LETROZOLE PHARMACENTER 2,5 MG tbl flm 60x2,5 mg (blis. PVC/Al)

interakcií s cimetidínom a warfarínom ukázali, že súbežné užívanie letrozolu s týmito liečivami nevedie ku klinicky významným liekovým interakciám.

Okrem toho, po preskúmaní údajov z databázy klinických skúšaní sa nepreukázali klinicky významné interakcie s inými bežne predpisovanými liekmi.

Doposiaľ nie sú klinické skúsenosti s použitím letrozolu v kombinácii s inými protinádorovými látkami.

Letrozol inhibuje in vitro izoenzým 2A6 a mierne aj 2C19 cytochrómu P450. CYP2A6 a CYP3A4 nezohrávajú významnú úlohu v metabolizme liečiv. Z tohto dôvodu je potrebná opatrnosť pri súbežnom podávaní liečiv, ktorých eliminácia závisí hlavne od týchto izoenzýmov a ktoré majú úzky terapeutický index.


4.6 Gravidita a laktácia

Ženy v perimenopauze alebo vo fertilnom veku
Pred začiatkom liečby letrozolom má lekár vysvetliť pacientke nevyhnutnosť vykonať tehotenský test a ženám vo fertilnom veku (t.j. ženám v perimenopauze alebo na začiatku postmenopauzy) má odporučiť vhodnú kontraceptívnu metódu, pokiaľ sa postmenopauzálny stav jednoznačne nepotvrdí (pozri časti 4.4 a 5.3).

Gravidita
Letrozol je kontraindikovaný v gravidite (pozri časti 4.3 a 5.3).

Laktácia
Letrozol je kontraindikovaný počas laktácie (pozri časť 4.3).


4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlo a obsluhovať stroje

Počas liečby letrozolom sa pozorovala únava a závraty a menej často bola hlásená somnolencia. Preto sa pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov odporúča opatrnosť.


4.8 Nežiaduce účinky

Letrozol bol vo všeobecnosti dobre znášaný vo všetkých štúdiách v rámci liečby pokročilého karcinómu prsníka prvej línie a druhej línie ako aj v adjuvantnej liečbe včasného štádia karcinómu prsníka. Nežiaduce reakcie sa vyskytli približne u jednej tretiny pacientok liečených letrozolom kvôli metastázam, u približne 70 – 75 % pacientok pri adjuvantnej liečbe (v oboch skupinách – letrozol aj tamoxifén) a u približne 40 % pacientok pri dlhodobej adjuvantnej liečbe (v oboch skupinách – letrozol aj placebo). Vo všeobecnosti sú pozorované nežiaduce reakcie prevažne mierne až stredne závažné. Väčšinu nežiaducich reakcií môžno pripísať normálnym farmakologickým následkom deficitu estrogénov (napr. návaly tepla).

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami v klinických štúdiách boli návaly tepla, artralgia, nauzea a únava. Viaceré nežiaduce reakcie možno pripísať normálnym farmakologickým následkom deficitu estrogénov (napr. návaly tepla, alopécia a vaginálne krvácanie).

Po štandardnej adjuvantnej liečbe tamoxifénom bol na základe sledovania – s mediánom 28 mesiacov – zaznamenaný významne častejší výskyt nežiaducich udalostí v skupine s letrozolom oproti placebu , a to bez ohľadu na kauzalitu: návaly tepla (50,7 % oproti 44,3 %), artralgia/artritída (28,5 % oproti 23,2 %) a myalgia (10,2 % oproti 7,0 %). Väčšina týchto nežiaducich udalostí sa pozorovala v priebehu prvého roku liečby. U pacientok liečených letrozolom v porovaní so skupinou s placebom, bol výskyt osteoporózy a fraktúr kostí vyšší, ale nie významný (7,5 % oproti 6,3 % a 6,7 % oproti 5,9 %).

V aktualizovanej analýze dlhodobej adjuvantnej liečby, s mediánom dĺžky liečby 47 mesiacov pre letrozol a 28 mesiacov pre placebo, boli v skupine s letrozolom v porovnaní so skupinou s placebom hlásené významne častejšie nasledujúce nežiaduce udalosti, a to bez ohľadu na kauzalitu: návaly tepla (60,3 % oproti 52,6 %), artralgia/artritída (37,9 % oproti 26,8 %) a myalgia (15,8 % oproti 8,9 %). Väčšina týchto nežiaducich udalostí bola pozorovaná v priebehu prvého roku liečby. U pacientok užívajúcich placebo, ktoré prešli do skupiny s letrozolom sa pozorovala podobná schéma celkových nežiaducich reakcií. U pacientok, ktoré užívali letrozol, bol výskyt osteoporózy a fraktúr kostí, v ktoromkoľvek čase po randomizácii, vyšší oproti skupine s placebom (12,3 % oproti 7,4 % a 10,9 % oproti 7,2 %). U pacientok, ktoré prešli na liečbu letrozolom, bola – v ktoromkoľvek čase po zmene liečby - novodiagnostikovaná osteoporóza hlásená u 3,6 % pacientok, zatiaľ čo fraktúra kostí bola hlásená u 5,1 % pacientok.

Pri adjuvantnej liečbe – v ktoromkoľvek čase po randomizácii – sa v skupine s letrozolom oproti skupine s tamoxifénom vyskytli nasledujúce nežiaduce udalosti, a to bez ohľadu na kauzalitu: tromboembolické príhody (1,5 % oproti 3,2 %, p < 0,001), angina pectoris (0,8 % oproti 0,8 %), infarkt myokardu (0,7 % oproti 0,4 %) a zlyhanie srdca (0,9 % oproti 0,4 %, p = 0,006).

Nasledovné nežiaduce reakcie letrozolu, uvedené v tabuľke 1, boli hlásené z klinických štúdií a postmarketingového sledovania.

Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa frekvenie výskytu, v poradí klesajúcej závažnosti a s použitím nasledujúcej konvencie:
veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) vrátane ojedinelých hlásení.

Tabuľka 1


4.9 Predávkovanie

Boli zaznamenané ojedinelé prípady predávkovania letrozolom.

Špecifická liečba v prípade predávkovania nie je známa. Liečba má byť symptomatická a podporná.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory enzýmov.
ATC kód: L02B G04

Nesteroidný inhibítor aromatázy (inhibítor biosyntézy estrogénov); antineoplastická látka.

Farmakodynamické účinky
Odstránenie estrogénom sprostredkovaných stimulačných účinkov na rast je predpokladom odpovede nádoru na liečbu v prípade, keď rast nádorového tkaniva závisí od prítomnosti estrogénov a keď sa používa endokrinná liečba. U postmenopauzálnych žien sú estrogény tvorené hlavne pôsobením enzýmu aromatázy, ktorá premieňa nadobličkové androgény – predovšetkým androsténdión a testosterón – na estrón a estradiol. Supresia biosyntézy estrogénov v periférnych tkanivách a v samotnom nádorovom tkanive sa preto dá dosiahnuť špecifickou inhibíciou aromatázy.

Letrozol je nesteroidný inhibítor aromatázy. Inhibuje aromatázu kompetitívnou väzbou na hém cytochrómu P 450 aromatázy, čo má za následok zníženie biosyntézy estrogénov vo všetkých tkanivách, kde sa nachádza.

U zdravých postmenopauzálnych žien znižujú jednorazové dávky 0,1 mg, 0,5 mg a 2,5 mg letrozolu sérové hladiny estrónu o 75 – 78 % a estradiolu o 78 % oproti východiskovým hodnotám. Maximálny pokles sa dosiahne za 48 – 78 hodín.

U postmenopauzálnych pacientok s pokročilým karcinómom prsníka znížia dávky 0,1 ‑ 5 mg plazmatickú koncentráciu estradiolu, estrónu a estrónsulfátu u všetkých liečených pacientok o 75 – 95 % oproti východiskovým hodnotám. Pri dávkach 0,5 mg a vyšších sú viaceré hodnoty estrónu a estrónsulfátu pod hranicou detekcie, čo naznačuje, že týmito dávkami sa dosiahne vyššia supresia estrogénov. Supresia tvorby estrogénov pretrvávala u všetkých takýchto pacientok počas celej liečby.

Letrozol je v inhibícii činnosti aromatázy veľmi špecifický. Porucha tvorby steroidov v nadobličkách sa nepozorovala. U postmenopauzálnych pacientok liečených dennými dávkami letrozolu 0,1 – 5 mg sa nezistili žiadne klinicky významné zmeny v hodnotách plazmatických koncentrácií kortizolu, aldosterónu, 11-deoxykortizolu, 17-hydroxyprogesterónu a ACTH alebo aktivity renínu v plazme. ACTH stimulačný test vykonaný po 6 a 12 týždňoch liečby dennými dávkami 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg a 5 mg nenaznačil žiadny útlm tvorby aldosterónu ani kortizolu. Suplementácia glukokortikoidov a mineralokortikoidov preto nie je potrebná.

Nezaznamenali sa žiadne zmeny plazmatických koncentrácií androgénov (androsténdiónu a testosterónu) u zdravých postmenopauzálnych žien po jednorazových dávkach 0,1 mg, 0,5 mg a 2,5 mg letrozolu alebo plazmatických koncentrácií androsténdiónu u postmenopauzálnych pacientok liečených dennými dávkami 0,1 - 5 mg, čo naznačuje, že blokáda biosyntézy estrogénov nevedie ku kumulácii androgénnych prekurzorov. Plazmatické hladiny LH a FSH, ani funkcia štítnej žľazy (stanovená testom na vychytávanie TSH, T₄ a T₃), nie sú letrozolom u pacientok ovplyvnené.

Adjuvantná liečba
V multicentrickej, dvojito zaslepenej klinickej štúdii bolo randomizovaných viac ako 8 000 postmenopauzálnych žien s resekovaným receptorovo pozitívnym karcinómom prsníka vo včasnom štádiu do jedného z nasledujúcich variantov liečby:

Variant 1:
A: 5-ročná liečba tamoxifénom
B: 5-ročná liečba letrozolom
C: 2-ročná liečba tamoxifénoms následnou 3-ročnou liečbou letrozolom
D: 2-ročná liečba letrozolom s následnou 3-ročnou liečbou tamoxifénom

Variant 2:
A: 5-ročná liečba tamoxifénom
B: 5-ročná liečba letrozolom

Údaje v tabuľke 2 predstavujú výsledky monitorovania skupín v rámci každého náhodne prideleného variantu liečby a údaje získané do 30 dní po prechode na inú liečbu u dvoch skupín, kde došlo k zmene liečby. Analýza monoterapie v porovnaní so sekvenčnou endokrinnou liečbou sa vykoná po dosiahnutí potrebného počtu udalostí.

Medián dĺžky sledovania pacientok bol 26 mesiacov, 76 % pacientok bolo sledovaných viac ako 2 roky a 16 % (1252 pacientok) 5 rokov a dlhšie.

Primárnym cieľovým ukazovateľom klinického skúšania bolo prežívanie bez príznakov ochorenia (DFS), ktoré bolo definované ako čas od randomizácie do najbližšej udalosti, ktorou bola lokoregionálna alebo vzdialená recidíva (metastázy) primárneho ochorenia, rozvoj invazívneho kontralaterálneho karcinómu prsníka, vznik druhého primárneho nádoru mimo prsníka alebo smrť z akýchkoľvek príčin bez predchádzajúcej udalosti súvisiacej s nádorom. Letrozol znížil riziko recidívy v porovnaní s tamoxifénom o 19 % (hazard ratio/pomer rizík/HR 0,81; p = 0,003). Podiel DFS po 5 rokoch bol 84,0 % u pacientok liečených letrozolom a 81,4 % tamoxifénom. Zlepšenie DFS pri liečbe letrozolom sa pozoruje už po 12 mesiacoch a pretrváva po viac ako 5 rokoch. Letrozol tiež významne znížil riziko recidívy v porovnaní s tamoxifénom, či už predtým bola podaná adjuvantná chemoterapia (HR 0,72; p = 0,018), alebo nie (HR 0,84; p = 0,044).

V rámci sekundárneho cieľového ukazovateľa, ktorým bolo celkové prežívanie, bolo hlásených spolu 358 úmrtí (166 pri letrozole a 192 pri tamoxiféne). Z pohľadu celkového prežívania nebol medzi oboma druhmi liečby významný rozdiel (HR 0,86; p = 0,15). Prežívanie bez vzdialeného ochorenia (vzdialené metastázy), náhradný ukazovateľ za celkové prežívanie, sa významne líšilo v celom súbore (HR 0,73; p = 0,001), aj vo vopred špecifikovaných stratifikovaných podskupinách. V porovnaní s tamoxifénom letrozol významne znížil riziko systémového zlyhania o 17 % (HR 0,83; p = 0,02).

Letrozol síce znížil riziko výskytu kontralaterálneho karcinómu prsníka, rozdiel vo výsledku však nebol štatisticky významný (HR 0,61; p=0,09). Explanatórna analýza DFS podľa stavu uzlín ukázala, že letrozol bol oproti tamoxifénu štatisticky významne účinnejší v znižovaní rizika recidívy u pacientok s pozitívnymi uzlinami (HR 0,71; 95 % interval spoľahlivosti/confidence interval/CI 0,59; 0,85; p = 0,0002), zatiaľ čo u pacientok s negatívnymi uzlinami nebol rozdiel medzi oboma druhmi liečby štatisticky významný (HR 0,98; 95 % CI 0,77; 1,25; p = 0,89). Tento znížený prínos liečby u pacientok s negatívnymi uzlinami bol potvrdený explanatórnou analýzou interakcií (p = 0,03).

U pacientok užívajúcich letrozol sa v porovnaní s tamoxifénom pozoroval nižší počet sekundárnych malignít (1,9 % oproti 2,4 %). Najmä výskyt karcinómu endomentria bol pri liečbe letrozolom oproti liečbe tamoxifénom nižší (0,2 % oproti 0,4 %).

Výsledky sú zhrnuté v tabuľkách 2 a 3. Analýzy zhrnuté v tabuľke 4 sa netýkajú dvoch sekvenčne liečených podskupín prvého variantu randomizácie, t.j. týkajú sa len podskupín liečených monoterapiou.

Tabuľka 2: Prežívanie bez príznakov ochorenia (DFS) a celkové prežívanie (ITT populácia)

	letrozol n = 4003	tamoxifén n = 4007	Hazard ratio (95 % CI)1	p2
Prežívanie bez príznakov ochorenia (primárny cieľový ukazovateľ) - udalosti (definícia podľa protokolu, celkovo)	351	428	0,81 (0,70; 0,93)	0,0030
Prežívanie bez vzdialeného ochorenia (metastázy) (sekundárny cieľový ukazovateľ)	184	249	0,73 (0,60; 0,88)	0,0012
Celkové prežívanie (sekundárny cieľový ukazovateľ) - počet úmrtí (celkovo)	166	192	0,86 (0,70; 1,06)	0,1546
Prežívanie bez systémových príznakov (sekundárny cieľový ukazovateľ)	323	383	0,83 (0,72; 0,97)	0,0172
Kontralaterálny karcinóm prsníka (invazívny) (sekundárny cieľový ukazovateľ)	19	31	0,61 (0,35; 1,08)	0,0910
1 CI = confidence interval, interval spoľahlivosti 2 log-rank test, stratifikovaný podľa zvoleného variantu randomizácie a použitia predchádzajúcej adjuvantnej chemoterapie

Tabuľka 3: Prežívanie bez príznakov ochorenia (DFS) a celkové prežívanie podľa stavu uzlín a predchádzajúcej adjuvantnej chemoterapie (ITT populácia)

		Pomer rizika (95 % CI)1		p2
Prežívanie bez príznakov ochorenia:
Stav uzlín - Pozitívny - Negatívny		0,71 (0,59; 0,85) 0,98 (0,77; 1,25)		0,0002 0,8875
Predchádzajúca adjuvantná chemoterapia - Áno - Nie		0,72 (0,55; 0,95) 0,84 (0,71; 1,00)		0,0178 0,0435
Celkové prežívanie:
Stav uzlín - Pozitívny - Negatívny		0,81 (0,63; 1,05) 0,88 (0,59; 1,30)		0,1127 0,5070
Predchádzajúca adjuvantná chemoterapia - Áno - Nie		0,76 (0,51; 1,14) 0,90 (0,71; 1,15)		0,1848 0,3951
Prežívanie bez vzdialeného ochorenia:
Stav uzlín - Pozitívny - Negatívny		0,67 (0,54; 0,84) 0,90 (0,60; 1,34)		0,0005 0,5973
Predchádzajúca adjuvantná chemoterapia - Áno - Nie		0,69 (0,50; 0,95) 0,75 (0,60; 0,95)		0,0242 0,0184
1 CI = confidence interval, interval spoľahlivosti 2 Coxov model hladiny významnosti

Tabuľka 4: Hlavná primárna analýza - cieľové ukazovatele účinnosti v randomizovaných skupinách liečených monoterapiou (ITT populácia)

Cieľový ukazovateľ	Variant	Štatistické hľadisko	letrozol	tamoxifén
Prežívanie bez príznakov ochorenia (primárny cieľový ukazovateľ, definícia podľa protokolu)	1	Udalosti / n	100 / 1546	137 / 1548
		HR1 (95 % CI2), p3	0,73 (0,56; 0,94), 0,0159
	2	Udalosti / n	177 / 917	202 / 911
		HR (95 % CI), p	0,85 (0,69; 1,04), 0,1128
	Celkovo	Udalosti / n	277 / 2463	339 / 2459
		HR (95 % CI), p	0,80 (0,68; 0,94), 0,0061
Prežívanie bez príznakov ochorenia (okrem sekundárnych malignít	1	Udalosti / n	80 / 1546	110 / 1548
		HR (95 % CI), p	0,73 (0,54; 0,97), 0,0285
	2	Udalosti / n	159 / 917	187 / 911
		HR (95 % CI), p	0,82 (0,67; 1,02), 0,0753
	Celkovo	Udalosti / n	239 / 2463	297 / 2459
		HR (95 % CI), p	0,79 (0,66; 0,93), 0,0063
Prežívanie bez vzdialeného ochorenia (sekundárny cieľový ukazovateľ)	1	Udalosti / n	57 / 1546	72 / 1548
		HR (95 % CI), p	0,79 (0,56; 1,12), 0,1913
	2	Udalosti / n	98 / 917	124 / 911
		HR (95 % CI), p	0,77 (0,59; 1,00), 0,0532
	Celkovo	Udalosti / n	155 / 2463	196 / 2459
		HR (95 % CI), p	0,78 (0,63; 0,96), 0,0195
Celkové prežívanie (sekundárny cieľový ukazovateľ)	1	Udalosti / n	41 / 1546	48 / 1548
		HR (95 % CI), p	0,86 (0,56; 1,30), 0,4617
	2	Udalosti / n	98 / 917	116 / 911
		HR (95 % CI), p	0,84 (0,64; 1,10), 0,1907
	Celkovo	Udalosti / n	139 / 2463	164 / 2459
		HR (95 % CI), p	0,84 (0,67; 1,06), 0,1340

¹ HR = hazard ratio, pomer rizík
² CI = confidence interval, interval spoľahlivosti
³  hodnota p vychádza z log‑rank testu stratifikovaného podľa adjuvantnej chemoterapie pre každý náhodne priradený variant liečby a podľa náhodne priradeného variantu liečby a adjuvantnej chemoterapie pre celkovú analýzu

Medián dĺžky liečby (populácia pre analýzu bezpečnosti) bol 25 mesiacov, 73 % pacientok bolo liečených dlhšie ako 2 roky, 22 % pacientok dlhšie ako 4 roky. Medián dĺžky sledovania bol u oboch – letrozolu aj tamoxifénu – 30 mesiacov.

Nežiaduce udalosti, pravdepodobne súvisiace so skúšaným liekom, sa zaznamenali u 78 % pacientok liečených letrozolom v porovnaní so 73 % pacientok liečených tamoxifénom. Najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce udalosti pri liečbe letrozolom boli návaly tepla, nočné potenie, artralgia, zvýšenie telesnej hmotnosti a nauzea. Z týchto nežiaducich udalostí sa len artralgia vyskytovala významne častejšie pri liečbe letrozolom ako pri liečbe tamoxifénom (20 % oproti 13 %). Liečba letrozolom bola spojená s vyšším rizikom výskytu osteoporózy (2,2 % oproti 1,2 % pri tamoxiféne). Celkový počet kardiovaskulárnych/cerebrovaskulárnych príhod, bez ohľadu na kauzalitu, hlásený v ktoromkoľvek čase po randomizácii, bol u pacientok v oboch liečených skupinách podobný (10,8 % pri letrozole, 12,2 % pri tamoxiféne). Z toho boli tromboembolické príhody hlásené významne menej často pri liečbe letrozolom (1,5 %) ako pri liečbe tamoxifénom (3,2 %) (p < 0,001), zatiaľ čo zlyhanie srdca bolo hlásené významne častejšie pri liečbe letrozolom (0,9 %) ako pri liečbe tamoxifénom (0,4 %) (p = 0,006). U pacientok, ktorých východiskové hodnoty celkového sérového cholesterolu boli v referenčnom rozpätí, sa zvýšenie celkového sérového cholesterolu nad 1,5‑násobok hornej hranice referenčného rozpätia (ULN) pozorovalo u 5,4 % pacientok v skupine s letrozolom oproti 1,1 % pacientok v skupine s tamoxifénom.

Dlhodobá adjuvantná liečba

V multicentrickej, dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii, ktorá sa vykonala u viac ako 5 100 postmenopauzálnych pacientok s primárnym karcinómom prsníka s pozitívnym alebo neznámym stavom receptorov, bola pacientkám bez príznakov ochorenia po ukončení adjuvantnej liečby tamoxifénom (4,5‑ až 6‑ročnej) náhodne priradená buď liečba letrozolom alebo liečba placebom.

Primárna analýza vykonaná s mediánom dĺžky sledovania približne 28 mesiacov (25 % pacientok bolo sledovaných minimálne 38 mesiacov) ukázala, že letrozol znížil riziko recidívy v porovnaní s placebom o 42 % (HR 0,58; p = 0,00003). Štatisticky významný prínos pre DFS v prospech letrozolu sa pozoroval bez ohľadu na stav uzlín ‑ negatívny stav uzlín: HR 0,48; p = 0,002; pozitívny stav uzlín: HR 0,61; p = 0,002.

V rámci sekundárneho cieľového ukazovateľa, ktorým bolo celkové prežívanie, bolo hlásených celkovo 113 úmrtí (51 pri liečbe letrozolom, 62 pri liečbe placebom). Rozdiel v celkovom prežívaní nebol medzi liečbami celkovo významný (HR 0,82; p = 0,29).
Následne štúdia pokračovala nezaslepeným spôsobom a pacientky v placebo skupine mohli prejsť do skupiny s letrozolom, ak si to želali. Po odslepení štúdie sa viac ako 60 % pacientok v placebo skupine rozhodlo prejsť na liečbu letrozolom (t.j. neskorá populácia v dlhodobej adjuvantnaj liečbe). Pacientky zo skupiny s placebom, ktoré prešli na liečbu letrozolom boli bez adjuvantej liečby tamoxifénom počas doby s mediánom 31 mesiacov (rozpätie 14 až 79 mesiacov).

Aktualizované analýzy podľa liečebného zámeru (intent-to-treat analyses) sa vykonali s mediánom dĺžky sledovania 49 mesiacov. V skupine s letrozolom bolo najmenej 30 % pacientok sledovaných 5 rokov a 59 % najmenej 4 roky. Letrozol v tejto aktualizovanej analýze DFS významne znížil riziko recidívy karcinómu prsníka v porovnaní s placebom (HR 0,68; 95 % CI 0,55; 0,83; p = 0,0001). Letrozol tiež významne znížil pravdepodobnosť nového invazívneho kontralaterálneho karcinómu prsníka o 41 % v porovnaní s placebom (pomer šancí 0,59; 95 % CI 0,36; 0,96; p = 0,03). Rozdiel v prežívaní bez vzdialeného ochorenia alebo v celkovom prežívaní nebol významný.

Aktualizované výsledky (medián dĺžky sledovania bol 40 mesiacov) čiastkovej štúdie (zúčastnilo sa jej 226 pacientok) overujúcej denzitu kostných minerálov (bone mineral density, BMD) preukázali, že po 2 rokoch došlo u pacientok liečených letrozolom k väčšiemu poklesu BMD v celej bedrovej oblasti oproti východiskovej hodnote (medián poklesu 3,8 % BMD v bedrovej oblasti oproti mediánu poklesu 2,0 % v skupine s placebom (p = 0,012; po úprave vzhľadom na použitie bisfosfonátov p = 0,018). U pacientok liečených letrozolom došlo k väčšiemu, aj keď štatisticky nevýznamnému, poklesu BMD v oblasti lumbálnej chrbtice.'

V čiastkovej štúdii overujúcej BMD bola povinná súbežná suplementácia kalciom a vitamínom D.

Aktualizované výsledky (medián dĺžky sledovania bol 50 mesiacov) čiastkovej štúdie overujúcej hodnoty lipidov (zúčastnilo sa jej 347 pacientok) nepreukázali medzi skupinou s letrozolom a skupinou s placebom významný rozdiel v hodnote celkového cholesterolu ani v hodnote akejkoľvek lipidovej frakcie.

Aktualizovaná analýza hlavnej štúdie ukázala, že kardiovaskulárne nežiaduce príhody boli počas liečby hlásené u 11,1 % pacientok v skupine s letrozolom oproti 8,6 % pacientok v skupine s placebom. Tieto príhody zahŕňali infarkt myokardu (letrozol 1,3 %, placebo 0,9 %); angínu pectoris vyžadujúcu chirurgickú intervenciu (letrozol 1,0 %, placebo 0,8 %), novovzniknutú alebo zhoršujúcu sa anginu pectoris (letrozol 1,7 % oproti placebu 1,2 %), tromboembolické príhody (letrozol 1,0 %, placebo 0,6 %) a cerebrovaskulárne príhody (letrozol 1,7 % oproti placebu 1,3 %).

V súhrnných výsledkoch celkových fyzických a mentálnych parametrov sa nepozorovali žiadne významné rozdiely, čo celkovo poukazuje na to, že letrozol v porovnaní s placebom nezhoršuje kvalitu života.

Rozdiely súvisiace s liečbou sa podľa hodnotení pacientkami pozorovali v prospech placeba najmä vo fyzickom fungovaní, telesnej bolesti, vitalite, sexuálnom fungovaní a vazomotorických funkciách. Aj keď boli tieto rozdiely štatisticky významné, nepovažovali sa za klinicky relevantné.

Liečba prvej línie
Vykonalo sa jedno kontrolované dvojito zaslepené klinické skúšanie, v ktorom sa porovnával letrozol 2,5 mg s tamoxifénom 20 mg ako liečba prvej línie u postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka. U 907 žien bol letrozol účinnejší ako tamoxifén vzhľadom na čas do progresie ochorenia (primárny cieľový ukazovateľ) a celkovú objektívnu odpoveď, čas do zlyhania liečby a klinický prínos.

Výsledky sú uvedené v tabuľke 5.

Tabuľka 5: Výsledky pri mediáne dĺžky sledovania 32 mesiacov

Ukazovateľ	Štatistické hľadisko	letrozol n = 453	Tamoxifén n = 454
Čas do progresie ochorenia	medián	9,4 mesiaca	6,0 mesiacov
	(95 % CI pre medián)	(8,9; 11,6 mesiaca)	(5,4; 6,3 mesiaca)
	HR	0,72
	(95 % CI pre HR)	(0,62; 0,83)
	P	< 0,0001
Miera objektívnej odpovede na liečbu (objective response rate, ORR)	CR + PR	145 (32 %)	95 (21 %)
	(95 % CI pre mieru odpovede na liečbu)	(28; 36 %)	(17; 25%)
	pomer šancí	1,78
	(95 % CI pre pomer šancí)	(1,32; 2,40)
	P	0,0002
Celková miera klinického prínosu	CR + PR + NC > 24 týždňov	226 (50 %)	173 (38 %)
	pomer šancí	1,62
	(95 % CI pre pomer šancí)	(1,24; 2,11)
	P	0,0004
Čas do zlyhania liečby	medián	9,1 mesiaca	5,7 mesiaca
	(95 % CI pre medián)	(8,6; 9,7 mesiaca)	(3,7; 6,1 mesiaca)
	HR	0,73
	(95 % CI pre HR)	(0,64; 0,84)
	P	< 0,0001

HR= hazard ratio, pomer rizík
CI = confidence interval, interval spoľahlivosti
CR = complete resolution, kompletná remisia
PR = partial resolution, čiastočná remisia
NC = no change, bez zmeny


U pacientok s neznámym ako aj s pozitívnym stavom receptorov bol pri liečbe letrozolom v porovnaní s tamoxifénom čas do progresie ochorenia významne dlhší a miera odpovede na liečbu významne vyššia. Podobne bol pri liečbe letrozolom čas do progresie ochorenia významne dlhší a miera odpovede na liečbu významne vyššia, a to bez ohľadu na to, či bola alebo nebola predtým podaná adjuvantná antiestrogénová liečba. Čas do progresie ochorenia bol pri liečbe letrozolom významne dlhší, a to bez ohľadu na dominantné miesto ochorenia. Medián času do progresie ochorenia bol pri liečbe letrozolom takmer dvojnásobne dlhší u pacientok s ochorením samotného mäkkého tkaniva (medián 12,1 mesiaca pre letrozol, 6,4 mesiaca pre tamoxifén) a u pacientok s viscerálnymi metastázami (medián 8,3 mesiaca pre letrozol, 4,6 mesiaca pre tamoxifén). Miera odpovede na liečbu bola v prípade letrozolu významne vyššia u pacientok s ochorením samotného mäkkého tkaniva (50 % pre letrozol oproti 34 % pre tamoxifén) a u pacientok s viscerálnymi metastázami (28 % pre letrozol oproti 17 % pre tamoxifén).

Usporiadanie štúdie umožňovalo pacientkám pri progresii ochorenia prejsť na druhý spôsob liečby alebo ukončiť účasť v štúdii. Približne 50 % pacientok prešlo do skupiny druhej liečby a zmena liečby sa prakticky ukončila do 36 mesiacov. Medián času do zmeny liečby bol 17 mesiacov (z letrozolu na tamoxifén) a 13 mesiacov (z tamoxifénu na letrozol).

Pri podávaní letrozolu ako liečby prvej línie pokročilého karcinómu prsníka sa dosiahol medián celkového prežívania 34 mesiacov oproti 30 mesiacom pri podávaní tamoxifénu (log‑rank test, p = 0,53, štatisticky nevýznamné). Liečba letrozolom sa spájala s lepším prežívaním počas minimálne 24 mesiacov. Miera prežívania po 24 mesiacoch bola 64 % v skupine liečenej letrozolom oproti 58 % v skupine liečenej tamoxifénom. Absenciu výhody liečby letrozolom vzhľadom na celkové prežívanie možno vysvetliť usporiadaním štúdie („cross over“) umožňujúcim zmenu liečby.

Celkové trvanie endokrinnej liečby (čas do chemoterapie) bolo významne dlhšie pri liečbe letrozolom (medián 16,3 mesiaca, 95 % CI 15 až 18 mesiacov) ako pri liečbe tamoxifénom (medián 9,3 mesiaca, 95 % CI 8 až 12 mesiacov) (log‑rank test, p = 0,0047).

Liečba druhej línie
Boli uskutočnené dve dobre kontrolované klinické skúšania, v ktorých sa porovnával letrozol v dvoch dávkach (0,5 mg a 2,5 mg) s megestrolacetátom a aminoglutetimidom u postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka, ktoré boli predtým liečené antiestrogénmi.

Čas do progresie sa pri letrozole 2,5 mg a megestrolacetáte významne nelíšil (p = 0,07). Pozorovali sa štatisticky významné rozdiely v prospech letrozolu 2,5 mg v porovnaní s megestrolacetátom, a to v celkovej objektívnej odpovedi nádoru (24 % oproti 16 %, p = 0,04) a v čase do zlyhania liečby (p = 0,04). Celkové prežívanie sa v oboch skupinách významne nelíšilo (p = 0,2).

V druhej klinickej štúdii sa miera odpovede u letrozolu 2,5 mg a aminoglutetimidu významne nelíšila (p = 0,06). Letrozol v dávke 2,5 mg bol štatisticky účinnejší ako aminoglutetimid, a to v čase do progresie (p = 0,008), čase do zlyhania liečby (p = 0,003) a v celkovom prežívaní (p = 0,002).


5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Letrozol sa rýchlo a úplne absorbuje z gastrointestinálneho traktu (priemerná absolútna
biologická dostupnosť: 99,9%). Jedlo mierne znižuje rýchlosť absorpcie (medián t_max: 1 hodina nalačno oproti 2 hodinám po jedle; priemerná C_max: 129 ± 20,3 nmol/l nalačno oproti 98,7 ± 18,6 nmol/l po jedle), ale miera absorpcie (AUC) sa nemení. Malý vplyv na rýchlosť absorpcie sa nepovažuje za klinicky významný, a preto možno letrozol užívať bez ohľadu na príjem jedla.

Distribúcia
Približne 60 % letrozolu sa viaže na bielkoviny plazmy, hlavne na albumíny (55 %). Koncentrácia letrozolu v erytrocytoch predstavuje asi 80 % koncentrácie v plazme. Po podaní 2,5 mg letrozolu značeného ¹⁴C zodpovedalo približne 82 % rádioaktivity v plazme nezmenenej látke. Systémová expozícia metabolitom je preto nízka. Letrozol sa rýchlo a vo veľkej miere distribuuje do tkanív. Jeho zdanlivý distribučný objem v rovnovážnom stave je asi 1,87 ± 0,47 l/kg.

Metabolizmus a eliminácia
Hlavnou cestou eliminácie letrozolu je jeho premena na farmakologicky inaktívny metabolit karbinol (metabolický klírens Cl_m = 2,1 l/h). Rýchlosť tejto premeny je nízka v porovnaní s rýchlosťou hepatálnej perfúzie (asi 90 l/h). Zistilo sa, že izoenzýmy 3A4 a 2A6 cytochrómu P450 sú schopné premieňať letrozol na tento metabolit. Tvorba vedľajších neidentifikovaných metabolitov a priame vylučovanie obličkami a stolicou majú v celkovej eliminácii letrozolu iba menší význam. V priebehu 2 týždňov po podaní 2,5 mg letrozolu značeného ¹⁴C zdravým postmenopauzálnym dobrovoľníčkam sa 88,2 ± 7,6 % rádioaktivity stanovilo v moči a 3,8 ± 0,9 % v stolici. Aspoň 75 % rádioaktivity stanovenej v moči v priebehu 216 hodín (84,7 ± 7,8 % dávky) sa pripisovalo glukuronidu karbinolového metabolitu, asi 9 % dvom neidentifikovaným metabolitom a 6 % nezmenenému letrozolu.

Zdanlivý terminálny polčas eliminácie z plazmy je asi 2 dni. Po podávaní 2,5 mg denne sa rovnovážne hladiny dosiahnu v priebehu 2 až 6 týždňov. Plazmatické koncentrácie v rovnovážnom stave sú približne 7-krát vyššie ako koncentrácie namerané po jednorazovej dávke 2,5 mg a 1,5 ‑ 2‑krát vyššie ako rovnovážne hodnoty predpovedané z koncentrácií nameraných po jednorazovej dávke, čo naznačuje miernu nelineárnosť farmakokinetiky letrozolu pri dennom podávaní 2,5 mg. Pretože rovnovážne hladiny sa udržujú dlhodobo, možno usudzovať, že nedochádza k pokračujúcej kumulácii letrozolu.
Vek nemal vplyv na farmakokinetiku letrozolu.

Osobitné skupiny pacientok
V štúdii s 19 dobrovoľníčkami s rôznym stupňom funkcie obličiek (24-hodinový klírens kreatinínu 9 ‑ 116 ml/min) sa po jednorazovej dávke 2,5 mg letrozolu nezistil žiadny vplyv na farmakokinetiku. V podobnej štúdii, ktorej sa zúčastnili osoby s rôznym stupňom funkcie pečene, bola priemerná hodnota AUC u dobrovoľníčok so stredne závažným poškodením funkcie pečene (stupeň B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) o 37 % vyššia ako u zdravých osôb, ale stále v rozmedzí, ktoré sa pozorovalo u osôb bez zhoršenej funkcie. V štúdii, v ktorej sa porovnávala farmakokinetika letrozolu po jednorazovej perorálnej dávke u ôsmich mužov s cirhózou pečene a závažným poškodením funkcie pečene (stupeň C podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) a u zdravých dobrovoľníčok (n = 8), sa zvýšilo AUC o 95 % a t_1/2 o 187 %. Preto sa má týmto pacientkám podávať letrozol s opatrnosťou a po dôkladnom zhodnotení potenciálnych rizík oproti prínosu liečby.


5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V rôznych predklinických štúdiách bezpečnosti, vykonaných na štandardných druhoch zvierat, sa nedokázala systémová toxicita ani toxicita pre cieľové orgány.

Letrozol vykazoval nízky stupeň akútnej toxicity u hlodavcov vystavených dávkam do 2 000 mg/kg. U psov letrozol vyvolal príznaky miernej toxicity pri 100 mg/kg.

V štúdiách toxicity po opakovanom podávaní potkanom a psom po dobu až 12 mesiacov možno najdôležitejšie nálezy pripísať farmakologickému účinku látky. Hladina bez nežiaducich účinkov bola u oboch druhov 0,3 mg/kg.

Sledovania mutagénneho potenciálu letrozolu in vitro a in vivo neodhalili žiadne náznaky genotoxicity.

V štúdii karcinogenity na potkanoch trvajúcej 104 týždňov sa u samcov nezaznamenali žiadne nádory, ktoré by súviseli s liečbou. U samíc sa pri všetkých hodnotených dávkach letrozolu zistila znížená incidencia benígnych a malígnych mamárnych nádorov.

Perorálne podávanie letrozolu gravidným potkanom vyvolalo u sledovaných zvierat mierne zvýšenie incidencie malformácií plodov. Nedalo sa však zistiť, či to bol nepriamy následok farmakologických vlastností liečiva (inhibícia biosyntézy estrogénov) alebo priamy účinok samotného letrozolu (pozri odporúčania v častiach 4.3 a 4.6).

Predklinické pozorovania sa obmedzili na sledovania súvisiace so známym farmakologickým účinkom, čo sú z hľadiska bezpečnosti použitia u ľudí jediné významné poznatky získané v skúšaniach na zvieratách.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

Monohydrát laktózy
Mikrokryštalická celulóza (E 460)
Predželatínový kukuričný škrob
Sodná soľ karboxymetylškrobu
Magnéziumstearát (E 572)
Koloidný oxid kremičitý (E 551)

Filmová vrstva:
Makrogol (PEG 8 000)
Mastenec (E 553b)
Hypromelóza (E 464)
Oxid titaničitý (E 171)
Žltý oxid železitý (E 172)


6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.


6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/Al blistre.

Veľkosti balenia: 10, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98, 100 filmom obalených tabliet v balení.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.


6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pharmacenter Hungary Ltd.
Bartók Béla u. 15/A
1114 Budapešť, Maďarsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0264/09-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Máj 2009