najneskôr 24 hodín) od začiatku infúzie metotrexátu. Rovnaká dávka sa podáva po každých 6 hodinách po celé obdobie 72 hodín. Po liečbe niekoľkými parenterálnymi dávkami možno prejsť na perorálnu formu.

Okrem podávania kyseliny levofolínovej sú dôležité opatrenia na zaručenie okamžitej exkrécie metotrexátu.

K týmto opatreniam patria:

a. Alkalinizácia moču, aby sa pH moču zvýšila nad 7,0 pred infúziou metotrexátu (na zvýšenie rozpustnosti metotrexátu a jeho metabolitov).

b. Udržiavanie vylučovania moču na úrovni 1800 - 2000 ml/m²/24 hodín zvýšením perorálneho alebo intravenózneho príjmu tekutín na 2., 3. a 4. deň po metotrexátovej terapii.

c. Na 2., 3. a 4. deň by sa mali zmerať koncentrácie metotrexátu v plazme, dusíka v moči a kreatinínu.
V týchto opatreniach sa musí pokračovať dovtedy, kým sa úroveň metotrexátu v plazme nezníži pod 10^-7 molárne (0,l mM).

U niektorých pacientov môže byť pozorovaná spomalená exkrécia metotrexátu. Môže to spôsobovať akumulácia v inom priestore (pozorovaná napríklad pri ascites alebo pleurálnej efúzii), renálna nedostatočnosť alebo neadekvátna hydratácia. Za takýchto okolností môžu byť indikované vyššie dávky kyseliny levofolínovej alebo dlhodobejšie podávanie. U pacientov, u ktorých sa zistí oneskorený začiatok vylučovania metotrexátu, je pravdepodobný vznik reverzibilnej renálnej poruchy.

Štyridsaťosem hodín po začiatku infúzie metotrexátu by mala byť nameraná zvyšková úroveň metotrexátu. Ak je zvyšková úroveň metotrexátu > 0,5 µmol/l, dávkovanie levofolinátu disodného by sa malo upraviť podľa nasledujúcej tabuľky:

Zvyšková úroveň metotrexátu v krvi 48 hodín po začiatku podávania metotrexátu:	Ďalšia kyselina levofolínová by sa mala podávať každých 6 hodín počas 48 hodín alebo kým úrovne metotrexátu neklesnú pod 0,05 µmol/l:
≥ 0,5 µmol/l	7,5 mg/m²
≥ 1,0 µmol/l	50 mg/m²
≥ 2,0 µmol/l	100 mg/m²