href="http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc">Prílohe V.
4.9 Predávkovanie
Údaje z postmarketingového používania zahŕňajú izolované prípady predávkovania, v ktorých boli hlásené najvyššie denné dávky levodopy aspoň 10 000 mg a entakaponu aspoň 40 000 mg. Akútne symptómy a príznaky v týchto prípadoch predávkovania zahŕňali vzrušenie, stav zmätenosti, kómu, bradykardiu, ventrikulárnu tachykardiu, dýchanie Cheyne-Stokes, zmenu farby pokožky, jazyka a očnej spojovky a chromatúriu. Zvládnutie akútneho predávkovania Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm je podobné akútnemu predávkovaniu levodopou. Pyridoxín však na zvrátenie účinkov Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion neúčinkuje. Odporúča sa hospitalizácia a musia sa uplatniť všeobecné podporné opatrenia s okamžitým výplachom žalúdka a opakovanými dávkami živočíšneho uhlia. To môže urýchliť elimináciu entakaponu obzvlášť spomalením jeho absorpcie/opätovného absorpcie z GI traktu. Primeraná funkčnosť respiračného, obehového a renálneho systému musí byť pozorne sledovaná a príslušné podporné opatrenia uplatnené. Musí sa začať s kontrolou EKG a pozorným sledovaním pacienta pre prípad možného vývoja arytmií. Ak sa to vyžaduje, musí sa podať náležitá antiarytmická terapiu. Musí sa zvážiť možnosť, že pacient okrem Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion užil aj iné liečivá. Účinnosť dialýzy v liečbe predávkovania nie je známa.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antiparkinsonika, dopa a deriváty dopy, ATC kód: N04BA03
Podľa súčasných vedomostí súvisia symptómy Parkinsonovej choroby s depléciou dopamínu v corpus striatum. Dopamín neprestupuje hematoencefalickou bariérou. Levodopa, prekurzor dopamínu, prestupuje hematoencefalickou bariérou a zmierňuje symptómy ochorenia. Keďže levodopa sa do značnej miery metabolizuje na periférii, len malá časť podanej dávky sa dostane do centrálneho nervového systému, keď sa levodopa podá bez inhibítorov metabolizujúceho enzýmu.
Karbidopa a benserazid sú periférne inhibítory DDK, ktoré tlmia periférny metabolizmus levodopy na dopamín a tak je pre mozog k dispozícii viac levodopy. Keď je rozsah dekarboxylácie levodopy znížený pomocou súčasného podania inhibítora DDK, je možné použiť nižšiu dávku levodopy a výskyt nežiaducich reakcií, ako je nevoľnosť, je znížený.
Inhibíciou dekarboxylázy inhibítorom DDK sa katechol-O-metyltransferáza (catechol-O- methyltransferase, COMT) stane hlavnou periférnou metabolickou dráhou katalyzujúcou premenu levodopy na 3-O-metyldopu (3-OMD), potenciálne škodlivý metabolit levodopy. Entakapon je reverzibilný, špecifický a prevažne periférne pôsobiaci inhibítor COMT určený na súčasné podávanie s levodopou. Entakapon spomaľuje klírens levodopy z krvného obehu, čo vedie k zvýšeniu hodnôt plochy pod krivkou (AUC) vo farmakokinetickom profile levodopy. V dôsledku toho je klinická odpoveď na každú dávku levodopy vystupňovaná a predĺžená.
Terapeutické účinky Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion boli preukázané v dvoch dvojito slepých štúdiách III. fázy, v ktorých dostalo 376 pacientov s Parkinsonovou chorobou a kolísaním motorických funkcií na konci dávkovacieho intervalu buď entakapon alebo placebo s každou dávkou levodopy/inhibítora DDK. Hodnoty denného “ON time” (obdobie stavu mobility) s entakaponom a bez neho boli zaznamenané pacientami v ich domácich denníkoch. V prvej štúdii entakapon zvýšil priemerné hodnoty denného “ON time” o 1 hod 20 min (CI95% 45 min, 1 h o 56 min) v porovnaní so
dôsledku toho bol pokles denného “OFF time” (obdobie stavu zníženej mobility) 24% v skupine s entakaponom a 0% v skupine s placebom. V druhej štúdii sa priemerný rozsah denného “ON time” zvýšil o 4,5% (CI95% 0,93%, 7,97%) v porovnaní so základnými hodnotami. Toto znamená priemerný nárast 35 min v dennom “ON time”. V súlade s tým poklesne denný “OFF time” o 18% v prípade entakaponu a o 5% v prípade placeba. Pretože účinky tabliet Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion sa zhodujú s účinkami 200 mg tablety entakaponu podanej súčasne s komerčne dostupnými prípravkami karbidopy/levodopy so štandardným uvoľňovaním v príslušných dávkach, sú tieto výsledky taktiež použiteľné pre popísanie účinkov Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Všeobecné vlastnosti liečiv
Absorpcia/distribúcia: V absorpcii levodopy, karbidopy a entakaponu sú podstatné inter- a intra-
individuálne odchýlky. Obe látky, levodopa a entakapon, sa rýchlo absorbujú a vylučujú. Karbidopa sa absorbuje a vylučuje nepatrne pomalšie v porovnaní s levodopou. Ak sa podáva samostatne bez ostatných dvoch liečiv, je biologická dostupnosť levodopy 15-33%, karbidopy 40-70% a entakaponu
35% po perorálnej dávke 200 mg. Strava bohatá na veľké neutrálne aminokyseliny môže oneskoriť a znížiť absorpciu levodopy. Potrava neovplyvňuje významne absorpciu entakaponu. Distribučný objem levodopy (Vd 0,36–1,6 l/kg) a entakaponu (Vdss 0,27 l/kg), je pomerne malý, zatiaľ čo pre karbidopu nie sú k dispozícii žiadne údaje.
Levodopa sa viaže na proteíny plazmy iba do malej miery, asi 10-30%, karbidopa sa viaže približne
36%, kým entakapon sa na proteíny plazmy viaže do značnej miery (asi 98%) - najmä na sérový albumín. Pri terapeutických koncentráciách entakapon nevytesňuje z väzby iné značne viazané liečivá (napr. warfarín, kyselinu salicylovú, fenylbutazón alebo diazepam), ani nie je týmito liečivami pri terapeutických alebo vyšších koncentráciách vo významnej miere vytesňovaný.
Biotransformáciaaeliminácia: Levodopa je rozsiahle metabolizovaná na niekoľko metabolitov: dekarboxylácia dopadekarboxylázou (DDK) a O-metylácia katechol-O-metyltransferázou (COMT) sú najdôležitejšími metabolickými procesmi.
Karbidopa je metabolizovaná na dva hlavné metabolity, ktoré sa vylučujú v moči vo forme glukuronidov a nekonjugovaných zlúčenín. Nezmenená karbidopa predstavuje 30% celkovej exkrécie v moči.
Entakapon sa takmer úplne metabolizuje pred vylučovaním močom (10 až 20%) a žlčou/stolicou (80 až 90%). Hlavnou metabolickou dráhou je glukuronidácia entakaponu a jeho aktívnych metabolitov, cis-izoméru, ktorý predstavuje asi 5% celkového množstva v plazme.
Celkový klírens levodopy je v rozmedzí 0,55–1,38 l/kg/h a entakaponu v rozmedzí 0,70 l/kg/h. Eliminačný polčas (t1/2) je 0,6–1,3 hodín pre levodopu, 2-3 hodiny pre karbidopu a 0,4–0,7 hodiny pre entakapon po ich samostatnom podaní.
Kvôli krátkym eliminačným polčasom nenastáva po opakovanom podaní pravá akumulácia levodopy alebo entakaponu.
Údaje z in vitro štúdií s použitím ľudských mikrozomálnych preparátov pečene naznačujú, že entakapon inhibuje cytochróm P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM). Entakapon vykazoval slabú alebo žiadnu inhibíciu iných typov P450 izoenzýmov (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A a CYP2C19); pozri časť 4.5.
Vlastnosti v závislosti od pacientov
Staršíľudia: Ak sa levodopa podáva bez karbidopy a entakaponu, je jej absorpcia u starších ľudí
výraznejšia a eliminácia pomalšia v porovnaní s mladšími ľuďmi. Avšak po skombinovaní karbidopy
a levodopy je absorpcia levodopy podobná medzi staršími ľuďmi a mladšími ľuďmi, ale AUC hodnoty sú stále 1,5-krát vyššie u starších ľudí, a to kvôli zníženej aktivite DDK a nižšiemu klírens vzhľadom na vek. Nie sú známe významné rozdiely v AUC hodnotách karbidopy alebo entakaponu medzi mladšími (45–64 rokov) a staršími ľuďmi (65–75 rokov).
Pohlavie: Biologická dostupnosť levodopy je významne vyššia u žien ako u mužov. Vo farmakokinetických štúdiách so Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm je biologická dostupnosť levodopy vyššia u žien ako u mužov, najmä kvôli rozdielom v telesnej hmotnosti, kým s karbidopou a entakaponom nie sú známe rozdiely vzhľadom na pohlavie.
Poškodeniefunkciepečene: Metabolizmus entakaponu je spomalený u pacientov s miernym až stredným poškodením funkcie pečene (stupnica Child-Pugh, trieda A a B) a to vedie k zvýšeniu koncentrácie entakaponu v plazme počas fázy absorpcie a eliminácie (pozri časti 4.2 a 4.3). Neboli hlásené osobitné štúdie farmakokinetiky karbidopy a levodopy u pacientov s poškodením funkcie pečene, odporúča sa však, aby sa Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion pacientom s miernym alebo stredným poškodením funkcie pečene podávalo s opatrnosťou.
Poškodeniefunkcieobličiek: Poškodenie funkcie obličiek nemá vplyv na farmakokinetiku entakaponu. Neboli hlásené osobitné štúdie farmakokinetiky levodopy a karbidopy u pacientov s poškodením funkcie obličiek. Je však možné, že bude nutné zvážiť dlhšie dávkovacie intervaly Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion u pacientov, ktorí dostávajú dialyzačnú liečbu (pozri časť 4.2).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje o levodope, karbidope a entakapone testované samostatne alebo v kombinácii a založené na konvenčných štúdiách farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovaných dávkach genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne zvláštne riziko pre ľudí. V štúdiách na toxicitu opakovaných dávok s entakaponom bola pozorovaná anémia, najpravdepodobnejšie kvôli schopnosti entakaponu tvoriť cheláty so železom. Ohľadom reprodukčnej toxicity entakaponu bolo pozorované zníženie hmotnosti plodu a mierne oneskorenie vývoja kostí u králikov vystavených systémovým hladinám v terapeutickom rozpätí. Levodopa a kombinácie karbidopy a levodopy spôsobili viscerálne a skeletálne malformácie králikov.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadrotablety:
Sodná soľ kroskarmelózy Magnéziumstearát Kukuričný škrob
Manitol (E421) Povidón K 30 (E1201)
Filmovávrstva:
Glycerol (85 percent) (E422) Hypromelóza Magnéziumstearát
Polysorbát 80
Červený oxid železitý (E172) Sacharóza
Oxid titaničitý (E171) Žltý oxid železitý (E172)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie
6.5 Druh obalu a obsah balenia
HDPE fľaše s bezpečnostným PP-uzáverom. Veľkosti balenia:
10, 30, 100, 130, 175 a 250 tabliet.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Orion Corporation
Orionintie 1
FI-02200 Espoo
Fínsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLAEU/1/11/706/001-006
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIE REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 24. august 2011
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu
1. NÁZOV LIEKU
Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion 75 mg/18,75 mg/200 mg filmom obalené tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tableta obsahuje 75 mg levodopy, 18,75 mg karbidopy a 200 mg entakaponu. Pomocná látka so známym účinkom:
Každá tableta obsahuje 1,47 mg sacharózy.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Filmom obalená tableta
Svetlé hnedasto-červené, oválne, filmom obalené tablety s označením ‘LCE 75’ na jednej strane.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion je indikované na liečbu dospelých pacientov s Parkinsonovou chorobou a kolísaním motorických funkcií na konci dávkovacieho intervalu, ktorí nie sú stabilizovaní liečbou na báze levodopa/inhibítor dopadekarboxylázy (DDK).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Optimálna denná dávka musí byť stanovená u každého pacienta opatrnou titráciou levodopy. Denná dávka sa musí optimalizovať pokiaľ možno s použitím tabliet s jednou zo siedmich dostupných síl (50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg,100 mg/25 mg/200 mg,
125 mg/31,25 mg/200 mg,150 mg/37,5 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg alebo
200 mg/50 mg/200 mg levodopa/karbidopa/entakapon).
Pacienti musia byť poučení tak, aby v každom čase podania dávky užili iba jednu tabletu. U pacientov, ktorí denne užívajú menej ako 70-100 mg karbidopy, je väčšia pravdepodobnosť výskytu nevoľnosti a vracania. Zatiaľ čo je skúsenosť s celkovou dennou dávkou viac ako 200 mg karbidopy obmedzená, maximálna odporúčaná denná dávka entakaponu je 2000 mg, a tak je maximálna denná dávka 10 tabliet za deň pre sily Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion 50 mg/12,5 mg/200 mg,
75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg a
150 mg/37,5 mg/200 mg. Desať tablet Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion
150 mg/37,5 mg/200 mg zodpovedá 375 mg karbidopy za deň. Podľa tejto dennej dávky karbidopy je maximálna odporúčaná denná dávky Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion
175 mg/43,75 mg/200 mg 8 tabliet na deň a Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion
200 mg/50 mg/200 mg 7 tabliet na deň.
Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion zvyčajne používajú pacienti, ktorí sú aktuálne liečení zodpovedajúcimi dávkami levodopy/inhibítora DDK a entakaponu so štandardným uvoľňovaním.
Ako uskutočniť prechod pacientov, ktorí užívajú prípravky s obsahom levodopy/inhibítora DDK (karbidopa alebo benserazid) a tablety entakaponu, na Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion
a. Pacienti, ktorí sú aktuálne liečení entakaponom a prípravkom s obsahom levodopy/ karbidopy so štandardným uvoľňovaním v dávkach zhodujúcich sa so silou tablety Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion, môžu prejsť priamo na liečbu príslušnými tabletami Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion. Napríklad, pacient užívajúci jednu tabletu s obsahom 50 mg/12,5 mg levodopy/karbidopy s jednou tabletou entakaponu 200 mg štyrikrát denne, môže užiť jednu tabletu 50 mg/12,5 mg/200 mg Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion štyrikrát denne namiesto zvyčajných dávok levodopy/karbidopy a entakaponu.
b. Na začiatku liečby Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm u pacientov aktuálne liečených dávkami entakaponu a levodopy/karbidopy, ktoré sa nezhodujú s dávkami v tabletách Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion 75 mg/18,75 mg/200 mg (alebo 50 mg/12,5 mg/200 mg alebo
100 mg/25 mg/200 mg alebo 125 mg/31.25 mg/200 mg alebo 150 mg/37,5 mg/200 mg alebo
175 mg/43,75 mg/200 mg alebo 200 mg/50 mg/200 mg), sa dávkovanie Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion musí opatrne vytitrovať na optimálnu klinickú odpoveď. Na začiatku sa dávkovanie Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion musí nastaviť tak, aby čo najviac zodpovedalo aktuálne používanej celkovej dennej dávke levodopy.
c. Na začiatku liečby Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm u pacientov aktuálne liečených entakaponom a levodopou/benserazidom v liekoch so štandardným uvoľňovaním musí sa podávanie levodopy/benserazidu ukončiť predošlú noc a podávanie Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion sa musí začať nasledujúce ráno. Počiatočná dávka Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion musí zabezpečiť buď rovnaké alebo mierne vyššie (5-10%) dávky levodopy.
Ako uskutočniť prechod pacientov, ktorí neužívajú entakapon, na Levodopa/Cabidopa/Entacapone
Orion
Začatie liečby Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm je možné zvážiť s dávkami zodpovedajúcimi aktuálnej liečbe u niektorých pacientov s Parkinsonovou chorobou a kolísaním motorických funkcií na konci dávkovacieho intervalu, ktorí nie sú stabilizovaní pri svojej aktuálnej liečbe levodopou/ inhibítorom DDK so štandardným uvoľňovaním. Avšak priamy prechod z levodopy/inhibítora DDK na Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion sa neodporúča u pacientov, ktorí trpia dyskinézami, alebo ktorých denné dávky levodopy prevyšujú 800 mg. U takýchto pacientov sa odporúča podávať entakapon ako osobitnú liečbu (entakapon tablety) a ak je to nutné, upraviť dávku levodopy pred prechodom na Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion.
Entakapon stupňuje účinky levodopy. Preto môže byť predovšetkým u pacientov s dyskinézami nevyhnutné znížiť dávku levodopy o 10-30% počas prvých dní až prvých týždňov po začatí liečby Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm. Dennú dávku levodopy možno v závislosti od klinického stavu pacienta znížiť predĺžením dávkovacích intervalov a/alebo redukciou množstva levodopy v jednej dávke.
Úprava dávky v priebehu liečby
Ak sa vyžaduje podanie vyšších dávok levodopy, musí sa zvážiť zvýšenie frekvencie dávok a/alebo použitie alternatívnej sily Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion v rámci odporúčaní pre dávku.
Ak sa vyžaduje podanie nižších dávok levodopy, musí sa znížiť celková denná dávka Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion buď znížením frekvencie podania predĺžením intervalov medzi dávkami, alebo znížením sily Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion počas podania.
Ak sú súčasne s tabletou Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion podávané iné lieky s obsahom levodopy, musia sa nasledovať odporúčania ohľadom maximálnej dávky.
PrerušenieliečbyLevodopa/Cabidopa/EntacaponeOrionm: Ak je liečba
Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm (levodopa/karbidopa/entakapon) prerušená a pacient je
dávkovanie iných antiparkinsoník, predovšetkým levodopy, aby sa dosiahla dostatočná úroveň kontroly symptómov parkinsonizmu.
Pediatrická populácia: Bezpečnosť a účinnosť Levodopa/Cabidopa/Entacapone OrionLevodopa/Cabidopa/Entacapone Orion u detí vo veku menej ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Starší ľudia: U starších ľudí nie sú potrebné žiadne úpravy dávky.
Pacienti s poškodenou funkciou pečene: Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion sa odporúča podávať
opatrne pacientom s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene. Je možné, že bude potrebné znížiť dávku (pozri časť 5.2). Informácie o ťažkom poškodení funkcie pečene sú uvedené v časti 4.3.
Pacienti s poškodenou funkciou obličiek: Poškodenie funkcie obličiek nemá vplyv na farmakokinetiku entakaponu. Neboli hlásené osobitné štúdie so zameraním na farmakokinetiku levodopy a karbidopy u pacientov s poškodením funkcie obličiek, preto sa má Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion opatrne podávať u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek vrátane tých, ktorí dostávajú dialyzačnú liečbu (pozri časť 5.2).
Spôsobpodávania
Každá tableta je na perorálne podanie buď s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2). Jedna tableta obsahuje jednu liečebnú dávku a môže byť podaná len vcelku.
4.3 Kontraindikácie
- Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
- Ťažké poškodenie funkcie pečene.
- Glaukóm s uzavretým uhlom.
- Feochromocytóm.
- Súčasné podávanie Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion s neselektívnymi inhibítormi monoamínooxidázy (MAO-A a MAO-B) (napr. fenelzín, tranylcypromín).
- Súčasné podávanie selektívneho MAO-A inhibítora a selektívneho MAO-B inhibítora (pozri časť 4.5).
- Predošlá anamnéza neuroleptického malígneho syndrómu (NMS) a/alebo netraumatickej rabdomyolýzy.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
- Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion sa neodporúča pre liečbu extrapyramidálnych reakcií vyvolaných liekmi.
- Liečba Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm sa musí podávať opatrne pacientom s ischemickou chorobou srdca, ťažkým kardiovaskulárnym alebo pľúcnym ochorením, bronchiálnou astmou, ochorením obličiek alebo žliaz s vnútorným vylučovaním, s peptickým vredom alebo kŕčmi v anamnéze.
- U pacientov s anamnézou myokardiálneho infarktu, ktorí majú pretrvávajúce atriálne uzlové alebo ventrikulárne arytmie; musia byť kardiálne funkcie obzvlášť pozorne sledované v období začiatočných úprav dávky.
- Všetci pacienti liečení Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm musia byť pozorne sledovaní pre prípad vývoja mentálnych zmien, depresie so samovražednými tendenciami a iného závažného spoločensky škodlivého správania. Pacienti s psychózami pozorovanými v minulosti alebo súčasnosti musia byť liečení s opatrnosťou.
- Súčasné podávanie antipsychotík s blokujúcimi účinkami na dopamínové receptory, obzvlášť antagonistov receptora D2, sa musí vykonávať s obozretnosťou a pacient musí byť pozorne sledovaný pre prípad straty antiparkinsonických účinkov alebo zhoršenia parkinsonických
- Pacientov s chronickým glaukómom s otvoreným uhlom je možné liečiť Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm s opatrnosťou za predpokladu, že je vnútroočný tlak dobre kontrolovaný a pacient je pozorne sledovaný pre prípad zmien vnútroočného tlaku.
- Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion môže vyvolať ortostatickú hypotenziu. Preto sa Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion musí podávať opatrne pacientom užívajúcich iné lieky, ktoré môžu spôsobiť ortostatickú hypotenziu.
- Entakapon bol v spojení s levodopou viazaný na výskyt ospanlivosti a/alebo príhod náhleho upadnutia do spánku u pacientov s Parkinsonovou chorobou, a preto sa pri vedení vozidiel a obsluhe strojov musí postupovať obozretne (pozri časť 4.7).
- V klinických štúdiách sa dopaminergné nežiaduce účinky, napr. dyskinéza, vyskytovali častejšie u pacientov, ktorí užívali entakapon a antagonistov dopamínu (akým je bromokriptín), selegilín alebo amantadín, v porovnaní s tými, ktorí v tejto kombinácii užívali placebo. Dávky iných antiparkinsoník bude možno nutné upraviť, keď sa liečba Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm nahrádza u pacienta, ktorý nie je aktuálne liečený s entakaponom.
- U pacientov s Parkinsonovou chorobou bola sekundárne k ťažkej dyskinéze a neuroleptickému malígnemu syndrómu (NMS) zriedkavo pozorovaná rabdomyolýza. Preto každé náhle zníženie dávky alebo prerušenie podávania levodopy musí byť pozorne sledované, obzvlášť u pacientov, ktorí dostávajú aj neuroleptiká. NMS, vrátane rabdomyolýzy a hypertermie, je charakterizovaný motorickými symptómami (stuhnutosť, myoklonus, chvenie), zmenami mentálneho stavu (napr. vzrušenie, zmätenosť, kóma), hypertermiou, poruchou autonomických funkcií (tachykardia, nestály tlak krvi) a zvýšenými hladinami sérovej kreatinínfosfokinázy. V individuálnych prípadoch môžu byť zreteľné iba niektoré z týchto príznakov a/alebo nálezov. Skorá diagnóza je dôležitá pre náležitú liečbu NMS. Syndróm podobný neuroleptickému malígnemu syndrómu zahŕňajúci svalovú stuhnutosť, zvýšenú telesnú teplotu, mentálne zmeny a zvýšenie sérovej kreatinínfosfokinázy bol hlásený v súvislosti s náhlym prerušením podávania antiparkinsoník. V spojení s liečbou entakaponom neboli v kontrolovaných štúdiách, kde bolo podávanie entakaponu náhle prerušené, hlásené NMS ani rabdomyolýza. Od uvedenia entakaponu na trh boli hlásené izolované prípady NMS, zvlášť po náhlom znížení alebo vysadení entkaponu alebo iných súčasne podávaných dopaminergných liekov. Ak sa to považuje za nutné, náhradu Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion levodopou a inhibítorom DDK bez entakaponu alebo
inej dopaminergnej liečby je treba previesť pomaly a zvýšenie dávky levodopy môže byť nevyhnutné.
- Ak sa vyžaduje celková anestéza, v liečbe Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm je možné pokračovať kým je pacientovi dovolené perorálne prijímať tekutiny a lieky. Ak je potrebné liečbu dočasne zastaviť, Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion možno opäť podať v rovnakej dennej dávke ako pred tým, akonáhle je možné prijímať lieky perorálne.
- Pravidelné hodnotenie hepatálnych, hematopoetických, kardiovaskulárnych a renálnych funkcií sa odporúča počas predĺženej liečby Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm.
- Odporúča sa sledovať telesnú hmotnosť pacientov, u ktorých sa vyskytne hnačka, aby sa predišlo prípadnému nadmernému zníženiu ich hmotnosti. Dlhodobá alebo pretrvávajúca hnačka vyskytujúca sa počas liečby entakaponom môže byť prejavom kolitídy. V prípade dlhodobo sa vyskytujúcej alebo pretrvávajúcej hnačky sa liek má vysadiť a má sa zvážiť patričná liečba a vyšetrenia.
- Pacientov je potrebné pravidelne sledovať na vznik porúch impulzívnej kontroly. Pacientov a ich ošetrujúcich je potrebné upozorniť, že pri liečbe dopamínovými agonistami a/alebo pri inej dopamínergickej liečbe s obsahom levodopy vrátane Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion, sa môžu vyskytnúť v správaní prejavy porúch impulzívnej kontroly, ktoré zahŕňajú patologické hranie hazardných hier, zvýšené libido, hypersexualitu, kompulzívne míňanie
a nakupovanie, záchvatové prejedanie a kompulzívne prejedanie sa. V prípade vzniku uvedených príznakov sa odporúča prehodnotenie liečby.
- U pacientov, u ktorých sa vyskytne progredujúca anorexia, asténia a pokles telesnej hmotnosti
v pomerne krátkom čase, sa má zvážiť vyhodnotenie celkového stavu lekárom, vrátane funkcie pečene.
- Levodopa/karbidopa môžu spôsobiť falošný pozitívny výsledok, keď sa na skúšku na močové ketóny použije lakmusový papierik a táto reakcia sa nemení zahriatím vzorky moču na bod
varu. Použitie metód na báze glukózooxidázy môže vykázať falošné negatívne výsledky na glykozúriu.
- Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion obsahuje sacharózu a preto pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy, malabsorpcie glukózy-galaktózy alebo nedostatku sacharózy-izomaltózy nesmú tento liek užívať.
4.5 Liekové a iné interakcie
Iné antiparkinsoniká: Doteraz sa nevyskytli známky interakcií ktoré by zamedzili súčasnému používaniu štandardných antiparkinsoník a Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion. Entakapon môže vo vysokých dávkach ovplyvniť absorpciu karbidopy. Žiadne interakcie s karbidopou však neboli pozorované v rámci odporúčaného liečebného plánu (200 mg entakaponu až 10-krát denne). Interakcie medzi entakaponom a selegilínom boli vyšetrované v štúdiách s opakovanými dávkami u pacientov s Parkinsonovou chorobou liečených levodopou/inhibítorom DDK a neboli pozorované žiadne interakcie. Denná dávka 10 mg selegilínu nesmie byť prekročená, keď sa selegilín používa so Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm.
Pri súčasnom podávaní nasledujúcich liečiv a levodopy sa musí postupovať opatrne.
Antihypertenzíva: Symptomatická posturála hypotenzia sa môže objaviť, keď sa levodopa pridá k liečbe pacientov, ktorí už užívajú antihypertenzíva. Môže sa vyžadovať úprava dávky antihypertenzíva.
Antidepresíva: Zriedkavo boli v prípade súčasného používania tricyklických antidepresív a levodopy/karbidopy hlásené reakcie vrátane hypertenzie a dyskinézy. Interakcie medzi entakaponom a imipramínom a medzi entakaponom a moklobemidom boli zisťované v štúdii s jednorazovou dávkou
u zdravých pacientov. Neboli pozorované žiadne farmakodynamické interakcie. Významný počet pacientov s Parkinsonovou chorobou bol liečený kombináciou levodopy, karbidopy a entakaponu s niekoľkými liečivami zahŕňajúcimi inhibítory MAO-A, tricyklické antidepresíva, inhibítory spätného vychytávania noradrenalínu ako sú desipramín, maprotilín a venlafaxín a lieky, ktoré sú metabolizované COMT (napr. zlúčeniny štruktúrne podobné katecholu, paroxetín). Neboli pozorované žiadne farmakodynamické interakcie. Pri súčasnom používaní týchto liekov a Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion sa však musí postupovať opatrne (pozri časti 4.3 a 4.4).
Iné liečivá: Antagonisti dopamínových receptorov (napr. niektoré antipsychotiká a antiemetiká), fenytoín a papaverín môžu znižovať terapeutické účinky levodopy. Pacienti užívajúci tieto lieky so Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm musia byť pozorne sledovaní pre prípad straty terapeutickej odpovede.
Kvôli afinite entakaponu k cytochrómu P450 2C9 in vitro (pozri časť 5.2) môže Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion potenciálne ovplyvňovať liečivá, ktorých metabolizmus závisí od tohto izoenzýmu, ako je S-warfarín. Avšak v interakčnej štúdii so zdravými dobrovoľníkmi nespôsobil entakapon zmenu hladín S-warfarínu v plazme, zatiaľ čo sa hodnota AUC R-warfarínu zvýšila v priemere o 18% [CI90 11-26%]. Hodnoty INR sa zvýšili v priemere o 13% [CI90 6-19%]. Preto sa odporúča kontrolovať INR, keď sa Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion začína podávať pacientom užívajúcim warfarín.
Iné formy interakcií: Keďže levodopa súťaží s určitými aminokyselinami, absorpcia Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion môže byť znížená u niektorých pacientov s výživou s vysokým obsahom proteínov.
Levodopa a entakapon môžu so železom v gastrointestinálnom trakte tvoriť cheláty. Preto sa
Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion a prípravky s obsahom železa musia užívať s rozdielom aspoň
2-3 hodín (pozri časť 4.8).
In vitro údaje: Entakapon sa viaže na väzobné miesto II ľudského albumínu, na ktoré sa tiež viaže niekoľko iných liečiv vrátane diazepamu a ibuprofénu. Podľa údajov z in vitro štúdií sa významné vytesnenie pri terapeutických koncentráciách liečiv neočakáva. Preto sa náznaky takýchto interakcií doteraz neobjavili.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Nie sú k dispozícii príslušné údaje o používaní kombinácie levodopa/karbidopa/entakapon u gravidných žien. Štúdie na zvieratách ukázali reprodukčnú toxicitu jednotlivých zlúčenín (pozri časť
5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe. Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion sa nesmie používať v gravidite, iba ak prospech pre matku preváži nad možným rizikom pre plod.
Laktácia
Levodopa sa vylučuje v ľudskom materskom mlieku. Neexistujú dôkazy o tom, že je dojčenie počas liečby levodopou potlačené. Karbidopa a entakapon sa vylučovali v materskom mlieku zvierat, ale nie je známe, či sa vylučujú v ľudskom materskom mlieku. Bezpečnosť levodopy, karbidopy alebo entakaponu pre dojča nie je známa. Ženy počas liečby Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm
nesmú dojčiť.
Fertilita
V predklinických štúdiách so samotným entakaponom, karbidopou alebo levodopou neboli pozorované žiadne negatívne účinky na fertilitu. Štúdie fertility na zvieratách sa nerobili
s kombináciou entakaponu, karbidopy a levodopy.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion môže mať veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Levodopa, karbidopa a entakapon spoločne môžu spôsobovať závrat a symptomatické poruchy rovnováhy. Preto sa pri riadení vozidla a obsluhe strojov musí uplatňovať obozretnosť.
Pacienti liečení Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm, u ktorých sa objavia ospanlivosť a/alebo príhody náhleho upadnutia do spánku, musia byť poučení tak, aby sa zdržiavali vedenia vozidiel alebo vykonávania aktivít, pri ktorých by ich znížená bdelosť mohla ich alebo iné osoby vystaviť
nebezpečiu vážnych úrazov alebo smrti (napr. obsluha strojov), kým tieto opakujúce sa príhody pominú (pozri časť 4.4).
4.8 Nežiaduce účinky
a. Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion sú dyskinézy, ktoré sa vyskytujú u približne 19% pacientov; gastrointestinálne príznaky vrátane nauzey vyskytujúce sa u približne 15% pacientov a hnačky vyskytujúce sa u približne 12% pacientov; bolesť svalov, muskuloskeletálneho a spojivového tkaniva vyskytujúca sa u približne 12% pacientov; a neškodné červeno-hnedé zafarbenie moču (chromatúria) vyskytujúce sa u približne 10% pacientov. Závažné príhody gastrointestinálneho krvácania (menej časté) a angioedém (zriedkavé) boli identifikované
v klinických štúdiách so Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm alebo entkapone v kombinácii
s levodopou/DDC inhibítorom. Pri použití Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion sa môže objaviť závažná hepatitída s prevažne cholestatickým charakterom, rabdomyolýza a neuroleptický malígny syndróm, hoci z údajov klinických štúdií neboli identifikované žiadne prípady.
b. Tabuľka nežiaducich reakcií
Nasledujúce nežiaduce reakcie uvedené v tabuľke 1 boli zhromaždené zo spoločných údajov z jedenástich dvojito zaslepených klinických skúšaní zahŕňajúcich 3230 pacientov (1810 liečených Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm alebo entakapone v kombinácii s levodopou/DDC inhibítorom, a 1420 liečených placebom v kombinácii s levodopou/DDC inhibítorom alebo kabergolínom v kombinácii s levodopou/ DDC inhibítorom), a z post-marketingových údajov od uvedenia entakapone na trh pre kombinované použitie entkapone s levodopou/DDC inhibítorom.
Nežiaduce reakcie sú zoradené z hľadiska frekvencie, najčastejšie najskôr, s použitím nasledujúcej konvencie: Veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov nemožno odhadnúť, keďže z klinických alebo epidemiologických štúdií nie je možné odvodiť nijaký odhad).
Tabuľka 1. Nežiaduce účinky
Poruchy krvi a lymfatického systému
Časté: Anémia
Menej časté: Trombocytopénia
Poruchy metabolizmu a výživy
Časté: Znížená telesná hmotnosť*, znížená chuť do jedla*
Psychické poruchy
Časté: Depresia, halucinácie, zmätenosť*, anomálne sny*, úzkosť, nespavosť
Menej časté: Psychóza, agitovanosť* Neznáme: Samovražedné správanie
Poruchy nervového systému
Veľmi časté: Dyskinéza*
Časté: Zhoršenie parkinsonizmu (napr. bradykinéza)*, tremor, fenomenón “on and off“, dystónia, mentálne poruchy (napr. porucha pamäte, demencia), somnolencia, závrate*, bolesť hlavy
Neznáme: Neuroleptický malígny syndróm*
Poruchy oka
Časté: rozmazané videnie
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Časté: Príhody ischemickej choroby srdca okrem infarkt myokardu (napr. angina pectoris)**, nepravidelný rytmus srdca
Menej časté: Infarkt mykardu**
Poruchy ciev
Časté: Ortostatická hypotenzia, hypertenzia
Menej časté: Gatrointestinálne krvácanie
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté: Dyspnoe
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté: Hnačka*, nauzea*
Časté: Zápcha*, vracanie*, dyspepsia, bolesť brucha a nevoľnosť*, sucho v ústach*
Menej časté: Kolitída*, dysfágia
Poruchy pečene a žlčových ciest
Menej časté: Abnormálne hodnoty pečeňových funkčných testov*
Neznáme: Hepatitída s prevažne cholestatickými charakterom (pozri časť 4.4)*
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Čaté: Vyrážky*, hyperhydróza
Menej časté: Zmena farby okrem zmeny farby moču (napr. koža, nechty, vlasy, pot)* Zriedkavé: Angioedém
Neznáme: Urtikária*
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Veľmi časté: Bolesť svalov, muskuloskeletálneho a spojivového tkaniva* Časté: Svalové kŕče, atralgia
Neznáme: Rabdomyolýza*
Poruchy obličiek a močových ciest
Veľmi časté: Chromatúria*
Časté: Infekcie močových ciest
Menej časté: Zadržiavanie moču
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Časté: Bolesť na hrudi, periférny edém, pády, poruchy chôdze, asténia, únava
Menej časté: Nevoľnosť
*Nežiaduce reakcie, ktoré sa pripisujú hlavne entkapone alebo sa vyskytujú častejšie (rozdiel frekvencie výskytu aspoň 1% z údajov klinických skúšaní) s entakapone ako s levodopou/DDC inhibítorom. Pozri časť c.
**Výskyt infarktu myokardu a iných príhod ischemickej choroby srdca (0,43% a 1,54%) sú odvodené z analýzy 13 dvojito zaslepených štúdií s 2082 pacientmi s motorickými fluktuáciami pri poslednej dávke užívajúcimi entakapone.
c. Opis vybraných nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie, ktoré sa pripisujú prevažne entakapone alebo sa vyskytujú častejšie s entakapone ako s levodopou/DDC inhibítorom sú v tabuľke 1 v časti 4.8b označené hviezdičkou. Niektoré
z týchto nežiaducich reakcií súvisia so zvýšenou dopaminergnou aktivitou (napr. dyskináza, nauzea a zvracanie) a vyskytujú sa najčastejšie na začiatku liečby. Zníženie dávky levodopy znižuje závažnosť a frekvenciu týchto dopaminergných reakcií. Máloktoré nežiaduce reakcie možno priamo pripísať liečivu entakapone vrátane hnačky a zmene farby moču na červeno-hnedú. Entakapone môže tiež
v niektorých prípadoch spôsobovať zmenu farby napr. kože, nechtov, vlasov alebo potu. Iné nežiaduce reakcie s hviezdičkou v tabuľke 1 v časti 4.8b sú označené na základe buď vyššej frekvencie ich výskytu (podľa rozdielu frekvencie aspoň 1%) v údajoch z klinických skúšaní s entakapone
v porovnaní s levodopou/DDCI alebo v jednotlivých hlásení bezpečnosti lieku, ktoré boli obdržané po uvedení entakapone na trh.
Kŕče sa s levodopou/karbidopou objavili zriedkavo; avšak príčinný vzťah s liečbou levodopou/karbidopou nebol potvrdený.
Poruchy impulzívnej kontroly: Patologické hranie hazardných hier, zvýšené libido a hypersexualita, kompulzívne míňanie a nakupovanie, záchvatové prejedanie a kompulzívne prejedanie sa môžu vyskytnúť u pacientov liečených dopamínovými agonistami a/alebo pri inej dopamínergickej liečbe s obsahom levodopy vrátane Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion (pozri časť 4.4).
Entakapon bol v spojení s levodopou viazaný na výskyt izolovaných prípadov nadmernej ospanlivosti počas dňa a príhod náhleho upadnutia do spánku.
Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v
Prílohe V.4.9 PredávkovanieÚdaje z postmarketingového používania zahŕňajú izolované prípady predávkovania, v ktorých boli hlásené najvyššie denné dávky levodopy aspoň 10 000 mg a entakaponu aspoň 40 000 mg. Akútne symptómy a príznaky v týchto prípadoch predávkovania zahŕňali vzrušenie, stav zmätenosti, kómu, bradykardiu, ventrikulárnu tachykardiu, dýchanie Cheyne-Stokes, zmenu farby pokožky, jazyka a očnej spojovky a chromatúriu. Zvládnutie akútneho predávkovania Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm je podobné akútnemu predávkovaniu levodopou. Pyridoxín však na zvrátenie účinkov Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion neúčinkuje. Odporúča sa hospitalizácia a musia sa uplatniť všeobecné podporné opatrenia s okamžitým výplachom žalúdka a opakovanými dávkami živočíšneho uhlia. To môže urýchliť elimináciu entakaponu obzvlášť spomalením jeho absorpcie/opätovného absorpcie z GI traktu. Primeraná funkčnosť respiračného, obehového a renálneho systému musí byť pozorne sledovaná a príslušné podporné opatrenia uplatnené. Musí sa začať s kontrolou EKG a pozorným sledovaním pacienta pre prípad možného vývoja arytmií. Ak sa to vyžaduje, musí sa podať náležitá antiarytmická terapiu. Musí sa zvážiť možnosť, že pacient okrem Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion užil aj iné liečivá. Účinnosť dialýzy v liečbe predávkovania nie je známa.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: Antiparkinsonika, dopa a deriváty dopy, ATC kód: N04BA03
Podľa súčasných vedomostí súvisia symptómy Parkinsonovej choroby s depléciou dopamínu v corpus striatum. Dopamín neprestupuje hematoencefalickou bariérou. Levodopa, prekurzor dopamínu, prestupuje hematoencefalickou bariérou a zmierňuje symptómy ochorenia. Keďže levodopa sa do značnej miery metabolizuje na periférii, len malá časť podanej dávky sa dostane do centrálneho nervového systému, keď sa levodopa podá bez inhibítorov metabolizujúceho enzýmu.
Karbidopa a benserazid sú periférne inhibítory DDK, ktoré tlmia periférny metabolizmus levodopy na dopamín a tak je pre mozog k dispozícii viac levodopy. Keď je rozsah dekarboxylácie levodopy znížený pomocou súčasného podania inhibítora DDK, je možné použiť nižšiu dávku levodopy a výskyt nežiaducich reakcií, ako je nevoľnosť, je znížený.
Inhibíciou dekarboxylázy inhibítorom DDK sa katechol-
O-metyltransferáza (catechol-
O- methyltransferase, COMT) stane hlavnou periférnou metabolickou dráhou katalyzujúcou premenu levodopy na 3-O-metyldopu (3-OMD), potenciálne škodlivý metabolit levodopy. Entakapon je reverzibilný, špecifický a prevažne periférne pôsobiaci inhibítor COMT určený na súčasné podávanie s levodopou. Entakapon spomaľuje klírens levodopy z krvného obehu, čo vedie k zvýšeniu hodnôt plochy pod krivkou (AUC) vo farmakokinetickom profile levodopy. V dôsledku toho je klinická odpoveď na každú dávku levodopy vystupňovaná a predĺžená.
Terapeutické účinky Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion boli preukázané v dvoch dvojito slepých štúdiách III. fázy, v ktorých dostalo 376 pacientov s Parkinsonovou chorobou a kolísaním motorických funkcií na konci dávkovacieho intervalu buď entakapon alebo placebo s každou dávkou levodopy/inhibítora DDK. Hodnoty denného “ON time” (obdobie stavu mobility) s entakaponom a bez neho boli zaznamenané pacientami v ich domácich denníkoch. V prvej štúdii entakapon zvýšil priemerné hodnoty denného “ON time” o 1 hod 20 min (CI95% 45 min, 1 h o 56 min) v porovnaní so základnými hodnotami. Toto zodpovedalo 8,3%-nému zvýšeniu rozsahu denného “ON time”. V
dôsledku toho bol pokles denného “OFF time” (obdobie stavu zníženej mobility) 24% v skupine s entakaponom a 0% v skupine s placebom. V druhej štúdii sa priemerný rozsah denného “ON time” zvýšil o 4,5% (CI95% 0,93%, 7,97%) v porovnaní so základnými hodnotami. Toto znamená priemerný nárast 35 min v dennom “ON time”. V súlade s tým poklesne denný “OFF time” o 18% v prípade entakaponu a o 5% v prípade placeba. Pretože účinky tabliet Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion sa zhodujú s účinkami 200 mg tablety entakaponu podanej súčasne s komerčne dostupnými prípravkami karbidopy/levodopy so štandardným uvoľňovaním v príslušných dávkach, sú tieto výsledky taktiež použiteľné pre popísanie účinkov Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Všeobecné vlastnosti liečiv
Absorpcia/distribúcia: V absorpcii levodopy, karbidopy a entakaponu sú podstatné inter- a intra-
individuálne odchýlky. Obe látky, levodopa a entakapon, sa rýchlo absorbujú a vylučujú. Karbidopa sa absorbuje a vylučuje nepatrne pomalšie v porovnaní s levodopou. Ak sa podáva samostatne bez ostatných dvoch liečiv, je biologická dostupnosť levodopy 15-33%, karbidopy 40-70% a entakaponu
35% po perorálnej dávke 200 mg. Strava bohatá na veľké neutrálne aminokyseliny môže oneskoriť a znížiť absorpciu levodopy. Potrava neovplyvňuje významne absorpciu entakaponu. Distribučný objem levodopy (Vd 0,36–1,6 l/kg) a entakaponu (Vdss 0,27 l/kg), je pomerne malý, zatiaľ čo pre karbidopu nie sú k dispozícii žiadne údaje.
Levodopa sa viaže na proteíny plazmy iba do malej miery, asi 10-30%, karbidopa sa viaže približne
36%, kým entakapon sa na proteíny plazmy viaže do značnej miery (asi 98%) - najmä na sérový albumín. Pri terapeutických koncentráciách entakapon nevytesňuje z väzby iné značne viazané liečivá (napr. warfarín, kyselinu salicylovú, fenylbutazón alebo diazepam), ani nie je týmito liečivami pri terapeutických alebo vyšších koncentráciách vo významnej miere vytesňovaný.
Biotransformáciaaeliminácia: Levodopa je rozsiahle metabolizovaná na niekoľko metabolitov: dekarboxylácia dopadekarboxylázou (DDK) a O-metylácia katechol-O-metyltransferázou (COMT) sú najdôležitejšími metabolickými procesmi.
Karbidopa je metabolizovaná na dva hlavné metabolity, ktoré sa vylučujú v moči vo forme glukuronidov a nekonjugovaných zlúčenín. Nezmenená karbidopa predstavuje 30% celkovej exkrécie v moči.
Entakapon sa takmer úplne metabolizuje pred vylučovaním močom (10 až 20%) a žlčou/stolicou (80 až 90%). Hlavnou metabolickou dráhou je glukuronidácia entakaponu a jeho aktívnych metabolitov, cis-izoméru, ktorý predstavuje asi 5% celkového množstva v plazme.
Celkový klírens levodopy je v rozmedzí 0,55–1,38 l/kg/h a entakaponu v rozmedzí 0,70 l/kg/h. Eliminačný polčas (t1/2) je 0,6–1,3 hodín pre levodopu, 2-3 hodiny pre karbidopu a 0,4–0,7 hodiny pre entakapon po ich samostatnom podaní.
Kvôli krátkym eliminačným polčasom nenastáva po opakovanom podaní pravá akumulácia levodopy alebo entakaponu.
Údaje z in vitro štúdií s použitím ľudských mikrozomálnych preparátov pečene naznačujú, že entakapon inhibuje cytochróm P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM). Entakapon vykazoval slabú alebo žiadnu inhibíciu iných typov P450 izoenzýmov (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A a CYP2C19); pozri časť 4.5.
Vlastnosti v závislosti od pacientov
Staršíľudia: Ak sa levodopa podáva bez karbidopy a entakaponu, je jej absorpcia u starších ľudí
výraznejšia a eliminácia pomalšia v porovnaní s mladšími ľuďmi. Avšak po skombinovaní karbidopy
a levodopy je absorpcia levodopy podobná medzi staršími ľuďmi a mladšími ľuďmi, ale AUC hodnoty sú stále 1,5-krát vyššie u starších ľudí, a to kvôli zníženej aktivite DDK a nižšiemu klírens vzhľadom na vek. Nie sú známe významné rozdiely v AUC hodnotách karbidopy alebo entakaponu medzi mladšími (45–64 rokov) a staršími ľuďmi (65–75 rokov).
Pohlavie: Biologická dostupnosť levodopy je významne vyššia u žien ako u mužov. Vo farmakokinetických štúdiách so Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm je biologická dostupnosť levodopy vyššia u žien ako u mužov, najmä kvôli rozdielom v telesnej hmotnosti, kým s karbidopou a entakaponom nie sú známe rozdiely vzhľadom na pohlavie.
Poškodeniefunkciepečene: Metabolizmus entakaponu je spomalený u pacientov s miernym až stredným poškodením funkcie pečene (stupnica Child-Pugh, trieda A a B) a to vedie k zvýšeniu koncentrácie entakaponu v plazme počas fázy absorpcie a eliminácie (pozri časti 4.2 a 4.3). Neboli hlásené osobitné štúdie farmakokinetiky karbidopy a levodopy u pacientov s poškodením funkcie pečene, odporúča sa však, aby sa Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion pacientom s miernym alebo stredným poškodením funkcie pečene podávalo s opatrnosťou.
Poškodeniefunkcieobličiek: Poškodenie funkcie obličiek nemá vplyv na farmakokinetiku entakaponu. Neboli hlásené osobitné štúdie farmakokinetiky levodopy a karbidopy u pacientov s poškodením funkcie obličiek. Je však možné, že bude nutné zvážiť dlhšie dávkovacie intervaly Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion u pacientov, ktorí dostávajú dialyzačnú liečbu (pozri časť 4.2).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje o levodope, karbidope a entakapone testované samostatne alebo v kombinácii a založené na konvenčných štúdiách farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovaných dávkach genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne zvláštne riziko pre ľudí. V štúdiách na toxicitu opakovaných dávok s entakaponom bola pozorovaná anémia, najpravdepodobnejšie kvôli schopnosti entakaponu tvoriť cheláty so železom. Ohľadom reprodukčnej toxicity entakaponu bolo pozorované zníženie hmotnosti plodu a mierne oneskorenie vývoja kostí u králikov vystavených systémovým hladinám v terapeutickom rozpätí. Levodopa a kombinácie karbidopy a levodopy spôsobili viscerálne a skeletálne malformácie králikov.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadrotablety:
Sodná soľ kroskarmelózy Magnéziumstearát Kukuričný škrob
Manitol (E421) Povidón K 30 (E1201)
Filmovávrstva:
Glycerol (85 percent) (E422) Hypromelóza Magnéziumstearát
Polysorbát 80
Červený oxid železitý (E172) Sacharóza
Oxid titaničitý (E171)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti3 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanieTento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie
6.5 Druh obalu a obsah baleniaHDPE fľaše s bezpečnostným PP-uzáverom. Veľkosti balenia:
10, 30, 100, 130 a 175 tabliet.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciuNepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIOrion Corporation
Orionintie 1
FI-02200 Espoo
Fínsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLAEU/1/11/706/007-011
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIE REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 24. august 2011
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu
1. NÁZOV LIEKU
Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion 100 mg/25 mg/200 mg filmom obalené tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tableta obsahuje 100 mg levodopy, 25 mg karbidopy a 200 mg entakaponu. Pomocná látka so známym účinkom:
Každá tableta obsahuje 1,6 mg sacharózy.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Filmom obalená tableta
Hnedasté alebo sivasté červené, oválne, filmom obalené tablety bez ryhy s označením ‘LCE 100’ na jednej strane.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion je indikované na liečbu dospelých pacientov s Parkinsonovou chorobou a kolísaním motorických funkcií na konci dávkovacieho intervalu, ktorí nie sú stabilizovaní liečbou na báze levodopa/inhibítor dopadekarboxylázy (DDK).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Optimálna denná dávka musí byť stanovená u každého pacienta opatrnou titráciou levodopy. Denná dávka sa musí optimalizovať pokiaľ možno s použitím tabliet s jednou zo siedmich dostupných síl
(50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg,
150 mg/37,5 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg alebo 200 mg/50 mg/200 mg levodopa/karbidopa/entakapon).
Pacienti musia byť poučení tak, aby v každom čase podania dávky užili iba jednu tabletu. U pacientov, ktorí denne užívajú menej ako 70-100 mg karbidopy, je väčšia pravdepodobnosť výskytu nevoľnosti a vracania. Zatiaľ čo je skúsenosť s celkovou dennou dávkou viac ako 200 mg karbidopy obmedzená, maximálna odporúčaná denná dávka entakaponu je 2000 mg, a tak je maximálna denná dávka 10 tabliet za deň pre sily Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion 50 mg/12,5 mg/200 mg,
75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg a
150 mg/37,5 mg/200 mg. Desať tablet Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion
150 mg/37,5 mg/200 mg zodpovedá 375 mg karbidopy za deň. Podľa tejto dennej dávky karbidopy je maximálna odporúčaná denná dávky Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion
175 mg/43,75 mg/200 mg 8 tabliet na deň a Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion
200 mg/50 mg/200 mg 7 tabliet na deň.
Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion zvyčajne používajú pacienti, ktorí sú aktuálne liečení zodpovedajúcimi dávkami levodopy/inhibítora DDK a entakaponu so štandardným uvoľňovaním.
Ako uskutočniť prechod pacientov, ktorí užívajú prípravky s obsahom levodopy/inhibítora DDK (karbidopa alebo benserazid) a tablety entakaponu, na Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion
a. Pacienti, ktorí sú aktuálne liečení entakaponom a prípravkom s obsahom levodopy/ karbidopy so štandardným uvoľňovaním v dávkach zhodujúcich sa so silou tablety Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion, môžu prejsť priamo na liečbu príslušnými tabletami Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion. Napríklad, pacient užívajúci jednu tabletu s obsahom 100 mg/25 mg levodopy/karbidopy s jednou tabletou entakaponu 200 mg štyrikrát denne, môže užiť jednu tabletu 100 mg/25 mg/200 mg Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion štyrikrát denne namiesto zvyčajných dávok levodopy/karbidopy a entakaponu.
b. Na začiatku liečby Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm u pacientov aktuálne liečených dávkami entakaponu a levodopy/karbidopy, ktoré sa nezhodujú s dávkami v tabletách Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion 100 mg/25 mg/200 mg (alebo 50 mg/12,5 mg/200 mg alebo
75 mg/18,75 mg/200 mg alebo 125 mg/31,25 mg/200 mg alebo 150 mg/37,5 mg/200 mg alebo
175 mg/43,75 mg/200 mg alebo 200 mg/50 mg/200 mg), sa dávkovanie Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion musí opatrne vytitrovať na optimálnu klinickú odpoveď. Na začiatku sa dávkovanie Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion musí nastaviť tak, aby čo najviac zodpovedalo aktuálne používanej celkovej dennej dávke levodopy.
c. Na začiatku liečby Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm u pacientov aktuálne liečených entakaponom a levodopou/benserazidom v liekoch so štandardným uvoľňovaním musí sa podávanie levodopy/benserazidu ukončiť predošlú noc a odávanie Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion sa musí začať nasledujúce ráno. Počiatočná dávka Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion musí zabezpečiť buď rovnaké alebo mierne vyššie (5-10%) dávky levodopy.
Ako uskutočniť prechod pacientov, ktorí neužívajú entakapon, na Levodopa/Cabidopa/Entacapone
Orion
Začatie liečby Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm je možné zvážiť s dávkami zodpovedajúcimi aktuálnej liečbe u niektorých pacientov s Parkinsonovou chorobou a kolísaním motorických funkcií na konci dávkovacieho intervalu, ktorí nie sú stabilizovaní pri svojej aktuálnej liečbe levodopou/ inhibítorom DDK so štandardným uvoľňovaním. Avšak priamy prechod z levodopy/inhibítora DDK na Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion sa neodporúča u pacientov, ktorí trpia dyskinézami, alebo ktorých denné dávky levodopy prevyšujú 800 mg. U takýchto pacientov sa odporúča podávať entakapon ako osobitnú liečbu (entakapon tablety) a ak je to nutné, upraviť dávku levodopy pred prechodom na Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion.
Entakapon stupňuje účinky levodopy. Preto môže byť predovšetkým u pacientov s dyskinézami nevyhnutné znížiť dávku levodopy o 10-30% počas prvých dní až prvých týždňov po začatí liečby Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm. Dennú dávku levodopy možno v závislosti od klinického stavu pacienta znížiť predĺžením dávkovacích intervalov a/alebo redukciou množstva levodopy v jednej dávke.
Úprava dávky v priebehu liečby
Ak sa vyžaduje podanie vyšších dávok levodopy, musí sa zvážiť zvýšenie frekvencie dávok a/alebo použitie alternatívnej sily Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion v rámci odporúčaní pre dávku.
Ak sa vyžaduje podanie nižších dávok levodopy, musí sa znížiť celková denná dávka Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion buď znížením frekvencie podania predĺžením intervalov medzi dávkami, alebo znížením sily Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion počas podania.
Ak sú súčasne s tabletou Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion podávané iné lieky s obsahom levodopy, musia sa nasledovať odporúčania ohľadom maximálnej dávky.
Prerušenie
liečby
Levodopa/Cabidopa/Entacapone
Orionm: Ak je liečba Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm (levodopa/karbidopa/entakapon) prerušená a pacient je prevedený na liečbu s levodopou/inhibítorom DDK bez podania entakaponu, je nevyhnutné upraviť dávkovanie iných antiparkinsoník, predovšetkým levodopy, aby sa dosiahla dostatočná úroveň kontroly symptómov parkinsonizmu.
Pediatrická populácia: Bezpečnosť a účinnosť Levodopa/Cabidopa/Entacapone OrionLevodopa/Cabidopa/Entacapone Orion u detí vo veku menej ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Starší ľudia: U starších ľudí nie sú potrebné žiadne úpravy dávky.
Pacienti s poškodenou funkciou pečene: Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion sa odporúča podávať
opatrne pacientom s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene. Je možné, že bude potrebné znížiť dávku (pozri časť 5.2). Informácie o ťažkom poškodení funkcie pečene sú uvedené v časti 4.3.
Pacienti s poškodenou funkciou obličiek: Poškodenie funkcie obličiek nemá vplyv na farmakokinetiku entakaponu. Neboli hlásené osobitné štúdie so zameraním na farmakokinetiku levodopy a karbidopy u pacientov s poškodením funkcie obličiek, preto sa má Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion opatrne podávať u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek vrátane tých, ktorí dostávajú dialyzačnú liečbu (pozri časť 5.2).
Spôsobpodávania
Každá tableta je na perorálne podanie buď s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2). Jedna tableta obsahuje jednu liečebnú dávku a môže byť podaná len vcelku.
4.3 Kontraindikácie
- Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
- Ťažké poškodenie funkcie pečene.
- Glaukóm s uzavretým uhlom.
- Feochromocytóm.
- Súčasné podávanie Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion s neselektívnymi inhibítormi monoamínooxidázy (MAO-A a MAO-B) (napr. fenelzín, tranylcypromín).
- Súčasné podávanie selektívneho MAO-A inhibítora a selektívneho MAO-B inhibítora (pozri časť 4.5).
- Predošlá anamnéza neuroleptického malígneho syndrómu (NMS) a/alebo netraumatickej rabdomyolýzy.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
- Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion sa neodporúča pre liečbu extrapyramidálnych reakcií vyvolaných liekmi.
- Liečba Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm sa musí podávať opatrne pacientom s ischemickou chorobou srdca, ťažkým kardiovaskulárnym alebo pľúcnym ochorením, bronchiálnou astmou, ochorením obličiek alebo žliaz s vnútorným vylučovaním, s peptickým vredom alebo kŕčmi v anamnéze.
- U pacientov s anamnézou myokardiálneho infarktu, ktorí majú pretrvávajúce atriálne uzlové alebo ventrikulárne arytmie; musia byť kardiálne funkcie obzvlášť pozorne sledované v období začiatočných úprav dávky.
- Všetci pacienti liečení Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm musia byť pozorne sledovaní pre prípad vývoja mentálnych zmien, depresie so samovražednými tendenciami a iného závažného spoločensky škodlivého správania. Pacienti s psychózami pozorovanými v minulosti alebo súčasnosti musia byť liečení s opatrnosťou.
- Súčasné podávanie antipsychotík s blokujúcimi účinkami na dopamínové receptory, obzvlášť antagonistov receptora D2, sa musí vykonávať s obozretnosťou a pacient musí byť pozorne sledovaný pre prípad straty antiparkinsonických účinkov alebo zhoršenia parkinsonických príznakov.
- Pacientov s chronickým glaukómom s otvoreným uhlom je možné liečiť Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm s opatrnosťou za predpokladu, že je vnútroočný tlak dobre kontrolovaný a pacient je pozorne sledovaný pre prípad zmien vnútroočného tlaku.
- Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion môže vyvolať ortostatickú hypotenziu. Preto sa Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion musí podávať opatrne pacientom užívajúcich iné lieky, ktoré môžu spôsobiť ortostatickú hypotenziu.
- Entakapon bol v spojení s levodopou viazaný na výskyt ospanlivosti a/alebo príhod náhleho upadnutia do spánku u pacientov s Parkinsonovou chorobou, a preto sa pri vedení vozidiel a obsluhe strojov musí postupovať obozretne (pozri časť 4.7).
- V klinických štúdiách sa dopaminergné nežiaduce účinky, napr. dyskinéza, vyskytovali častejšie u pacientov, ktorí užívali entakapon a antagonistov dopamínu (akým je bromokriptín), selegilín alebo amantadín, v porovnaní s tými, ktorí v tejto kombinácii užívali placebo. Dávky iných antiparkinsoník bude možno nutné upraviť, keď sa liečba Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm nahrádza u pacienta, ktorý nie je aktuálne liečený s entakaponom.
- U pacientov s Parkinsonovou chorobou bola sekundárne k ťažkej dyskinéze a neuroleptickému malígnemu syndrómu (NMS) zriedkavo pozorovaná rabdomyolýza. Preto každé náhle zníženie dávky alebo prerušenie podávania levodopy musí byť pozorne sledované, obzvlášť u pacientov, ktorí dostávajú aj neuroleptiká. NMS, vrátane rabdomyolýzy a hypertermie, je charakterizovaný motorickými symptómami (stuhnutosť, myoklonus, chvenie), zmenami mentálneho stavu (napr. vzrušenie, zmätenosť, kóma), hypertermiou, poruchou autonomických funkcií (tachykardia, nestály tlak krvi) a zvýšenými hladinami sérovej kreatinínfosfokinázy. V individuálnych prípadoch môžu byť zreteľné iba niektoré z týchto príznakov a/alebo nálezov. Skorá diagnóza je dôležitá pre náležitú liečbu NMS. Syndróm podobný neuroleptickému malígnemu syndrómu zahŕňajúci svalovú stuhnutosť, zvýšenú telesnú teplotu, mentálne zmeny a zvýšenie sérovej kreatinínfosfokinázy bol hlásený v súvislosti s náhlym prerušením podávania antiparkinsoník. V spojení s liečbou entakaponom neboli v kontrolovaných štúdiách, kde bolo podávanie entakaponu náhle prerušené, hlásené NMS ani rabdomyolýza. Od uvedenia entakaponu na trh boli hlásené izolované prípady NMS, zvlášť po náhlom znížení alebo vysadení entkaponu alebo iných súčasne podávaných dopaminergných liekov. Ak sa to považuje za nutné, náhradu Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion levodopou a inhibítorom DDK bez entakaponu alebo
inej dopaminergnej liečby je treba previesť pomaly a zvýšenie dávky levodopy môže byť nevyhnutné.
- Ak sa vyžaduje celková anestéza, v liečbe Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm je možné pokračovať kým je pacientovi dovolené perorálne prijímať tekutiny a lieky. Ak je potrebné liečbu dočasne zastaviť, Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion možno opäť podať v rovnakej dennej dávke ako pred tým, akonáhle je možné prijímať lieky perorálne.
- Pravidelné hodnotenie hepatálnych, hematopoetických, kardiovaskulárnych a renálnych funkcií sa odporúča počas predĺženej liečby Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm.
- Odporúča sa sledovať telesnú hmotnosť pacientov, u ktorých sa vyskytne hnačka, aby sa predišlo prípadnému nadmernému zníženiu ich hmotnosti. Dlhodobá alebo pretrvávajúca hnačka vyskytujúca sa počas liečby entakaponom môže byť prejavom kolitídy. V prípade dlhodobo sa vyskytujúcej alebo pretrvávajúcej hnačky sa liek má vysadiť a má sa zvážiť patričná liečba a vyšetrenia.
- Pacientov je potrebné pravidelne sledovať na vznik porúch impulzívnej kontroly. Pacientov a ich ošetrujúcich je potrebné upozorniť, že pri liečbe dopamínovými agonistami a/alebo pri inej dopamínergickej liečbe s obsahom levodopy vrátane Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion, sa môžu vyskytnúť v správaní prejavy porúch impulzívnej kontroly, ktoré zahŕňajú patologické hranie hazardných hier, zvýšené libido, hypersexualitu, kompulzívne míňanie
a nakupovanie, záchvatové prejedanie a kompulzívne prejedanie sa. V prípade vzniku uvedených príznakov sa odporúča prehodnotenie liečby.
- U pacientov, u ktorých sa vyskytne progredujúca anorexia, asténia a pokles telesnej hmotnosti v pomerne krátkom čase, sa má zvážiť vyhodnotenie celkového stavu lekárom, vrátane funkcie pečene.
- Levodopa/karbidopa môžu spôsobiť falošný pozitívny výsledok, keď sa na skúšku na močové ketóny použije lakmusový papierik a táto reakcia sa nemení zahriatím vzorky moču na bod varu. Použitie metód na báze glukózooxidázy môže vykázať falošné negatívne výsledky na glykozúriu.
- Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion obsahuje sacharózu a preto pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy, malabsorpcie glukózy-galaktózy alebo nedostatku sacharózy-izomaltózy nesmú tento liek užívať.
4.5 Liekové a iné interakcie
Iné antiparkinsoniká: Doteraz sa nevyskytli známky interakcií ktoré by zamedzili súčasnému používaniu štandardných antiparkinsoník a Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion. Entakapon môže vo vysokých dávkach ovplyvniť absorpciu karbidopy. Žiadne interakcie s karbidopou však neboli pozorované v rámci odporúčaného liečebného plánu (200 mg entakaponu až 10-krát denne). Interakcie medzi entakaponom a selegilínom boli vyšetrované v štúdiách s opakovanými dávkami u pacientov s Parkinsonovou chorobou liečených levodopou/inhibítorom DDK a neboli pozorované žiadne interakcie. Denná dávka 10 mg selegilínu nesmie byť prekročená, keď sa selegilín používa so Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm.
Pri súčasnom podávaní nasledujúcich liečiv a levodopy sa musí postupovať opatrne.
Antihypertenzíva: Symptomatická posturála hypotenzia sa môže objaviť, keď sa levodopa pridá k liečbe pacientov, ktorí už užívajú antihypertenzíva. Môže sa vyžadovať úprava dávky antihypertenzíva.
Antidepresíva: Zriedkavo boli v prípade súčasného používania tricyklických antidepresív a levodopy/karbidopy hlásené reakcie vrátane hypertenzie a dyskinézy. Interakcie medzi entakaponom a imipramínom a medzi entakaponom a moklobemidom boli zisťované v štúdii s jednorazovou dávkou
u zdravých pacientov. Neboli pozorované žiadne farmakodynamické interakcie. Významný počet pacientov s Parkinsonovou chorobou bol liečený kombináciou levodopy, karbidopy a entakaponu s niekoľkými liečivami zahŕňajúcimi inhibítory MAO-A, tricyklické antidepresíva, inhibítory spätného vychytávania noradrenalínu ako sú desipramín, maprotilín a venlafaxín a lieky, ktoré sú metabolizované COMT (napr. zlúčeniny štruktúrne podobné katecholu, paroxetín). Neboli pozorované žiadne farmakodynamické interakcie. Pri súčasnom používaní týchto liekov a Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion sa však musí postupovať opatrne (pozri časti 4.3 a 4.4).
Iné liečivá: Antagonisti dopamínových receptorov (napr. niektoré antipsychotiká a antiemetiká), fenytoín a papaverín môžu znižovať terapeutické účinky levodopy. Pacienti užívajúci tieto lieky so Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm musia byť pozorne sledovaní pre prípad straty terapeutickej odpovede.
Kvôli afinite entakaponu k cytochrómu P450 2C9 in vitro (pozri časť 5.2) môže Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion potenciálne ovplyvňovať liečivá, ktorých metabolizmus závisí od tohto izoenzýmu, ako je S-warfarín. Avšak v interakčnej štúdii so zdravými dobrovoľníkmi nespôsobil entakapon zmenu hladín S-warfarínu v plazme, zatiaľ čo sa hodnota AUC R-warfarínu zvýšila v priemere o 18% [CI90 11-26%]. Hodnoty INR sa zvýšili v priemere o 13% [CI90 6-19%]. Preto sa odporúča kontrolovať INR, keď sa Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion začína podávať pacientom užívajúcim warfarín.
Iné formy interakcií: Keďže levodopa súťaží s určitými aminokyselinami, absorpcia Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion môže byť znížená u niektorých pacientov s výživou s vysokým obsahom proteínov.
Levodopa a entakapon môžu so železom v gastrointestinálnom trakte tvoriť cheláty. Preto sa
Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion a prípravky s obsahom železa musia užívať s rozdielom aspoň
2-3 hodín (pozri časť 4.8).
In vitro údaje: Entakapon sa viaže na väzobné miesto II ľudského albumínu, na ktoré sa tiež viaže niekoľko iných liečiv vrátane diazepamu a ibuprofénu. Podľa údajov z in vitro štúdií sa významné vytesnenie pri terapeutických koncentráciách liečiv neočakáva. Preto sa náznaky takýchto interakcií doteraz neobjavili.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Nie sú k dispozícii príslušné údaje o používaní kombinácie levodopa/karbidopa/entakapon u gravidných žien. Štúdie na zvieratách ukázali reprodukčnú toxicitu jednotlivých zlúčenín (pozri časť
5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe. Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion sa nesmie používať v gravidite, iba ak prospech pre matku preváži nad možným rizikom pre plod.
Laktácia
Levodopa sa vylučuje v ľudskom materskom mlieku. Neexistujú dôkazy o tom, že je dojčenie počas liečby levodopou potlačené. Karbidopa a entakapon sa vylučovali v materskom mlieku zvierat, ale nie je známe, či sa vylučujú v ľudskom materskom mlieku. Bezpečnosť levodopy, karbidopy alebo entakaponu pre dojča nie je známa. Ženy počas liečby Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm
nesmú dojčiť.
Fertilita
V predklinických štúdiách so samotným entakaponom, karbidopou alebo levodopou neboli pozorované žiadne negatívne účinky na fertilitu. Štúdie fertility na zvieratách sa nerobili
s kombináciou entakaponu, karbidopy a levodopy.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion môže mať veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Levodopa, karbidopa a entakapon spoločne môžu spôsobovať závrat a symptomatické poruchy rovnováhy. Preto sa pri riadení vozidla a obsluhe strojov musí uplatňovať obozretnosť.
Pacienti liečení Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm, u ktorých sa objavia ospanlivosť a/alebo príhody náhleho upadnutia do spánku, musia byť poučení tak, aby sa zdržiavali vedenia vozidiel alebo vykonávania aktivít, pri ktorých by ich znížená bdelosť mohla ich alebo iné osoby vystaviť
nebezpečiu vážnych úrazov alebo smrti (napr. obsluha strojov), kým tieto opakujúce sa príhody pominú (pozri časť 4.4).
4.8 Nežiaduce účinky
a. Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion sú dyskinézy, ktoré sa vyskytujú u približne 19% pacientov; gastrointestinálne príznaky vrátane nauzey vyskytujúce sa u približne 15% pacientov a hnačky vyskytujúce sa u približne 12% pacientov; bolesť svalov, muskuloskeletálneho a spojivového tkaniva vyskytujúca sa u približne 12% pacientov; a neškodné červeno-hnedé zafarbenie moču (chromatúria) vyskytujúce sa u približne 10% pacientov. Závažné príhody gastrointestinálneho krvácania (menej časté) a angioedém (zriedkavé) boli identifikované
v klinických štúdiách so Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm alebo entkapone v kombinácii
s levodopou/DDC inhibítorom. Pri použití Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion sa môže objaviť závažná hepatitída s prevažne cholestatickým charakterom, rabdomyolýza a neuroleptický malígny
b. Tabuľka nežiaducich reakcií
Nasledujúce nežiaduce reakcie uvedené v tabuľke 1 boli zhromaždené zo spoločných údajov z jedenástich dvojito zaslepených klinických skúšaní zahŕňajúcich 3230 pacientov (1810 liečených Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm alebo entakapone v kombinácii s levodopou/DDC inhibítorom, a 1420 liečených placebom v kombinácii s levodopou/DDC inhibítorom alebo kabergolínom v kombinácii s levodopou/ DDC inhibítorom), a z post-marketingových údajov od uvedenia entakapone na trh pre kombinované použitie entkapone s levodopou/DDC inhibítorom.
Nežiaduce reakcie sú zoradené z hľadiska frekvencie, najčastejšie najskôr, s použitím nasledujúcej konvencie: Veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov nemožno odhadnúť, keďže z klinických alebo epidemiologických štúdií nie je možné odvodiť nijaký odhad).
Tabuľka 1. Nežiaduce účinky
Poruchy krvi a lymfatického systému
Časté: Anémia
Menej časté: Trombocytopénia
Poruchy metabolizmu a výživy
Časté: Znížená telesná hmotnosť*, znížená chuť do jedla*
Psychické poruchy
Časté: Depresia, halucinácie, zmätenosť*, anomálne sny*, úzkosť, nespavosť
Menej časté: Psychóza, agitovanosť* Neznáme: Samovražedné správanie
Poruchy nervového systému
Veľmi časté: Dyskinéza*
Časté: Zhoršenie parkinsonizmu (napr. bradykinéza)*, tremor, fenomenón “on and off“, dystónia, mentálne poruchy (napr. porucha pamäte, demencia), somnolencia, závrate*, bolesť hlavy
Neznáme: Neuroleptický malígny syndróm*
Poruchy oka
Časté: rozmazané videnie
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Časté: Príhody ischemickej choroby srdca okrem infarkt myokardu (napr. angina pectoris)**, nepravidelný rytmus srdca
Menej časté: Infarkt mykardu**
Poruchy ciev
Časté: Ortostatická hypotenzia, hypertenzia
Menej časté: Gatrointestinálne krvácanie
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté: Dyspnoe
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté: Hnačka*, nauzea*
Časté: Zápcha*, vracanie*, dyspepsia, bolesť brucha a nevoľnosť*, sucho v ústach*
Menej časté: Kolitída*, dysfágia
Poruchy pečene a žlčových ciest
Menej časté: Abnormálne hodnoty pečeňových funkčných testov*
Neznáme: Hepatitída s prevažne cholestatickými charakterom (pozri časť 4.4)*
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Čaté: Vyrážky*, hyperhydróza
Menej časté: Zmena farby okrem zmeny farby moču (napr. koža, nechty, vlasy, pot)* Zriedkavé: Angioedém
Neznáme: Urtikária*
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Veľmi časté: Bolesť svalov, muskuloskeletálneho a spojivového tkaniva* Časté: Svalové kŕče, atralgia
Neznáme: Rabdomyolýza*
Poruchy obličiek a močových ciest
Veľmi časté: Chromatúria*
Časté: Infekcie močových ciest
Menej časté: Zadržiavanie moču
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Časté: Bolesť na hrudi, periférny edém, pády, poruchy chôdze, asténia, únava
Menej časté: Nevoľnosť
*Nežiaduce reakcie, ktoré sa pripisujú hlavne entkapone alebo sa vyskytujú častejšie (rozdiel frekvencie výskytu aspoň 1% z údajov klinických skúšaní) s entakapone ako s levodopou/DDC inhibítorom. Pozri časť c.
**Výskyt infarktu myokardu a iných príhod ischemickej choroby srdca (0,43% a 1,54%) sú odvodené z analýzy 13 dvojito zaslepených štúdií s 2082 pacientmi s motorickými fluktuáciami pri poslednej dávke užívajúcimi entakapone.
c. Opis vybraných nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie, ktoré sa pripisujú prevažne entakapone alebo sa vyskytujú častejšie s entakapone ako s levodopou/DDC inhibítorom sú v tabuľke 1 v časti 4.8b označené hviezdičkou. Niektoré
z týchto nežiaducich reakcií súvisia so zvýšenou dopaminergnou aktivitou (napr. dyskináza, nauzea a zvracanie) a vyskytujú sa najčastejšie na začiatku liečby. Zníženie dávky levodopy znižuje závažnosť a frekvenciu týchto dopaminergných reakcií. Máloktoré nežiaduce reakcie možno priamo pripísať liečivu entakapone vrátane hnačky a zmene farby moču na červeno-hnedú. Entakapone môže tiež
v niektorých prípadoch spôsobovať zmenu farby napr. kože, nechtov, vlasov alebo potu. Iné nežiaduce reakcie s hviezdičkou v tabuľke 1 v časti 4.8b sú označené na základe buď vyššej frekvencie ich výskytu (podľa rozdielu frekvencie aspoň 1%) v údajoch z klinických skúšaní s entakapone
v porovnaní s levodopou/DDCI alebo v jednotlivých hlásení bezpečnosti lieku, ktoré boli obdržané po uvedení entakapone na trh.
Kŕče sa s levodopou/karbidopou objavili zriedkavo; avšak príčinný vzťah s liečbou levodopou/karbidopou nebol potvrdený.
Poruchy impulzívnej kontroly: Patologické hranie hazardných hier, zvýšené libido a hypersexualita, kompulzívne míňanie a nakupovanie, záchvatové prejedanie a kompulzívne prejedanie sa môžu vyskytnúť u pacientov liečených dopamínovými agonistami a/alebo pri inej dopamínergickej liečbe s obsahom levodopy vrátane Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion (pozri časť 4.4).
Entakapon bol v spojení s levodopou viazaný na výskyt izolovaných prípadov nadmernej ospanlivosti počas dňa a príhod náhleho upadnutia do spánku.
Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v
Prílohe V.4.9 PredávkovanieÚdaje z postmarketingového používania zahŕňajú izolované prípady predávkovania, v ktorých boli hlásené najvyššie denné dávky levodopy aspoň 10 000 mg a entakaponu aspoň 40 000 mg. Akútne symptómy a príznaky v týchto prípadoch predávkovania zahŕňali vzrušenie, stav zmätenosti, kómu, bradykardiu, ventrikulárnu tachykardiu, dýchanie Cheyne-Stokes, zmenu farby pokožky, jazyka a očnej spojovky a chromatúriu. Zvládnutie akútneho predávkovania Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm je podobné akútnemu predávkovaniu levodopou. Pyridoxín však na zvrátenie účinkov Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion neúčinkuje. Odporúča sa hospitalizácia a musia sa uplatniť všeobecné podporné opatrenia s okamžitým výplachom žalúdka a opakovanými dávkami živočíšneho uhlia. To môže urýchliť elimináciu entakaponu obzvlášť spomalením jeho absorpcie/opätovného absorpcie z GI traktu. Primeraná funkčnosť respiračného, obehového a renálneho systému musí byť pozorne sledovaná a príslušné podporné opatrenia uplatnené. Musí sa začať s kontrolou EKG a pozorným sledovaním pacienta pre prípad možného vývoja arytmií. Ak sa to vyžaduje, musí sa podať náležitá antiarytmická terapiu. Musí sa zvážiť možnosť, že pacient okrem Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion užil aj iné liečivá. Účinnosť dialýzy v liečbe predávkovania nie je známa.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: Antiparkinsonika, dopa a deriváty dopy, ATC kód: N04BA03
Podľa súčasných vedomostí súvisia symptómy Parkinsonovej choroby s depléciou dopamínu v corpus striatum. Dopamín neprestupuje hematoencefalickou bariérou. Levodopa, prekurzor dopamínu, prestupuje hematoencefalickou bariérou a zmierňuje symptómy ochorenia. Keďže levodopa sa do značnej miery metabolizuje na periférii, len malá časť podanej dávky sa dostane do centrálneho nervového systému, keď sa levodopa podá bez inhibítorov metabolizujúceho enzýmu.
Karbidopa a benserazid sú periférne inhibítory DDK, ktoré tlmia periférny metabolizmus levodopy na dopamín a tak je pre mozog k dispozícii viac levodopy. Keď je rozsah dekarboxylácie levodopy znížený pomocou súčasného podania inhibítora DDK, je možné použiť nižšiu dávku levodopy a výskyt nežiaducich reakcií, ako je nevoľnosť, je znížený.
Inhibíciou dekarboxylázy inhibítorom DDK sa katechol-
O-metyltransferáza (catechol-
O- methyltransferase, COMT) stane hlavnou periférnou metabolickou dráhou katalyzujúcou premenu levodopy na 3-O-metyldopu (3-OMD), potenciálne škodlivý metabolit levodopy. Entakapon je reverzibilný, špecifický a prevažne periférne pôsobiaci inhibítor COMT určený na súčasné podávanie s levodopou. Entakapon spomaľuje klírens levodopy z krvného obehu, čo vedie k zvýšeniu hodnôt plochy pod krivkou (AUC) vo farmakokinetickom profile levodopy. V dôsledku toho je klinická odpoveď na každú dávku levodopy vystupňovaná a predĺžená.
Terapeutické účinky Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion boli preukázané v dvoch dvojito slepých štúdiách III. fázy, v ktorých dostalo 376 pacientov s Parkinsonovou chorobou a kolísaním motorických funkcií na konci dávkovacieho intervalu buď entakapon alebo placebo s každou dávkou
levodopy/inhibítora DDK. Hodnoty denného “ON time” (obdobie stavu mobility) s entakaponom a bez neho boli zaznamenané pacientami v ich domácich denníkoch. V prvej štúdii entakapon zvýšil priemerné hodnoty denného “ON time” o 1 hod 20 min (CI95% 45 min, 1h 56 min) v porovnaní so základnými hodnotami. Toto zodpovedalo 8,3%-nému zvýšeniu rozsahu denného “ON time”. V dôsledku toho bol pokles denného “OFF time” (obdobie stavu zníženej mobility) 24% v skupine s entakaponom a 0% v skupine s placebom. V druhej štúdii sa priemerný rozsah denného “ON time” zvýšil o 4,5% (CI95% 0,93%, 7,97 %) v porovnaní so základnými hodnotami. Toto znamená priemerný nárast 35 min v dennom “ON time”. V súlade s tým poklesne denný “OFF time” o 18% v prípade entakaponu a o 5% v prípade placeba. Pretože účinky tabliet Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion
sa zhodujú s účinkami 200 mg tablety entakaponu podanej súčasne s komerčne dostupnými prípravkami karbidopy/levodopy so štandardným uvoľňovaním v príslušných dávkach, sú tieto výsledky taktiež použiteľné pre popísanie účinkov Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Všeobecné vlastnosti liečiv
Absorpcia/distribúcia: V absorpcii levodopy, karbidopy a entakaponu sú podstatné inter- a intra-
individuálne odchýlky. Obe látky, levodopa a entakapon, sa rýchlo absorbujú a vylučujú. Karbidopa sa absorbuje a vylučuje nepatrne pomalšie v porovnaní s levodopou. Ak sa podáva samostatne bez ostatných dvoch liečiv, je biologická dostupnosť levodopy 15-33%, karbidopy 40-70% a entakaponu
35% po perorálnej dávke 200 mg. Strava bohatá na veľké neutrálne aminokyseliny môže oneskoriť a znížiť absorpciu levodopy. Potrava neovplyvňuje významne absorpciu entakaponu. Distribučný objem levodopy (Vd 0,36–1,6 l/kg) a entakaponu (Vdss 0,27 l/kg), je pomerne malý, zatiaľ čo pre karbidopu nie sú k dispozícii žiadne údaje.
Levodopa sa viaže na proteíny plazmy iba do malej miery, asi 10-30%, karbidopa sa viaže približne
36%, kým entakapon sa na proteíny plazmy viaže do značnej miery (asi 98%) - najmä na sérový albumín. Pri terapeutických koncentráciách entakapon nevytesňuje z väzby iné značne viazané liečivá (napr. warfarín, kyselinu salicylovú, fenylbutazón alebo diazepam), ani nie je týmito liečivami pri terapeutických alebo vyšších koncentráciách vo významnej miere vytesňovaný.
Biotransformáciaaeliminácia: Levodopa je rozsiahle metabolizovaná na niekoľko metabolitov: dekarboxylácia dopadekarboxylázou (DDK) a O-metylácia katechol-O-metyltransferázou (COMT) sú najdôležitejšími metabolickými procesmi.
Karbidopa je metabolizovaná na dva hlavné metabolity, ktoré sa vylučujú v moči vo forme glukuronidov a nekonjugovaných zlúčenín. Nezmenená karbidopa predstavuje 30% celkovej exkrécie v moči.
Entakapon sa takmer úplne metabolizuje pred vylučovaním močom (10 až 20%) a žlčou/stolicou (80 až 90%). Hlavnou metabolickou dráhou je glukuronidácia entakaponu a jeho aktívnych metabolitov, cis-izoméru, ktorý predstavuje asi 5% celkového množstva v plazme.
Celkový klírens levodopy je v rozmedzí 0,55–1,38 l/kg/h a entakaponu v rozmedzí 0,70 l/kg/h. Eliminačný polčas (t1/2) je 0,6–1,3 hodín pre levodopu, 2-3 hodiny pre karbidopu a 0,4–0,7 hodiny pre entakapon po ich samostatnom podaní.
Kvôli krátkym eliminačným polčasom nenastáva po opakovanom podaní pravá akumulácia levodopy alebo entakaponu.
Údaje z in vitro štúdií s použitím ľudských mikrozomálnych preparátov pečene naznačujú, že entakapon inhibuje cytochróm P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM). Entakapon vykazoval slabú alebo žiadnu inhibíciu iných typov P450 izoenzýmov (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A a CYP2C19); pozri časť 4.5.
Vlastnosti
v
závislosti
od
pacientov
Starš
í
ľudia
: Ak sa levodopa podáva bez karbidopy a entakaponu, je jej absorpcia u starších ľudí
výraznejšia a eliminácia pomalšia v porovnaní s mladšími ľuďmi. Avšak po skombinovaní karbidopy a levodopy je absorpcia levodopy podobná medzi staršími ľuďmi a mladšími ľuďmi, ale AUC hodnoty sú stále 1,5-krát vyššie u starších ľudí, a to kvôli zníženej aktivite DDK a nižšiemu klírens vzhľadom na vek. Nie sú známe významné rozdiely v AUC hodnotách karbidopy alebo entakaponu medzi mladšími (45–64 rokov) a staršími ľuďmi (65–75 rokov).
Pohlavie: Biologická dostupnosť levodopy je významne vyššia u žien ako u mužov. Vo farmakokinetických štúdiách so Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm je biologická dostupnosť levodopy vyššia u žien ako u mužov, najmä kvôli rozdielom v telesnej hmotnosti, kým s karbidopou a entakaponom nie sú známe rozdiely vzhľadom na pohlavie.
Poškodeniefunkciepečene: Metabolizmus entakaponu je spomalený u pacientov s miernym až stredným poškodením funkcie pečene (stupnica Child-Pugh, trieda A a B) a to vedie k zvýšeniu koncentrácie entakaponu v plazme počas fázy absorpcie a eliminácie (pozri časti 4.2 a 4.3). Neboli hlásené osobitné štúdie farmakokinetiky karbidopy a levodopy u pacientov s poškodením funkcie pečene, odporúča sa však, aby sa Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion pacientom s miernym alebo stredným poškodením funkcie pečene podávalo s opatrnosťou.
Poškodeniefunkcieobličiek: Poškodenie funkcie obličiek nemá vplyv na farmakokinetiku entakaponu. Neboli hlásené osobitné štúdie farmakokinetiky levodopy a karbidopy u pacientov s poškodením funkcie obličiek. Je však možné, že bude nutné zvážiť dlhšie dávkovacie intervaly Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion u pacientov, ktorí dostávajú dialyzačnú liečbu (pozri časť 4.2).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje o levodope, karbidope a entakapone testované samostatne alebo v kombinácii a založené na konvenčných štúdiách farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovaných dávkach genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne zvláštne riziko pre ľudí. V štúdiách na toxicitu opakovaných dávok s entakaponom bola pozorovaná anémia, najpravdepodobnejšie kvôli schopnosti entakaponu tvoriť cheláty so železom. Ohľadom reprodukčnej toxicity entakaponu bolo pozorované zníženie hmotnosti plodu a mierne oneskorenie vývoja kostí u králikov vystavených systémovým hladinám v terapeutickom rozpätí. Levodopa a kombinácie karbidopy a levodopy spôsobili viscerálne a skeletálne malformácie králikov.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadrotablety:
Sodná soľ kroskarmelózy Magnéziumstearát Kukuričný škrob
Manitol (E421) Povidón K 30 (E1201)
Filmovávrstva:
Glycerol (85 percent) (E422) Hypromelóza Magnéziumstearát
Polysorbát 80
Červený oxid železitý (E172) Sacharóza
Oxid titaničitý (E171) Žltý oxid železitý (E172)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie
6.5 Druh obalu a obsah balenia
HDPE fľaše s bezpečnostným PP-uzáverom
Veľkosti balenia:
10, 30, 100, 130, 175 a 250 tabliet.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Orion Corporation
Orionintie 1
FI-02200 Espoo
Fínsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLAEU/1/11/706/012-017
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIE REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 24. august 2011
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu
1. NÁZOV LIEKU
Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion 125 mg/31,25 mg/200 mg filmom obalené tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tableta obsahuje 125 mg levodopy, 31,25 mg karbidopy a 200 mg entakaponu. Pomocná látka so známym účinkom:
Každá tableta obsahuje 1,6 mg sacharózy.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Filmom obalená tableta
Svetlé hnedasto-červené, oválne, filmom obalené tablety s označením ‘LCE 125’ na jednej strane.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion je indikované na liečbu dospelých pacientov s Parkinsonovou chorobou a kolísaním motorických funkcií na konci dávkovacieho intervalu, ktorí nie sú stabilizovaní liečbou na báze levodopa/inhibítor dopadekarboxylázy (DDK).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Optimálna denná dávka musí byť stanovená u každého pacienta opatrnou titráciou levodopy. Denná dávka sa musí optimalizovať pokiaľ možno s použitím tabliet s jednou zo siedmich dostupných síl
(50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg,
150 mg/37,5 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg alebo 200 mg/50 mg/200 mg levodopa/karbidopa/entakapon).
Pacienti musia byť poučení tak, aby v každom čase podania dávky užili iba jednu tabletu. U pacientov, ktorí denne užívajú menej ako 70-100 mg karbidopy, je väčšia pravdepodobnosť výskytu nevoľnosti a vracania. Zatiaľ čo je skúsenosť s celkovou dennou dávkou viac ako 200 mg karbidopy obmedzená, maximálna odporúčaná denná dávka entakaponu je 2000 mg, a tak je maximálna denná dávka 10 tabliet za deň pre sily Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion 50 mg/12,5 mg/200 mg,
75 mg/18,75 mg/200 mg 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg a 150 mg/37,5 mg/200 mg. Desať tablet Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion 150 mg/37,5 mg/200 mg zodpovedá 375 mg karbidopy za deň. Podľa tejto dennej dávky karbidopy je maximálna odporúčaná denná dávky Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion 175 mg/43,75 mg/200 mg 8 tabliet na deň a Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion 200 mg/50 mg/200 mg 7 tabliet na deň.
Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion zvyčajne používajú pacienti, ktorí sú aktuálne liečení zodpovedajúcimi dávkami levodopy/inhibítora DDK a entakaponu so štandardným uvoľňovaním.
Ako uskutočniť prechod pacientov, ktorí užívajú prípravky s obsahom levodopy/inhibítora DDK (karbidopa alebo benserazid) a tablety entakaponu, na Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion
a. Pacienti, ktorí sú aktuálne liečení entakaponom a prípravkom s obsahom levodopy/ karbidopy so štandardným uvoľňovaním v dávkach zhodujúcich sa so silou tablety Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion, môžu prejsť priamo na liečbu príslušnými tabletami Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion. Napríklad, pacient užívajúci jednu tabletu s obsahom 50 mg/12,5 mg levodopy/karbidopy s jednou tabletou entakaponu 200 mg štyrikrát denne, môže užiť jednu tabletu 50 mg/12,5 mg/200 mg Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion štyrikrát denne namiesto zvyčajných dávok levodopy/karbidopy a entakaponu.
b. Na začiatku liečby Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm u pacientov aktuálne liečených dávkami entakaponu a levodopy/karbidopy, ktoré sa nezhodujú s dávkami v tabletách Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion 125 mg/31,25 mg/200 mg (alebo 50 mg/12,5 mg/200 mg alebo
75 mg/18,75 mg/200 mg alebo 100 mg/25 mg/200 mg alebo 150 mg/37,5 mg/200 mg alebo
175 mg/43,75 mg/200 mg alebo 200 mg/50 mg/200 mg), sa dávkovanie Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion musí opatrne vytitrovať na optimálnu klinickú odpoveď. Na začiatku sa dávkovanie Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion musí nastaviť tak, aby čo najviac zodpovedalo aktuálne používanej celkovej dennej dávke levodopy.
c. Na začiatku liečby Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm u pacientov aktuálne liečených entakaponom a levodopou/benserazidom v liekoch so štandardným uvoľňovaním musí sa podávanie levodopy/benserazidu ukončiť predošlú noc a podávanie Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion sa musí začať nasledujúce ráno. Počiatočná dávka Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion musí zabezpečiť buď rovnaké alebo mierne vyššie (5-10%) dávky levodopy.
Ako uskutočniť prechod pacientov, ktorí neužívajú entakapon, na Levodopa/Cabidopa/Entacapone
Orion
Začatie liečby Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm je možné zvážiť s dávkami zodpovedajúcimi aktuálnej liečbe u niektorých pacientov s Parkinsonovou chorobou a kolísaním motorických funkcií na konci dávkovacieho intervalu, ktorí nie sú stabilizovaní pri svojej aktuálnej liečbe levodopou/ inhibítorom DDK so štandardným uvoľňovaním. Avšak priamy prechod z levodopy/inhibítora DDK na Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion sa neodporúča u pacientov, ktorí trpia dyskinézami, alebo ktorých denné dávky levodopy prevyšujú 800 mg. U takýchto pacientov sa odporúča podávať entakapon ako osobitnú liečbu (entakapon tablety) a ak je to nutné, upraviť dávku levodopy pred prechodom na Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion.
Entakapon stupňuje účinky levodopy. Preto môže byť predovšetkým u pacientov s dyskinézami nevyhnutné znížiť dávky levodopy o 10-30% počas prvých dní až prvých týždňov po začatí liečby Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm. Dennú dávku levodopy možno v závislosti od klinického stavu pacienta znížiť predĺžením dávkovacích intervalov a/alebo redukciou množstva levodopy v jednej dávke.
Úprava dávky v priebehu liečby
Ak sa vyžaduje podanie vyšších dávok levodopy, musí sa zvážiť zvýšenie frekvencie dávok a/alebo použitie alternatívnej sily Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion v rámci odporúčaní pre dávku.
Ak sa vyžaduje podanie nižších dávok levodopy, musí sa znížiť celková denná dávka Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion buď znížením frekvencie podania predĺžením intervalov medzi dávkami, alebo znížením sily Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion počas podania.
Ak sú súčasne s tabletou Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion podávané iné lieky s obsahom levodopy, musia sa nasledovať odporúčania ohľadom maximálnej dávky.
PrerušenieliečbyLevodopa/Cabidopa/EntacaponeOrionm: Ak je liečba
Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm (levodopa/karbidopa/entakapon) prerušená a pacient je
dávkovanie iných antiparkinsoník, predovšetkým levodopy, aby sa dosiahla dostatočná úroveň kontroly symptómov parkinsonizmu.
Pediatrická populácia: Bezpečnosť a účinnosť Levodopa/Cabidopa/Entacapone OrionLevodopa/Cabidopa/Entacapone Orion u detí vo veku menej ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Starší ľudia: U starších ľudí nie sú potrebné žiadne úpravy dávky.
Pacienti s poškodenou funkciou pečene: Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion sa odporúča podávať
opatrne pacientom s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene. Je možné, že bude potrebné znížiť dávku (pozri časť 5.2). Informácie o ťažkom poškodení funkcie pečene sú uvedené v časti 4.3.
Pacienti s poškodenou funkciou obličiek: Poškodenie funkcie obličiek nemá vplyv na farmakokinetiku entakaponu. Neboli hlásené osobitné štúdie so zameraním na farmakokinetiku levodopy a karbidopy u pacientov s poškodením funkcie obličiek, preto sa má Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion opatrne podávať u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek vrátane tých, ktorí dostávajú dialyzačnú liečbu (pozri časť 5.2).
Spôsobpodávania
Každá tableta je na perorálne podanie buď s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2). Jedna tableta obsahuje jednu liečebnú dávku a môže byť podaná len vcelku.
4.3 Kontraindikácie
- Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
- Ťažké poškodenie funkcie pečene.
- Glaukóm s uzavretým uhlom.
- Feochromocytóm.
- Súčasné podávanie Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion s neselektívnymi inhibítormi monoamínooxidázy (MAO-A a MAO-B) (napr. fenelzín, tranylcypromín).
- Súčasné podávanie selektívneho MAO-A inhibítora a selektívneho MAO-B inhibítora (pozri časť 4.5).
- Predošlá anamnéza neuroleptického malígneho syndrómu (NMS) a/alebo netraumatickej rabdomyolýzy.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
- Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion sa neodporúča pre liečbu extrapyramidálnych reakcií vyvolaných liekmi.
- Liečba Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm sa musí podávať opatrne pacientom s ischemickou chorobou srdca, ťažkým kardiovaskulárnym alebo pľúcnym ochorením, bronchiálnou astmou, ochorením obličiek alebo žliaz s vnútorným vylučovaním, s peptickým vredom alebo kŕčmi v anamnéze.
- U pacientov s anamnézou myokardiálneho infarktu, ktorí majú pretrvávajúce atriálne uzlové alebo ventrikulárne arytmie; musia byť kardiálne funkcie obzvlášť pozorne sledované v období začiatočných úprav dávky.
- Všetci pacienti liečení Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm musia byť pozorne sledovaní pre prípad vývoja mentálnych zmien, depresie so samovražednými tendenciami a iného závažného spoločensky škodlivého správania. Pacienti s psychózami pozorovanými v minulosti alebo súčasnosti musia byť liečení s opatrnosťou.
- Súčasné podávanie antipsychotík s blokujúcimi účinkami na dopamínové receptory, obzvlášť antagonistov receptora D2, sa musí vykonávať s obozretnosťou a pacient musí byť pozorne sledovaný pre prípad straty antiparkinsonických účinkov alebo zhoršenia parkinsonických
- Pacientov s chronickým glaukómom s otvoreným uhlom je možné liečiť Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm s opatrnosťou za predpokladu, že je vnútroočný tlak dobre kontrolovaný a pacient je pozorne sledovaný pre prípad zmien vnútroočného tlaku.
- Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion môže vyvolať ortostatickú hypotenziu. Preto sa Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion musí podávať opatrne pacientom užívajúcich iné lieky, ktoré môžu spôsobiť ortostatickú hypotenziu.
- Entakapon bol v spojení s levodopou viazaný na výskyt ospanlivosti a/alebo príhod náhleho upadnutia do spánku u pacientov s Parkinsonovou chorobou, a preto sa pri vedení vozidiel a obsluhe strojov musí postupovať obozretne (pozri časť 4.7).
- V klinických štúdiách sa dopaminergné nežiaduce účinky, napr. dyskinéza, vyskytovali častejšie u pacientov, ktorí užívali entakapon a antagonistov dopamínu (akým je bromokriptín), selegilín alebo amantadín, v porovnaní s tými, ktorí v tejto kombinácii užívali placebo. Dávky iných antiparkinsoník bude možno nutné upraviť, keď sa liečba Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm nahrádza u pacienta, ktorý nie je aktuálne liečený s entakaponom.
- U pacientov s Parkinsonovou chorobou bola sekundárne k ťažkej dyskinéze a neuroleptickému malígnemu syndrómu (NMS) zriedkavo pozorovaná rabdomyolýza. Preto každé náhle zníženie dávky alebo prerušenie podávania levodopy musí byť pozorne sledované, obzvlášť u pacientov, ktorí dostávajú aj neuroleptiká. NMS, vrátane rabdomyolýzy a hypertermie, je charakterizovaný motorickými symptómami (stuhnutosť, myoklonus, chvenie), zmenami mentálneho stavu (napr. vzrušenie, zmätenosť, kóma), hypertermiou, poruchou autonomických funkcií (tachykardia, nestály tlak krvi) a zvýšenými hladinami sérovej kreatinínfosfokinázy. V individuálnych prípadoch môžu byť zreteľné iba niektoré z týchto príznakov a/alebo nálezov. Skorá diagnóza je dôležitá pre náležitú liečbu NMS. Syndróm podobný neuroleptickému malígnemu syndrómu zahŕňajúci svalovú stuhnutosť, zvýšenú telesnú teplotu, mentálne zmeny a zvýšenie sérovej kreatinínfosfokinázy bol hlásený v súvislosti s náhlym prerušením podávania antiparkinsoník. V spojení s liečbou entakaponom neboli v kontrolovaných štúdiách, kde bolo podávanie entakaponu náhle prerušené, hlásené NMS ani rabdomyolýza. Od uvedenia entakaponu na trh boli hlásené izolované prípady NMS, zvlášť po náhlom znížení alebo vysadení entkaponu alebo iných súčasne podávaných dopaminergných liekov. Ak sa to považuje za nutné, náhradu Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion levodopou a inhibítorom DDK bez entakaponu alebo
inej dopaminergnej liečby je treba previesť pomaly a zvýšenie dávky levodopy môže byť nevyhnutné.
- Ak sa vyžaduje celková anestéza, v liečbe Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm je možné pokračovať kým je pacientovi dovolené perorálne prijímať tekutiny a lieky. Ak je potrebné liečbu dočasne zastaviť, Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion možno opäť podať v rovnakej dennej dávke ako pred tým, akonáhle je možné prijímať lieky perorálne.
- Pravidelné hodnotenie hepatálnych, hematopoetických, kardiovaskulárnych a renálnych funkcií sa odporúča počas predĺženej liečby Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm.
- Odporúča sa sledovať telesnú hmotnosť pacientov, u ktorých sa vyskytne hnačka, aby sa predišlo prípadnému nadmernému zníženiu ich hmotnosti. Dlhodobá alebo pretrvávajúca hnačka vyskytujúca sa počas liečby entakaponom môže byť prejavom kolitídy. V prípade dlhodobo sa vyskytujúcej alebo pretrvávajúcej hnačky sa liek má vysadiť a má sa zvážiť patričná liečba a vyšetrenia.
- Pacientov je potrebné pravidelne sledovať na vznik porúch impulzívnej kontroly. Pacientov a ich ošetrujúcich je potrebné upozorniť, že pri liečbe dopamínovými agonistami a/alebo pri inej dopamínergickej liečbe s obsahom levodopy vrátane Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion, sa môžu vyskytnúť v správaní prejavy porúch impulzívnej kontroly, ktoré zahŕňajú patologické hranie hazardných hier, zvýšené libido, hypersexualitu, kompulzívne míňanie
a nakupovanie, záchvatové prejedanie a kompulzívne prejedanie sa. V prípade vzniku uvedených príznakov sa odporúča prehodnotenie liečby.
- U pacientov, u ktorých sa vyskytne progredujúca anorexia, asténia a pokles telesnej hmotnosti v
pomerne krátkom čase, sa má zvážiť vyhodnotenie celkového stavu lekárom, vrátane funkcie pečene.
- Levodopa/karbidopa môžu spôsobiť falošný pozitívny výsledok, keď sa na skúšku na močové ketóny použije lakmusový papierik a táto reakcia sa nemení zahriatím vzorky moču na bod
varu. Použitie metód na báze glukózooxidázy môže vykázať falošné negatívne výsledky na glykozúriu.
- Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion obsahuje sacharózu a preto pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy, malabsorpcie glukózy-galaktózy alebo nedostatku sacharózy-izomaltózy nesmú tento liek užívať.
4.5 Liekové a iné interakcie
Iné antiparkinsoniká: Doteraz sa nevyskytli známky interakcií ktoré by zamedzili súčasnému používaniu štandardných antiparkinsoník a Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion. Entakapon môže vo vysokých dávkach ovplyvniť absorpciu karbidopy. Žiadne interakcie s karbidopou však neboli pozorované v rámci odporúčaného liečebného plánu (200 mg entakaponu až 10-krát denne). Interakcie medzi entakaponom a selegilínom boli vyšetrované v štúdiách s opakovanými dávkami u pacientov s Parkinsonovou chorobou liečených levodopou/inhibítorom DDK a neboli pozorované žiadne interakcie. Denná dávka 10 mg selegilínu nesmie byť prekročená, keď sa selegilín používa so Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm.
Pri súčasnom podávaní nasledujúcich liečiv a levodopy sa musí postupovať opatrne.
Antihypertenzíva: Symptomatická posturála hypotenzia sa môže objaviť, keď sa levodopa pridá k liečbe pacientov, ktorí už užívajú antihypertenzíva. Môže sa vyžadovať úprava dávky antihypertenzíva.
Antidepresíva: Zriedkavo boli v prípade súčasného používania tricyklických antidepresív a levodopy/karbidopy hlásené reakcie vrátane hypertenzie a dyskinézy. Interakcie medzi entakaponom a imipramínom a medzi entakaponom a moklobemidom boli zisťované v štúdii s jednorazovou dávkou
u zdravých pacientov. Neboli pozorované žiadne farmakodynamické interakcie. Významný počet pacientov s Parkinsonovou chorobou bol liečený kombináciou levodopy, karbidopy a entakaponu s niekoľkými liečivami zahŕňajúcimi inhibítory MAO-A, tricyklické antidepresíva, inhibítory spätného vychytávania noradrenalínu ako sú desipramín, maprotilín a venlafaxín a lieky, ktoré sú metabolizované COMT (napr. zlúčeniny štruktúrne podobné katecholu, paroxetín). Neboli pozorované žiadne farmakodynamické interakcie. Pri súčasnom používaní týchto liekov a Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion sa však musí postupovať opatrne (pozri časti 4.3 a 4.4).
Iné liečivá: Antagonisti dopamínových receptorov (napr. niektoré antipsychotiká a antiemetiká), fenytoín a papaverín môžu znižovať terapeutické účinky levodopy. Pacienti užívajúci tieto lieky so Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm musia byť pozorne sledovaní pre prípad straty terapeutickej odpovede.
Kvôli afinite entakaponu k cytochrómu P450 2C9 in vitro (pozri časť 5.2) môže Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion potenciálne ovplyvňovať liečivá, ktorých metabolizmus závisí od tohto izoenzýmu, ako je S-warfarín. Avšak v interakčnej štúdii so zdravými dobrovoľníkmi nespôsobil entakapon zmenu hladín S-warfarínu v plazme, zatiaľ čo sa hodnota AUC R-warfarínu zvýšila v priemere o 18% [CI90 11-26%]. Hodnoty INR sa zvýšili v priemere o 13% [CI90 6-19%]. Preto sa odporúča kontrolovať INR, keď sa Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion začína podávať pacientom užívajúcim warfarín.
Iné formy interakcií: Keďže levodopa súťaží s určitými aminokyselinami, absorpcia Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion môže byť znížená u niektorých pacientov s výživou s vysokým obsahom proteínov.
Levodopa a entakapon môžu so železom v gastrointestinálnom trakte tvoriť cheláty. Preto sa
Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion a prípravky s obsahom železa musia užívať s rozdielom aspoň
2-3 hodín (pozri časť 4.8).
In vitro údaje: Entakapon sa viaže na väzobné miesto II ľudského albumínu, na ktoré sa tiež viaže niekoľko iných liečiv vrátane diazepamu a ibuprofénu. Podľa údajov z in vitro štúdií sa významné vytesnenie pri terapeutických koncentráciách liečiv neočakáva. Preto sa náznaky takýchto interakcií doteraz neobjavili.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Nie sú k dispozícii príslušné údaje o používaní kombinácie levodopa/karbidopa/entakapon u gravidných žien. Štúdie na zvieratách ukázali reprodukčnú toxicitu jednotlivých zlúčenín (pozri časť
5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe. Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion sa nesmie používať v gravidite, iba ak prospech pre matku preváži nad možným rizikom pre plod.
Laktácia
Levodopa sa vylučuje v ľudskom materskom mlieku. Neexistujú dôkazy o tom, že je dojčenie počas liečby levodopou potlačené. Karbidopa a entakapon sa vylučovali v materskom mlieku zvierat, ale nie je známe, či sa vylučujú v ľudskom materskom mlieku. Bezpečnosť levodopy, karbidopy alebo entakaponu pre dojča nie je známa. Ženy počas liečby Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm
nesmú dojčiť.
Fertilita
V predklinických štúdiách so samotným entakaponom, karbidopou alebo levodopou neboli pozorované žiadne negatívne účinky na fertilitu. Štúdie fertility na zvieratách sa nerobili
s kombináciou entakaponu, karbidopy a levodopy.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion môže mať veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Levodopa, karbidopa a entakapon spoločne môžu spôsobovať závrat a symptomatické poruchy rovnováhy. Preto sa pri riadení vozidla a obsluhe strojov musí uplatňovať obozretnosť.
Pacienti liečení Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm, u ktorých sa objavia ospanlivosť a/alebo príhody náhleho upadnutia do spánku, musia byť poučení tak, aby sa zdržiavali vedenia vozidiel alebo vykonávania aktivít, pri ktorých by ich znížená bdelosť mohla ich alebo iné osoby vystaviť
nebezpečiu vážnych úrazov alebo smrti (napr. obsluha strojov), kým tieto opakujúce sa príhody pominú (pozri časť 4.4).
4.8 Nežiaduce účinky
a. Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion sú dyskinézy, ktoré sa vyskytujú u približne 19% pacientov; gastrointestinálne príznaky vrátane nauzey vyskytujúce sa u približne 15% pacientov a hnačky vyskytujúce sa u približne 12% pacientov; bolesť svalov, muskuloskeletálneho a spojivového tkaniva vyskytujúca sa u približne 12% pacientov; a neškodné červeno-hnedé zafarbenie moču (chromatúria) vyskytujúce sa u približne 10% pacientov. Závažné príhody gastrointestinálneho krvácania (menej časté) a angioedém (zriedkavé) boli identifikované
v klinických štúdiách so Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm alebo entkapone v kombinácii
s levodopou/DDC inhibítorom. Pri použití Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion sa môže objaviť závažná hepatitída s prevažne cholestatickým charakterom, rabdomyolýza a neuroleptický malígny syndróm, hoci z údajov klinických štúdií neboli identifikované žiadne prípady.
b. Tabuľka nežiaducich reakcií
Nasledujúce nežiaduce reakcie uvedené v tabuľke 1 boli zhromaždené zo spoločných údajov z jedenástich dvojito zaslepených klinických skúšaní zahŕňajúcich 3230 pacientov (1810 liečených Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm alebo entakapone v kombinácii s levodopou/DDC inhibítorom, a 1420 liečených placebom v kombinácii s levodopou/DDC inhibítorom alebo kabergolínom v kombinácii s levodopou/ DDC inhibítorom), a z post-marketingových údajov od uvedenia entakapone na trh pre kombinované použitie entkapone s levodopou/DDC inhibítorom.
Nežiaduce reakcie sú zoradené z hľadiska frekvencie, najčastejšie najskôr, s použitím nasledujúcej konvencie: Veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov nemožno odhadnúť, keďže z klinických alebo epidemiologických štúdií nie je možné odvodiť nijaký odhad).
Tabuľka 1. Nežiaduce účinky
Poruchy krvi a lymfatického systému
Časté: Anémia
Menej časté: Trombocytopénia
Poruchy metabolizmu a výživy
Časté: Znížená telesná hmotnosť*, znížená chuť do jedla*
Psychické poruchy
Časté: Depresia, halucinácie, zmätenosť*, anomálne sny*, úzkosť, nespavosť
Menej časté: Psychóza, agitovanosť* Neznáme: Samovražedné správanie
Poruchy nervového systému
Veľmi časté: Dyskinéza*
Časté: Zhoršenie parkinsonizmu (napr. bradykinéza)*, tremor, fenomenón “on and off“, dystónia, mentálne poruchy (napr. porucha pamäte, demencia), somnolencia, závrate*, bolesť hlavy
Neznáme: Neuroleptický malígny syndróm*
Poruchy oka
Časté: rozmazané videnie
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Časté: Príhody ischemickej choroby srdca okrem infarkt myokardu (napr. angina pectoris)**, nepravidelný rytmus srdca
Menej časté: Infarkt mykardu**
Poruchy ciev
Časté: Ortostatická hypotenzia, hypertenzia
Menej časté: Gatrointestinálne krvácanie
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté: Dyspnoe
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté: Hnačka*, nauzea*
Časté: Zápcha*, vracanie*, dyspepsia, bolesť brucha a nevoľnosť*, sucho v ústach* Menej časté: Kolitída*, dysfágia
Poruchy pečene a žlčových ciest
Menej časté: Abnormálne hodnoty pečeňových funkčných testov*
Neznáme: Hepatitída s prevažne cholestatickými charakterom (pozri časť 4.4)*
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Čaté: Vyrážky*, hyperhydróza
Menej časté: Zmena farby okrem zmeny farby moču (napr. koža, nechty, vlasy, pot)* Zriedkavé: Angioedém
Neznáme: Urtikária*
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Veľmi časté: Bolesť svalov, muskuloskeletálneho a spojivového tkaniva* Časté: Svalové kŕče, atralgia
Neznáme: Rabdomyolýza*
Poruchy obličiek a močových ciest
Veľmi časté: Chromatúria*
Časté: Infekcie močových ciest
Menej časté: Zadržiavanie moču
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Časté: Bolesť na hrudi, periférny edém, pády, poruchy chôdze, asténia, únava
Menej časté: Nevoľnosť
*Nežiaduce reakcie, ktoré sa pripisujú hlavne entkapone alebo sa vyskytujú častejšie (rozdiel frekvencie výskytu aspoň 1% z údajov klinických skúšaní) s entakapone ako s levodopou/DDC inhibítorom. Pozri časť c.
**Výskyt infarktu myokardu a iných príhod ischemickej choroby srdca (0,43% a 1,54%) sú odvodené z analýzy 13 dvojito zaslepených štúdií s 2082 pacientmi s motorickými fluktuáciami pri poslednej dávke užívajúcimi entakapone.
c. Opis vybraných nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie, ktoré sa pripisujú prevažne entakapone alebo sa vyskytujú častejšie s entakapone ako s levodopou/DDC inhibítorom sú v tabuľke 1 v časti 4.8b označené hviezdičkou. Niektoré
z týchto nežiaducich reakcií súvisia so zvýšenou dopaminergnou aktivitou (napr. dyskináza, nauzea a zvracanie) a vyskytujú sa najčastejšie na začiatku liečby. Zníženie dávky levodopy znižuje závažnosť a frekvenciu týchto dopaminergných reakcií. Máloktoré nežiaduce reakcie možno priamo pripísať liečivu entakapone vrátane hnačky a zmene farby moču na červeno-hnedú. Entakapone môže tiež
v niektorých prípadoch spôsobovať zmenu farby napr. kože, nechtov, vlasov alebo potu. Iné nežiaduce reakcie s hviezdičkou v tabuľke 1 v časti 4.8b sú označené na základe buď vyššej frekvencie ich výskytu (podľa rozdielu frekvencie aspoň 1%) v údajoch z klinických skúšaní s entakapone
v porovnaní s levodopou/DDCI alebo v jednotlivých hlásení bezpečnosti lieku, ktoré boli obdržané po uvedení entakapone na trh.
Kŕče sa s levodopou/karbidopou objavili zriedkavo; avšak príčinný vzťah s liečbou levodopou/karbidopou nebol potvrdený.
Poruchy impulzívnej kontroly: Patologické hranie hazardných hier, zvýšené libido a hypersexualita, kompulzívne míňanie a nakupovanie, záchvatové prejedanie a kompulzívne prejedanie sa môžu vyskytnúť u pacientov liečených dopamínovými agonistami a/alebo pri inej dopamínergickej liečbe s obsahom levodopy vrátane Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion (pozri časť 4.4).
Entakapon bol v spojení s levodopou viazaný na výskyt izolovaných prípadov nadmernej ospanlivosti počas dňa a príhod náhleho upadnutia do spánku.
Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v
Prílohe V.4.9 PredávkovanieÚdaje z postmarketingového používania zahŕňajú izolované prípady predávkovania, v ktorých boli hlásené najvyššie denné dávky levodopy aspoň 10 000 mg a entakaponu aspoň 40 000 mg. Akútne symptómy a príznaky v týchto prípadoch predávkovania zahŕňali vzrušenie, stav zmätenosti, kómu, bradykardiu, ventrikulárnu tachykardiu, dýchanie Cheyne-Stokes, zmenu farby pokožky, jazyka a očnej spojovky a chromatúriu. Zvládnutie akútneho predávkovania Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm je podobné akútnemu predávkovaniu levodopou. Pyridoxín však na zvrátenie účinkov Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion neúčinkuje. Odporúča sa hospitalizácia a musia sa uplatniť všeobecné podporné opatrenia s okamžitým výplachom žalúdka a opakovanými dávkami živočíšneho uhlia. To môže urýchliť elimináciu entakaponu obzvlášť spomalením jeho absorpcie/opätovného absorpcie z GI traktu. Primeraná funkčnosť respiračného, obehového a renálneho systému musí byť pozorne sledovaná a príslušné podporné opatrenia uplatnené. Musí sa začať s kontrolou EKG a pozorným sledovaním pacienta pre prípad možného vývoja arytmií. Ak sa to vyžaduje, musí sa podať náležitá antiarytmická terapiu. Musí sa zvážiť možnosť, že pacient okrem Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion užil aj iné liečivá. Účinnosť dialýzy v liečbe predávkovania nie je známa.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: Antiparkinsonika, dopa a deriváty dopy, ATC kód: N04BA03
Podľa súčasných vedomostí súvisia symptómy Parkinsonovej choroby s depléciou dopamínu v corpus striatum. Dopamín neprestupuje hematoencefalickou bariérou. Levodopa, prekurzor dopamínu, prestupuje hematoencefalickou bariérou a zmierňuje symptómy ochorenia. Keďže levodopa sa do značnej miery metabolizuje na periférii, len malá časť podanej dávky sa dostane do centrálneho nervového systému, keď sa levodopa podá bez inhibítorov metabolizujúceho enzýmu.
Karbidopa a benserazid sú periférne inhibítory DDK, ktoré tlmia periférny metabolizmus levodopy na dopamín a tak je pre mozog k dispozícii viac levodopy. Keď je rozsah dekarboxylácie levodopy znížený pomocou súčasného podania inhibítora DDK, je možné použiť nižšiu dávku levodopy a výskyt nežiaducich reakcií, ako je nevoľnosť, je znížený.
Inhibíciou dekarboxylázy inhibítorom DDK sa katechol-
O-metyltransferáza (catechol-
O- methyltransferase, COMT) stane hlavnou periférnou metabolickou dráhou katalyzujúcou premenu levodopy na 3-O-metyldopu (3-OMD), potenciálne škodlivý metabolit levodopy. Entakapon je reverzibilný, špecifický a prevažne periférne pôsobiaci inhibítor COMT určený na súčasné podávanie s levodopou. Entakapon spomaľuje klírens levodopy z krvného obehu, čo vedie k zvýšeniu hodnôt plochy pod krivkou (AUC) vo farmakokinetickom profile levodopy. V dôsledku toho je klinická odpoveď na každú dávku levodopy vystupňovaná a predĺžená.
Terapeutické účinky Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion boli preukázané v dvoch dvojito slepých štúdiách III. fázy, v ktorých dostalo 376 pacientov s Parkinsonovou chorobou a kolísaním motorických funkcií na konci dávkovacieho intervalu buď entakapon alebo placebo s každou dávkou levodopy/inhibítora DDK. Hodnoty denného “ON time” (obdobie stavu mobility) s entakaponom a bez neho boli zaznamenané pacientami v ich domácich denníkoch. V prvej štúdii entakapon zvýšil priemerné hodnoty denného “ON time” o 1 hod 20 min (CI95% 45 min, 1h 56 min) v porovnaní so
dôsledku toho bol pokles denného “OFF time” (obdobie stavu zníženej mobility) 24% v skupine s entakaponom a 0% v skupine s placebom. V druhej štúdii sa priemerný rozsah denného “ON time” zvýšil o 4,5% (CI95% 0,93%, 7,97 %) v porovnaní so základnými hodnotami. Toto znamená priemerný nárast 35 min v dennom “ON time”. V súlade s tým poklesne denný “OFF time” o 18% v prípade entakaponu a o 5% v prípade placeba. Pretože účinky tabliet Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion
sa zhodujú s účinkami 200 mg tablety entakaponu podanej súčasne s komerčne dostupnými prípravkami karbidopy/levodopy so štandardným uvoľňovaním v príslušných dávkach, sú tieto výsledky taktiež použiteľné pre popísanie účinkov Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Všeobecné vlastnosti liečiv
Absorpcia/distribúcia: V absorpcii levodopy, karbidopy a entakaponu sú podstatné inter- a intra-
individuálne odchýlky. Obe látky, levodopa a entakapon, sa rýchlo absorbujú a vylučujú. Karbidopa sa absorbuje a vylučuje nepatrne pomalšie v porovnaní s levodopou. Ak sa podáva samostatne bez ostatných dvoch liečiv, je biologická dostupnosť levodopy 15-33%, karbidopy 40-70% a entakaponu
35% po perorálnej dávke 200 mg. Strava bohatá na veľké neutrálne aminokyseliny môže oneskoriť a znížiť absorpciu levodopy. Potrava neovplyvňuje významne absorpciu entakaponu. Distribučný objem levodopy (Vd 0,36–1,6 l/kg) a entakaponu (Vdss 0,27 l/kg), je pomerne malý, zatiaľ čo pre karbidopu nie sú k dispozícii žiadne údaje.
Levodopa sa viaže na proteíny plazmy iba do malej miery, asi 10-30%, karbidopa sa viaže približne
36%, kým entakapon sa na proteíny plazmy viaže do značnej miery (asi 98%) - najmä na sérový albumín. Pri terapeutických koncentráciách entakapon nevytesňuje z väzby iné značne viazané liečivá (napr. warfarín, kyselinu salicylovú, fenylbutazón alebo diazepam), ani nie je týmito liečivami pri terapeutických alebo vyšších koncentráciách vo významnej miere vytesňovaný.
Biotransformáciaaeliminácia: Levodopa je rozsiahle metabolizovaná na niekoľko metabolitov; dekarboxylácia dopadekarboxylázou (DDK) a O-metylácia katechol-O-metyltransferázou (COMT) sú najdôležitejšími metabolickými procesmi.
Karbidopa je metabolizovaná na dva hlavné metabolity, ktoré sa vylučujú v moči vo forme glukuronidov a nekonjugovaných zlúčenín. Nezmenená karbidopa predstavuje 30% celkovej exkrécie v moči.
Entakapon sa takmer úplne metabolizuje pred vylučovaním močom (10 až 20%) a žlčou/stolicou (80 až 90%). Hlavnou metabolickou dráhou je glukuronidácia entakaponu a jeho aktívnych metabolitov, cis-izoméru, ktorý predstavuje asi 5% celkového množstva v plazme.
Celkový klírens levodopy je v rozmedzí 0,55–1,38 l/kg/h a entakaponu v rozmedzí 0,70 l/kg/h. Eliminačný polčas (t1/2) je 0,6–1,3 hodín pre levodopu, 2-3 hodiny pre karbidopu a 0,4–0,7 hodiny pre entakapon po ich samostatnom podaní.
Kvôli krátkym eliminačným polčasom nenastáva po opakovanom podaní pravá akumulácia levodopy alebo entakaponu.
Údaje z in vitro štúdií s použitím ľudských mikrozomálnych preparátov pečene naznačujú, že entakapon inhibuje cytochróm P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM). Entakapon vykazoval slabú alebo žiadnu inhibíciu iných typov P450 izoenzýmov (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A a CYP2C19); pozri časť 4.5.
Vlastnosti v závislosti od pacientov
Staršíľudia: Ak sa levodopa podáva bez karbidopy a entakaponu, je jej absorpcia u starších ľudí
a levodopy je absorpcia levodopy podobná medzi staršími ľuďmi a mladšími ľuďmi, ale AUC hodnoty sú stále 1,5-krát vyššie u starších ľudí, a to kvôli zníženej aktivite DDK a nižšiemu klírens vzhľadom na vek. Nie sú známe významné rozdiely v AUC hodnotách karbidopy alebo entakaponu medzi mladšími (45–64 rokov) a staršími ľuďmi (65–75 rokov).
Pohlavie: Biologická dostupnosť levodopy je významne vyššia u žien ako u mužov. Vo farmakokinetických štúdiách so Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm je biologická dostupnosť levodopy vyššia u žien ako u mužov, najmä kvôli rozdielom v telesnej hmotnosti, kým s karbidopou a entakaponom nie sú známe rozdiely vzhľadom na pohlavie.
Poškodeniefunkciepečene: Metabolizmus entakaponu je spomalený u pacientov s miernym až stredným poškodením funkcie pečene (stupnica Child-Pugh, trieda A a B) a to vedie k zvýšeniu koncentrácie entakaponu v plazme počas fázy absorpcie a eliminácie (pozri časti 4.2 a 4.3). Neboli hlásené osobitné štúdie farmakokinetiky karbidopy a levodopy u pacientov s poškodením funkcie pečene, odporúča sa však, aby sa Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion pacientom s miernym alebo stredným poškodením funkcie pečene podávalo s opatrnosťou.
Poškodeniefunkcieobličiek: Poškodenie funkcie obličiek nemá vplyv na farmakokinetiku entakaponu. Neboli hlásené osobitné štúdie farmakokinetiky levodopy a karbidopy u pacientov s poškodením funkcie obličiek. Je však možné, že bude nutné zvážiť dlhšie dávkovacie intervaly Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion u pacientov, ktorí dostávajú dialyzačnú liečbu (pozri časť 4.2).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje o levodope, karbidope a entakapone testované samostatne alebo v kombinácii a založené na konvenčných štúdiách farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovaných dávkach genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne zvláštne riziko pre ľudí. V štúdiách na toxicitu opakovaných dávok s entakaponom bola pozorovaná anémia, najpravdepodobnejšie kvôli schopnosti entakaponu tvoriť cheláty so železom. Ohľadom reprodukčnej toxicity entakaponu bolo pozorované zníženie hmotnosti plodu a mierne oneskorenie vývoja kostí u králikov vystavených systémovým hladinám v terapeutickom rozpätí. Levodopa a kombinácie karbidopy a levodopy spôsobili viscerálne a skeletálne malformácie králikov.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadrotablety:
Sodná soľ kroskarmelózy Magnéziumstearát Kukuričný škrob
Manitol (E421) Povidón K 30 (E1201)
Filmovávrstva:
Glycerol (85 percent) (E422) Hypromelóza Magnéziumstearát
Polysorbát 80
Červený oxid železitý (E172) Sacharóza
Oxid titaničitý (E171)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti3 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanieTento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie
6.5 Druh obalu a obsah baleniaHDPE fľaše s bezpečnostným PP-uzáverom
Veľkosti balenia:
10, 30, 100, 130 a 175 tabliet.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciuNepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIOrion Corporation
Orionintie 1
FI-02200 Espoo
Fínsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLAEU/1/11/706/018-022
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIE REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 24. august 2011
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu
1. NÁZOV LIEKU
Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion 150 mg/37,5 mg/200 mg filmom obalené tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tableta obsahuje 150 mg levodopy, 37,5 mg karbidopy a 200 mg entakaponu. Pomocná látka so známym účinkom:
Každá tableta obsahuje 1,9 mg sacharózy.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Filmom obalená tableta
Hnedasté alebo sivasté červené, filmom obalené tablety tvaru predĺženej elipsy bez ryhy s označením
‘LCE 150’ na jednej strane.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion je indikované na liečbu dospelých pacientov s Parkinsonovou chorobou a kolísaním motorických funkcií na konci dávkovacieho intervalu, ktorí nie sú stabilizovaní liečbou na báze levodopa/inhibítor dopadekarboxylázy (DDK).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Optimálna denná dávka musí byť stanovená u každého pacienta opatrnou titráciou levodopy. Denná dávka sa musí optimalizovať pokiaľ možno s použitím tabliet s jednou zo siedmich dostupných síl
(50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg,
150 mg/37,5 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg alebo 200 mg/50 mg/200 mg levodopa/karbidopa/entakapon).
Pacienti musia byť poučení tak, aby v každom čase podania dávky užili iba jednu tabletu. U pacientov, ktorí denne užívajú menej ako 70-100 mg karbidopy, je väčšia pravdepodobnosť výskytu nevoľnosti a vracania. Zatiaľ čo je skúsenosť s celkovou dennou dávkou viac ako 200 mg karbidopy obmedzená, maximálna odporúčaná denná dávka entakaponu je 2000 mg, a tak je maximálna denná dávka Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion 10 tabliet za deň pre sily Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg,
100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg a 150 mg/37,5 mg/200 mg. Desať tablet Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion 150 mg/37,5 mg/200 mg zodpovedá 375 mg karbidopy za deň. Podľa tejto dennej dávky karbidopy je maximálna odporúčaná denná dávky Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion 175 mg/43,75 mg/200 mg 8 tabliet na deň a Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion 200 mg/50 mg/200 mg 7 tabliet na deň.
Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion zvyčajne používajú pacienti, ktorí sú aktuálne liečení zodpovedajúcimi dávkami levodopy/inhibítora DDK a entakaponu so štandardným uvoľňovaním.
Ako uskutočniť prechod pacientov, ktorí užívajú prípravky s obsahom levodopy/inhibítora DDK (karbidopa alebo benserazid) a tablety entakaponu, na Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion
a. Pacienti, ktorí sú aktuálne liečení entakaponom a prípravkom s obsahom levodopy/ karbidopy so štandardným uvoľňovaním v dávkach zhodujúcich sa so silou tablety Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion, môžu prejsť priamo na liečbu príslušnými tabletami Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion. Napríklad, pacient užívajúci jednu tabletu s obsahom 150 mg/37,5 mg levodopy/karbidopy s jednou tabletou entakaponu 200 mg štyrikrát denne, môže užiť jednu tabletu 150 mg/37,5 mg/200 mg Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion štyrikrát denne namiesto zvyčajných dávok levodopy/karbidopy a entakaponu.
b. Na začiatku liečby Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm u pacientov aktuálne liečených dávkami entakaponu a levodopy/karbidopy, ktoré sa nezhodujú s dávkami v tabletách Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion 150 mg/37,5 mg/200 mg (alebo 50 mg/12,5 mg/200 mg alebo
75 mg/18,75 mg/200 mg alebo 100 mg/25 mg/200 mg alebo 125 mg/31,25 mg/200 mg alebo
175 mg/43,75 mg/200 mg alebo 200 mg/50 mg/200 mg), sa dávkovanie Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion musí opatrne vytitrovať na optimálnu klinickú odpoveď. Na začiatku sa dávkovanie Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion musí nastaviť tak, aby čo najviac zodpovedalo aktuálne používanej celkovej dennej dávke levodopy.
c. Na začiatku liečby Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm u pacientov aktuálne liečených entakaponom a levodopou/benserazidom v liekoch so štandardným uvoľňovaním musí sa podávanie levodopy/benserazidu ukončiť predošlú noc a podávanie Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion sa musí začať nasledujúce ráno. Počiatočná dávka Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion musí zabezpečiť buď rovnaké alebo mierne vyššie (5-10%) dávky levodopy.
Ako uskutočniť prechod pacientov, ktorí neužívajú entakapon, na Levodopa/Cabidopa/Entacapone
Orion
Začatie liečby Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm je možné zvážiť s dávkami zodpovedajúcimi aktuálnej liečbe u niektorých pacientov s Parkinsonovou chorobou a kolísaním motorických funkcií na konci dávkovacieho intervalu, ktorí nie sú stabilizovaní pri svojej aktuálnej liečbe levodopou/ inhibítorom DDK so štandardným uvoľňovaním. Avšak priamy prechod z levodopy/inhibítora DDK na Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion sa neodporúča u pacientov, ktorí trpia dyskinézami, alebo ktorých denné dávky levodopy prevyšujú 800 mg. U takýchto pacientov sa odporúča podávať entakapon ako osobitnú liečbu (entakapon tablety) a ak je to nutné, upraviť dávku levodopy pred prechodom na Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion.
Entakapon stupňuje účinky levodopy. Preto môže byť predovšetkým u pacientov s dyskinézami nevyhnutné znížiť dávku levodopy o 10-30% počas prvých dní až prvých týždňov po začatí liečby Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm. Dennú dávku levodopy možno v závislosti od klinického stavu pacienta znížiť predĺžením dávkovacích intervalov a/alebo redukciou množstva levodopy v jednej dávke.
Úprava dávky v priebehu liečby
Ak sa vyžaduje podanie vyšších dávok levodopy, musí sa zvážiť zvýšenie frekvencie dávok a/alebo použitie alternatívnej sily Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion v rámci odporúčaní pre dávku.
Ak sa vyžaduje podanie nižších dávok levodopy, musí sa znížiť celková denná dávka Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion buď znížením frekvencie podania predĺžením intervalov medzi dávkami, alebo znížením sily Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion počas podania.
Ak sú súčasne s tabletou Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion podávané iné lieky s obsahom levodopy, musia sa nasledovať odporúčania ohľadom maximálnej dávky.
PrerušenieliečbyLevodopa/Cabidopa/EntacaponeOrionm: Ak je liečba
Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm (levodopa/karbidopa/entakapon) prerušená a pacient je
prevedený na liečbu s levodopou/inhibítorom DDK bez podania entakaponu, je nevyhnutné upraviť dávkovanie iných antiparkinsoník, predovšetkým levodopy, aby sa dosiahla dostatočná úroveň kontroly symptómov parkinsonizmu.
Pediatrická populácia: Bezpečnosť a účinnosť Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion u detí vo veku menej ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje. Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion
Starší ľudia: U starších ľudí nie sú potrebné žiadne úpravy dávky.
Pacienti s poškodenou funkciou pečene: Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion sa odporúča podávať
opatrne pacientom s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene. Je možné, že bude potrebné znížiť dávku (pozri časť 5.2). Informácie o ťažkom poškodení funkcie pečene sú uvedené v časti 4.3.
Pacienti s poškodenou funkciou obličiek: Poškodenie funkcie obličiek nemá vplyv na farmakokinetiku entakaponu. Neboli hlásené osobitné štúdie so zameraním na farmakokinetiku levodopy a karbidopy u pacientov s poškodením funkcie obličiek, preto sa má Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion opatrne podávať u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek vrátane tých, ktorí dostávajú dialyzačnú liečbu (pozri časť 5.2).
Spôsobpodávania
Každá tableta je na perorálne podanie buď s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2). Jedna tableta obsahuje jednu liečebnú dávku a môže byť podaná len vcelku.
4.3 Kontraindikácie
- Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
- Ťažké poškodenie funkcie pečene.
- Glaukóm s uzavretým uhlom.
- Feochromocytóm.
- Súčasné podávanie Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion s neselektívnymi inhibítormi monoamínooxidázy (MAO-A a MAO-B) (napr. fenelzín, tranylcypromín).
- Súčasné podávanie selektívneho MAO-A inhibítora a selektívneho MAO-B inhibítora (pozri časť 4.5).
- Predošlá anamnéza neuroleptického malígneho syndrómu (NMS) a/alebo netraumatickej rabdomyolýzy.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
- Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion sa neodporúča pre liečbu extrapyramidálnych reakcií vyvolaných liekmi.
- Liečba Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm sa musí podávať opatrne pacientom s ischemickou chorobou srdca, ťažkým kardiovaskulárnym alebo pľúcnym ochorením, bronchiálnou astmou, ochorením obličiek alebo žliaz s vnútorným vylučovaním, s peptickým vredom alebo kŕčmi v anamnéze.
- U pacientov s anamnézou myokardiálneho infarktu, ktorí majú pretrvávajúce atriálne uzlové alebo ventrikulárne arytmie; musia byť kardiálne funkcie obzvlášť pozorne sledované v období začiatočných úprav dávky.
- Všetci pacienti liečení Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm musia byť pozorne sledovaní pre prípad vývoja mentálnych zmien, depresie so samovražednými tendenciami a iného závažného spoločensky škodlivého správania. Pacienti s psychózami pozorovanými v minulosti alebo súčasnosti musia byť liečení s opatrnosťou.
- Súčasné podávanie antipsychotík s blokujúcimi účinkami na dopamínové receptory, obzvlášť antagonistov receptora D2, sa musí vykonávať s obozretnosťou a pacient musí byť pozorne
sledovaný pre prípad straty antiparkinsonických účinkov alebo zhoršenia parkinsonických príznakov.
- Pacientov s chronickým glaukómom s otvoreným uhlom je možné liečiť Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm s opatrnosťou za predpokladu, že je vnútroočný tlak dobre kontrolovaný a pacient je pozorne sledovaný pre prípad zmien vnútroočného tlaku.
- Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion môže vyvolať ortostatickú hypotenziu. Preto sa Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion musí podávať opatrne pacientom užívajúcich iné lieky, ktoré môžu spôsobiť ortostatickú hypotenziu.
- Entakapon bol v spojení s levodopou viazaný na výskyt ospanlivosti a/alebo príhod náhleho upadnutia do spánku u pacientov s Parkinsonovou chorobou, a preto sa pri vedení vozidiel a obsluhe strojov musí postupovať obozretne (pozri časť 4.7).
- V klinických štúdiách sa dopaminergné nežiaduce účinky, napr. dyskinéza, vyskytovali častejšie u pacientov, ktorí užívali entakapon a antagonistov dopamínu (akým je bromokriptín), selegilín alebo amantadín, v porovnaní s tými, ktorí v tejto kombinácii užívali placebo. Dávky iných antiparkinsoník bude možno nutné upraviť, keď sa liečba Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm nahrádza u pacienta, ktorý nie je aktuálne liečený s entakaponom.
- U pacientov s Parkinsonovou chorobou bola sekundárne k ťažkej dyskinéze a neuroleptickému malígnemu syndrómu (NMS) zriedkavo pozorovaná rabdomyolýza. Preto každé náhle zníženie dávky alebo prerušenie podávania levodopy musí byť pozorne sledované, obzvlášť u pacientov, ktorí dostávajú aj neuroleptiká. NMS, vrátane rabdomyolýzy a hypertermie, je charakterizovaný motorickými symptómami (stuhnutosť, myoklonus, chvenie), zmenami mentálneho stavu (napr. vzrušenie, zmätenosť, kóma), hypertermiou, poruchou autonomických funkcií (tachykardia, nestály tlak krvi) a zvýšenými hladinami sérovej kreatinínfosfokinázy. V individuálnych prípadoch môžu byť zreteľné iba niektoré z týchto príznakov a/alebo nálezov. Skorá diagnóza je dôležitá pre náležitú liečbu NMS. Syndróm podobný neuroleptickému malígnemu syndrómu zahŕňajúci svalovú stuhnutosť, zvýšenú telesnú teplotu, mentálne zmeny a zvýšenie sérovej kreatinínfosfokinázy bol hlásený v súvislosti s náhlym prerušením podávania antiparkinsoník. V spojení s liečbou entakaponom neboli v kontrolovaných štúdiách, kde bolo podávanie entakaponu náhle prerušené, hlásené NMS ani rabdomyolýza. Od uvedenia entakaponu na trh boli hlásené izolované prípady NMS, zvlášť po náhlom znížení alebo vysadení entkaponu alebo iných súčasne podávaných dopaminergných liekov. Ak sa to považuje za nutné, náhradu Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion levodopou a inhibítorom DDK bez entakaponu alebo
inej dopaminergnej liečby je treba previesť pomaly a zvýšenie dávky levodopy môže byť nevyhnutné.
- Ak sa vyžaduje celková anestéza, v liečbe Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm je možné pokračovať kým je pacientovi dovolené perorálne prijímať tekutiny a lieky. Ak je potrebné liečbu dočasne zastaviť, Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion možno opäť podať v rovnakej dennej dávke ako pred tým, akonáhle je možné prijímať lieky perorálne.
- Pravidelné hodnotenie hepatálnych, hematopoetických, kardiovaskulárnych a renálnych funkcií sa odporúča počas predĺženej liečby Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm.
- Odporúča sa sledovať telesnú hmotnosť pacientov, u ktorých sa vyskytne hnačka, aby sa predišlo prípadnému nadmernému zníženiu ich hmotnosti. Dlhodobá alebo pretrvávajúca hnačka vyskytujúca sa počas liečby entakaponom môže byť prejavom kolitídy. V prípade dlhodobo sa vyskytujúcej alebo pretrvávajúcej hnačky sa liek má vysadiť a má sa zvážiť patričná liečba a vyšetrenia.
- Pacientov je potrebné pravidelne sledovať na vznik porúch impulzívnej kontroly. Pacientov a ich ošetrujúcich je potrebné upozorniť, že pri liečbe dopamínovými agonistami a/alebo pri inej dopamínergickej liečbe s obsahom levodopy vrátane Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion, sa môžu vyskytnúť v správaní prejavy porúch impulzívnej kontroly, ktoré zahŕňajú patologické hranie hazardných hier, zvýšené libido, hypersexualitu, kompulzívne míňanie
a nakupovanie, záchvatové prejedanie a kompulzívne prejedanie sa. V prípade vzniku uvedených príznakov sa odporúča prehodnotenie liečby.
- U pacientov, u ktorých sa vyskytne progredujúca anorexia, asténia a pokles telesnej hmotnosti v
pomerne krátkom čase, sa má zvážiť vyhodnotenie celkového stavu lekárom, vrátane funkcie pečene.
- Levodopa/karbidopa môžu spôsobiť falošný pozitívny výsledok, keď sa na skúšku na močové ketóny použije lakmusový papierik a táto reakcia sa nemení zahriatím vzorky moču na bod varu. Použitie metód na báze glukózooxidázy môže vykázať falošné negatívne výsledky na glykozúriu.
- Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion obsahuje sacharózu a preto pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy, malabsorpcie glukózy-galaktózy alebo nedostatku sacharózy-izomaltózy nesmú tento liek užívať.
4.5 Liekové a iné interakcie
Iné antiparkinsoniká: Doteraz sa nevyskytli známky interakcií ktoré by zamedzili súčasnému používaniu štandardných antiparkinsoník a Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion. Entakapon môže vo vysokých dávkach ovplyvniť absorpciu karbidopy. Žiadne interakcie s karbidopou však neboli pozorované v rámci odporúčaného liečebného plánu (200 mg entakaponu až 10-krát denne). Interakcie medzi entakaponom a selegilínom boli vyšetrované v štúdiách s opakovanými dávkami u pacientov s Parkinsonovou chorobou liečených levodopou/inhibítorom DDK a neboli pozorované žiadne interakcie. Denná dávka 10 mg selegilínu nesmie byť prekročená, keď sa selegilín používa so Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm.
Pri súčasnom podávaní nasledujúcich liečiv a levodopy sa musí postupovať opatrne.
Antihypertenzíva: Symptomatická posturála hypotenzia sa môže objaviť, keď sa levodopa pridá k liečbe pacientov, ktorí už užívajú antihypertenzíva. Môže sa vyžadovať úprava dávky antihypertenzíva.
Antidepresíva: Zriedkavo boli v prípade súčasného používania tricyklických antidepresív a levodopy/karbidopy hlásené reakcie vrátane hypertenzie a dyskinézy. Interakcie medzi entakaponom a imipramínom a medzi entakaponom a moklobemidom boli zisťované v štúdii s jednorazovou dávkou
u zdravých pacientov. Neboli pozorované žiadne farmakodynamické interakcie. Významný počet pacientov s Parkinsonovou chorobou bol liečený kombináciou levodopy, karbidopy a entakaponu s niekoľkými liečivami zahŕňajúcimi inhibítory MAO-A, tricyklické antidepresíva, inhibítory spätného vychytávania noradrenalínu ako sú desipramín, maprotilín a venlafaxín a lieky, ktoré sú metabolizované COMT (napr. zlúčeniny štruktúrne podobné katecholu, paroxetín). Neboli pozorované žiadne farmakodynamické interakcie. Pri súčasnom používaní týchto liekov a Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion sa však musí postupovať opatrne (pozri časti 4.3 a 4.4).
Iné liečivá: Antagonisti dopamínových receptorov (napr. niektoré antipsychotiká a antiemetiká), fenytoín a papaverín môžu znižovať terapeutické účinky levodopy. Pacienti užívajúci tieto lieky so Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm musia byť pozorne sledovaní pre prípad straty terapeutickej odpovede.
Kvôli afinite entakaponu k cytochrómu P450 2C9 in vitro (pozri časť 5.2) môže Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion potenciálne ovplyvňovať liečivá, ktorých metabolizmus závisí od tohto izoenzýmu, ako je S-warfarín. Avšak v interakčnej štúdii so zdravými dobrovoľníkmi nespôsobil entakapon zmenu hladín S-warfarínu v plazme, zatiaľ čo sa hodnota AUC R-warfarínu zvýšila v priemere o 18% [CI90 11-26%]. Hodnoty INR sa zvýšili v priemere o 13% [CI90 6-19%]. Preto sa odporúča kontrolovať INR, keď sa Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion začína podávať pacientom užívajúcim warfarín.
Iné formy interakcií: Keďže levodopa súťaží s určitými aminokyselinami, absorpcia Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion môže byť znížená u niektorých pacientov s výživou s vysokým obsahom proteínov.
Levodopa a entakapon môžu so železom v gastrointestinálnom trakte tvoriť cheláty. Preto sa
Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion a prípravky s obsahom železa musia užívať s rozdielom aspoň
In vitro údaje: Entakapon sa viaže na väzobné miesto II ľudského albumínu, na ktoré sa tiež viaže niekoľko iných liečiv vrátane diazepamu a ibuprofénu. Podľa údajov z in vitro štúdií sa významné vytesnenie pri terapeutických koncentráciách liečiv neočakáva. Preto sa náznaky takýchto interakcií doteraz neobjavili.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Nie sú k dispozícii príslušné údaje o používaní kombinácie levodopa/karbidopa/entakapon u gravidných žien. Štúdie na zvieratách ukázali reprodukčnú toxicitu jednotlivých zlúčenín (pozri časť
5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe. Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion sa nesmie používať v gravidite, iba ak prospech pre matku preváži nad možným rizikom pre plod.
Dojčenie
Levodopa sa vylučuje v ľudskom materskom mlieku. Neexistujú dôkazy o tom, že je dojčenie počas liečby levodopou potlačené. Karbidopa a entakapon sa vylučovali v materskom mlieku zvierat, ale nie je známe, či sa vylučujú v ľudskom materskom mlieku. Bezpečnosť levodopy, karbidopy alebo entakaponu pre dojča nie je známa. Ženy počas liečby Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm
nesmú dojčiť.
Fertilita
V predklinických štúdiách so samotným entakaponom, karbidopou alebo levodopou neboli pozorované žiadne negatívne účinky na fertilitu. Štúdie fertility na zvieratách sa nerobili
s kombináciou entakaponu, karbidopy a levodopy.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion môže mať veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Levodopa, karbidopa a entakapon spoločne môžu spôsobovať závrat a symptomatické poruchy rovnováhy. Preto sa pri riadení vozidla a obsluhe strojov musí uplatňovať obozretnosť.
Pacienti liečení Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm, u ktorých sa objavia ospanlivosť a/alebo príhody náhleho upadnutia do spánku, musia byť poučení tak, aby sa zdržiavali vedenia vozidiel alebo vykonávania aktivít, pri ktorých by ich znížená bdelosť mohla ich alebo iné osoby vystaviť
nebezpečiu vážnych úrazov alebo smrti (napr. obsluha strojov), kým tieto opakujúce sa príhody pominú (pozri časť 4.4).
4.8 Nežiaduce účinky
a. Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion sú dyskinézy, ktoré sa vyskytujú u približne 19% pacientov; gastrointestinálne príznaky vrátane nauzey vyskytujúce sa u približne 15% pacientov a hnačky vyskytujúce sa u približne 12% pacientov; bolesť svalov, muskuloskeletálneho a spojivového tkaniva vyskytujúca sa u približne 12% pacientov; a neškodné červeno-hnedé zafarbenie moču (chromatúria) vyskytujúce sa u približne 10% pacientov. Závažné príhody gastrointestinálneho krvácania (menej časté) a angioedém (zriedkavé) boli identifikované
v klinických štúdiách so Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm alebo entkapone v kombinácii
s levodopou/DDC inhibítorom. Pri použití Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion sa môže objaviť závažná hepatitída s prevažne cholestatickým charakterom, rabdomyolýza a neuroleptický malígny syndróm, hoci z údajov klinických štúdií neboli identifikované žiadne prípady.
b. Tabuľka nežiaducich reakcií
Nasledujúce nežiaduce reakcie uvedené v tabuľke 1 boli zhromaždené zo spoločných údajov z jedenástich dvojito zaslepených klinických skúšaní zahŕňajúcich 3230 pacientov (1810 liečených Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm alebo entakapone v kombinácii s levodopou/DDC inhibítorom, a 1420 liečených placebom v kombinácii s levodopou/DDC inhibítorom alebo kabergolínom v kombinácii s levodopou/ DDC inhibítorom), a z post-marketingových údajov od uvedenia entakapone na trh pre kombinované použitie entkapone s levodopou/DDC inhibítorom.
Nežiaduce reakcie sú zoradené z hľadiska frekvencie, najčastejšie najskôr, s použitím nasledujúcej konvencie: Veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov nemožno odhadnúť, keďže z klinických alebo epidemiologických štúdií nie je možné odvodiť nijaký odhad).
Tabuľka 1. Nežiaduce účinky
Poruchy krvi a lymfatického systému
Časté: Anémia
Menej časté: Trombocytopénia
Poruchy metabolizmu a výživy
Časté: Znížená telesná hmotnosť*, znížená chuť do jedla*
Psychické poruchy
Časté: Depresia, halucinácie, zmätenosť*, anomálne sny*, úzkosť, nespavosť
Menej časté: Psychóza, agitovanosť* Neznáme: Samovražedné správanie
Poruchy nervového systému
Veľmi časté: Dyskinéza*
Časté: Zhoršenie parkinsonizmu (napr. bradykinéza)*, tremor, fenomenón “on and off“, dystónia, mentálne poruchy (napr. porucha pamäte, demencia), somnolencia, závrate*, bolesť hlavy
Neznáme: Neuroleptický malígny syndróm*
Poruchy oka
Časté: rozmazané videnie
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Časté: Príhody ischemickej choroby srdca okrem infarkt myokardu (napr. angina pectoris)**, nepravidelný rytmus srdca
Menej časté: Infarkt mykardu**
Poruchy ciev
Časté: Ortostatická hypotenzia, hypertenzia
Menej časté: Gatrointestinálne krvácanie
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté: Dyspnoe
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté: Hnačka*, nauzea*
Časté: Zápcha*, vracanie*, dyspepsia, bolesť brucha a nevoľnosť*, sucho v ústach*
Menej časté: Kolitída*, dysfágia
Poruchy pečene a žlčových ciest
Neznáme: Hepatitída s prevažne cholestatickými charakterom (pozri časť 4.4)*
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Čaté: Vyrážky*, hyperhydróza
Menej časté: Zmena farby okrem zmeny farby moču (napr. koža, nechty, vlasy, pot)* Zriedkavé: Angioedém
Neznáme: Urtikária*
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Veľmi časté: Bolesť svalov, muskuloskeletálneho a spojivového tkaniva* Časté: Svalové kŕče, atralgia
Neznáme: Rabdomyolýza*
Poruchy obličiek a močových ciest
Veľmi časté: Chromatúria*
Časté: Infekcie močových ciest
Menej časté: Zadržiavanie moču
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Časté: Bolesť na hrudi, periférny edém, pády, poruchy chôdze, asténia, únava
Menej časté: Nevoľnosť
*Nežiaduce reakcie, ktoré sa pripisujú hlavne entkapone alebo sa vyskytujú častejšie (rozdiel frekvencie výskytu aspoň 1% z údajov klinických skúšaní) s entakapone ako s levodopou/DDC inhibítorom. Pozri časť c.
**Výskyt infarktu myokardu a iných príhod ischemickej choroby srdca (0,43% a 1,54%) sú odvodené z analýzy 13 dvojito zaslepených štúdií s 2082 pacientmi s motorickými fluktuáciami pri poslednej dávke užívajúcimi entakapone.
c. Opis vybraných nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie, ktoré sa pripisujú prevažne entakapone alebo sa vyskytujú častejšie s entakapone ako s levodopou/DDC inhibítorom sú v tabuľke 1 v časti 4.8b označené hviezdičkou. Niektoré
z týchto nežiaducich reakcií súvisia so zvýšenou dopaminergnou aktivitou (napr. dyskináza, nauzea a zvracanie) a vyskytujú sa najčastejšie na začiatku liečby. Zníženie dávky levodopy znižuje závažnosť a frekvenciu týchto dopaminergných reakcií. Máloktoré nežiaduce reakcie možno priamo pripísať liečivu entakapone vrátane hnačky a zmene farby moču na červeno-hnedú. Entakapone môže tiež
v niektorých prípadoch spôsobovať zmenu farby napr. kože, nechtov, vlasov alebo potu. Iné nežiaduce reakcie s hviezdičkou v tabuľke 1 v časti 4.8b sú označené na základe buď vyššej frekvencie ich výskytu (podľa rozdielu frekvencie aspoň 1%) v údajoch z klinických skúšaní s entakapone
v porovnaní s levodopou/DDCI alebo v jednotlivých hlásení bezpečnosti lieku, ktoré boli obdržané po uvedení entakapone na trh.
Kŕče sa s levodopou/karbidopou objavili zriedkavo; avšak príčinný vzťah s liečbou levodopou/karbidopou nebol potvrdený.
Poruchy impulzívnej kontroly: Patologické hranie hazardných hier, zvýšené libido a hypersexualita, kompulzívne míňanie a nakupovanie, záchvatové prejedanie a kompulzívne prejedanie sa môžu vyskytnúť u pacientov liečených dopamínovými agonistami a/alebo pri inej dopamínergickej liečbe s obsahom levodopy vrátane Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion (pozri časť 4.4).
Entakapon bol v spojení s levodopou viazaný na výskyt izolovaných prípadov nadmernej ospanlivosti počas dňa a príhod náhleho upadnutia do spánku.
Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v
Prílohe V.4.9 PredávkovanieÚdaje z postmarketingového používania zahŕňajú izolované prípady predávkovania, v ktorých boli hlásené najvyššie denné dávky levodopy aspoň 10 000 mg a entakaponu aspoň 40 000 mg. Akútne symptómy a príznaky v týchto prípadoch predávkovania zahŕňali vzrušenie, stav zmätenosti, kómu, bradykardiu, ventrikulárnu tachykardiu, dýchanie Cheyne-Stokes, zmenu farby pokožky, jazyka a očnej spojovky a chromatúriu. Zvládnutie akútneho predávkovania Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm je podobné akútnemu predávkovaniu levodopou. Pyridoxín však na zvrátenie účinkov Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion neúčinkuje. Odporúča sa hospitalizácia a musia sa uplatniť všeobecné podporné opatrenia s okamžitým výplachom žalúdka a opakovanými dávkami živočíšneho uhlia. To môže urýchliť elimináciu entakaponu obzvlášť spomalením jeho absorpcie/opätovného absorpcie z GI traktu. Primeraná funkčnosť respiračného, obehového a renálneho systému musí byť pozorne sledovaná a príslušné podporné opatrenia uplatnené. Musí sa začať s kontrolou EKG a pozorným sledovaním pacienta pre prípad možného vývoja arytmií. Ak sa to vyžaduje, musí sa podať náležitá antiarytmická terapiu. Musí sa zvážiť možnosť, že pacient okrem Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion užil aj iné liečivá. Účinnosť dialýzy v liečbe predávkovania nie je známa.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: Antiparkinsonika, dopa a deriváty dopy, ATC kód: N04BA03
Podľa súčasných vedomostí súvisia symptómy Parkinsonovej choroby s depléciou dopamínu v corpus striatum. Dopamín neprestupuje hematoencefalickou bariérou. Levodopa, prekurzor dopamínu, prestupuje hematoencefalickou bariérou a zmierňuje symptómy ochorenia. Keďže levodopa sa do značnej miery metabolizuje na periférii, len malá časť podanej dávky sa dostane do centrálneho nervového systému, keď sa levodopa podá bez inhibítorov metabolizujúceho enzýmu.
Karbidopa a benserazid sú periférne inhibítory DDK, ktoré tlmia periférny metabolizmus levodopy na dopamín a tak je pre mozog k dispozícii viac levodopy. Keď je rozsah dekarboxylácie levodopy znížený pomocou súčasného podania inhibítora DDK, je možné použiť nižšiu dávku levodopy a výskyt nežiaducich reakcií, ako je nevoľnosť, je znížený.
Inhibíciou dekarboxylázy inhibítorom DDK sa katechol-
O-metyltransferáza (catechol-
O- methyltransferase, COMT) stane hlavnou periférnou metabolickou dráhou katalyzujúcou premenu levodopy na 3-O-metyldopu (3-OMD), potenciálne škodlivý metabolit levodopy. Entakapon je reverzibilný, špecifický a prevažne periférne pôsobiaci inhibítor COMT určený na súčasné podávanie s levodopou. Entakapon spomaľuje klírens levodopy z krvného obehu, čo vedie k zvýšeniu hodnôt plochy pod krivkou (AUC) vo farmakokinetickom profile levodopy. V dôsledku toho je klinická odpoveď na každú dávku levodopy vystupňovaná a predĺžená.
Terapeutické účinky Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion boli preukázané v dvoch dvojito slepých štúdiách III. fázy, v ktorých dostalo 376 pacientov s Parkinsonovou chorobou a kolísaním motorických funkcií na konci dávkovacieho intervalu buď entakapon alebo placebo s každou dávkou levodopy/inhibítora DDK. Hodnoty denného “ON time” (obdobie stavu mobility) s entakaponom a bez neho boli zaznamenané pacientami v ich domácich denníkoch. V prvej štúdii entakapon zvýšil priemerné hodnoty denného “ON time” o 1 hod 20 min (CI95% 45 min, 1 h 56 min) v porovnaní so základnými hodnotami. Toto zodpovedalo 8,3%-nému zvýšeniu rozsahu denného “ON time”. V
dôsledku toho bol pokles denného “OFF time” (obdobie stavu zníženej mobility) 24% v skupine s entakaponom a 0% v skupine s placebom. V druhej štúdii sa priemerný rozsah denného “ON time” zvýšil o 4,5% (CI95% 0,93%, 7,97%) v porovnaní so základnými hodnotami. Toto znamená priemerný nárast 35 min v dennom “ON time”. V súlade s tým poklesne denný “OFF time” o 18% v prípade entakaponu a o 5% v prípade placeba. Pretože účinky tabliet Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion sa zhodujú s účinkami 200 mg tablety entakaponu podanej súčasne s komerčne dostupnými prípravkami karbidopy/levodopy so štandardným uvoľňovaním v príslušných dávkach, sú tieto výsledky taktiež použiteľné pre popísanie účinkov Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Všeobecné vlastnosti liečiv
Absorpcia/distribúcia: V absorpcii levodopy, karbidopy a entakaponu sú podstatné inter- a intra-
individuálne odchýlky. Obe látky, levodopa a entakapon, sa rýchlo absorbujú a vylučujú. Karbidopa sa absorbuje a vylučuje nepatrne pomalšie v porovnaní s levodopou. Ak sa podáva samostatne bez ostatných dvoch liečiv, je biologická dostupnosť levodopy 15 - 33%, karbidopy 40 -70% a entakaponu
35% po perorálnej dávke 200 mg. Strava bohatá na veľké neutrálne aminokyseliny môže oneskoriť a znížiť absorpciu levodopy. Potrava neovplyvňuje významne absorpciu entakaponu. Distribučný objem levodopy (Vd 0,36–1,6 l/kg) a entakaponu (Vdss 0,27 l/kg), je pomerne malý, zatiaľ čo pre karbidopu nie sú k dispozícii žiadne údaje.
Levodopa sa viaže na proteíny plazmy iba do malej miery, asi 10-30%, karbidopa sa viaže približne
36%, kým entakapon sa na proteíny plazmy viaže do značnej miery (asi 98%) - najmä na sérový albumín. Pri terapeutických koncentráciách entakapon nevytesňuje z väzby iné značne viazané liečivá (napr. warfarín, kyselinu salicylovú, fenylbutazón alebo diazepam), ani nie je týmito liečivami pri terapeutických alebo vyšších koncentráciách vo významnej miere vytesňovaný.
Biotransformáciaaeliminácia: Levodopa je rozsiahle metabolizovaná na niekoľko metabolitov: dekarboxylácia dopadekarboxylázou (DDK) a O-metylácia katechol-O-metyltransferázou (COMT) sú najdôležitejšími metabolickými procesmi.
Karbidopa je metabolizovaná na dva hlavné metabolity, ktoré sa vylučujú v moči vo forme glukuronidov a nekonjugovaných zlúčenín. Nezmenená karbidopa predstavuje 30% celkovej exkrécie v moči.
Entakapon sa takmer úplne metabolizuje pred vylučovaním močom (10 až 20%) a žlčou/stolicou (80 až 90%). Hlavnou metabolickou dráhou je glukuronidácia entakaponu a jeho aktívnych metabolitov, cis-izoméru, ktorý predstavuje asi 5% celkového množstva v plazme.
Celkový klírens levodopy je v rozmedzí 0,55–1,38 l/kg/h a entakaponu v rozmedzí 0,70 l/kg/h. Eliminačný polčas (t1/2) je 0,6–1,3 hodín pre levodopu, 2-3 hodiny pre karbidopu a 0,4–0,7 hodiny pre entakapon po ich samostatnom podaní.
Kvôli krátkym eliminačným polčasom nenastáva po opakovanom podaní pravá akumulácia levodopy alebo entakaponu.
Údaje z in vitro štúdií s použitím ľudských mikrozomálnych preparátov pečene naznačujú, že entakapon inhibuje cytochróm P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM). Entakapon vykazoval slabú alebo žiadnu inhibíciu iných typov P450 izoenzýmov (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A a CYP2C19); pozri časť 4.5.
Vlastnosti v závislosti od pacientov
Staršíľudia: Ak sa levodopa podáva bez karbidopy a entakaponu, je jej absorpcia u starších ľudí
výraznejšia a eliminácia pomalšia v porovnaní s mladšími ľuďmi. Avšak po skombinovaní karbidopy
a levodopy je absorpcia levodopy podobná medzi staršími ľuďmi a mladšími ľuďmi, ale AUC hodnoty sú stále 1,5-krát vyššie u starších ľudí, a to kvôli zníženej aktivite DDK a nižšiemu klírens vzhľadom na vek. Nie sú známe významné rozdiely v AUC hodnotách karbidopy alebo entakaponu medzi mladšími (45–64 rokov) a staršími ľuďmi (65–75 rokov).'
Pohlavie: Biologická dostupnosť levodopy je významne vyššia u žien ako u mužov. Vo farmakokinetických štúdiách so Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm je biologická dostupnosť levodopy vyššia u žien ako u mužov, najmä kvôli rozdielom v telesnej hmotnosti, kým s karbidopou a entakaponom nie sú známe rozdiely vzhľadom na pohlavie.
Poškodeniefunkciepečene: Metabolizmus entakaponu je spomalený u pacientov s miernym až stredným poškodením funkcie pečene (stupnica Child-Pugh, trieda A a B) a to vedie k zvýšeniu koncentrácie entakaponu v plazme počas fázy absorpcie a eliminácie (pozri časti 4.2 a 4.3). Neboli hlásené osobitné štúdie farmakokinetiky karbidopy a levodopy u pacientov s poškodením funkcie pečene, odporúča sa však, aby sa Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion pacientom s miernym alebo stredným poškodením funkcie pečene podávalo s opatrnosťou.
Poškodeniefunkcieobličiek: Poškodenie funkcie obličiek nemá vplyv na farmakokinetiku entakaponu. Neboli hlásené osobitné štúdie farmakokinetiky levodopy a karbidopy u pacientov s poškodením funkcie obličiek. Je však možné, že bude nutné zvážiť dlhšie dávkovacie intervaly Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion u pacientov, ktorí dostávajú dialyzačnú liečbu (pozri časť 4.2).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje o levodope, karbidope a entakapone testované samostatne alebo v kombinácii a založené na konvenčných štúdiách farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovaných dávkach genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne zvláštne riziko pre ľudí. V štúdiách na toxicitu opakovaných dávok s entakaponom bola pozorovaná anémia, najpravdepodobnejšie kvôli schopnosti entakaponu tvoriť cheláty so železom. Ohľadom reprodukčnej toxicity entakaponu bolo pozorované zníženie hmotnosti plodu a mierne oneskorenie vývoja kostí u králikov vystavených systémovým hladinám v terapeutickom rozpätí. Levodopa a kombinácie karbidopy a levodopy spôsobili viscerálne a skeletálne malformácie králikov.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadrotablety:
Sodná soľ kroskarmelózy Magnéziumstearát Kukuričný škrob
Manitol (E421) Povidón K 30 (E1201)
Filmovávrstva:
Glycerol (85 percent) (E422) Hypromelóza Magnéziumstearát
Polysorbát 80
Červený oxid železitý (E172) Sacharóza
Oxid titaničitý (E171) Žltý oxid železitý (E172)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti3 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanieTento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie
6.5 Druh obalu a obsah baleniaHDPE fľaše s bezpečnostným PP-uzáverom
Veľkosti balenia:
10, 30, 100, 130, 175 a 250 tabliet.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciuNepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIOrion Corporation
Orionintie 1
FI-02200 Espoo
Fínsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLAEU/1/11/706/023-028
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIE REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 24. august 2011
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu
1. NÁZOV LIEKU
Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion 175 mg/43,75 mg/200 mg filmom obalené tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tableta obsahuje 175 mg levodopy, 43,75 mg karbidopy a 200 mg entakaponu. Pomocná látka so známym účinkom:
Každá tableta obsahuje 1,89 mg sacharózy.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Filmom obalená tableta
Svetlé hnedasto-červené, oválne, filmom obalené tablety bez ryhy s označením ‘LCE 175’ na jednej strane.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion je indikované na liečbu dospelých pacientov s Parkinsonovou chorobou a kolísaním motorických funkcií na konci dávkovacieho intervalu, ktorí nie sú stabilizovaní liečbou na báze levodopa/inhibítor dopadekarboxylázy (DDK).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Optimálna denná dávka musí byť stanovená u každého pacienta opatrnou titráciou levodopy. Denná dávka sa musí optimalizovať pokiaľ možno s použitím tabliet s jednou zo siedmich dostupných síl
(50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg,
150 mg/37,5 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg alebo 200 mg/50 mg/200 mg levodopa/karbidopa/entakapon).
Pacienti musia byť poučení tak, aby v každom čase podania dávky užili iba jednu tabletu. U pacientov, ktorí denne užívajú menej ako 70-100 mg karbidopy, je väčšia pravdepodobnosť výskytu nevoľnosti a vracania. Zatiaľ čo je skúsenosť s celkovou dennou dávkou viac ako 200 mg karbidopy obmedzená, maximálna odporúčaná denná dávka entakaponu je 2000 mg, a tak je maximálna denná dávka 10 tabliet za deň pre sily Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion 50 mg/12,5 mg/200 mg,
75 mg/18,75 mg/200 mg 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg a 150 mg/37,5 mg/200 mg. Desať tablet Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion 150 mg/37,5 mg/200 mg zodpovedá 375 mg karbidopy za deň. Podľa tejto dennej dávky karbidopy je maximálna odporúčaná denná dávka Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion 175 mg/43,75 mg/200 mg 8 tabliet na deň a Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion 200 mg/50 mg/200 mg 7 tabliet na deň.
Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion zvyčajne používajú pacienti, ktorí sú aktuálne liečení zodpovedajúcimi dávkami levodopy/inhibítora DDK a entakaponu so štandardným uvoľňovaním.
Ako uskutočniť prechod pacientov, ktorí užívajú prípravky s obsahom levodopy/inhibítora DDK (karbidopa alebo benserazid) a tablety entakaponu, na Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion
a. Pacienti, ktorí sú aktuálne liečení entakaponom a prípravkom s obsahom levodopy/ karbidopy so štandardným uvoľňovaním v dávkach zhodujúcich sa so silou tablety Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion, môžu prejsť priamo na liečbu príslušnými tabletami Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion. Napríklad, pacient užívajúci jednu tabletu s obsahom 50 mg/12,5 mg levodopy/karbidopy s jednou tabletou entakaponu 200 mg štyrikrát denne, môže užiť jednu tabletu 50 mg/12,5 mg/200 mg Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion štyrikrát denne namiesto zvyčajných dávok levodopy/karbidopy a entakaponu.
b. Na začiatku liečby Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm u pacientov aktuálne liečených dávkami entakaponu a levodopy/karbidopy, ktoré sa nezhodujú s dávkami v tabletách Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion 175 mg/43,75 mg/200 mg (alebo 50 mg/12,5 mg/200 mg alebo
75 mg/18,75 mg/200 mg alebo 100 mg/25 mg/200 mg alebo 125 mg/31,25 mg/200 mg alebo
150 mg/37,5 mg/200 mg alebo 200 mg/50 mg/200 mg), sa dávkovanie Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion musí opatrne vytitrovať na optimálnu klinickú odpoveď. Na začiatku sa dávkovanie Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion musí nastaviť tak, aby čo najviac zodpovedalo aktuálne používanej celkovej dennej dávke levodopy.
c. Na začiatku liečby Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm u pacientov aktuálne liečených entakaponom a levodopou/benserazidom v liekoch so štandardným uvoľňovaním musí sa podávanie levodopy/benserazidu ukončiť predošlú noc a podávanie Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion sa musí začať nasledujúce ráno. Počiatočná dávkaLevodopa/Cabidopa/Entacapone Orion musí zabezpečiť buď rovnaké alebo mierne vyššie (5-10%) dávky levodopy.
Ako uskutočniť prechod pacientov, ktorí neužívajú entakapon, na Levodopa/Cabidopa/Entacapone
Orion
Začatie liečby Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm je možné zvážiť s dávkami zodpovedajúcimi aktuálnej liečbe u niektorých pacientov s Parkinsonovou chorobou a kolísaním motorických funkcií na konci dávkovacieho intervalu, ktorí nie sú stabilizovaní pri svojej aktuálnej liečbe levodopou/ inhibítorom DDK so štandardným uvoľňovaním. Avšak priamy prechod z levodopy/inhibítora DDK na Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion sa neodporúča u pacientov, ktorí trpia dyskinézami, alebo ktorých denné dávky levodopy prevyšujú 800 mg. U takýchto pacientov sa odporúča podávať entakapon ako osobitnú liečbu (entakapon tablety) a ak je to nutné, upraviť dávku levodopy pred prechodom na Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion.
Entakapon stupňuje účinky levodopy. Preto môže byť predovšetkým u pacientov s dyskinézami nevyhnutné znížiť dávky levodopy o 10-30% počas prvých dní až prvých týždňov po začatí liečby Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm. Dennú dávku levodopy možno v závislosti od klinického stavu pacienta znížiť predĺžením dávkovacích intervalov a/alebo redukciou množstva levodopy v jednej dávke.
Úprava dávky v priebehu liečby
Ak sa vyžaduje podanie vyšších dávok levodopy, musí sa zvážiť zvýšenie frekvencie dávok a/alebo použitie alternatívnej sily Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion v rámci odporúčaní pre dávku.
Ak sa vyžaduje podanie nižších dávok levodopy, musí sa znížiť celková denná dávka Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion buď znížením frekvencie podania predĺžením intervalov medzi dávkami, alebo znížením sily Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion počas podania.
Ak sú súčasne s tabletou Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion podávané iné lieky s obsahom levodopy, musia sa nasledovať odporúčania ohľadom maximálnej dávky.
PrerušenieliečbyLevodopa/Cabidopa/EntacaponeOrionm: Ak je liečba
Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm (levodopa/karbidopa/entakapon) prerušená a pacient je
prevedený na liečbu s levodopou/inhibítorom DDK bez podania entakaponu, je nevyhnutné upraviť dávkovanie iných antiparkinsoník, predovšetkým levodopy, aby sa dosiahla dostatočná úroveň kontroly symptómov parkinsonizmu.
Pediatrická populácia: Bezpečnosť a účinnosť Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion u detí vo veku menej ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Starší ľudia: U starších ľudí nie sú potrebné žiadne úpravy dávky.
Pacienti s poškodenou funkciou pečene: Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion sa odporúča podávať
opatrne pacientom s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene. Je možné, že bude potrebné znížiť dávku (pozri časť 5.2).Informácie o ťažkom poškodení funkcie pečene sú uvedené v časti 4.3.
Pacienti s poškodenou funkciou obličiek : Poškodenie funkcie obličiek nemá vplyv na farmakokinetiku entakaponu. Neboli hlásené osobitné štúdie so zameraním na farmakokinetiku levodopy a karbidopy u pacientov s poškodením funkcie obličiek, preto sa má Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion opatrne podávať u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek vrátane tých, ktorí dostávajú dialyzačnú liečbu (pozri časť 5.2).
SpôsobpodávaniaKaždá tableta je na perorálne podanie buď s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2). Jedna tableta obsahuje jednu liečebnú dávku a môže byť podaná len vcelku.
4.3 Kontraindikácie- Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
- Ťažké poškodenie funkcie pečene.
- Glaukóm s uzavretým uhlom.
- Feochromocytóm.
- Súčasné podávanie Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion s neselektívnymi inhibítormi monoamínooxidázy (MAO-A a MAO-B) (napr. fenelzín, tranylcypromín).
- Súčasné podávanie selektívneho MAO-A inhibítora a selektívneho MAO-B inhibítora (pozri časť 4.5).
- Predošlá anamnéza neuroleptického malígneho syndrómu (NMS) a/alebo netraumatickej rabdomyolýzy.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní- Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion sa neodporúča pre liečbu extrapyramidálnych reakcií vyvolaných liekmi.
- Liečba Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm sa musí podávať opatrne pacientom s ischemickou chorobou srdca, ťažkým kardiovaskulárnym alebo pľúcnym ochorením, bronchiálnou astmou, ochorením obličiek alebo žliaz s vnútorným vylučovaním, s peptickým vredom alebo kŕčmi v anamnéze.
- U pacientov s anamnézou myokardiálneho infarktu, ktorí majú pretrvávajúce atriálne uzlové alebo ventrikulárne arytmie; musia byť kardiálne funkcie obzvlášť pozorne sledované v období začiatočných úprav dávky.
- Všetci pacienti liečení Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm musia byť pozorne sledovaní pre prípad vývoja mentálnych zmien, depresie so samovražednými tendenciami a iného závažného spoločensky škodlivého správania. Pacienti s psychózami pozorovanými v minulosti alebo súčasnosti musia byť liečení s opatrnosťou.
- Súčasné podávanie antipsychotík s blokujúcimi účinkami na dopamínové receptory, obzvlášť antagonistov receptora D2, sa musí vykonávať s obozretnosťou a pacient musí byť pozorne sledovaný pre prípad straty antiparkinsonických účinkov alebo zhoršenia parkinsonických príznakov.
- Pacientov s chronickým glaukómom s otvoreným uhlom je možné liečiť Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm s opatrnosťou za predpokladu, že je vnútroočný tlak dobre kontrolovaný a pacient je pozorne sledovaný pre prípad zmien vnútroočného tlaku.
- Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion môže vyvolať ortostatickú hypotenziu. Preto sa Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion musí podávať opatrne pacientom užívajúcich iné lieky, ktoré môžu spôsobiť ortostatickú hypotenziu.
- Entakapon bol v spojení s levodopou viazaný na výskyt ospanlivosti a/alebo príhod náhleho upadnutia do spánku u pacientov s Parkinsonovou chorobou, a preto sa pri vedení vozidiel a obsluhe strojov musí postupovať obozretne (pozri časť 4.7).
- V klinických štúdiách sa dopaminergné nežiaduce účinky, napr. dyskinéza, vyskytovali častejšie u pacientov, ktorí užívali entakapon a antagonistov dopamínu (akým je bromokriptín), selegilín alebo amantadín, v porovnaní s tými, ktorí v tejto kombinácii užívali placebo. Dávky iných antiparkinsoník bude možno nutné upraviť, keď sa liečba Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm nahrádza u pacienta, ktorý nie je aktuálne liečený s entakaponom.
- U pacientov s Parkinsonovou chorobou bola sekundárne k ťažkej dyskinéze a neuroleptickému malígnemu syndrómu (NMS) zriedkavo pozorovaná rabdomyolýza. Preto každé náhle zníženie dávky alebo prerušenie podávania levodopy musí byť pozorne sledované, obzvlášť u pacientov, ktorí dostávajú aj neuroleptiká. NMS, vrátane rabdomyolýzy a hypertermie, je charakterizovaný motorickými symptómami (stuhnutosť, myoklonus, chvenie), zmenami mentálneho stavu (napr. vzrušenie, zmätenosť, kóma), hypertermiou, poruchou autonomických funkcií (tachykardia, nestály tlak krvi) a zvýšenými hladinami sérovej kreatinínfosfokinázy. V individuálnych prípadoch môžu byť zreteľné iba niektoré z týchto príznakov a/alebo nálezov. Skorá diagnóza je dôležitá pre náležitú liečbu NMS. Syndróm podobný neuroleptickému malígnemu syndrómu zahŕňajúci svalovú stuhnutosť, zvýšenú telesnú teplotu, mentálne zmeny a zvýšenie sérovej kreatinínfosfokinázy bol hlásený v súvislosti s náhlym prerušením podávania antiparkinsoník. V spojení s liečbou entakaponom neboli v kontrolovaných štúdiách, kde bolo podávanie entakaponu náhle prerušené, hlásené NMS ani rabdomyolýza. Od uvedenia entakaponu na trh boli hlásené izolované prípady NMS, zvlášť po náhlom znížení alebo vysadení entkaponu alebo iných súčasne podávaných dopaminergných liekov. Ak sa to považuje za nutné, náhradu Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion levodopou a inhibítorom DDK bez entakaponu alebo
inej dopaminergnej liečby je treba previesť pomaly a zvýšenie dávky levodopy môže byť nevyhnutné.
- Ak sa vyžaduje celková anestéza, v liečbe Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm je možné pokračovať kým je pacientovi dovolené perorálne prijímať tekutiny a lieky. Ak je potrebné liečbu dočasne zastaviť, Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion možno opäť podať v rovnakej dennej dávke ako pred tým, akonáhle je možné prijímať lieky perorálne.
- Pravidelné hodnotenie hepatálnych, hematopoetických, kardiovaskulárnych a renálnych funkcií sa odporúča počas predĺženej liečby Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm.
- Odporúča sa sledovať telesnú hmotnosť pacientov, u ktorých sa vyskytne hnačka, aby sa predišlo prípadnému nadmernému zníženiu ich hmotnosti. Dlhodobá alebo pretrvávajúca hnačka vyskytujúca sa počas liečby entakaponom môže byť prejavom kolitídy. V prípade dlhodobo sa vyskytujúcej alebo pretrvávajúcej hnačky sa liek má vysadiť a má sa zvážiť patričná liečba a vyšetrenia.
- Pacientov je potrebné pravidelne sledovať na vznik porúch impulzívnej kontroly. Pacientov a ich ošetrujúcich je potrebné upozorniť, že pri liečbe dopamínovými agonistami a/alebo pri inej dopamínergickej liečbe s obsahom levodopy vrátane Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion, sa môžu vyskytnúť v správaní prejavy porúch impulzívnej kontroly, ktoré zahŕňajú patologické hranie hazardných hier, zvýšené libido, hypersexualitu, kompulzívne míňanie
a nakupovanie, záchvatové prejedanie a kompulzívne prejedanie sa. V prípade vzniku uvedených príznakov sa odporúča prehodnotenie liečby.
- U pacientov, u ktorých sa vyskytne progredujúca anorexia, asténia a pokles telesnej hmotnosti
v pomerne krátkom čase, sa má zvážiť vyhodnotenie celkového stavu lekárom, vrátane funkcie pečene.
- Levodopa/karbidopa môžu spôsobiť falošný pozitívny výsledok, keď sa na skúšku na močové ketóny použije lakmusový papierik a táto reakcia sa nemení zahriatím vzorky moču na bod
varu. Použitie metód na báze glukózooxidázy môže vykázať falošné negatívne výsledky na glykozúriu.
- Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion obsahuje sacharózu a preto pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy, malabsorpcie glukózy-galaktózy alebo nedostatku sacharózy-izomaltózy nesmú tento liek užívať.
4.5 Liekové a iné interakcie
Iné antiparkinsoniká: Doteraz sa nevyskytli známky interakcií ktoré by zamedzili súčasnému používaniu štandardných antiparkinsoník a Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion. Entakapon môže vo vysokých dávkach ovplyvniť absorpciu karbidopy. Žiadne interakcie s karbidopou však neboli pozorované v rámci odporúčaného liečebného plánu (200 mg entakaponu až 10-krát denne). Interakcie medzi entakaponom a selegilínom boli vyšetrované v štúdiách s opakovanými dávkami u pacientov s Parkinsonovou chorobou liečených levodopou/inhibítorom DDK a neboli pozorované žiadne interakcie. Denná dávka 10 mg selegilínu nesmie byť prekročená, keď sa selegilín používa so Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm.
Pri súčasnom podávaní nasledujúcich liečiv a levodopy sa musí postupovať opatrne.
Antihypertenzíva: Symptomatická posturála hypotenzia sa môže objaviť, keď sa levodopa pridá k liečbe pacientov, ktorí už užívajú antihypertenzíva. Môže sa vyžadovať úprava dávky antihypertenzíva.
Antidepresíva: Zriedkavo boli v prípade súčasného používania tricyklických antidepresív a levodopy/karbidopy hlásené reakcie vrátane hypertenzie a dyskinézy. Interakcie medzi entakaponom a imipramínom a medzi entakaponom a moklobemidom boli zisťované v štúdii s jednorazovou dávkou
u zdravých pacientov. Neboli pozorované žiadne farmakodynamické interakcie. Významný počet pacientov s Parkinsonovou chorobou bol liečený kombináciou levodopy, karbidopy a entakaponu s niekoľkými liečivami zahŕňajúcimi inhibítory MAO-A, tricyklické antidepresíva, inhibítory spätného vychytávania noradrenalínu ako sú desipramín, maprotilín a venlafaxín a lieky, ktoré sú metabolizované COMT (napr. zlúčeniny štruktúrne podobné katecholu, paroxetín). Neboli pozorované žiadne farmakodynamické interakcie. Pri súčasnom používaní týchto liekov a Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion sa však musí postupovať opatrne (pozri časti 4.3 a 4.4).
Iné liečivá: Antagonisti dopamínových receptorov (napr. niektoré antipsychotiká a antiemetiká), fenytoín a papaverín môžu znižovať terapeutické účinky levodopy. Pacienti užívajúci tieto lieky so Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm musia byť pozorne sledovaní pre prípad straty terapeutickej odpovede.
Kvôli afinite entakaponu k cytochrómu P450 2C9 in vitro (pozri časť 5.2) môže Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion potenciálne ovplyvňovať liečivá, ktorých metabolizmus závisí od tohto izoenzýmu, ako je S-warfarín. Avšak v interakčnej štúdii so zdravými dobrovoľníkmi nespôsobil entakapon zmenu hladín S-warfarínu v plazme, zatiaľ čo sa hodnota AUC R-warfarínu zvýšila v priemere o 18% [CI90 11-26%]. Hodnoty INR sa zvýšili v priemere o 13% [CI90 6-19%]. Preto sa odporúča kontrolovať INR, keď sa Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion začína podávať pacientom užívajúcim warfarín.
Iné formy interakcií: Keďže levodopa súťaží s určitými aminokyselinami, absorpcia Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion môže byť znížená u niektorých pacientov s výživou s vysokým obsahom proteínov.
Levodopa a entakapon môžu so železom v gastrointestinálnom trakte tvoriť cheláty. Preto sa
Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion a prípravky s obsahom železa musia užívať s rozdielom aspoň
2-3 hodín (pozri časť 4.8).
In vitro údaje: Entakapon sa viaže na väzobné miesto II ľudského albumínu, na ktoré sa tiež viaže niekoľko iných liečiv vrátane diazepamu a ibuprofénu. Podľa údajov z in vitro štúdií sa významné vytesnenie pri terapeutických koncentráciách liečiv neočakáva. Preto sa náznaky takýchto interakcií doteraz neobjavili.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Nie sú k dispozícii príslušné údaje o používaní kombinácie levodopa/karbidopa/entakapon u gravidných žien. Štúdie na zvieratách ukázali reprodukčnú toxicitu jednotlivých zlúčenín (pozri časť
5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe. Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion sa nesmie používať v gravidite, iba ak prospech pre matku preváži nad možným rizikom pre plod.
Laktácia Levodopa sa vylučuje v ľudskom materskom mlieku. Neexistujú dôkazy o tom, že je
dojčenie počas liečby levodopou potlačené. Karbidopa a entakapon sa vylučovali v materskom mlieku zvierat, ale nie je známe, či sa vylučujú v ľudskom materskom mlieku. Bezpečnosť levodopy, karbidopy alebo entakaponu pre dojča nie je známa. Ženy počas liečby Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm nesmú dojčiť.
Fertilita
V predklinických štúdiách so samotným entakaponom, karbidopou alebo levodopou neboli pozorované žiadne negatívne účinky na fertilitu. Štúdie fertility na zvieratách sa nerobili
s kombináciou entakaponu, karbidopy a levodopy.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion môže mať veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Levodopa, karbidopa a entakapon spoločne môžu spôsobovať závrat a symptomatické poruchy rovnováhy. Preto sa pri riadení vozidla a obsluhe strojov musí uplatňovať obozretnosť.
Pacienti liečení Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm, u ktorých sa objavia ospanlivosť a/alebo príhody náhleho upadnutia do spánku, musia byť poučení tak, aby sa zdržiavali vedenia vozidiel alebo vykonávania aktivít, pri ktorých by ich znížená bdelosť mohla ich alebo iné osoby vystaviť
nebezpečiu vážnych úrazov alebo smrti (napr. obsluha strojov), kým tieto opakujúce sa príhody pominú (pozri časť 4.4).
4.8 Nežiaduce účinky
a. Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion sú dyskinézy, ktoré sa vyskytujú u približne 19% pacientov; gastrointestinálne príznaky vrátane nauzey vyskytujúce sa u približne 15% pacientov a hnačky vyskytujúce sa u približne 12% pacientov; bolesť svalov, muskuloskeletálneho a spojivového tkaniva vyskytujúca sa u približne 12% pacientov; a neškodné červeno-hnedé zafarbenie moču (chromatúria) vyskytujúce sa u približne 10% pacientov. Závažné príhody gastrointestinálneho krvácania (menej časté) a angioedém (zriedkavé) boli identifikované
v klinických štúdiách so Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm alebo entkapone v kombinácii
s levodopou/DDC inhibítorom. Pri použití Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion sa môže objaviť závažná hepatitída s prevažne cholestatickým charakterom, rabdomyolýza a neuroleptický malígny syndróm, hoci z údajov klinických štúdií neboli identifikované žiadne prípady.
b. Tabuľka nežiaducich reakcií
Nasledujúce nežiaduce reakcie uvedené v tabuľke 1 boli zhromaždené zo spoločných údajov z jedenástich dvojito zaslepených klinických skúšaní zahŕňajúcich 3230 pacientov (1810 liečených
Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm alebo entakapone v kombinácii s levodopou/DDC inhibítorom, a 1420 liečených placebom v kombinácii s levodopou/DDC inhibítorom alebo kabergolínom v kombinácii s levodopou/ DDC inhibítorom), a z post-marketingových údajov od uvedenia entakapone na trh pre kombinované použitie entkapone s levodopou/DDC inhibítorom.
Nežiaduce reakcie sú zoradené z hľadiska frekvencie, najčastejšie najskôr, s použitím nasledujúcej konvencie: Veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov nemožno odhadnúť, keďže z klinických alebo epidemiologických štúdií nie je možné odvodiť nijaký odhad).
Tabuľka 1. Nežiaduce účinky
Poruchy krvi a lymfatického systému
Časté: Anémia
Menej časté: Trombocytopénia
Poruchy metabolizmu a výživy
Časté: Znížená telesná hmotnosť*, znížená chuť do jedla*
Psychické poruchy
Časté: Depresia, halucinácie, zmätenosť*, anomálne sny*, úzkosť, nespavosť
Menej časté: Psychóza, agitovanosť* Neznáme: Samovražedné správanie
Poruchy nervového systému
Veľmi časté: Dyskinéza*
Časté: Zhoršenie parkinsonizmu (napr. bradykinéza)*, tremor, fenomenón “on and off“, dystónia, mentálne poruchy (napr. porucha pamäte, demencia), somnolencia, závrate*, bolesť hlavy
Neznáme: Neuroleptický malígny syndróm*
Poruchy oka
Časté: rozmazané videnie
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Časté: Príhody ischemickej choroby srdca okrem infarkt myokardu (napr. angina pectoris)**, nepravidelný rytmus srdca
Menej časté: Infarkt mykardu**
Poruchy ciev
Časté: Ortostatická hypotenzia, hypertenzia
Menej časté: Gatrointestinálne krvácanie
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté: Dyspnoe
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté: Hnačka*, nauzea*
Časté: Zápcha*, vracanie*, dyspepsia, bolesť brucha a nevoľnosť*, sucho v ústach*
Menej časté: Kolitída*, dysfágia
Poruchy pečene a žlčových ciest
Menej časté: Abnormálne hodnoty pečeňových funkčných testov*
Neznáme: Hepatitída s prevažne cholestatickými charakterom (pozri časť 4.4)*
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Čaté: Vyrážky*, hyperhydróza
Menej časté: Zmena farby okrem zmeny farby moču (napr. koža, nechty, vlasy, pot)* Zriedkavé: Angioedém
Neznáme: Urtikária*
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Veľmi časté: Bolesť svalov, muskuloskeletálneho a spojivového tkaniva* Časté: Svalové kŕče, atralgia
Neznáme: Rabdomyolýza*
Poruchy obličiek a močových ciest
Veľmi časté: Chromatúria*
Časté: Infekcie močových ciest
Menej časté: Zadržiavanie moču
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Časté: Bolesť na hrudi, periférny edém, pády, poruchy chôdze, asténia, únava
Menej časté: Nevoľnosť
*Nežiaduce reakcie, ktoré sa pripisujú hlavne entkapone alebo sa vyskytujú častejšie (rozdiel frekvencie výskytu aspoň 1% z údajov klinických skúšaní) s entakapone ako s levodopou/DDC inhibítorom. Pozri časť c.
**Výskyt infarktu myokardu a iných príhod ischemickej choroby srdca (0,43% a 1,54%) sú odvodené z analýzy 13 dvojito zaslepených štúdií s 2082 pacientmi s motorickými fluktuáciami pri poslednej dávke užívajúcimi entakapone.
c. Opis vybraných nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie, ktoré sa pripisujú prevažne entakapone alebo sa vyskytujú častejšie s entakapone ako s levodopou/DDC inhibítorom sú v tabuľke 1 v časti 4.8b označené hviezdičkou. Niektoré
z týchto nežiaducich reakcií súvisia so zvýšenou dopaminergnou aktivitou (napr. dyskináza, nauzea a zvracanie) a vyskytujú sa najčastejšie na začiatku liečby. Zníženie dávky levodopy znižuje závažnosť a frekvenciu týchto dopaminergných reakcií. Máloktoré nežiaduce reakcie možno priamo pripísať liečivu entakapone vrátane hnačky a zmene farby moču na červeno-hnedú. Entakapone môže tiež
v niektorých prípadoch spôsobovať zmenu farby napr. kože, nechtov, vlasov alebo potu. Iné nežiaduce reakcie s hviezdičkou v tabuľke 1 v časti 4.8b sú označené na základe buď vyššej frekvencie ich výskytu (podľa rozdielu frekvencie aspoň 1%) v údajoch z klinických skúšaní s entakapone
v porovnaní s levodopou/DDCI alebo v jednotlivých hlásení bezpečnosti lieku, ktoré boli obdržané po uvedení entakapone na trh.
Kŕče sa s levodopou/karbidopou objavili zriedkavo; avšak príčinný vzťah s liečbou levodopou/karbidopou nebol potvrdený.
Poruchy impulzívnej kontroly: Patologické hranie hazardných hier, zvýšené libido a hypersexualita, kompulzívne míňanie a nakupovanie, záchvatové prejedanie a kompulzívne prejedanie sa môžu vyskytnúť u pacientov liečených dopamínovými agonistami a/alebo pri inej dopamínergickej liečbe s obsahom levodopy vrátane Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion (pozri časť 4.4).
Entakapon bol v spojení s levodopou viazaný na výskyt izolovaných prípadov nadmernej ospanlivosti počas dňa a príhod náhleho upadnutia do spánku.
Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v
Prílohe V.4.9 PredávkovanieÚdaje z postmarketingového používania zahŕňajú izolované prípady predávkovania, v ktorých boli hlásené najvyššie denné dávky levodopy aspoň 10 000 mg a entakaponu aspoň 40 000 mg. Akútne symptómy a príznaky v týchto prípadoch predávkovania zahŕňali vzrušenie, stav zmätenosti, kómu, bradykardiu, ventrikulárnu tachykardiu, dýchanie Cheyne-Stokes, zmenu farby pokožky, jazyka a očnej spojovky a chromatúriu. Zvládnutie akútneho predávkovania Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm je podobné akútnemu predávkovaniu levodopou. Pyridoxín však na zvrátenie účinkov Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion neúčinkuje. Odporúča sa hospitalizácia a musia sa uplatniť všeobecné podporné opatrenia s okamžitým výplachom žalúdka a opakovanými dávkami živočíšneho uhlia. To môže urýchliť elimináciu entakaponu obzvlášť spomalením jeho absorpcie/opätovného absorpcie z GI traktu. Primeraná funkčnosť respiračného, obehového a renálneho systému musí byť pozorne sledovaná a príslušné podporné opatrenia uplatnené. Musí sa začať s kontrolou EKG a pozorným sledovaním pacienta pre prípad možného vývoja arytmií. Ak sa to vyžaduje, musí sa podať náležitá antiarytmická terapiu. Musí sa zvážiť možnosť, že pacient okrem Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion užil aj iné liečivá. Účinnosť dialýzy v liečbe predávkovania nie je známa.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: Antiparkinsonika, dopa a deriváty dopy, ATC kód: N04BA03
Podľa súčasných vedomostí súvisia symptómy Parkinsonovej choroby s depléciou dopamínu v corpus striatum. Dopamín neprestupuje hematoencefalickou bariérou. Levodopa, prekurzor dopamínu, prestupuje hematoencefalickou bariérou a zmierňuje symptómy ochorenia. Keďže levodopa sa do značnej miery metabolizuje na periférii, len malá časť podanej dávky sa dostane do centrálneho nervového systému, keď sa levodopa podá bez inhibítorov metabolizujúceho enzýmu.
Karbidopa a benserazid sú periférne inhibítory DDK, ktoré tlmia periférny metabolizmus levodopy na dopamín a tak je pre mozog k dispozícii viac levodopy. Keď je rozsah dekarboxylácie levodopy znížený pomocou súčasného podania inhibítora DDK, je možné použiť nižšiu dávku levodopy a výskyt nežiaducich reakcií, ako je nevoľnosť, je znížený.
Inhibíciou dekarboxylázy inhibítorom DDK sa katechol-
O-metyltransferáza (catechol-
O- methyltransferase, COMT) stane hlavnou periférnou metabolickou dráhou katalyzujúcou premenu levodopy na 3-O-metyldopu (3-OMD), potenciálne škodlivý metabolit levodopy. Entakapon je reverzibilný, špecifický a prevažne periférne pôsobiaci inhibítor COMT určený na súčasné podávanie s levodopou. Entakapon spomaľuje klírens levodopy z krvného obehu, čo vedie k zvýšeniu hodnôt plochy pod krivkou (AUC) vo farmakokinetickom profile levodopy. V dôsledku toho je klinická odpoveď na každú dávku levodopy vystupňovaná a predĺžená.
Terapeutické účinky Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion boli preukázané v dvoch dvojito slepých štúdiách III. fázy, v ktorých dostalo 376 pacientov s Parkinsonovou chorobou a kolísaním motorických funkcií na konci dávkovacieho intervalu buď entakapon alebo placebo s každou dávkou levodopy/inhibítora DDK. Hodnoty denného “ON time” (obdobie stavu mobility) s entakaponom a bez neho boli zaznamenané pacientami v ich domácich denníkoch. V prvej štúdii entakapon zvýšil priemerné hodnoty denného “ON time” o 1 hod 20 min (CI95% 45 min, 1h 56 min) v porovnaní so základnými hodnotami. Toto zodpovedalo 8,3%-nému zvýšeniu rozsahu denného “ON time”. V dôsledku toho bol pokles denného “OFF time” (obdobie stavu zníženej mobility) 24% v skupine s entakaponom a 0% v skupine s placebom. V druhej štúdii sa priemerný rozsah denného “ON time”
zvýšil o 4,5% (CI95% 0,93%, 7,97 %) v porovnaní so základnými hodnotami. Toto znamená priemerný nárast 35 min v dennom “ON time”. V súlade s tým poklesne denný “OFF time” o 18% v prípade entakaponu a o 5% v prípade placeba. Pretože účinky tabliet Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion
sa zhodujú s účinkami 200 mg tablety entakaponu podanej súčasne s komerčne dostupnými prípravkami karbidopy/levodopy so štandardným uvoľňovaním v príslušných dávkach, sú tieto výsledky taktiež použiteľné pre popísanie účinkov Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Všeobecné vlastnostiliečiv
Absorpcia/distribúcia: V absorpcii levodopy, karbidopy a entakaponu sú podstatné inter- a intra-
individuálne odchýlky. Obe látky, levodopa a entakapon, sa rýchlo absorbujú a vylučujú. Karbidopa sa absorbuje a vylučuje nepatrne pomalšie v porovnaní s levodopou. Ak sa podáva samostatne bez ostatných dvoch liečiv, je biologická dostupnosť levodopy 15-33%, karbidopy 40-70% a entakaponu
35% po perorálnej dávke 200 mg. Strava bohatá na veľké neutrálne aminokyseliny môže oneskoriť a znížiť absorpciu levodopy. Potrava neovplyvňuje významne absorpciu entakaponu. Distribučný objem levodopy (Vd 0,36–1,6 l/kg) a entakaponu (Vdss 0,27 l/kg), je pomerne malý, zatiaľ čo pre karbidopu nie sú k dispozícii žiadne údaje.
Levodopa sa viaže na proteíny plazmy iba do malej miery, asi 10-30%, karbidopa sa viaže približne
36%, kým entakapon sa na proteíny plazmy viaže do značnej miery (asi 98%) - najmä na sérový albumín. Pri terapeutických koncentráciách entakapon nevytesňuje z väzby iné značne viazané liečivá (napr. warfarín, kyselinu salicylovú, fenylbutazón alebo diazepam), ani nie je týmito liečivami pri terapeutických alebo vyšších koncentráciách vo významnej miere vytesňovaný.
Biotransformáciaaeliminácia: Levodopa je rozsiahle metabolizovaná na niekoľko metabolitov; dekarboxylácia dopadekarboxylázou (DDK) a O-metylácia katechol-O-metyltransferázou (COMT) sú najdôležitejšími metabolickými procesmi.
Karbidopa je metabolizovaná na dva hlavné metabolity, ktoré sa vylučujú v moči vo forme glukuronidov a nekonjugovaných zlúčenín. Nezmenená karbidopa predstavuje 30% celkovej exkrécie v moči.
Entakapon sa takmer úplne metabolizuje pred vylučovaním močom (10 až 20%) a žlčou/stolicou (80 až 90%). Hlavnou metabolickou dráhou je glukuronidácia entakaponu a jeho aktívnych metabolitov, cis-izoméru, ktorý predstavuje asi 5% celkového množstva v plazme.
Celkový klírens levodopy je v rozmedzí 0,55–1,38 l/kg/h a entakaponu v rozmedzí 0,70 l/kg/h. Eliminačný polčas (t1/2) je 0,6–1,3 hodín pre levodopu, 2-3 hodiny pre karbidopu a 0,4–0,7 hodiny pre entakapon po ich samostatnom podaní.
Kvôli krátkym eliminačným polčasom nenastáva po opakovanom podaní pravá akumulácia levodopy alebo entakaponu.
Údaje z in vitro štúdií s použitím ľudských mikrozomálnych preparátov pečene naznačujú, že entakapon inhibuje cytochróm P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM). Entakapon vykazoval slabú alebo žiadnu inhibíciu iných typov P450 izoenzýmov (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A a CYP2C19); pozri časť 4.5.
Vlastnosti v závislosti od pacientov
Staršíľudia: Ak sa levodopa podáva bez karbidopy a entakaponu, je jej absorpcia u starších ľudí
výraznejšia a eliminácia pomalšia v porovnaní s mladšími ľuďmi. Avšak po skombinovaní karbidopy a levodopy je absorpcia levodopy podobná medzi staršími ľuďmi a mladšími ľuďmi, ale AUC hodnoty sú stále 1,5-krát vyššie u starších ľudí, a to kvôli zníženej aktivite DDK a nižšiemu klírens
vzhľadom na vek. Nie sú známe významné rozdiely v AUC hodnotách karbidopy alebo entakaponu medzi mladšími (45–64 rokov) a staršími ľuďmi (65–75 rokov).
Pohlavie: Biologická dostupnosť levodopy je významne vyššia u žien ako u mužov. Vo farmakokinetických štúdiách so Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm je biologická dostupnosť levodopy vyššia u žien ako u mužov, najmä kvôli rozdielom v telesnej hmotnosti, kým s karbidopou a entakaponom nie sú známe rozdiely vzhľadom na pohlavie.
Poškodeniefunkciepečene: Metabolizmus entakaponu je spomalený u pacientov s miernym až stredným poškodením funkcie pečene (stupnica Child-Pugh, trieda A a B) a to vedie k zvýšeniu koncentrácie entakaponu v plazme počas fázy absorpcie a eliminácie (pozri časti 4.2 a 4.3). Neboli hlásené osobitné štúdie farmakokinetiky karbidopy a levodopy u pacientov s poškodením funkcie pečene, odporúča sa však, aby sa Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion pacientom s miernym alebo stredným poškodením funkcie pečene podávalo s opatrnosťou.
Poškodeniefunkcieobličiek: Poškodenie funkcie obličiek nemá vplyv na farmakokinetiku entakaponu. Neboli hlásené osobitné štúdie farmakokinetiky levodopy a karbidopy u pacientov s poškodením funkcie obličiek. Je však možné, že bude nutné zvážiť dlhšie dávkovacie intervaly Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion u pacientov, ktorí dostávajú dialyzačnú liečbu (pozri časť 4.2).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje o levodope, karbidope a entakapone testované samostatne alebo v kombinácii a založené na konvenčných štúdiách farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovaných dávkach genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne zvláštne riziko pre ľudí. V štúdiách na toxicitu opakovaných dávok s entakaponom bola pozorovaná anémia, najpravdepodobnejšie kvôli schopnosti entakaponu tvoriť cheláty so železom. Ohľadom reprodukčnej toxicity entakaponu bolo pozorované zníženie hmotnosti plodu a mierne oneskorenie vývoja kostí u králikov vystavených systémovým hladinám v terapeutickom rozpätí. Levodopa a kombinácie karbidopy a levodopy spôsobili viscerálne a skeletálne malformácie králikov.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadrotablety:
Sodná soľ kroskarmelózy Magnéziumstearát Kukuričný škrob
Manitol (E421) Povidón K 30 (E1201)
Filmovávrstva:
Glycerol (85 percent) (E422) Hypromelóza Magnéziumstearát
Polysorbát 80
Červený oxid železitý (E172) Sacharóza
Oxid titaničitý (E171)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanieTento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie
6.5 Druh obalu a obsah baleniaHDPE fľaše s bezpečnostným PP-uzáverom
Veľkosti balenia:
10, 30, 100, 130 a 175 tabliet.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciuNepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIOrion Corporation
Orionintie 1
FI-02200 Espoo
Fínsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLAEU/1/11/706/034-038
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIE REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 24. august 2011
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu
1. NÁZOV LIEKU
Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion 200 mg/50 mg/200 mg filmom obalené tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tableta obsahuje 200 mg levodopy, 50 mg karbidopy a 200 mg entakaponu. Pomocná látka so známym účinkom:
Každá tableta obsahuje 2,3 mg sacharózy.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Filmom obalená tableta
Tmavé hnedasté červené oválne, filmom obalené tablety bez ryhy s označením ‘LCE 200’ na jednej strane.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion je indikované na liečbu dospelých pacientov s Parkinsonovou chorobou a kolísaním motorických funkcií na konci dávkovacieho intervalu, ktorí nie sú stabilizovaní liečbou na báze levodopa/inhibítor dopadekarboxylázy (DDK).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Optimálna denná dávka musí byť stanovená u každého pacienta opatrnou titráciou levodopy. Denná dávka sa musí optimalizovať pokiaľ možno s použitím tabliet s jednou zo siedmich dostupných síl
(50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg,
150 mg/37,5 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg alebo 200 mg/50 mg/200 mg levodopa/karbidopa/entakapon).
Pacienti musia byť poučení tak, aby v každom čase podania dávky užili iba jednu tabletu. U pacientov, ktorí denne užívajú menej ako 70-100 mg karbidopy, je väčšia pravdepodobnosť výskytu nevoľnosti a vracania. Zatiaľ čo je skúsenosť s celkovou dennou dávkou viac ako 200 mg karbidopy obmedzená, maximálna odporúčaná denná dávka entakaponu je 2000 mg, a tak je maximálna denná dávka 10 tabliet na deň pre sily Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion 50 mg/12,5 mg/200 mg,
75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg a
150 mg/37,5 mg/200 mg. Desať tablet Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion
150 mg/37,5 mg/200 mg zodpovedá 375 mg karbidopy na deň. Podľa tejto dennej dávky karbidopy je maximálna odporúčaná denná dávka Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion 175 mg/43,75 mg/200 mg
8 tabliet na deň a Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion 200 mg/50 mg/200 mg 7 tabliet na deň.
Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion zvyčajne používajú pacienti, ktorí sú aktuálne liečení zodpovedajúcimi dávkami levodopy/inhibítora DDK a entakaponu so štandardným uvoľňovaním.
Ako uskutočniť prechod pacientov, ktorí užívajú prípravky s obsahom levodopy/inhibítora DDK (karbidopa alebo benserazid) a tablety entakaponu, na Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion
a. Pacienti, ktorí sú aktuálne liečení entakaponom a prípravkom s obsahom levodopy/ karbidopy so štandardným uvoľňovaním v dávkach zhodujúcich sa so silou tablety Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion, môžu prejsť priamo na liečbu príslušnými tabletami Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion. Napríklad, pacient užívajúci jednu tabletu s obsahom 200 mg/50 mg levodopy/karbidopy s jednou tabletou entakaponu 200 mg štyrikrát denne, môže užiť jednu tabletu 200 mg/50 mg/200 mg Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion štyrikrát denne namiesto zvyčajných dávok levodopy/karbidopy a entakaponu.
b. Na začiatku liečby Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm u pacientov aktuálne liečených dávkami entakaponu a levodopy/karbidopy, ktoré sa nezhodujú s dávkami v tabletách Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion 200 mg/50 mg/200 mg (alebo 50 mg/12,5 mg/200 mg alebo
75 mg/18,75 mg/200 mg alebo 100 mg/25 mg/200 mg alebo 125 mg/31,25 mg/200 mg alebo
150 mg/37,5 mg/200 mg alebo 175 mg/43,75 mg/200 mg), sa dávkovanie Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion musí opatrne vytitrovať na optimálnu klinickú odpoveď. Na začiatku sa dávkovanie Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion musí nastaviť tak, aby čo najviac zodpovedalo aktuálne používanej celkovej dennej dávke levodopy.
c. Na začiatku liečby Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm u pacientov aktuálne liečených entakaponom a levodopou/benserazidom v liekoch so štandardným uvoľňovaním musí sa podávanie levodopy/benserazidu ukončiť predošlú noc a podávanie Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion sa musí začať nasledujúce ráno. Počiatočná dávka Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion musí zabezpečiť buď rovnaké alebo mierne vyššie (5-10%) dávky levodopy.
Ako uskutočniť prechod pacientov, ktorí neužívajú entakapon, na Levodopa/Cabidopa/Entacapone
Orion
Začatie liečby Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm je možné zvážiť s dávkami zodpovedajúcimi aktuálnej liečbe u niektorých pacientov s Parkinsonovou chorobou a kolísaním motorických funkcií na konci dávkovacieho intervalu, ktorí nie sú stabilizovaní pri svojej aktuálnej liečbe levodopou/ inhibítorom DDK so štandardným uvoľňovaním. Avšak priamy prechod z levodopy/inhibítora DDK na Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion sa neodporúča u pacientov, ktorí trpia dyskinézami, alebo ktorých denné dávky levodopy prevyšujú 800 mg. U takýchto pacientov sa odporúča podávať entakapon ako osobitnú liečbu (entakapon tablety) a ak je to nutné, upraviť dávku levodopy pred prechodom na Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion.
Entakapon stupňuje účinky levodopy. Preto môže byť predovšetkým u pacientov s dyskinézami nevyhnutné znížiť dávku levodopy o 10-30% počas prvých dní až prvých týždňov po začatí liečby Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm. Dennú dávku levodopy možno v závislosti od klinického stavu pacienta znížiť predĺžením dávkovacích intervalov a/alebo redukciou množstva levodopy v jednej dávke.
Úprava dávky v priebehu liečby
Ak sa vyžaduje podanie vyšších dávok levodopy, musí sa zvážiť zvýšenie frekvencie dávok a/alebo použitie alternatívnej sily Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion v rámci odporúčaní pre dávku.
Ak sa vyžaduje podanie nižších dávok levodopy, musí sa znížiť celková denná dávka Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion buď znížením frekvencie podania predĺžením intervalov medzi dávkami, alebo znížením sily Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion počas podania.
Ak sú súčasne s tabletou Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion podávané iné lieky s obsahom levodopy, musia sa nasledovať odporúčania ohľadom maximálnej dávky.
Prerušenie
liečby
Levodopa/Cabidopa/Entacapone
Orionm: Ak je liečba Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm (levodopa/karbidopa/entakapon) prerušená a pacient je prevedený na liečbu s levodopou/inhibítorom DDK bez podania entakaponu, je nevyhnutné upraviť dávkovanie iných antiparkinsoník, predovšetkým levodopy, aby sa dosiahla dostatočná úroveň kontroly symptómov parkinsonizmu.
Pediatrická populácia: Bezpečnosť a účinnosť Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion u detí vo veku menej ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion
Starší ľudia: U starších ľudí nie sú potrebné žiadne úpravy dávky.
Pacienti s poškodenou funkciou pečene: Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion sa odporúča podávať
opatrne pacientom s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene. Je možné, že bude potrebné znížiť dávku (pozri časť 5.2). Informácie o ťažkom poškodení funkcie pečene sú uvedené v časti 4.3.
Pacienti s poškodenou funkciou obličiek: Poškodenie funkcie obličiek nemá vplyv na farmakokinetiku entakaponu. Neboli hlásené osobitné štúdie so zameraním na farmakokinetiku levodopy a karbidopy u pacientov s poškodením funkcie obličiek, preto sa má Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion opatrne podávať u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek vrátane tých, ktorí dostávajú dialyzačnú liečbu (pozri časť 5.2).
Spôsobpodávania
Každá tableta je na perorálne podanie buď s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2). Jedna tableta obsahuje jednu liečebnú dávku a môže byť podaná len vcelku.
4.3 Kontraindikácie
- Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
- Ťažké poškodenie funkcie pečene.
- Glaukóm s uzavretým uhlom.
- Feochromocytóm.
- Súčasné podávanie Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion s neselektívnymi inhibítormi monoamínooxidázy (MAO-A a MAO-B) (napr. fenelzín, tranylcypromín).
- Súčasné podávanie selektívneho MAO-A inhibítora a selektívneho MAO-B inhibítora (pozri časť 4.5).
- Predošlá anamnéza neuroleptického malígneho syndrómu (NMS) a/alebo netraumatickej rabdomyolýzy.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
- Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion sa neodporúča pre liečbu extrapyramidálnych reakcií vyvolaných liekmi.
- Liečba Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm sa musí podávať opatrne pacientom s ischemickou chorobou srdca, ťažkým kardiovaskulárnym alebo pľúcnym ochorením, bronchiálnou astmou, ochorením obličiek alebo žliaz s vnútorným vylučovaním, s peptickým vredom alebo kŕčmi v anamnéze.
- U pacientov s anamnézou myokardiálneho infarktu, ktorí majú pretrvávajúce atriálne uzlové alebo ventrikulárne arytmie; musia byť kardiálne funkcie obzvlášť pozorne sledované v období začiatočných úprav dávky.
- Všetci pacienti liečení Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm musia byť pozorne sledovaní pre prípad vývoja mentálnych zmien, depresie so samovražednými tendenciami a iného závažného spoločensky škodlivého správania. Pacienti s psychózami pozorovanými v minulosti alebo súčasnosti musia byť liečení s opatrnosťou.
- Súčasné podávanie antipsychotík s blokujúcimi účinkami na dopamínové receptory, obzvlášť antagonistov receptora D2, sa musí vykonávať s obozretnosťou a pacient musí byť pozorne sledovaný pre prípad straty antiparkinsonických účinkov alebo zhoršenia parkinsonických príznakov.
- Pacientov s chronickým glaukómom s otvoreným uhlom je možné liečiť Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm s opatrnosťou za predpokladu, že je vnútroočný tlak dobre kontrolovaný a pacient je pozorne sledovaný pre prípad zmien vnútroočného tlaku.
- Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion môže vyvolať ortostatickú hypotenziu. Preto sa Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion musí podávať opatrne pacientom užívajúcich iné lieky, ktoré môžu spôsobiť ortostatickú hypotenziu.
- Entakapon bol v spojení s levodopou viazaný na výskyt ospanlivosti a/alebo príhod náhleho upadnutia do spánku u pacientov s Parkinsonovou chorobou, a preto sa pri vedení vozidiel a obsluhe strojov musí postupovať obozretne (pozri časť 4.7).
- V klinických štúdiách sa dopaminergné nežiaduce účinky, napr. dyskinéza, vyskytovali častejšie u pacientov, ktorí užívali entakapon a antagonistov dopamínu (akým je bromokriptín), selegilín alebo amantadín, v porovnaní s tými, ktorí v tejto kombinácii užívali placebo. Dávky iných antiparkinsoník bude možno nutné upraviť, keď sa liečba Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm nahrádza u pacienta, ktorý nie je aktuálne liečený s entakaponom.
- U pacientov s Parkinsonovou chorobou bola sekundárne k ťažkej dyskinéze a neuroleptickému malígnemu syndrómu (NMS) zriedkavo pozorovaná rabdomyolýza. Preto každé náhle zníženie dávky alebo prerušenie podávania levodopy musí byť pozorne sledované, obzvlášť u pacientov, ktorí dostávajú aj neuroleptiká. NMS, vrátane rabdomyolýzy a hypertermie, je charakterizovaný motorickými symptómami (stuhnutosť, myoklonus, chvenie), zmenami mentálneho stavu (napr. vzrušenie, zmätenosť, kóma), hypertermiou, poruchou autonomických funkcií (tachykardia, nestály tlak krvi) a zvýšenými hladinami sérovej kreatinínfosfokinázy. V individuálnych prípadoch môžu byť zreteľné iba niektoré z týchto príznakov a/alebo nálezov. Skorá diagnóza je dôležitá pre náležitú liečbu NMS. Syndróm podobný neuroleptickému malígnemu syndrómu zahŕňajúci svalovú stuhnutosť, zvýšenú telesnú teplotu, mentálne zmeny a zvýšenie sérovej kreatinínfosfokinázy bol hlásený v súvislosti s náhlym prerušením podávania antiparkinsoník. V spojení s liečbou entakaponom neboli v kontrolovaných štúdiách, kde bolo podávanie entakaponu náhle prerušené, hlásené NMS ani rabdomyolýza. Od uvedenia entakaponu na trh boli hlásené izolované prípady NMS, zvlášť po náhlom znížení alebo vysadení entkaponu alebo iných súčasne podávaných dopaminergných liekov. Ak sa to považuje za nutné, náhradu Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion levodopou a inhibítorom DDK bez entakaponu alebo
inej dopaminergnej liečby je treba previesť pomaly a zvýšenie dávky levodopy môže byť nevyhnutné.
- Ak sa vyžaduje celková anestéza, v liečbe Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm je možné pokračovať kým je pacientovi dovolené perorálne prijímať tekutiny a lieky. Ak je potrebné liečbu dočasne zastaviť, Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion možno opäť podať v rovnakej dennej dávke ako pred tým, akonáhle je možné prijímať lieky perorálne
- Pravidelné hodnotenie hepatálnych, hematopoetických, kardiovaskulárnych a renálnych funkcií sa odporúča počas predĺženej liečby Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm.
- Odporúča sa sledovať telesnú hmotnosť pacientov, u ktorých sa vyskytne hnačka, aby sa predišlo prípadnému nadmernému zníženiu ich hmotnosti. Dlhodobá alebo pretrvávajúca hnačka vyskytujúca sa počas liečby entakaponom môže byť prejavom kolitídy. V prípade dlhodobo sa vyskytujúcej alebo pretrvávajúcej hnačky sa liek má vysadiť a má sa zvážiť patričná liečba a vyšetrenia.
- Pacientov je potrebné pravidelne sledovať na vznik porúch impulzívnej kontroly. Pacientov a ich ošetrujúcich je potrebné upozorniť, že pri liečbe dopamínovými agonistami a/alebo pri inej dopamínergickej liečbe s obsahom levodopy vrátane Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion, sa môžu vyskytnúť v správaní prejavy porúch impulzívnej kontroly, ktoré zahŕňajú patologické hranie hazardných hier, zvýšené libido, hypersexualitu, kompulzívne míňanie
a nakupovanie, záchvatové prejedanie a kompulzívne prejedanie sa. V prípade vzniku uvedených príznakov sa odporúča prehodnotenie liečby.
- U pacientov, u ktorých sa vyskytne progredujúca anorexia, asténia a pokles telesnej hmotnosti v pomerne krátkom čase, sa má zvážiť vyhodnotenie celkového stavu lekárom, vrátane funkcie pečene.
- Levodopa/karbidopa môžu spôsobiť falošný pozitívny výsledok, keď sa na skúšku na močové ketóny použije lakmusový papierik a táto reakcia sa nemení zahriatím vzorky moču na bod varu. Použitie metód na báze glukózooxidázy môže vykázať falošné negatívne výsledky na glykozúriu.
- Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion obsahuje sacharózu a preto pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy, malabsorpcie glukózy-galaktózy alebo nedostatku sacharózy-izomaltózy nesmú tento liek užívať.
4.5 Liekové a iné interakcie
Iné antiparkinsoniká: Doteraz sa nevyskytli známky interakcií ktoré by zamedzili súčasnému používaniu štandardných antiparkinsoník a Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion. Entakapon môže vo vysokých dávkach ovplyvniť absorpciu karbidopy. Žiadne interakcie s karbidopou však neboli pozorované v rámci odporúčaného liečebného plánu (200 mg entakaponu až 10-krát denne). Interakcie medzi entakaponom a selegilínom boli vyšetrované v štúdiách s opakovanými dávkami u pacientov s Parkinsonovou chorobou liečených levodopou/inhibítorom DDK a neboli pozorované žiadne interakcie. Denná dávka 10 mg selegilínu nesmie byť prekročená, keď sa selegilín používa so Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm.
Pri súčasnom podávaní nasledujúcich liečiv a levodopy sa musí postupovať opatrne.
Antihypertenzíva: Symptomatická posturála hypotenzia sa môže objaviť, keď sa levodopa pridá k liečbe pacientov, ktorí už užívajú antihypertenzíva. Môže sa vyžadovať úprava dávky antihypertenzíva.
Antidepresíva: Zriedkavo boli v prípade súčasného používania tricyklických antidepresív a levodopy/karbidopy hlásené reakcie vrátane hypertenzie a dyskinézy. Interakcie medzi entakaponom a imipramínom a medzi entakaponom a moklobemidom boli zisťované v štúdii s jednorazovou dávkou
u zdravých pacientov. Neboli pozorované žiadne farmakodynamické interakcie. Významný počet pacientov s Parkinsonovou chorobou bol liečený kombináciou levodopy, karbidopy a entakaponu s niekoľkými liečivami zahŕňajúcimi inhibítory MAO-A, tricyklické antidepresíva, inhibítory spätného vychytávania noradrenalínu ako sú desipramín, maprotilín a venlafaxín a lieky, ktoré sú metabolizované COMT (napr. zlúčeniny štruktúrne podobné katecholu, paroxetín). Neboli pozorované žiadne farmakodynamické interakcie. Pri súčasnom používaní týchto liekov a Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion sa však musí postupovať opatrne (pozri časti 4.3 a 4.4).
Iné liečivá: Antagonisti dopamínových receptorov (napr. niektoré antipsychotiká a antiemetiká), fenytoín a papaverín môžu znižovať terapeutické účinky levodopy. Pacienti užívajúci tieto lieky so Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm musia byť pozorne sledovaní pre prípad straty terapeutickej odpovede.
Kvôli afinite entakaponu k cytochrómu P450 2C9 in vitro (pozri časť 5.2) môže Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion potenciálne ovplyvňovať liečivá, ktorých metabolizmus závisí od tohto izoenzýmu, ako je S-warfarín. Avšak v interakčnej štúdii so zdravými dobrovoľníkmi nespôsobil entakapon zmenu hladín S-warfarínu v plazme, zatiaľ čo sa hodnota AUC R-warfarínu zvýšila v priemere o 18% [CI90 11-26%]. Hodnoty INR sa zvýšili v priemere o 13% [CI90 6-19%]. Preto sa odporúča kontrolovať INR, keď sa Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion začína podávať pacientom užívajúcim warfarín.
Iné formy interakcií: Keďže levodopa súťaží s určitými aminokyselinami, absorpcia Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion môže byť znížená u niektorých pacientov s výživou s vysokým obsahom proteínov.
Levodopa a entakapon môžu so železom v gastrointestinálnom trakte tvoriť cheláty. Preto sa
Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion a prípravky s obsahom železa musia užívať s rozdielom aspoň
2-3 hodín (pozri časť 4.8).
In vitro údaje: Entakapon sa viaže na väzobné miesto II ľudského albumínu, na ktoré sa tiež viaže niekoľko iných liečiv vrátane diazepamu a ibuprofénu. Podľa údajov z in vitro štúdií sa významné vytesnenie pri terapeutických koncentráciách liečiv neočakáva. Preto sa náznaky takýchto interakcií doteraz neobjavili.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Nie sú k dispozícii príslušné údaje o používaní kombinácie levodopa/karbidopa/entakapon u gravidných žien. Štúdie na zvieratách ukázali reprodukčnú toxicitu jednotlivých zlúčenín (pozri časť
5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe. Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion sa nesmie používať v gravidite, iba ak prospech pre matku preváži nad možným rizikom pre plod.
Laktácia
Levodopa sa vylučuje v ľudskom materskom mlieku. Neexistujú dôkazy o tom, že je dojčenie počas liečby levodopou potlačené. Karbidopa a entakapon sa vylučovali v materskom mlieku zvierat, ale nie je známe, či sa vylučujú v ľudskom materskom mlieku. Bezpečnosť levodopy, karbidopy alebo entakaponu pre dojča nie je známa. Ženy počas liečby Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm
nesmú dojčiť.
Fertilita
V predklinických štúdiách so samotným entakaponom, karbidopou alebo levodopou neboli pozorované žiadne negatívne účinky na fertilitu. Štúdie fertility na zvieratách sa nerobili
s kombináciou entakaponu, karbidopy a levodopy.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion môže mať veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Levodopa, karbidopa a entakapon spoločne môžu spôsobovať závrat a symptomatické poruchy rovnováhy. Preto sa pri riadení vozidla a obsluhe strojov musí uplatňovať obozretnosť.
Pacienti liečení Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm, u ktorých sa objavia ospanlivosť a/alebo príhody náhleho upadnutia do spánku, musia byť poučení tak, aby sa zdržiavali vedenia vozidiel alebo vykonávania aktivít, pri ktorých by ich znížená bdelosť mohla ich alebo iné osoby vystaviť nebezpečenstvu vážnych úrazov alebo smrti (napr. obsluha strojov), kým tieto opakujúce sa príhody pominú (pozri časť 4.4).
4.8 Nežiaduce účinky
a. Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion sú dyskinézy, ktoré sa vyskytujú u približne 19% pacientov; gastrointestinálne príznaky vrátane nauzey vyskytujúce sa u približne 15% pacientov a hnačky vyskytujúce sa u približne 12% pacientov; bolesť svalov, muskuloskeletálneho a spojivového tkaniva vyskytujúca sa u približne 12% pacientov; a neškodné červeno-hnedé zafarbenie moču (chromatúria) vyskytujúce sa u približne 10% pacientov. Závažné príhody gastrointestinálneho krvácania (menej časté) a angioedém (zriedkavé) boli identifikované
v klinických štúdiách so Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm alebo entkapone v kombinácii
s levodopou/DDC inhibítorom. Pri použití Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion sa môže objaviť závažná hepatitída s prevažne cholestatickým charakterom, rabdomyolýza a neuroleptický malígny
b. Tabuľka nežiaducich reakcií
Nasledujúce nežiaduce reakcie uvedené v tabuľke 1 boli zhromaždené zo spoločných údajov z jedenástich dvojito zaslepených klinických skúšaní zahŕňajúcich 3230 pacientov (1810 liečených Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm alebo entakapone v kombinácii s levodopou/DDC inhibítorom, a 1420 liečených placebom v kombinácii s levodopou/DDC inhibítorom alebo kabergolínom v kombinácii s levodopou/ DDC inhibítorom), a z post-marketingových údajov od uvedenia entakapone na trh pre kombinované použitie entkapone s levodopou/DDC inhibítorom.
Nežiaduce reakcie sú zoradené z hľadiska frekvencie, najčastejšie najskôr, s použitím nasledujúcej konvencie: Veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov nemožno odhadnúť, keďže z klinických alebo epidemiologických štúdií nie je možné odvodiť nijaký odhad).
Tabuľka 1. Nežiaduce účinky
Poruchy krvi a lymfatického systému
Časté: Anémia
Menej časté: Trombocytopénia
Poruchy metabolizmu a výživy
Časté: Znížená telesná hmotnosť*, znížená chuť do jedla*
Psychické poruchy
Časté: Depresia, halucinácie, zmätenosť*, anomálne sny*, úzkosť, nespavosť
Menej časté: Psychóza, agitovanosť* Neznáme: Samovražedné správanie
Poruchy nervového systému
Veľmi časté: Dyskinéza*
Časté: Zhoršenie parkinsonizmu (napr. bradykinéza)*, tremor, fenomenón “on and off“, dystónia, mentálne poruchy (napr. porucha pamäte, demencia), somnolencia, závrate*, bolesť hlavy
Neznáme: Neuroleptický malígny syndróm*
Poruchy oka
Časté: rozmazané videnie
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Časté: Príhody ischemickej choroby srdca okrem infarkt myokardu (napr. angina pectoris)**, nepravidelný rytmus srdca
Menej časté: Infarkt mykardu**
Poruchy ciev
Časté: Ortostatická hypotenzia, hypertenzia
Menej časté: Gatrointestinálne krvácanie
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté: Dyspnoe
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté: Hnačka*, nauzea*
Časté: Zápcha*, vracanie*, dyspepsia, bolesť brucha a nevoľnosť*, sucho v ústach*
Menej časté: Kolitída*, dysfágia
Poruchy pečene a žlčových ciest
Menej časté: Abnormálne hodnoty pečeňových funkčných testov*
Neznáme: Hepatitída s prevažne cholestatickými charakterom (pozri časť 4.4)*
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Čaté: Vyrážky*, hyperhydróza
Menej časté: Zmena farby okrem zmeny farby moču (napr. koža, nechty, vlasy, pot)* Zriedkavé: Angioedém
Neznáme: Urtikária*
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Veľmi časté: Bolesť svalov, muskuloskeletálneho a spojivového tkaniva* Časté: Svalové kŕče, atralgia
Neznáme: Rabdomyolýza*
Poruchy obličiek a močových ciest
Veľmi časté: Chromatúria*
Časté: Infekcie močových ciest
Menej časté: Zadržiavanie moču
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Časté: Bolesť na hrudi, periférny edém, pády, poruchy chôdze, asténia, únava
Menej časté: Nevoľnosť
*Nežiaduce reakcie, ktoré sa pripisujú hlavne entkapone alebo sa vyskytujú častejšie (rozdiel frekvencie výskytu aspoň 1% z údajov klinických skúšaní) s entakapone ako s levodopou/DDC inhibítorom. Pozri časť c.
**Výskyt infarktu myokardu a iných príhod ischemickej choroby srdca (0,43% a 1,54%) sú odvodené z analýzy 13 dvojito zaslepených štúdií s 2082 pacientmi s motorickými fluktuáciami pri poslednej dávke užívajúcimi entakapone.
c. Opis vybraných nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie, ktoré sa pripisujú prevažne entakapone alebo sa vyskytujú častejšie s entakapone ako s levodopou/DDC inhibítorom sú v tabuľke 1 v časti 4.8b označené hviezdičkou. Niektoré
z týchto nežiaducich reakcií súvisia so zvýšenou dopaminergnou aktivitou (napr. dyskináza, nauzea a zvracanie) a vyskytujú sa najčastejšie na začiatku liečby. Zníženie dávky levodopy znižuje závažnosť a frekvenciu týchto dopaminergných reakcií. Máloktoré nežiaduce reakcie možno priamo pripísať liečivu entakapone vrátane hnačky a zmene farby moču na červeno-hnedú. Entakapone môže tiež
v niektorých prípadoch spôsobovať zmenu farby napr. kože, nechtov, vlasov alebo potu. Iné nežiaduce reakcie s hviezdičkou v tabuľke 1 v časti 4.8b sú označené na základe buď vyššej frekvencie ich výskytu (podľa rozdielu frekvencie aspoň 1%) v údajoch z klinických skúšaní s entakapone
v porovnaní s levodopou/DDCI alebo v jednotlivých hlásení bezpečnosti lieku, ktoré boli obdržané po uvedení entakapone na trh.
Kŕče sa s levodopou/karbidopou objavili zriedkavo; avšak príčinný vzťah s liečbou levodopou/karbidopou nebol potvrdený.
Poruchy impulzívnej kontroly: Patologické hranie hazardných hier, zvýšené libido a hypersexualita, kompulzívne míňanie a nakupovanie, záchvatové prejedanie a kompulzívne prejedanie sa môžu vyskytnúť u pacientov liečených dopamínovými agonistami a/alebo pri inej dopamínergickej liečbe s obsahom levodopy vrátane Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion (pozri časť 4.4).
Entakapon bol v spojení s levodopou viazaný na výskyt izolovaných prípadov nadmernej ospanlivosti počas dňa a príhod náhleho upadnutia do spánku.
HláseniepodozrenínanežiaducereakcieHlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v
Prílohe V.4.9 PredávkovanieÚdaje z postmarketingového používania zahŕňajú izolované prípady predávkovania, v ktorých boli hlásené najvyššie denné dávky levodopy aspoň 10 000 mg a entakaponu aspoň 40 000 mg. Akútne symptómy a príznaky v týchto prípadoch predávkovania zahŕňali vzrušenie, stav zmätenosti, kómu, bradykardiu, ventrikulárnu tachykardiu, dýchanie Cheyne-Stokes, zmenu farby pokožky, jazyka a očnej spojovky a chromatúriu. Zvládnutie akútneho predávkovania Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm je podobné akútnemu predávkovaniu levodopou. Pyridoxín však na zvrátenie účinkov Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion neúčinkuje. Odporúča sa hospitalizácia a musia sa uplatniť všeobecné podporné opatrenia s okamžitým výplachom žalúdka a opakovanými dávkami živočíšneho uhlia. To môže urýchliť elimináciu entakaponu obzvlášť spomalením jeho absorpcie/opätovného absorpcie z GI traktu. Primeraná funkčnosť respiračného, obehového a renálneho systému musí byť pozorne sledovaná a príslušné podporné opatrenia uplatnené. Musí sa začať s kontrolou EKG a pozorným sledovaním pacienta pre prípad možného vývoja arytmií. Ak sa to vyžaduje, musí sa podať náležitá antiarytmická terapiu. Musí sa zvážiť možnosť, že pacient okrem Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion užil aj iné liečivá. Účinnosť dialýzy v liečbe predávkovania nie je známa.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: Antiparkinsonika, dopa a deriváty dopy. ATC kód: N04BA03
Podľa súčasných vedomostí súvisia symptómy Parkinsonovej choroby s depléciou dopamínu v corpus striatum. Dopamín neprestupuje hematoencefalickou bariérou. Levodopa, prekurzor dopamínu, prestupuje hematoencefalickou bariérou a zmierňuje symptómy ochorenia. Keďže levodopa sa do značnej miery metabolizuje na periférii, len malá časť podanej dávky sa dostane do centrálneho nervového systému, keď sa levodopa podá bez inhibítorov metabolizujúceho enzýmu.
Karbidopa a benserazid sú periférne inhibítory DDK, ktoré tlmia periférny metabolizmus levodopy na dopamín a tak je pre mozog k dispozícii viac levodopy. Keď je rozsah dekarboxylácie levodopy znížený pomocou súčasného podania inhibítora DDK, je možné použiť nižšiu dávku levodopy a výskyt nežiaducich reakcií, ako je nevoľnosť, je znížený.
Inhibíciou dekarboxylázy inhibítorom DDK sa katechol-
O-metyltransferáza (catechol-
O- methyltransferase, COMT) stane hlavnou periférnou metabolickou dráhou katalyzujúcou premenu levodopy na 3-O-metyldopu (3-OMD), potenciálne škodlivý metabolit levodopy. Entakapon je reverzibilný, špecifický a prevažne periférne pôsobiaci inhibítor COMT určený na súčasné podávanie s levodopou. Entakapon spomaľuje klírens levodopy z krvného obehu, čo vedie k zvýšeniu hodnôt plochy pod krivkou (AUC) vo farmakokinetickom profile levodopy. V dôsledku toho je klinická odpoveď na každú dávku levodopy vystupňovaná a predĺžená.
Terapeutické účinky Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion boli preukázané v dvoch dvojito slepých štúdiách III. fázy, v ktorých dostalo 376 pacientov s Parkinsonovou chorobou a kolísaním motorických funkcií na konci dávkovacieho intervalu buď entakapon alebo placebo s každou dávkou
levodopy/inhibítora DDK. Hodnoty denného “ON time” (obdobie stavu mobility) s entakaponom a bez neho boli zaznamenané pacientami v ich domácich denníkoch. V prvej štúdii entakapon zvýšil priemerné hodnoty denného “ON time” o 1 hod 20 min (CI 95% 45 min, 1 h o 56 min) v porovnaní so základnými hodnotami. Toto zodpovedalo 8,3%-nému zvýšeniu rozsahu denného “ON time”. V dôsledku toho bol pokles denného “OFF time” (obdobie stavu zníženej mobility) 24% v skupine s entakaponom a 0% v skupine s placebom. V druhej štúdii sa priemerný rozsah denného “ON time” zvýšil o 4,5% (CI 95% 0,93%, 7,97%) v porovnaní so základnými hodnotami. Toto znamená priemerný nárast 35 min v dennom “ON time”. V súlade s tým poklesne denný “OFF time” o 18% v prípade entakaponu a o 5% v prípade placeba. Pretože účinky tabliet Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion
sa zhodujú s účinkami 200 mg tablety entakaponu podanej súčasne s komerčne dostupnými prípravkami karbidopy/levodopy so štandardným uvoľňovaním v príslušných dávkach, sú tieto výsledky taktiež použiteľné pre popísanie účinkov Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Všeobecné vlastnosti liečiv
Absorpcia/distribúcia: V absorpcii levodopy, karbidopy a entakaponu sú podstatné inter- a intra-
individuálne odchýlky. Obe látky, levodopa a entakapon, sa rýchlo absorbujú a vylučujú. Karbidopa sa absorbuje a vylučuje nepatrne pomalšie v porovnaní s levodopou. Ak sa podáva samostatne bez ostatných dvoch liečiv, je biologická dostupnosť levodopy 15-33%, karbidopy 40-70% a entakaponu
35% po perorálnej dávke 200 mg. Strava bohatá na veľké neutrálne aminokyseliny môže oneskoriť a znížiť absorpciu levodopy. Potrava neovplyvňuje významne absorpciu entakaponu. Distribučný objem levodopy (Vd 0,36–1,6 l/kg) a entakaponu (Vdss 0,27 l/kg), je pomerne malý, zatiaľ čo pre karbidopu nie sú k dispozícii žiadne údaje.
Levodopa sa viaže na proteíny plazmy iba do malej miery, asi 10-30%, karbidopa sa viaže približne
36%, kým entakapon sa na proteíny plazmy viaže do značnej miery (asi 98%) - najmä na sérový albumín. Pri terapeutických koncentráciách entakapon nevytesňuje z väzby iné značne viazané liečivá (napr. warfarín, kyselinu salicylovú, fenylbutazón alebo diazepam), ani nie je týmito liečivami pri terapeutických alebo vyšších koncentráciách vo významnej miere vytesňovaný.
Biotransformáciaaeliminácia: Levodopa je rozsiahle metabolizovaná na niekoľko metabolitov. dekarboxylácia dopadekarboxylázou (DDK) a O-metylácia katechol-O-metyltransferázou (COMT) sú najdôležitejšími metabolickými procesmi.
Karbidopa je metabolizovaná na dva hlavné metabolity, ktoré sa vylučujú v moči vo forme glukuronidov a nekonjugovaných zlúčenín. Nezmenená karbidopa predstavuje 30% celkovej exkrécie v moči.
Entakapon sa takmer úplne metabolizuje pred vylučovaním močom (10 až 20%) a žlčou/stolicou (80 až 90%). Hlavnou metabolickou dráhou je glukuronidácia entakaponu a jeho aktívnych metabolitov, cis-izoméru, ktorý predstavuje asi 5% celkového množstva v plazme.
Celkový klírens levodopy je v rozmedzí 0,55–1,38 l/kg/h a entakaponu v rozmedzí 0,70 l/kg/h. Eliminačný polčas (t1/2) je 0,6–1,3 hodín pre levodopu, 2-3 hodiny pre karbidopu a 0,4–0,7 hodiny pre entakapon po ich samostatnom podaní.
Kvôli krátkym eliminačným polčasom nenastáva po opakovanom podaní pravá akumulácia levodopy alebo entakaponu.
Údaje z in vitro štúdií s použitím ľudských mikrozomálnych preparátov pečene naznačujú, že entakapon inhibuje cytochróm P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM). Entakapon vykazoval slabú alebo žiadnu inhibíciu iných typov P450 izoenzýmov (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A a CYP2C19); pozri časť 4.5.
Vlastnosti
v
závislosti
od
pacientov
Starš
í
ľudia
: Ak sa levodopa podáva bez karbidopy a entakaponu, je jej absorpcia u starších
ľuďmivýraznejšia a eliminácia pomalšia v porovnaní s mladšími ľuďmi. Avšak po skombinovaní karbidopy a levodopy je absorpcia levodopy podobná medzi staršími ľuďmi a mladšími ľuďmi, ale AUC hodnoty sú stále 1,5-krát vyššie u starších ľudí, a to kvôli zníženej aktivite DDK a nižšiemu klírens vzhľadom na vek. Nie sú známe významné rozdiely v AUC hodnotách karbidopy alebo entakaponu medzi mladšími (45–64 rokov) a staršími ľuďmi (65–75 rokov).
Pohlavie: Biologická dostupnosť levodopy je významne vyššia u žien ako u mužov. Vo farmakokinetických štúdiách so Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orionm je biologická dostupnosť levodopy vyššia u žien ako u mužov, najmä kvôli rozdielom v telesnej hmotnosti, kým s karbidopou a entakaponom nie sú známe rozdiely vzhľadom na pohlavie.
Poškodeniefunkciepečene: Metabolizmus entakaponu je spomalený u pacientov s miernym až stredným poškodením funkcie pečene (stupnica Child-Pugh, trieda A a B) a to vedie k zvýšeniu koncentrácie entakaponu v plazme počas fázy absorpcie a eliminácie (pozri časti 4.2 a 4.3). Neboli hlásené osobitné štúdie farmakokinetiky karbidopy a levodopy u pacientov s poškodením funkcie pečene, odporúča sa však, aby sa Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion pacientom s miernym alebo stredným poškodením funkcie pečene podávalo s opatrnosťou.
Poškodeniefunkcieobličiek: Poškodenie funkcie obličiek nemá vplyv na farmakokinetiku entakaponu. Neboli hlásené osobitné štúdie farmakokinetiky levodopy a karbidopy u pacientov s poškodením funkcie obličiek. Je však možné, že bude nutné zvážiť dlhšie dávkovacie intervaly Levodopa/Cabidopa/Entacapone Orion u pacientov, ktorí dostávajú dialyzačnú liečbu (pozri časť 4.2).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje o levodope, karbidope a entakapone testované samostatne alebo v kombinácii a založené na konvenčných štúdiách farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovaných dávkach genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne zvláštne riziko pre ľudí. V štúdiách na toxicitu opakovaných dávok s entakaponom bola pozorovaná anémia, najpravdepodobnejšie kvôli schopnosti entakaponu tvoriť cheláty so železom. Ohľadom reprodukčnej toxicity entakaponu bolo pozorované zníženie hmotnosti plodu a mierne oneskorenie vývoja kostí u králikov vystavených systémovým hladinám v terapeutickom rozpätí. Levodopa a kombinácie karbidopy a levodopy spôsobili viscerálne a skeletálne malformácie králikov.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadrotablety:
Sodná soľ kroskarmelózy MagnéziumstearátKukuričný škrob Manitol (E421)
Povidón K30 (E1201)
Filmovávrstva:
Glycerol (85 percent) (E422) Hypromelóza Magnéziumstearát
Polysorbát 80
Červený oxid železitý (E172) SacharózaOxid titaničitý (E171)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti3 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanieTento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie
6.5 Druh obalu a obsah baleniaHDPE fľaše s bezpečnostným PP-uzáverom
Veľkosti balenia:
10, 30, 100, 130 a 175 tabliet.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciuNepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIOrion Corporation
Orionintie 1
FI-02200 Espoo
Fínsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLAEU/1/11/706/029-033
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIE REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 24. august 2011
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu