uridínmonofosfátu (dUMP) na deoxythymidínmonofosfát (dTMP), katalyzované thymidylátsyntetázou (TS). Pri nej dochádza k oxidácii THF na kyselinu dihydrolistovú (z hľadiska prenosu jednouhlíkových zvyškov inaktívnu). Spätnú redukciu kyseliny dihydrolistovej potom zabezpečuje dihydrofolátreduktáza (DHFR). Farmaká blokujúce kompetitívne DHFR (MTX, trimetoprim, pyrimetamín), inhibujú súčasne spätnú redukciu kyseliny dihydrolistovej a môžu viesť k vyčerpaniu zásob aktívnych THF. Podanie LV obnoví zásobu aktívnych THF, následne sa obnoví aj ich oxidácia na dihydrolistovú kyselinu. Ak koncentrácia tejto kyseliny dosiahne dostatočnú hladinu, potom vytesní inhibítory (MTX) z väzby na DHFR a obnoví celý cyklus kyseliny listovej vrátane jej redukcie na THF. Tento mechanizmus sa využíva pri liečbe malignít metotrexátom, ktorého cytostatický účinok závisí predovšetkým od doby expozície organizmu nadprahovými plazmatickými koncentráciami cytostatika, tj. koncentráciami
>5x10-8 M.
Podstatou zvýšenia účinku 5-FU je inhibícia thymidylátsyntetázy na základe kovalentnej väzby tohoto enzýmu s N5, N10 – methylen THF (vzniká intracelulárne konverziou z LV a má kľúčovú úlohu) a s 5- fluóro-2-deoxyuridín monofosfátom (FdUMP), ktorého materskou látkou je 5-FU. Tento ternárny komplex zabraňuje syntéze DNA.
Farmakokinetické údaje
LV sa v tele premieňa na aktívne endogénne foláty, z ktorých najvýznamnejším extracelulárnym folátom je 5-methyl THF. Konverzia je katalyzovaná 5-formyltetrahydrofolátcyklodehydrázou, prítomnou predovšetkým v pečeni a tiež v bunkách mukózy gastroinstestinálneho traktu a v leukocytoch. Rýchlosť tohoto deja závisí tiež od veľkosti dávky, so vzrastajúcou dávkou môže byť premena saturovaná. 5-metyl THF preniká do mozgovomiechového moku (na rozdiel od MTX). Po i.v. podaní LV dosahuje hladina 5-metyl THF v mozgovomiechovom moku maximum približne za hodinu. V dôsledku pomalej eliminácie sa tu môže vplyvom opakovaného systémového podania kumulovať a nežiaducim spôsobom znižovať účinok. Pre LV nebol popísaný genetický polymorfizmus v metabolizme. THF sú exkretované obličkami a zdá sa, že obličky majú v tomto zmysle dôležitú regulujúcu rolu.
Prípravky LV, používané v lekárskej praxi, sú racemické zmesi 1:1 D- a L-stereoizomérov 5- formyl- THF. Medzi stereoizomérmi LV (D- a L- formou) je rozdiel vo farmakodynamike aj v kinetike. Príčinou je nulová konverzia D- formy na THF (nie je teda splnená základná podmienka pre predpokladaný účinok), jej nízka distribúcia do tkanív a nízky renálny klírens. Je treba dodať, že snaha vyvinúť pre farmakoterapeutické účely samotnú L-formu LV sa nepreukázala byť zásadne prínosnou.
Indikácie
Liek LEUCOVORIN Ca LACHEMA 10 a 25 sa používa na parenterálnu liečbu v nasledujúcich indikáciách:
a. ako liek 2. voľby na liečbu megaloblastickej anémie s preukázaným deficitom kyseliny listovej (pri sprue, laktácii, deficite výživy, v detskom veku);
b. ako antagonista metotrexátu (MTX) na prevenciu a liečbu toxických účinkov cytostatika podávaného v nízkych dávkach (< 200 mg/m2, LDMTX) u chorých s psoriázou a reumatoidnou artritídou, pokiaľ ide o jedinca zo spomalenou elimináciou (zníženou exkrečnou funkciou obličiek). Iným mechanizmom navodenia toxických účinkov LDMTX (pre kumuláciu MTX v tele) môžu byť liekové interakcie medzi MTX a iným súčasne podávaným liekom (salicylátom).
Rovnako sa LV uplatňuje na prevenciu a liečbu intoxikácie metotrexátom používaného v stredných a predovšetkým vysokých dávkach pri liečbe akútnej lymfoblastickej leukémie (najmä v detskom veku) a iných malignít.
c. v kombinácii s 5-fluórouracilom (5-FU) LV zvyšuje cytostatický účinok 5-FU tým, že sa podieľa na priamej inhibícii thymidylátsyntetázy (tvorí spolu s ňou ternárny komplex).
Dôsledkom je inhibícia syntézy DNA (biochemická modulácia účinku 5-FU). Kombinácia je indikovaná predovšetkým u chorých s pokročilou formou ochorenia. Biomodulácia účinku 5-FU pomocou LV znamená významné zvýšenie frekvencie odpovede na adjuvantnú aj paliatívnu liečbu, doposiaľ menší benefit prináša z hľadiska doby prežitia. Určitý prínos liečby 5-FU/LV bol pozorovaný tiež u chorých s nádormi hlavy, krku a i.
Kontraindikácie
Perniciózne a iné anémie spôsobené deficitom vitamínu B12, kedy podanie kyseliny listovej alebo LV
môže viesť k hematologickej remisii, ale súčasne k progresii neurologických zmien.
Pretože chýbajú príslušné údaje, je možné aplikovať LV gravidným ženám a počas laktácie len v naliehavých prípadoch.
Nežiaduce účinky
Nežiaduce účinky v monoterapii sú zriedkavé. Je treba uvažovať o alergii, môže sa objaviť nauzea a vracanie. U pacientov s vysokou malignitou ochorenia môže samotný LV urýchliť priebeh patologického procesu, ak je nesprávne podávaný (vysoké a početné dávky v krátkych časových odstupoch). Rescue je nedostatočná, ak sa podávanie LV vysadí skoro po ukončení i.v. infúzie MTX. Kombinácia 5-FU/LV prináša najčastejšie farmakoterapeutické komplikácie v podobe stomatitídy, leukopénie a hnačiek. Ďalej boli popísané konjunktivitídy, nauzea a vracanie, únava, alopécia. Atypická dermatologická manifestácia bola popísaná ako hand-foot syndróm (približne u polovice liečených subjektov), ktorý možno hodnotiť nasledovne:
1.st. - dysestézia a parestézia objavujúce sa na rukách a nohách.
2.st. - ťažkosti pri chôdzi a pri ručnej manipulácii (uchopenie predmetov), erytém.
3.st. - bolestivé erytémy a opuchy dlaní, chodidiel a okolia nechtov.
4.st. deskvamácia a ulcerácia postihnutého tkaniva sprevádzaná intenzívnou bolesťou. Syndróm sa vyskytuje častejšie u osôb s predchádzajúcou liečbou 5-FU alebo 5-FU/LV, alebo ak bol 5-FU podávaný dlhodobo i.v. infúziou. Vysvetľuje sa kumuláciou 5-FU v koži. Podľa závažnosti klinického
stavu vyžaduje zníženie dávky 5-FU/LV až vysadenie liečby a prechod na inú cytostatickú chemoterapiu.
Ako ďalšia komplikácia bola popísaná neutropenická enterokolitída (klinicky: horúčka, difúzna bolesť brucha, hnačky, pri ťažkom postihnutí príznaky sepsy; fyzikálne: palpačná citlivosť až bolesť v pravom dolnom kvadrante; laboratórne: neutropénia, hyperbilirubinémia). V ťažkých prípadoch dominuje hypotenzia a septický stav. Ochorenie s ľahším priebehom vyžaduje antibiotickú liečbu so širokým spektrom (vrátane liečby voči anaeróbom), ťažké prípady chirurgické riešenie. Pri použití nízkej dávky i.v. LV a krátkej i.v. infúzie 5-FU v 5-dňovom cykle bola v jednej zo štúdií zaznamenaná u väčšiny chorých hypokalcémia. LV sú pripisované tiež kŕče centrálneho pôvodu.
Interakcie
LV je antidotum (antagonista) methotrexátu a ďalších inhibítorov dihydrofolátreduktázy (DHFR)- trimetrexátu, trimetoprimu a pyrimetamínu. Vyššie dávky LV môžu podstatne redukovať účinky týchto antifolátov. Podobne môžu znížiť antiepiletický účinok fenobarbitalu, fenytoínu a primidónu. Interakcia s potravou nebola testovaná. Vzhľadom na chemickú nestabilitu nesmú byť roztoky calcii folinas miešané s infúznymi roztokmi obsahujúcimi hydrogénuhličitan.
Dávkovanie a spôsob podávania
a. Na liečbu megaloblastickej anémie s preukázaným deficitom kyseliny listovej sa LV podáva v dávke 5 – 15 mg/deň per os, alebo parenterálne po dobu 10 – 15 dní. Jedná sa o liek 2. voľby (liekom 1. voľby je kyselina listová). Pri dostatočnej odpovedi na liečbu je možné dávku znížiť s prihliadnutím na krvný obraz a klinický stav.
b. Pri liečbe toxických účinkov nízkych dávok MTX dávka LV závisí od toxických prejavov. Priemerne sa podáva 3-10 mg LV 1-2 krát denne i.m. do úpravy zmien.
Stredné a vysoké dávky cytostatika je možné použiť len s ochranou zdravých buniek (rescue) zaisťovanou LV. Dávkovacia schéma LV sa riadi plazmatickými koncentráciami MTX monitorovanými v priebehu podávania MTX. Využitie LV je nasledujúce:
U pacientov s normálnou elimináciou MTX sa LV podáva začínajúc 36-48 hod. od začiatku infúzie v dávke 10-15 mg/m2 v 6 hod. intervaloch. Počiatočné dávky sa aplikujú obvykle i.v., následné per os. Začiatok aplikácie aj počet dávok LV závisí od veľkosti dávky MTX. Ak do 24 hod. od ukončenia aplikácie LV neklesne plazmatická koncentrácia MTX pod prah toxicity (5x10-8 mol/l), odporúčajú niektoré autority obnovenie dávky rescue.
V prípade, že sa v postinfúznom období spomalí eliminácia MTX, môže byť pacient vystavený vysokému riziku toxicity. V takých prípadoch je potrebné dávkovanie LV individualizovať, tj. intervaly medzi podaniami LV skrátiť na 3 hod. a jeho dávky voliť podľa plazmatických koncentrácií MTX (postup sa riadi protokolom). Ukončenie rescue LV indikuje pokles plazmatickej koncentrácie MTX pod prah toxicity (5x10-8 mol/l).'
Ak príde v priebehu infúzie k zlyhaniu funkcie obličiek, je nutné (bezprostredne po kontrole renálnej funkcie) začať aplikáciu LV vo vysokých dávkach (až 1 g/m2 v 6 hod. intervaloch), a to i za cenu redukcie cytostatického účinku MTX. Aby bol zaistený ochranný účinok LV, je žiaduce dosiahnuť redukciu plazmatických koncentrácií MTX pod hodnotu 10-5 mol/l. Za týmto účelom sa odporúča kombinácia hemodialýzy s hemoperfúziou.
c. V kombinácii s 5-fluórouracilom predchádza aplikácia LV podaniu cytostatika alebo je s ním súbežná. Bolo vyskúšané veľa rôznych kombinácií. V podstate sa používajú dva prístupy usporiadané do cyklov. Prvým je podanie nízkej až vysokej dávky LV (20-200 mg/m2/deň) s 5-FU (300-600 mg/m2/deň) ako i.v. bolus, alebo cestou krátkodobej infúzie, a to v 5 po sebe nasledujúcich dňoch opakovane po 4 až 5 týždňoch. Druhým prístupom je vysokodávkovaný LV s kombináciou s vysokodávkovaným 5-FU (v gramových dávkach) v i.v. kontinuálnej infúzii/týždeň alebo dlhšie. Recentné dávkovacie režimy využívajú kombinácie obidvoch predchádzajúcich. Určitou výhodou režimu založeného na i.v. kontinuálnej infúzii je predĺženie expozície organizmu za zníženej myelotoxicity a mukozitídy, častejšie sa však pozoruje hand-foot syndróm.
Obsah liekovky LEUCOVORIN Ca LACHEMA 10 sa rozpustí pridaním 1 ml vody na injekciu. Obsah liekovky LEUCOVORIN Ca LACHEMA 25 sa rozpustí pridaním 2,5 ml vody na injekciu.
V oboch prípadoch vzniknú zhodné roztoky, ktoré obsahujú 10 mg leukovorínu a 8 mg chloridu sodného v 1 ml roztoku. Je možné ich ľubovoľne miešať pre dosiahnutie potrebnej dávky leukovorínu. Roztok pripraviť tesne pred použitím.
Špeciálne upozornenia
Parenterálnemu podaniu LV by sa mala dať prednosť pred podaním tabliet u chorých s malabsorpčným syndrómom alebo inými poruchami gastrointestinálneho traktu (vracanie, hnačky, subileus, alkoholizmus a i.), kedy nie je možné zaručiť náležitú absorpciu. Ďalej je parenterálne podanie vhodné tam, kde je potrebné podať vyššiu jednorazovú dávku (>20 mg/m2 u detí a >30 mg
/m2 u dospelých). V týchto prípadoch so stúpajúcou dávkou klesá miera biologickej dostupnosti LV a plazmatické koncentrácie jeho aktívnej formy 5-methyl THF (v dôsledku saturácie mechanizmu absorpcie a konverzie na 5-methyl THF).
Pokiaľ je LV indikovaný ako rescue pri stredných alebo vysokých dávkach MTX, potom je potrebné, aby farmakoterapiu riadil lekár so špeciálnymi skúsenosťami v danej oblasti za podpory odborného tímu a využitia vybavenia nevyhnutného k zaisteniu bezpečnosti liečby (pre kontinuálne monitorovanie plazmatických koncentrácií MTX na konci i.v.infúzie a v postinfúznom období, pre kontrolu funkcie obličiek a i.).
Používanie v gravidite a počas laktácie
Štúdie na králikoch a potkanoch, pri použití 50-násobku dávok prichádzajúcich do úvahy vo farmakoterapii, nepreukázali žiadne poškodenie plodu. Pretože príslušné údaje pre ľudskú populáciu chýbajú, je možné predpisovať LV gravidným ženám len v naliehavých prípadoch. Podobne chýbajú údaje o možnej priestupnosti LV do materského mlieka. Aj v tomto prípade je nutné postupovať opatrne.
Predávkovanie
Predávkovanie v zmysle intoxikácie nie je vzhľadom na zanedbateľnú toxicitu tohto derivátu endogénnych folátov známe.
Varovanie
Liek nesmie byť používaný po uplynutí času použiteľnosti vyznačenom na obale.
Balenie
10 liekoviek LEUCOVORIN Ca LACHEMA 10 alebo 25
1 liekovka LEUCOVORIN Ca LACHEMA 10 alebo 25
Uchovávanie
LEUCOVORIN Ca LACHEMA 10 a 25 musí byť skladovaný v pôvodných obaloch v suchu pri teplote do 250 C. Chráňte pred svetlom.
Po rozpustení a nariedení ihneď spotrebovať.
Chemická a fyzikálna stabilita lieku po nariedení do infúzie bola preukázaná počas 24 hodín pri teplote 250 C, chránené pred svetlom.
Z mikrobiologického hľadiska má byť roztok použitý okamžite. Ak nie je použitý ihneď, čas a podmienky uchovávania lieku po rozpustení a nariedení pred aplikáciou sú v zodpovednosti užívateľa a čas by nemal byť dlhší ako 24 hodín pri teplote 2-80 C, pokiaľ rozpustenie a nariedenie nebolo urobené pri kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach.
Dátum poslednej revízie textu
Október 2005