KIMMTRAK 100 MIKROGRAMOV/0,5 ML KONCENTRÁT NA INFÚZNY ROZTOK con inf 1x0,5 ml/100 µg (liek.inj.skl.)

Nežiaduce reakcie Z áv a ž nosť a L iečba Akútne kožné reakcie (pozri časť 4.4) 2. stupeň • Liečba KIMMTRAKOM sa má prerušiť až do dosiahnutia ≤ 1. stupňa alebo východiskového stavu • Má sa podať antipruritická liečba (napr. nesedatívne, dlhodobo účinkujúce antihistaminikum) • Pri symptomatickej vyrážke, ktorá nereaguje na antipruritickú liečbu, sa má podať lokálna liečba kortikosteroidmi • Pri pretrvávajúcich príznakoch sa majú podať systémové steroidy • Zvyšovanie dávky KIMMTRAKU sa má znovu začať, ak je súčasná dávka menej ako 68 µg alebo ak sa zvyšovanie dávky ukončilo, má sa liečba znovu začať na rovnakej úrovni dávky 3. stupeň • Liečba KIMMTRAKOM sa má prerušiť až do dosiahnutia ≤ 1. stupňa alebo východiskového stavu • Má sa podať lokálna liečba kortikosteroidmi a perorálne kortikosteroidy • Pri pretrvávajúcich reakciách, ktoré nereagujú na perorálne steroidy, sa má zvážiť liečba intravenóznym kortikosteroidom (napr. metylprednizolón 2 mg/kg/deň alebo ekvivalent) • Liečba KIMMTRAKOM sa má znovu začať na rovnakej úrovni dávky (t.j. dávka sa nemá zvyšovať, ak sa počas počiatočného zvyšovania dávky vyskytli kožné reakcie 3. stupňa; ak je dávka tolerovaná, má sa pokračovať vo zvyšovaní dávky)

Tabuľka 2: Odporúčaná liečba a úpravy dávky pri akútnych kožných reakciách

4. stupeň • Liečba KIMMTRAKOM sa má natrvalo ukončiť

• Má sa podať intravenózny kortikosteroid (napr. metylprednizolón 2 mg/kg/deň alebo ekvivalent)
a Na základe spoločných terminologických kritérií pre nežiaduce udalosti (Common Terminology Criteria for
Adverse Events, CTCAE) Národného onkologického inštitútu verzia 4.03 (NCI CTCAEv4.03).

Osobitné populácie

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť KIMMTRAKU u detí vo veku do 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Starší pacienti

U starších pacientov (vo veku ≥ 65 rokov) sa nevyžaduje žiadna úprava dávky.

Porucha funkcie obličiek

Na základe analýz bezpečnosti a účinnosti nie je potrebná úprava dávky u pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek. Z dôvodu chýbania farmakokinetických údajov nie je možné uviesť odporúčania na dávkovanie pre pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek. Preto má byť u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek dávkovanie vykonávané s opatrnosťou a počas dôkladného sledovania (pozri časť 5.2).

Pacienti s ochorením srdca v anamnéze

KIMMTRAK sa neskúmal u pacientov s významným ochorením srdca v anamnéze. Pacienti
s ochorením srdca, predĺženým QT intervalom a rizikovými faktormi pre zlyhanie srdca majú byť
dôkladne sledovaní (pozri časť 4.4).

Spôsob podávania

KIMMTRAK je určený na intravenózne použitie. Odporúčané trvanie infúzie je 15 až 20 minút.

KIMMTRAK je potrebné riediť injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) obsahujúcim ľudský albumín na intravenóznu infúziu. Každá injekčná liekovka KIMMTRAKU je určená len na jednorazové použitie. Injekčnou liekovkou KIMMTRAKU netraste.

Pokyny na riedenie a podávanie lieku, pozri časť 6.6.

Prvé tri liečebné dávky

Prvé tri dávky KIMMTRAKU sa majú podať v nemocnici so sledovaním prejavov a príznakov CRS po dobu najmenej 16 hodín počas hospitalizácie cez noc. Vitálne znaky sa majú sledovať pred podaním dávky a najmenej 4 hodiny po odznení príznakov. Ak je to klinicky indikované, môže sa vykonávať častejšie sledovanie alebo predĺžiť hospitalizácia.

Ak sa u pacientov vyskytne počas ktorejkoľvek z prvých troch infúzií KIMMTRAKU hypotenzia 3. alebo 4. stupňa, majú byť počas ďalších troch infúzií v ambulantnom zariadení sledovaní každú hodinu najmenej po dobu 4 hodín.

Následné liečebné dávky

Potom, ako je tolerovaná dávka 68 µg (t.j. neprítomnosť hypotenzie ≥ 2. stupňa vyžadujúcej lekársky zásah), sa ďalšie dávky môžu podávať vo vhodnom prostredí ambulantnej starostlivosti. Po každej infúzii majú byť pacienti sledovaní po dobu minimálne 60 minút. U pacientov, ktorí dostávali liečbu KIMMTRAKOM v ambulantnom zariadení aspoň 3 mesiace a nevyskytli sa u nich prerušenia liečby dlhšie ako 2 týždne, sa môže pre ďalšie dávky sledovanie po infúzii v ambulantnom zariadení skrátiť na minimálne 30 minút.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo
šarže podaného lieku.

Syndróm uvoľňovania cytokínov (CRS)

U väčšiny pacientov sa po infúzii tebentafuspu vyskytol CRS. Diagnóza CRS bola najčastejšie
stanovená na základe pyrexie, po ktorej nasledovala hypotenzia a menej často hypoxia. Medzi ďalšie často pozorované príznaky CRS patrili triaška, nevoľnosť, vracanie, únava a bolesť hlavy.

Vo väčšine prípadov sa CRS začal v deň infúzie s mediánom času do odznenia 2 dni. Takmer vo všetkých prípadoch CRS sa zaznamenala pyrexia a u týchto pacientov sa zvýšenie telesnej teploty zvyčajne objavilo počas prvých 8 hodín po infúzii tebentafuspu. CRS zriedkavo (1,2 %) viedol
k ukončeniu liečby.

Pacienti majú byť sledovaní z hľadiska prejavov alebo príznakov CRS najmenej 16 hodín po prvých troch infúziách tebentafuspu v nemocničnom prostredí s okamžitým prístupom k liekom
a resuscitačnému zariadeniu na liečbu CRS. Ak sa pozoruje CRS, má sa začať okamžitá liečba s podpornou starostlivosťou vrátane antipyretík, intravenóznych tekutín, tocilizumabu alebo kortikosteroidov, aby sa zabránilo vystupňovaniu do závažných alebo život ohrozujúcich udalostí, a má sa pokračovať v sledovaní až do odoznenia.

Pri ďalších dávkach majú byť pacienti pozorne sledovaní po liečbe, aby sa včas identifikovali prejavy a príznaky CRS (pozri časť 4.2, Spôsob podávania). Pacienti s komorbiditami vrátane kardiovaskulárnych porúch môžu byť vystavení zvýšenému riziku následkov spojených s CRS.

Liečba tebentafuspom nebola skúmaná u pacientov s klinicky významným ochorením srdca (pozri
časť 5.1). Liečba tebentafuspom sa má prerušiť alebo ukončiť v závislosti od pretrvávania a závažnosti
CRS (pozri časť 4.2, tabuľku 1).

Akútne kožné reakcie

Pri infúzii tebentafuspu boli hlásené akútne kožné reakcie, ktoré môžu vychádzať z mechanizmu
účinku a exprimácie gp100 v normálnych melanocytoch v koži. Akútne kožné reakcie zahŕňali najmä
vyrážku, pruritus, erytém a kožný edém (pozri časť 4.8).

Akútne kožné reakcie sa zvyčajne vyskytli po každej z prvých troch infúzií tebentafuspu a ich závažnosť a frekvencia sa časom znižovali. Väčšina príznakov vymizla bez použitia systémového kortikosteroidu alebo bez dlhodobých následkov.

Akútne kožné reakcie sa môžu liečiť antihistaminikami a lokálnymi kortikosteroidmi. Pri pretrvávajúcich alebo závažných príznakoch sa má zvážiť podanie systémových steroidov. Liečba prejavov a príznakov kožných reakcií môže vyžadovať dočasné odloženie následnej liečby tebentafuspom (pozri časť 4.2, tabuľku 2).

Ochorenie srdca

U pacientov, ktorí dostávali liečbu tebentafuspom, sa pozorovali srdcové príhody, ako je sínusová
tachykardia a arytmia (pozri časť 4.8). Pacienti s existujúcimi kardiovaskulárnymi poruchami môžu
mať zvýšené riziko následkov súvisiacich s CRS a majú byť dôkladne sledovaní. Všetci pacienti
s prejavmi alebo príznakmi konzistentnými so srdcovými príhodami majú byť vyšetrení a bezodkladne liečení. Okrem toho sa má podať vhodná liečba akéhokoľvek základného CRS ako spúšťajúceho faktora.

Po liečbe tebentafuspom sa hlásili prípady predĺženia QT intervalu (pozri časť 4.8). Liečba
tebentafuspom sa má podávať opatrne u pacientov s predĺžením QT intervalu v anamnéze alebo
s predispozíciou predĺženia QT intervalu, ako aj u pacientov, ktorí užívajú lieky, pre ktoré je známe, že predlžujú QT interval.

U všetkých pacientov sa má pred podaním a po podaní tebentafuspu počas prvých 3 týždňov liečby a následne podľa klinickej indikácie vykonávať elektrokardiografické vyšetrenie (EKG). Liečba tebentafuspom sa má prerušiť, ak QTcF interval prekročí 500 ms alebo sa zvýši o ≥ 60 ms od východiskovej hodnoty a u pacientov sa majú liečiť akékoľvek spúšťajúce faktory vrátane abnormalít elektrolytov. V liečbe tebentafuspom sa má pokračovať, keď sa QTcF interval zlepší na < 500 ms alebo je < 60 ms vzhľadom na východiskovú hodnotu. Liečba tebentafuspom sa má prerušiť alebo ukončiť v závislosti od pretrvávania a závažnosti srdcovej príhody a akéhokoľvek súvisiaceho CRS (pozri časť 4.2, tabuľku 1).

Antikoncepcia


Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a aspoň 1 týždeň po
poslednej dávke liečby tebentafuspom (pozri časť 4.6)

Pomocné látky

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) na ml, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo
sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

S tebentafuspom sa neuskutočnili žiadne formálne liekové interakčné štúdie.

Začatie liečby tebentafuspom spôsobuje prechodné uvoľňovanie cytokínov, ktoré môžu potláčať enzýmy CYP450. Najvyššie riziko liekových interakcií je počas prvých 24 hodín po podaní prvých troch dávok tebentafuspu u pacientov, ktorí súbežne dostávajú substráty CYP450, najmä tie s úzkym terapeutickým indexom. U týchto pacientov sa má sledovať toxicita (napr. warfarín) alebo koncentrácie lieku (napr. cyklosporín). Podľa potreby sa má upraviť dávka súbežne podávaných liekov.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia

Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby tebentafuspom a aspoň
1 týždeň po poslednej dávke tebentafuspu.

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití tebentafuspu u gravidných žien. Reprodukčné štúdie na
zvieratách s tebentafuspom sa nevykonali (pozri časť 5.3).

Tebentafusp sa neodporúča používať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu. U žien vo fertilnom veku sa má pred začatím liečby tebentafuspom overiť, či nie sú tehotné.

Dojčenie

Nie sú dostatočné informácie o vylučovaní tebentafuspu/metabolitov do ľudského mlieka. Riziko
u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Dojčenie má byť počas liečby tebentafuspom
ukončené.

Fertilita

S tebentafuspom neboli vykonané žiadne štúdie fertility (pozri časť 5.3). Vplyv tebentafuspu na
fertilitu mužov a žien nie je známy.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Tebentafusp nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať
stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie nežiaduce reakcie na liek u pacientov liečených KIMMTRAKOM boli syndróm
uvoľňovania cytokínov (88 %), vyrážka (85 %), pyrexia (79 %), pruritus (72 %), únava (66 %), nevoľnosť (56 %), triaška (55 %), bolesť brucha (49 %), edém (49 %), hypo-/hyperpigmentácia (48 %), hypotenzia (43 %), suchá koža (35 %), bolesť hlavy (32 %) a vracanie (34 %).

Nežiaduce reakcie viedli k trvalému ukončeniu liečby u 4 % pacientov, ktorí dostávali KIMMTRAK. Najčastejšou nežiaducou reakciou, ktorá viedla k ukončeniu liečby KIMMTRAKOM, bol syndróm uvoľňovania cytokínov.

Nežiaduce reakcie, ktoré viedli k prerušeniu aspoň jednej dávky, sa vyskytli u 26 % pacientov liečených KIMMTRAKOM (týždenné dávkovanie) a viedli k mediánu jednej vynechanej dávky. Nežiaduce reakcie vyžadujúce prerušenie dávkovania u ≥ 2 % pacientov zahŕňali únavu (3 %,
1. – 3. stupeň), pyrexiu (2,7 %, 1. – 3. stupeň), zvýšenú hladinu alanínaminotransferázy (2,4 %,
1. – 4. stupeň), zvýšenú hladinu aspartátaminotransferázy (2,4 %, 1. – 3. stupeň), bolesť brucha
(2,1 %, 1. – 3. stupeň) a zvýšenú hladinu lipázy (2,1 %, 1. – 3. stupeň).

Nežiaduce reakcie vedúce k aspoň jednej úprave dávky sa vyskytli u 4,2 % pacientov v skupine liečenej KIMMTRAKOM. Nežiaduce reakcie, ktoré si vyžadovali úpravu dávky u ≥ 1 % pacientov, boli syndróm uvoľňovania cytokínov (1,9 %, 1. – 3. stupeň) a hypotenzia (1,1 %, 2. – 4. stupeň).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

V tabuľke 3 sú zhrnuté nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli u 378 pacientov s metastatickým uveálnym
melanómom v dvoch klinických štúdiách (IMCgp100-102 a IMCgp100-202), ktorí dostávali odporúčaný dávkovací režim KIMMTRAKU 20 mikrogramov v 1. deň, 30 mikrogramov v 8. deň a 68 mikrogramov v 15. deň a následne 68 mikrogramov týždenne.

Frekvencia nežiaducich reakcií na liek je uvedená podľa tried orgánových systémov (System Organ Class, SOC) MedDRA na úrovni preferovaného termínu. Frekvencie výskytu nežiaducich reakcií sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci každej skupiny frekvencií sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí podľa klesajúcej závažnosti.

Nežiaduce reakcie Infekcie a nákazy Časté nazofaryngitída Poruchy imunitného systému Veľmi časté syndróm uvoľňovania cytokínov1 Poruchy metabolizmu a výživy Veľmi časté znížená chuť do jedla, hypomagneziémia, hyponatriémia, hypokalciémia, hypokaliémia Menej časté syndróm z rozpadu nádoru Psychické poruchy Veľmi časté nespavosť Časté úzkosť Poruchy nervového systému Veľmi časté bolesť hlavy2, závrat, parestézia Časté porucha chuti Poruchy srdca a srdcovej činnosti Veľmi časté tachykardia2 Časté arytmia2, fibrilácia predsiení2 Menej časté angína pektoris2, zlyhanie srdca2 Poruchy ciev Veľmi časté hypotenzia2, sčervenanie, hypertenzia Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Veľmi časté kašeľ, dyspnoe Časté orofaryngálna bolesť, hypoxia2 Poruchy gastrointestinálneho traktu Veľmi časté nevoľnosť2, vracanie2, hnačka, bolesť brucha, zápcha, dyspepsia Poruchy kože a podkožného tkaniva Veľmi časté vyrážka, pruritus, suchá koža, hypo- /hyperpigmentácia4, erytém Časté alopécia, nočné potenie Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva Veľmi časté artralgia, bolesť chrbta, myalgia, bolesť končatín Časté svalový kŕč Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Veľmi časté pyrexia2, únava3, triaška2, edém5, ochorenie podobné chrípke Laboratórne a funkčné vyšetrenia Veľmi časté zvýšená hladina aspartátaminotransferázy, zvýšená hladina alanínaminotransferázy, zvýšená hladina bilirubínu v krvi, zvýšená hladina lipázy, anémia, znížený počet lymfocytov, znížené hladiny fosfátov v krvi, zvýšená hladina kreatinínu v krvi

Tabuľka 3: Nežiaduce reakcie u pacientov liečených monoterapiou KIMMTRAKU

Časté	zvýšená hladina amylázy, zvýšená hladina gamaglutamyltransferázy, zvýšený počet bielych krviniek, zvýšená hladina alkalickej fosfatázy v krvi, zvýšená hladina glukózy v krvi
Menej časté	predĺžený QT interval na elektrokardiograme

1 CRS bol posudzovaný použitím konsenzuálnej klasifikácie CRS spoločnosti ASTCT (Lee et al. 2019). Posudzovaný CRS je uvedený namiesto CRS, ktorý bol nahlásený skúšajúcim.
2 Niektoré z týchto udalostí môžu súvisieť s CRS alebo môže ísť o ojedinele hlásené udalosti.
3 Zahŕňa únavu a asténiu.
4 Zahŕňa získanú achromotrichiu, efelidy, zmenu farby mihalníc, hypopigmentáciu mihalníc, zmeny farby vlasov, lentigo, poruchu pigmentácie, depigmentáciu sietnice, depigmentáciu kože, zmenu farby kože, hyperpigmentáciu kože, hypopigmentáciu kože, solárne lentigo, vitiligo.
5 Zahŕňa očný edém, opuch oka, edém očného viečka, periorbitálny opuch, periorbitálny edém, opuch očného viečka, faryngálny edém, edém pier, opuch pier, tvárový edém, generalizovaný edém, lokalizovaný edém, edém, periférny edém, periférny opuch, opuch, opuch tváre.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Syndróm uvoľňovania cytokínov (CRS)

V klinickej štúdii IMCgp100-202 sa syndróm uvoľňovania cytokínov (posudzovaný na základe konsenzuálnej klasifikácie ASTCT 2019) vyskytol u 89 % pacientov liečených KIMMTRAKOM. Celková frekvencia výskytu CRS zahŕňala 12 % udalostí 1. stupňa, 76 % udalostí 2. stupňa a 0,8 % udalostí 3. stupňa. Najčastejšie pozorované príznaky CRS zahŕňali triašku, nevoľnosť, vracanie, únavu, hypotenziu a bolesť hlavy. Udalosti 3. stupňa, ktoré sa môžu pozorovať v súvislosti s CRS, zahŕňajú tachykardiu, hypoxiu, angínu pektoris, flutter predsiení a dysfunkciu ľavej komory.

Vo väčšine (84 %) prípadov sa CRS začal v deň infúzie. Medián času do vymiznutia CRS bol 2 dni. CRS zriedkavo (1,2 %) viedol k ukončeniu liečby. Všetky príznaky CRS boli reverzibilné a boli väčšinou liečené intravenóznymi tekutinami, antipyretikami alebo jednou dávkou kortikosteroidu. Dvaja pacienti (0,8 %) dostali tocilizumab.

Informácie o klinickej liečbe CRS nájdete v časti 4.2, tabuľke 1.

Akútne kožné reakcie

V štúdii IMCgp100-202 sa akútne kožné reakcie vyskytli u 91 % pacientov liečených KIMMTRAKOM vrátane vyrážky akéhokoľvek stupňa (83 %), pruritu (69 %), erytému (25 %) a kožného edému (27 %). Väčšina kožných reakcií bola 1. stupňa (28 %) alebo 2. stupňa (44 %) a u niektorých pacientov liečených KIMMTRAKOM sa vyskytli udalosti 3. stupňa (21 %).
U pacientov s pozorovanou vyrážkou sa často vyskytla vyrážka (55 %), makulopapulárna vyrážka (31 %) a exfoliácia kože (21 %). Nežiaduce reakcie vyrážky 3. stupňa boli hlásené u 5 % pacientov a zahŕňali vyrážku (2,4 %) a makulopapulárnu vyrážku (1,6 %).

Akútne kožné reakcie sa zvyčajne vyskytli po každej z prvých troch infúzií KIMMTRAKU
s klesajúcou frekvenciou reakcií ≥ 3. stupňa (1. dávka: 17 %, 2. dávka: 10 %, 3. dávka: 8 %, 4. dávka;
3 %). Medián času do nástupu akútnych kožných reakcií bol u pacientov liečených KIMMTRAKOM
1 deň a medián času do zlepšenia na ≤ 1. stupeň bol 6 dní.

Informácie o klinickej liečbe akútnych kožných reakcií nájdete v časti 4.2, tabuľke 2.

Zvýšené hladiny pečeňových enzýmov

V štúdii IMCgp100-202, v ktorej 95 % pacientov malo existujúce metastázy v pečeni, sa zvýšenie hladiny ALT/AST na ≥ 1. stupeň pozorovalo u 65 % pacientov liečených KIMMTRAKOM. Zvýšenie hladiny bilirubínu sa hlásilo u 27 % pacientov a súviselo predovšetkým so zväčšením veľkosti metastáz v pečeni. Väčšina zvýšení hladiny ALT/AST 3. alebo 4. stupňa sa vo všeobecnosti vyskytla

počas prvých 3 infúzií KIMMTRAKU. U väčšiny pacientov, u ktorých sa vyskytlo zvýšenie hladiny
ALT/AST 3. alebo 4. stupňa, došlo k zlepšeniu na ≤ 1. stupeň do 7 dní.

Imunogenita

V štúdii IMCgp100-102 a v štúdii IMCgp100-202 sa v uvedenom poradí u 33 % a u 29 % pacientov dostávajúcich tebentafusp pri ktorejkoľvek z podávaných dávok zistili protilátky proti lieku (Anti- Drug Antibodies, ADA). Medián času nástupu tvorby ADA bol 6 až 9 týždňov od začiatku liečby tebentafuspom.

Nenašiel sa dôkaz vplyvu ADA na bezpečnosť alebo účinnosť tebentafuspu, avšak malý počet pacientov, u ktorých sa vytvoril vysoký titer ADA, neumožňuje konečné závery týkajúce klinického vplyvu.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Nie sú k dispozícii žiadne informácie o predávkovaní tebentafuspom. V prípade predávkovania treba
pacientov pozorne sledovať, či sa u nich neobjavia prejavy alebo príznaky nežiaducich reakcií, a okamžite sa má začať vhodná symptomatická liečba.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, iné cytostatiká, ATC kód: zatiaľ nepridelený

Mechanizmus účinku

Tebentafusp je bišpecifický fúzny proteín pozostávajúci z T-bunkového receptora (TCR; cieľová
doména) pripojeného k fragmentu protilátky cielenej na CD3 (klaster diferenciácie 3; efektorová doména). Koniec TCR sa viaže s vysokou afinitou na peptid gp100 prezentovaný ľudským leukocytovým antigénom – A*02:01 (HLA-A*02:01) na bunkovom povrchu nádorových buniek uveálneho melanómu a efektorová doména sa viaže na receptor CD3 na polyklonálnej T-bunke.

Keď sa cieľová doména TCR tebentafuspu naviaže na bunky uveálneho melanómu a efektorová doména CD3 sa naviaže na polyklonálne T-bunky, vytvorí sa imunitná synapsa. Táto imunitná synapsa spôsobí presmerovanie a aktiváciu polyklonálnych T-buniek bez ohľadu na ich prirodzenú špecificitu TCR. Polyklonálne T-bunky aktivované tebentafuspom uvoľnia zápalové cytokíny
a cytolytické proteíny, čo spôsobí priamu lýzu nádorových buniek uveálneho melanómu.

Farmakodynamické účinky

Po liečbe tebentafuspom sa pozorovalo prechodné a klinicky nevýznamné zníženie počtu lymfocytov
v krvi. Počet lymfocytov sa znížil deň po prvých 3 dávkach a pred ďalšími dávkami sa vrátil na
východiskovú hodnotu.

Po liečbe tebentafuspom sa vo vzorkách odobratých po prvých troch dávkach pozorovalo prechodné zvýšenie sérových hladín prozápalových cytokínov a chemokínov. Maximálne hladiny sa pozorovali v rozsahu 8 až 24 hodín po liečbe tebentafuspom a pred ďalšími dávkami sa hladiny vrátili na východiskovú hodnotu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Štúdia IMCgp100-202: Predtým neliečený metastatický uveálny melanóm

Štúdia IMCgp100-202 bola randomizovaná, otvorená, multicentrická štúdia, do ktorej boli zaradení HLA-A*02:01 pozitívni pacienti s metastatickým uveálnym melanómom, ktorí neboli predtým liečení systémovou liečbou. Pacienti nemohli dostať predchádzajúcu systémovú liečbu ani lokalizovanú liečbu (zameranú na pečeň) metastatického uveálneho melanómu s výnimkou predchádzajúcej chirurgickej resekcie oligometastatického ochorenia. Pacienti boli vylúčení pre prítomnosť symptomatických alebo neliečených mozgových metastáz, symptomatického kongestívneho
srdcového zlyhávania, QT intervalu korigovaného na základe vzorca podľa Fridericia (QTcF)
> 470 ms alebo vrodeného syndrómu dlhého QT intervalu, akútneho infarktu myokardu alebo nestabilnej angíny pektoris menej ako 6 mesiacov pred začatím liečby.

Pacienti boli randomizovaní (2:1) na liečbu tebentafuspom týždenne intravenóznou infúziou podľa odporúčaného dávkovacieho režimu pre individuálneho pacienta uvedeného v časti 4.2 alebo na liečbu podľa výberu skúšajúceho (pembrolizumab, ipilimumab alebo dakarbazín) v schválených dávkach týchto látok až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity.

Pacienti mohli dostávať liečbu tebentafuspom, pembrolizumabom alebo ipilimumabom aj po progresii ochorenia, ak boli podľa skúšajúceho klinicky stabilní, mali klinický prínos a nevykazovali žiadne prejavy neprijateľnej toxicity. Prerušenia liečby trvajúce až 2 po sebe nasledujúce týždne boli povolené. Randomizácia bola stratifikovaná podľa stavu laktátdehydrogenázy (LDH), ktorá je
známym prognostickým faktorom pri neresekovateľnom alebo metastatickom UM.

Primárnym ukazovateľom účinnosti bolo celkové prežívanie (Overall Survival, OS) u všetkých pacientov randomizovaných v štúdii. Posúdenie nádoru sa vykonávalo každých 12 týždňov. Ďalším ukazovateľom účinnosti bolo prežívanie bez progresie (Progression Free Survival, PFS) hodnotené skúšajúcim. Celkovo bolo randomizovaných 378 pacientov, 252 do skupiny liečenej tebentafuspom
a 126 do skupiny liečenej podľa výberu skúšajúceho (pembrolizumab: 82 %; ipilimumab: 12 %; alebo dakarbazín: 6 %). Medián veku bol 64 rokov (rozsah 23 až 92 rokov), pričom 49,5 % pacientov bolo vo veku ≥ 65 rokov, 87 % bolo belochov, 50 % boli ženy. Východiskový výkonnostný stav podľa ECOG bol 0 (72 %) alebo 1 (20,4 %) alebo 2 (0,3 %), 36 % malo zvýšenú hladinu LDH a 95 % malo pečeňové metastázy.

V tejto štúdii IMCgp100-202 dostávalo 43 % pacientov liečbu tebentafuspom po progresii, pričom neboli identifikované žiadne nové bezpečnostné signály. Medián trvania liečby tebentafuspom po progresii bol 8 týždňov. Z celkového počtu infúzií tebentafuspu počas štúdie bolo 21,5 % podaných po progresii.

Po ukončení primárnej analýzy účinnosti bol pacientom zo skupiny liečenej podľa výberu skúšajúceho povolený prechod na liečbu tebentafuspom. S mediánom následného sledovania 22,4 mesiacov bolo aktualizované OS naďalej v prospech skupiny s tebentafuspom (HR = 0,58; 95 % IS: 0,44; 0,77).
V čase analýzy prešlo na liečbu tebentafuspom 16 pacientov.

Výsledky účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 4 a na obrázku 1.

Tabuľka 4: Výsledky účinnosti v štúdii IMCgp100-202

Primárne a sekundárne koncové ukazovatele	KIMMTRAK (N = 252)	Liečby podľa výberu skúšajúceho (N = 126)
Celkové prežívanie (OS) 1
Počet úmrtí	87 (34,5 %)	63 (50 %)
Medián v mesiacoch (95 % IS)	21,7 (18,6; 28,6)	16,0 (9,7; 18,4)
HR (95 % IS)2, 4	0,51 (0,37; 0,71)
Stratifikovaná log-rank p- hodnota2	p = < 0,0001
Prežívanie bez progresie (PFS) 3 , 4
Počet (%) pacientov s udalosťou	198 (78,6 %)	97 (77 %)
Medián v mesiacoch (95 % IS)	3,3 (3,0; 5,0)	2,9 (2,8; 3,0)
HR (95 % IS)4	0,73 (0,58; 0,94)
Stratifikovaná log-rank p- hodnota2	p = 0,0139
Miera objektívnej odpovede (Objective response rate, ORR) 6
n (%)	26 (10,3)	6 (4,8)
95 % IS'	6,9; 14,8	1,8; 10,1
Úplná odpoveď (Complete Response, CR)	1 (0,4)	0
Čiastočná odpoveď (Partial Response, PR)	25 (9,9)	6 (4,8)
Stabilné ochorenie (Stable Disease, SD)5	52 (20,6)	16 (12,7)
Medián trvania odpovede
V mesiacoch (95 % IS)	9,9 (5,6; 22,1)	9,7 (2,7, --)

IS = interval spoľahlivosti, HR = pomer rizík (Hazard Ratio)
1 Pri vopred špecifikovanej priebežnej analýze sa pozorovalo 150 udalostí OS a hranica p-hodnoty na
vyhlásenie účinnosti (0,006) sa určila pomocou Lan-Demetovej metódy určenia hodnoty alfa
s hraničnou hodnotou typu O'Brien-Fleming.
2 Dvojstranná p-hodnota na základe log-rank testu stratifikovaného podľa LDH.
3 Podľa posúdenia skúšajúceho použitím kritérií RECIST v1.1.
4 Pomer rizík je z modelu proporcionálnych rizík stratifikovaných podľa stavu LDH.
5 Na základe ≥ 24 týždňov.
6 Aktualizované na základe všetkých pacientov, ktorí mali príležitosť absolvovať aspoň 3 rádiologické hodnotenia

Obrázok 1: Kaplanove-Meierove krivky celkového prežívania v štúdii IMCgp100-202


















KIMMTRAK

Výber skúšajúceho

Počet pacientov s rizikom
KIMMTRAK Výber skúšajúceho

Čas od randomizácie (mesiace)

Š túdia IMCgp100-102: Predtým liečený metastatický uveálny melanóm

Štúdia IMCgp100-102 bola otvorená, multicentrická štúdia fázy 2 vykonaná u 127 pacientov, ktorí
boli liečení podľa dávkovacej schémy odporúčanej v časti 4.2. Požadovalo sa, aby pacienti boli
HLA-A*02:01 pozitívni. Pacienti boli spôsobilí, ak u nich došlo k progresii ochorenia po najmenej 1 alebo viacerých predchádzajúcich líniách liečby zameranej na pečeň alebo systémovej liečby vrátane inhibítorov imunitných kontrolných bodov pri metastatickom ochorení. Pacienti boli vylúčení pre klinicky významné srdcové ochorenie a prítomnosť symptomatických alebo neliečených metastáz
v mozgu.

Hlavné ukazovatele účinnosti zahŕňali potvrdenú ORR podľa nezávislého centrálneho hodnotenia (Independent Central Review, ICR) s použitím kritérií hodnotenia odpovede pri solídnych nádoroch (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) v1.1. Sekundárne ukazovatele účinnosti zahŕňali PFS, DCR, DOR a OS.

Medián veku bol 61 rokov, 50 % boli ženy, 99 % boli belosi, výkonnostné skóre ECOG bolo 0 (70 %) alebo 1 (30 %) a 96 % pacientov malo metastázy v pečeni. Predchádzajúca liečba zahŕňala imunoterapiu (73 % pacientov) vrátane inhibítorov imunitných kontrolných bodov (PD-1/PD-L1;
65 %, CTLA-4; 31 %) a liečbu zameranú na pečeň 45 %. Výsledky účinnosti zo štúdie IMCgp100-102
sú zhrnuté v tabuľke 5.

Tabuľka 5: Výsledky účinnosti v štúdii IMCgp100-102

Primárne a sekundárne koncové ukazovatele	KIMMTRAK (N = 127)
Potvrdená miera objektívnej odpovede1	6 (4,7%)
(95 % IS)	(1,8 %, 10 %)
Úplná odpoveď (Complete response, CR)	0
Čiastočná odpoveď (Partial Response, PR)	6 (4,7%)
Stabilné ochorenie (Stable Disease, SD)2	23 (18,1%)
Medián trvania odpovede
V mesiacoch (95 % IS)	8,7 (5,6; 24,5)

1 Podľa posúdenia nezávislého centrálneho hodnotenia použitím kritérií RECIST v1.1.

2 Na základe ≥24 týždňov

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií
s KIMMTRAKOM vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu očného melanómu
(informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti


Absorpcia

Farmakokinetika tebentafuspu sa zdá byť lineárna a úmerná dávke v rozsahu dávok od 20 µg do
68 µg. Po intravenóznej infúzii podávanej raz týždenne u pacientov s metastatickým uveálnym melanómom dosiahli maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) 4,2 ng/ml – 13,7 ng/ml bezprostredne po ukončení infúzie (T = 0,5 hodiny). Pri dávkovacom režime s podávaním cieľových terapeutických dávok raz týždenne sa nepozorovala žiadna kumulácia.

Distribúcia

Tebentafusp sa nedistribuoval vo veľkej miere a vykazoval distribučný objem porovnateľný
s objemom krvi (5,25 l).

Biotransformácia

Metabolické dráhy tebentafuspu neboli charakterizované. Ako aj pri ostatných proteínových liečivách
sa očakáva, že tebentafusp sa katabolickými cestami rozloží na malé peptidy a aminokyseliny.

Eliminácia

Vylučovanie tebentafuspu nie je úplne charakterizované. Na základe jeho molekulárnej veľkosti, ktorá
je blízka prahu veľkosti vylúčenia glomerulárnej filtrácie, sa môžu malé množstvá tebentafuspu
vylučovať močom.

Po podaní tebentafuspu pacientom s metastatickým uveálnym melanómom bol odhadovaný systémový klírens 4,29 l/d s terminálnym polčasom 6 až 8 hodín.

Osobitné populácie

Populačná farmakokinetická analýza ukázala, že telesná hmotnosť (43 až 163 kg), pohlavie, rasa a vek
(23 až 91 rokov) nemali významný vplyv na klírens tebentafuspu.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek neboli vykonané žiadne formálne farmakokinetické štúdie tebentafuspu.

U pacientov s miernou (klírens kreatinínu [CrCL] v rozsahu 60 až 89 ml/min) až stredne ťažkou (CrCL v rozsahu 30 až 59 ml/min) poruchou funkcie obličiek sa nezistil žiadny vplyv na parametre bezpečnosti alebo účinnosti a neodporúčajú sa žiadne úpravy dávky. U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek je k dispozícii obmedzené množstvo údajov (< 5 %) a u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (CrCL < 30 ml/min) nie sú k dispozícii žiadne informácie.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene neboli vykonané žiadne formálne farmakokinetické štúdie tebentafuspu. Populačné farmakokinetické analýzy preukázali, že zvýšené hladiny ALT/AST pred liečbou a počas liečby nemali vplyv na farmakokinetiku tebentafuspu. Neodporúčajú sa žiadne úpravy dávky na základe hladín ALT/AST.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Tebentafusp je proteín špecifický pre človeka a neexistujú žiadne relevantné druhy zvierat, na ktorých
by sa mohla testovať predklinická toxikológia tebentafuspu.

S tebentafuspom neboli vykonané žiadne štúdie karcinogenity, genotoxicity ani vývojovej a reprodukčnej toxicity.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

monohydrát kyseliny citrónovej (E330) hydrogenfosforečnan sodný (E339) manitol (E421)
trehalóza
polysorbát 20 (E432)
voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorená injekčná liekovka

3 roky.

Po otvorení

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek po otvorení okamžite zriediť a podať infúziou.

Po príprave infúzneho roztoku

Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní bola preukázaná počas 24 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C.

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek okamžite použiť. Ak sa nepoužije okamžite, za čas
a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte a prepravujte v chlade (2 °C-8 °C).
Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Sklenená injekčná liekovka typu I s brómbutylovou gumovou zátkou a hliníkovým/plastovým vyklápacím tesnením, obsahujúca 0,5 ml koncentrátu.

Veľkosť balenia je 1 injekčná liekovka.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

Všeobecné opatrenia

Infúzny roztok má pripravovať zdravotnícky pracovník použitím správnej aseptickej techniky počas
celého zaobchádzania s týmto liekom.

Pri riedení a príprave roztokov na podanie sa má používať aseptická technika.

Na prípravu dávky infúzneho roztoku KIMMTRAK sa nesmúpoužívať zariadenia na prenos lieku s uzavretými systémami (Closed System Transfer Devices, CSTD).

Parenterálne lieky a infúzne vaky sa majú pred podaním vizuálne skontrolovať kvôli prítomnosti častíc
a zmeny farby, ak to roztok a obal umožňujú.

Príprava

KIMMTRAK sa musí pred intravenóznym podaním zriediť.

Pred prípravou KIMMTRAKU na podanie sa uistite, že sú k dispozícii nasledujúce pomôcky:
• 1 ml sterilné striekačky so stupnicou po 2 desatinných miestach.
• Sterilné ihly.
• Ľudský albumín, použite koncentráciu podľa miestnej dostupnosti. Miestne dostupné
koncentrácie zahŕňajú okrem iného 4 % (40 g/l), 5 % (50 g/l), 20 % (200 g/l), 25 % (250 g/l).
• 100 ml infúzny vak obsahujúci injekčný roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %):
o Infúzny vak má byť vyrobený z polyolefínov (PO) [ako je polyetylén (PE) a polypropylén
(PP)] alebo polyvinylchloridu (PVC).
• Sterilný, nepyrogénny infúzny set s veľkosťou pórov integrovaného filtra 0,2 mikrometrov s nízkou väzbou proteínov na podávanie konečného roztoku z infúzneho vaku.

Riedenie a podávanie

Na prípravu konečnej dávky KIMMTRAKU je potrebný 2-krokový proces:

1. krok: Príprava infúzneho vaku

Pomocou aseptickej techniky pripravte infúzny vak nasledovne:
a. Pomocou 1 ml striekačky a sterilnej ihly odoberte vypočítaný objem ľudského albumínu do striekačky (pozri tabuľku 6 nižšie) a pridajte ho do 100 ml infúzneho vaku obsahujúceho injekčný roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), aby bola konečná koncentrácia ľudského albumínu
v rozsahu 225 µg/ml až 275 µg/ml.

Tabuľka 6: Príklady koncentrácie ľudského albumínu a prijateľných odberových objemov

Koncentrácia ľudského albumínu	Prijateľný objemový rozsah na pridanie do 100 ml infúzneho vaku pre koncentráciu ľudského albumínu v rozsahu 225 µg/ml až 275 µg/ml
4 % (40 g/l)	0,63 ml (0,57 ml až 0,69 ml)
5 % (50 g/l)	0,50 ml (0,45 ml až 0,55 ml)
20 % (200 g/l)	0,13 ml (0,12 ml až 0,14 ml)
25 % (250 g/l)	0,10 ml (0,09 ml až 0,11 ml)

b. Jemne homogenizujte zriedený roztok vykonaním nasledujúcich krokov:

i.  Obráťte infúzny vak tak, aby bol vstupný otvor umiestnený v hornej časti vaku, a poklepte na bočnú stranu vstupnej hadičky, aby sa zabezpečilo uvoľnenie zvyškového roztoku do celkového objemu roztoku.
ii.  Premiešajte jemným otáčaním vaku pozdĺžne o 360 stupňov z prevrátenej polohy aspoň
5-krát. Infúznym vakom NETRASTE. iii.  Zopakujte (i) a (ii) ešte tri-krát.

2. krok: Príprava infúzneho roztoku KIMMTRAK

c. Pomocou 1 ml striekačky a sterilnej ihly odoberte požadovaný objem KIMMTRAKU
100 mikrogramov/0,5 ml podľa požadovanej dávky (uvedenej v tabuľke 7 nižšie) a pridajte ho do pripraveného 100 ml infúzneho vaku obsahujúceho injekčný roztok chloridu sodného
9 mg/ml (0,9 %) a ľudský albumín.
d. Ihlu a striekačku pri prenose NEVYPLACHUJTE. Injekčnú liekovku obsahujúcu nepoužitú časť KIMMTRAKU zlikvidujte v súlade s národnými požiadavkami. Nepripravujte viac ako jednu dávku z injekčnej liekovky.

Tabuľka 7: Objemy KIMMTRAKU požadované na pridanie do infúzneho vaku

Deň liečby	Dávka (µg) KIMMTRAKU	Objem (ml) KIMMTRAKU
1. deň	20	0,10
8. deň	30	0,15
15. deň a potom týždenne	68	0,34

e. Infúzny vak premiešajte rovnakým postupom, aký je uvedený v kroku 1b.

Podávanie

• KIMMTRAK podávajte len ako intravenóznu infúziu.
• Okamžite podajte infúziu počas 15 až 20 minút cez vyhradenú intravenóznu linku. Má sa použiť
sterilný, nepyrogénny infúzny set s veľkosťou pórov integrovaného filtra 0,2 mikrometrov
s nízkou väzbou proteínov. Podajte celý obsah infúzneho vaku s KIMMTRAKOM pacientovi.
• Po ukončení infúzie KIMMTRAKU prepláchnite infúznu linku primeraným objemom sterilného injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), aby ste zabezpečili podanie celého obsahu infúzneho vaku. Nepodávajte KIMMTRAK ako rýchlu intravenóznu injekciu („push“) ani ako bolus. Nemiešajte KIMMTRAK s inými liekmi ani nepodávajte iné lieky cez tú istú intravenóznu linku.

Uchovávanie pripraveného infúzneho vaku

• KIMMTRAK neobsahuje konzervačné látky. Pripravený infúzny vak sa má podať do 4 hodín
od času prípravy vrátane trvania infúzie. Počas 4-hodinového časového intervalu sa má infúzny
vak KIMMTRAK uchovávať pri teplote do 30 °C.
• Ak sa infúzny vak KIMMTRAK nepoužije okamžite, má sa uchovávať v chladničke pri teplote
2 °C až 8 °C maximálne 24 hodín od času prípravy, v čom je zahrnutý aj čas potrebný na
vyrovnanie teploty infúzneho vaku na izbovú teplotu a trvanie infúzie.
• Po vybratí z chladničky sa infúzny vak KIMMTRAK nesmie znova uložiť do chladničky.
Nepoužitý roztok KIMMTRAK sa má po uplynutí odporúčaného času uchovávania zlikvidovať.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Immunocore Ireland Limited Unit 1, Sky Business Centre Dublin 17, D17 FY82

Írsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/22/1630/001

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu