e (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Irinotekán sa nemá používať u detí.

Spôsob podávania

Opatrenia, ktoré je potrebné dodržiavať pred zaobchádzaním alebo podaním lieku

Infúzny koncentrát irinotekánu je cytotoxický. Informácie týkajúce sa riedenia, a špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom, pozri časť 6.6.
Infúzny koncentrát irinotekánu sa nesmie podávať ako intravenózny bolus alebo intravenózna infúzia kratšie ako 30 minút alebo dlhšie ako 90 minút.

4.3 Kontraindikácie

· Chronické zápalové ochorenie čriev a/alebo nepriechodnosť čriev (pozri časť 4.4).
· Závažné reakcie z precitlivenosti v anamnéze na trihydrát irinotekániumchloridu alebo na jednu z pomocných látok lieku Irinotecan Accord 20 mg/ml infúzny koncentrát.
· Dojčenie (pozri časť 4.4 a časť 4.6).
· Bilirubín > 3-násobok hornej hranice normálu (ULN) (pozri časť 4.4).
· Závažné zlyhávanie kostnej drene.
· Výkonnostný stav > 2 podľa klasifikácie WHO.
· Súbežné užívanie s ľubovníkom bodkovaným (pozri časť 4.5).

Pre ďalšie kontraindikácie cetuximabu alebo bevacizumabu alebo kapecitabínu, pozri informácie o týchto liekoch.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Používanie lieku Irinotecan Accord 20 mg/ml infúzny koncentrát sa má obmedziť len na oddelenia špecializované na podávanie cytotoxickej chemoterapie a má sa podávať len pod dohľadom lekára vyškoleného v oblasti podávania liekov proti rakovine.

S ohľadom na typ a výskyt nežiaducich účinkov sa liek Irinotecan Accord 20 mg/ml infúzny koncentrát predpíše len v nasledovných prípadoch po zvážení očakávaných prínosov a možných rizík liečby:

· u pacientov s rizikovým faktorom, najmä u pacientov s výkonnostným stavom = 2 podľa klasifikácie WHO.
· v zriedkavých prípadoch, kde sa predpokladá, že pacienti pravdepodobne nedodržia odporúčania týkajúce sa zvládnutia nežiaducich účinkov (potreba okamžitej a predĺženej liečby hnačky v kombinácii s vysokým príjmom tekutín pri výskyte neskorej hnačky). U takýchto pacientov sa odporúča prísny dohľad v rámci hospitalizácie.

Keď sa liek Irinotecan Accord 20 mg/ml infúzny koncentrát používa v monoterapii, zvyčajne sa používa 3-týždňový dávkovací režim. Napriek tomu je možné uvažovať o týždennom dávkovacom režime (pozri časť 5.1) u pacientov, ktorých je potrebné bližšie sledovať, alebo u ktorých je osobitné riziko závažnej neutropénie.

Neskorá hnačka

Pacient má byť upozornený na riziko neskorej hnačky, t. j. na to, že k hnačke môže dôjsť viac ako 24 hodín po podaní lieku Irinotecan Accord 20 mg/ml infúzny koncentrát a kedykoľvek pred ďalším cyklom. V monoterapii bol medián času výskytu prvej tekutej stolice 5 dní po infúzii lieku Irinotecan Accord 20 mg/ml infúzny koncentrát. Pacienti majú ihneď informovať svojho lekára o výskyte hnačky a musí sa začať okamžite s vhodnou liečbou.

Pacienti so zvýšeným rizikom hnačky sú tí, ktorí podstúpili v minulosti rádioterapiu brucha/panvy, tí, ktorí majú základné ochorenie hyperleukocytózu a tí, ktorí majú výkonnostný stav ≥ 2, a ženy. Ak hnačka nie je správne liečená, tak môže ohroziť život, najmä ak pacient súčasne trpí neutropéniou.

Hneď ako sa objaví prvá tekutá stolica, pacient musí začať prijímať veľké množstvá tekutiny obsahujúcej elektrolyty a musí sa ihneď začať primeraná liečba hnačky. Táto liečba bude predpísaná oddelením nemocnice, kde sa liek Irinotecan Accord 20 mg/ml infúzny koncentrát podáva. Po prepustení z nemocnice pacienti musia dostať predpísané lieky, aby sa liečba mohla začať ihneď, keď sa hnačka objaví. Okrem toho, keď/ak sa hnačka objaví, pacienti musia informovať svojho lekára alebo oddelenie, kde dostali liek Irinotecan Accord 20 mg/ml infúzny koncentrát.

V súčasnosti odporúčaná liečba hnačky pozostáva z vysokej dávky loperamidu (4 mg prvá dávka a potom 2 mg každé 2 hodiny). Táto liečba má pokračovať 12 hodín po poslednej tekutej stolici a nesmie sa meniť. V žiadnom prípade sa nemá loperamid podávať dlhšie ako 48 hodín v týchto dávkach vzhľadom na riziko vzniku paralytického ilea, ani kratšie ako 12 hodín.

Okrem liečby hnačky sa má podávať profylaktické širokospektrálne antibiotikum v prípade, že hnačka je spojená so závažnou neutropéniou (počet neutrofilov < 500 buniek/mm³).

Okrem liečby antibiotikami sa pri liečbe hnačky odporúča hospitalizácia v nasledovných prípadoch:

- hnačka spojená s horúčkou,
- závažná hnačka (vyžadujúca intravenóznu hydratáciu),
- hnačka trvajúca dlhšie ako 48 hodín po prvej vysokej dávke loperamidu.

Loperamid sa nemá podávať profylakticky ani pacientom, ktorí už mali neskorú hnačku pri podávaní lieku v predošlých cykloch.

U pacientov, ktorí mali závažnú hnačku, sa odporúča znížená dávka pre nasledujúce cykly (pozri časť 4.2).

Hematológia

V klinických štúdiách frekvencia výskytu pri neutropénii 3. a 4. stupňa podľa stupnice NCI CTC bola výrazne vyššia u pacientov, ktorí podstúpili v minulosti ožarovanie brucha/panvy, ako u tých, ktorí nepodstúpili takéto ožarovanie. Pacienti s hladinami celkového bilirubínu v základnom sére 1,0 mg/dl alebo viac tiež mali významne vyššiu pravdepodobnosť výskytu neutropénie 3. alebo 4. stupňa v prvom cykle ako tí, ktorých hladiny bilirubínu boli nižšie ako 1,0 mg/dl.

Počas liečby liekom Irinotecan Accord 20 mg/ml infúzny koncentrát sa odporúča týždenné sledovanie komplexného krvného obrazu. Pacienti musia vedieť o riziku neutropénie a o význame horúčky. Febrilná neutropénia (teplota > 38 °C a počet neutrofilov ≤ 1000 buniek/mm³) sa má okamžite liečiť v nemocnici so širokospektrálnymi antibiotikami podávanými intravenózne.

U pacientov, ktorí mali závažné hematologické príhody, sa odporúča znížená dávka pre nasledujúce cykly (pozri časť 4.2).

Pacienti so závažnou hnačkou majú zvýšené riziko infekcie a hematologickej toxicity. U týchto pacientov sa musí monitorovať komplexný krvný obraz.

Porucha funkcie pečene

Funkcia pečene sa má skontrolovať na začiatku a pred každým cyklom podávania lieku.

Týždenné monitorovanie komplexného krvného obrazu sa musí vykonávať u pacientov s hodnotami bilirubínu v rozmedzí od 1,5- do 3-násobku hornej hranice normálu (ULN) kvôli zníženému klírensu irinotekánu (pozri časť 5.2), a teda zvýšenému riziku hematotoxicity u tejto skupiny pacientov. U pacientov s hodnotami bilirubínu > 3-násobku hornej hranice normálu (ULN) (pozri časť 4.3).

Nevoľnosť a vracanie

Profylaktická liečba antiemetikami sa odporúča pred každým podávaním lieku Irinotecan Accord 20 mg/ml infúzny koncentrát. Nevoľnosť a vracanie boli často hlásené. Pacienti, ktorí vracajú pri neskorej hnačke, musia byť čo najskôr hospitalizovaní.

Akútny cholinergný syndróm

Ak sa objaví akútny cholinergný syndróm (označovaný ako skorá hnačka a niektoré iné prejavy a príznaky ako potenie, kŕče v bruchu, myóza a nadmerné slinenie), má sa podať atropíniumsulfát (0,25 mg subkutánne), ak nie je z klinického hľadiska kontraindikovaný (pozri časť 4.8).

Tieto príznaky sa môžu pozorovať počas alebo krátko po podaní infúzie irinotekánu a považujú sa za také, ktoré súvisia s anticholínesterázovou činnosťou základnej zložky irinotekánu, a očakáva sa, že sa budú častejšie vyskytovať pri vyšších dávkach irinotekánu.

U pacientov s astmou je potrebná opatrnosť. V prípade, ak pacienti dostanú akútny a závažný cholinergný syndróm, odporúča sa profylakticky podávať atropíniumsulfát a následne podávať liek Irinotecan Accord 20 mg/ml infúzny koncentrát.

Poruchy dýchania

Počas liečby irinotekánom sa pozorovalo menej často intersticiálne pľúcne ochorenie, prejavujúce sa formou pľúcnych infiltrátov. Intersticiálne pľúcne ochorenie môže byť smrteľné. Medzi možné rizikové faktory vzniku intersticiálneho pulmonálneho ochorenia patria používanie pneumotoxických liekov, rádioterapia a používanie kolónie stimulujúcich faktorov.
Respiračné symptómy u pacientov s rizikovými faktormi majú byť pred a počas liečby irinotekánom starostlivo sledované.

Extravazácia

Je potrebné postupovať opatrne, aby sa zabránilo extravazácii a miesto podania infúzie sa má sledovať, či sa neobjavia prejavy zápalu, keďže irinotekán je známy ako vezikancium. Ak dôjde k extravazácii, odporúča sa opláchnuť postihnuté miesto a použiť ľad.

Starší pacienti

Vzhľadom na zvýšenú frekvenciu výskytu zníženia biologických funkcií, najmä funkcie pečene, u starších pacientov sa má dávka lieku Irinotecan Accord 20 mg/ml infúzny koncentrát určiť s opatrnosťou (pozri časť 4.2).

Pacienti s chronickým zápalovým ochorením čriev a/alebo pacienti s nepriechodnosťou čriev

Pacienti nesmú byť liečení liekom Irinotecan Accord 20 mg/ml infúzny koncentrát, kým sa nepriechodnosť čriev neodstráni (pozri časť 4.3).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Bolo pozorované zvýšenie hladín kreatinínu v sére alebo dusíka močoviny v krvi. Vyskytli sa prípady akútneho zlyhania obličiek. Tieto prípady boli všeobecne pripisované komplikáciám pri infekcii alebo dehydratácii spojenej s nevoľnosťou, vracaním alebo hnačkou. Tiež boli hlásené zriedkavé prípady poruchy funkcie obličiek v dôsledku syndrómu z rozpadu nádoru.

Liečba ožarovaním

Pacienti, ktorí podstúpili v minulosti ožarovanie brucha/panvy, sú vystavení zvýšenému riziku myelosupresie po podaní irinotekánu. Lekári majú byť opatrní pri liečbe pacientov s rozsiahlym predošlým ožarovaním (napr. > 25 % kostnej drene bolo ožarovaných a do 6 týždňov pred začatím liečby irinotekánom). Úprava dávkovania sa môže vzťahovať na týchto pacientov (pozri časť 4.2).

Poruchy srdca

Boli pozorované ischemické srdcové príhody po liečbe irinotekánom prevažne u pacientov so základným ochorením srdca, s inými známymi rizikovými faktormi pre srdcové ochorenie, alebo pri predchádzajúcej cytotoxickej chemoterapii (pozri časť 4.8).

Následne je potrebné pacientov so známymi rizikovými faktormi starostlivo sledovať a je potrebné pokúsiť sa minimalizovať všetky modifikované rizikové faktory (napr. fajčenie, vysoký krvný tlak a hyperlipidémiu).

Poruchy ciev

Irinotekán bol zriedkavo spájaný s tromboembolickými príhodami (pľúcna embólia, žilová trombóza a arteriálne tromboembolické ochorenie) u pacientov s niekoľkými rizikovými faktormi okrem základného nádoru.

Imunosupresívne účinky/zvýšená náchylnosť k infekciám

Podávanie živých alebo oslabených živých vakcín u pacientov s oslabeným imunitným systémom po podaní chemoterapeutík, vrátane irinotekánu, môže mať za následok vážne alebo smrteľné infekcie. U pacientov, ktorí dostávajú irinotekán, sa má vyhnúť očkovaniu živou vakcínou. Usmrtené alebo inaktivované vakcíny sa môžu podávať, ale odpoveď na tieto vakcíny môže byť oslabená.

Iné

Keďže Irinotecan Accord 20 mg/ml infúzny koncentrát obsahuje sorbitol, nie je vhodný pre pacientov s dedičnou intoleranciou fruktózy. Pozorovali sa zriedkavé prípady nedostatočnej činnosti obličiek, hypotenzie alebo zlyhania obehu u pacientov, ktorí boli dehydratovaní v súvislosti s hnačkou a/alebo vracaním, alebo mali sepsu.

Počas liečby a aspoň tri mesiace po skončení liečby sa musí používať účinná antikoncepcia. (Pozri časť 4.6).

Súbežné podávanie irinotekánu a silného inhibítora (napr. ketokonazol) alebo induktora CYP3A4 (napr. rifampicín, karbamazepín, fenobarbital, fenytoín, ľubovník bodkovaný) môže zmeniť metabolizmus irinotekánu, a preto sa má tomuto zabrániť (pozri časť 4.5).

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka v jednej dávke, t. j. je v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakcia medzi irinotekánom a neuromuskulárnymi blokátormi nemôže byť vylúčená. Keďže Irinotecan Accord 20 mg/ml infúzny koncentrát má anticholinesterázovú aktivitu, lieky, ktoré majú anticholinesterázovú aktivitu môžu predĺžiť neuromuskulárne blokovacie účinky suxametónia a antagonizovať neuromuskulárnu blokádu nedepolarizujúcich liekov.

Viaceré štúdie preukázali, že súbežné podávanie CYP3A-indukujúcich antikonvulzívnych liekov (napr. karbamazepín, fenobarbital alebo fenytoín) vedie k zníženej expozícii irinotekánu, SN-38 a SN-38 glukuronidu a k zníženým farmakodynamickým účinkom. Účinky takýchto antikonvulzívnych liekov sa prejavili poklesom AUC SN-38 a SN-38G o 50 % a viac. Okrem toho, indukcia cytochrómu enzýmu P450 3A, zvýšená glukoronidácia a zvýšené vylučovanie žlče môže mať význam pri znižovaní expozície irinotekánu a jeho metabolitov.

Štúdia preukázala, že súbežné podávanie ketokonazolu viedlo k poklesu AUC APC o 87 % a k zvýšeniu AUC SN-38 o 109 % v porovnaní s irinotekánom podávaným samostatne.

Opatrnosť sa vyžaduje u pacientov, ktorí súbežne užívajú lieky, ktoré inhibujú (napr. ketokonazol) alebo indukujú (napr. rifampicín, karbamazepín, fenobarbital alebo fenytoín) metabolizmus liekov cytochrómom P450 3A4. Súbežné podávanie irinotekánu a inhibítora/induktora tejto metabolickej cesty môže zmeniť metabolizmus irinotekánu, a preto sa má tomuto zabrániť (pozri časť 4.4).

V malej farmakokinetickej štúdii (n = 5), v ktorej irinotekán 350 mg/m² bol podávaný spolu s ľubovníkom bodkovaným (Hypericum perforatum) 900 mg, bol pozorovaný 42 % pokles aktívnych metabolitov irinotekánu, SN-38 a plazmatických koncentrácií.

Ľubovník bodkovaný znižuje hladiny plazmy SN-38. Výsledkom toho je to, že sa ľubovník bodkovaný nemá podávať s irinotekánom (pozri časť 4.3).

Súbežné podávanie 5-fluóruracilu/kyseliny folínovej v kombinovanom režime nemení farmakokinetiku irinotekánu.

Súbežné podávanie atazanaviriumsulfátu, ktorý je inhibítorom CYP3A4 a UGT1A1, má potenciál zvýšiť systémovú expozíciu SN-38, aktívneho metabolitu irinotekánu. Lekári majú toto brať do úvahy pri súbežnom podávaní týchto liekov.

Interakcie bežné u všetkých cytotoxických látok:

Použitie antikoagulancií je bežné v dôsledku zvýšeného rizika trombotických príhod u nádorových ochorení. Ak sú indikované antikoagulanciá antagonistu vitamínu K, je potrebná zvýšená frekvencia monitorovania INR (International Normalised Ratio) vzhľadom na ich úzky terapeutický index, vysokú intraindividuálnu variabilitu krvnej trombogenicity a možnosti interakcie medzi perorálnymi antikoagulanciami a chemoterapiou proti rakovine.

Kontraindikované súbežné užívanie
- Vakcína proti žltej zimnici: riziko smrteľnej generalizovanej reakcie na vakcíny

Neodporúčané súbežné užívanie

- Živé oslabené vakcíny (okrem žltej zimnice): riziko systémového, pravdepodobne smrteľného ochorenia (napr infekcií). Toto riziko sa zvyšuje u pacientov s imunosupresiou spôsobenou ich základným ochorením.

Použite inaktivovanú vakcínu, ak je dostupná (poliomyelitída)

- Fenytoín: Riziko exacerbácie kŕčov vyplývajúce zo zníženia absorpcie fenytoínu v tráviacom systéme spôsobenej cytotoxickými liekmi alebo riziko zvýšenej toxicity v dôsledku zvýšeného pečeňového metabolizmu spôsobeného fenytoínom.

Súbežné užívanie, ktoré je potrebné brať do úvahy

- Cyklosporín, takrolimus: Nadmerná imunosupresia s rizikom lymfoproliferácie.

Nie je k dispozícii údaj, že bezpečnostný profil irinotekánu je ovplyvnený cetuximabom alebo naopak.

Výsledky z vyhradenej štúdie liekových interakcií nepreukázali významný vplyv bevacizumabu na farmakokinetiku irinotekánu a jeho aktívneho metabolitu SN-38. To však nevylučuje zvýšenie toxicít v dôsledku ich farmakologických vlastností.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku/Antikoncepcia u mužov a žien

Ženy vo fertilnom veku a muži musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a 1 mesiac a 3 mesiace po liečbe.

Gravidita

Nie sú k dispozícii údaje o používaní irinotekánu u gravidných žien. Irinotekán preukázal embryotoxicitu a teratogenitu u zvierat. Preto, na základe výsledkov zo štúdií na zvieratách a mechanizmu účinku irinotekánu, sa irinotekán nesmie používať počas gravidity, ak to nie je nevyhnutné potrebné.

Dojčenie

U laktujúcich potkanov sa ¹⁴C-irinotekán našiel v mlieku. Nie je známe, či sa irinotekán vylučuje do materského mlieka. Dojčenie sa má prerušiť počas liečby irinotekánom kvôli možným nežiaducim reakciám u dojčiat (pozri časť 4.3).

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku irinotekánu na fertilitu u ľudí. U zvierat boli zaznamenané nežiaduce účinky irinotekánu na fertilitu potomkov (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pacienti musia byť upozornení na možný závrat alebo poruchy zraku, ku ktorým môže dôjsť v priebehu 24 hodín po podaní lieku Irinotecan Accord 20 mg/ml infúzny koncentrát, a je potrebné upozorniť ich, aby neviedli vozidlá alebo neobsluhovali stroje, ak sa tieto príznaky objavia.

4.8 Nežiaduce účinky

KLINICKÉ ŠTÚDIE

Rozsiahle údaje o nežiaducich reakciách sa zhromaždili zo štúdií pre kolorektálny karcinóm; frekvencie sú uvedené nižšie.

Medzi najčastejšie (≥ 1/10), dávku limitujúce nežiaduce reakcie irinotekánu patria oneskorená hnačka (objavuje sa viac ako 24 hodín po podaní) a poruchy krvi, vrátane neutropénie, anémie a trombocytopénie.

Toxickým účinkom, limitujúcim dávku je neutropénia. Neutropénia bola reverzibilná a nie kumulatívna; medián doby dosiahnutia najnižších hodnôt bol 8 dní v monoterapii alebo v kombinovanej liečbe.

Veľmi často bol pozorovaný prechodný závažný akútny cholinergný syndróm. Hlavné príznaky boli definované ako skorá hnačka a rôzne iné príznaky ako bolesť brucha, potenie, myóza a nadmerné slinenie vyskytujúce sa počas alebo v priebehu prvých 24 hodín po infúzii irinotekánu. Tieto príznaky vymiznú po podaní atropínu (pozri časť 4.4).

MONOTERAPIA
Nasledovné nežiaduce reakcie, ktoré sa považujú za možné alebo pravdepodobne súvisiace s podávaním irinotekánu, boli hlásené u 765 pacientov pri odporúčanej dávke 350 mg/m² v monoterapii. V každej skupine frekvencií sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti. Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (nie je možné ich odhadnúť z dostupných údajov).

Nežiaduce reakcie hlásené s irinotekánom v monoterapii (350 mg/m² v 3-týždňovom režime)
Trieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA	Kategória frekvencie	Uprednostňovaný pojem
Infekcie a nákazy	Časté	Infekcia
	Neznáme	Pseudomembranózna kolitída, sepsa
Poruchy krvi a lymfatického systému	Veľmi časté	Neutropénia, anémia
	Časté	Trombocytopénia, febrilná neutropénia
	Neznáme	Periférna trombocytopénia s antikoagulačnými protilátkami
Poruchy imunitného systému	Neznáme	Reakcia z precitlivenosti, anafylaktická reakcia
Poruchy metabolizmu a výživy	Veľmi časté	Znížená chuť do jedla
	Neznáme	Dehydratácia (kvôli hnačke a vracaniu), hypokaliémia, hypomagneziémia, syndróm z rozpadu nádoru, hypokaliémia, hyponatriémia
Psychické poruchy	Neznáme	zmätenosť
Poruchy nervového systému	Veľmi časté	Cholinergný syndróm
	Neznáme	Prechodné poruchy reči, parestézia, bolesť hlavy, synkopa
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Neznáme	Hypertenzia (počas alebo po infúzii), srdcové zlyhanie *, kardiovaskulárne ochorenia (angína pektoris, zástava srdca, infarkt myokardu, ischémia myokardu), bradykardia
Poruchy ciev	Neznáme	Hypotenzia, sčervenenie, tromboembolické príhody (arteriálna trombóza, mozgový infarkt, cievna mozgová príhoda, hlboká tromboflebitída, embólia dolných končatín, pľúcna embólia, tromboflebitída, trombóza a náhla smrť), periférne cievne ochorenie
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Neznáme	Intersticiálna choroba pľúc prejavujúca sa ako pľúcne infiltráty, dyspnoe, čkanie
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Veľmi časté	Hnačka, vracanie, nevoľnosť, bolesť brucha
	Časté	Zápcha
	Neznáme	Nepriechodnosť čriev, ileus, megakolón, gastrointestinálne krvácanie, kolitída, vrátane zápalu céka, ischemickej a ulceróznej kolitídy, gastrointestinálne krvácanie, symptomatické alebo asymptomatické zvýšenie hodnôt pankreatických enzýmov, črevná perforácia, GI monília
Poruchy pečene a žlčových ciest	Časté	Zvýšenie hladín kreatinínu v krvi, transamináz (AST a ALT), zvýšená hladina bilirubínu, zvýšená hladina alkalickej fosfatázy v krvi
	Neznáme	zvýšenie hladiny GTP, steatóza pečene, steatohepatitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Veľmi časté	Alopécia (reverzibilná)
	Neznáme	Kožné reakcie, vyrážka
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Neznáme	Svalová kontrakcia alebo kŕče
Poruchy obličiek a močových ciest	Neznáme	Porucha funkcie obličiek a akútne zlyhanie obličiek, nedostatočná funkcia obličiek, infekcia močových ciest
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Neznáme	Bolesť prsníkov
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Veľmi časté	Zápal slizníc, horúčka, asténia
	Neznáme	Reakcie v mieste podania infúzie, bolesť, abnormálna chôdza, extravazácia

* Vzácne prípady nedostatočnej funkcie obličiek, hypotenzie alebo srdcového zlyhania boli pozorované u pacientov, ktorí prekonali epizódy dehydratácie spojené s hnačkou a/alebo vracaním, alebo sepsou

Opis vybraných nežiaducich reakcií (monoterapia)
Závažná hnačka bola pozorovaná u 20 % pacientov, ktorí sa riadili odporúčaniami pri hnačke. Zo zhodnotiteľných liečebných cyklov bola závažná hnačka pozorovaná u 14 %. Medián doby výskytu prvej tekutej stolice bol 5 dní po infúzii irinotekánu.
Nevoľnosť a vracanie boli vážne u približne 10 % pacientov liečených antiemetikami.
Zápcha bola pozorovaná u menej ako 10 % pacientov.
Neutropénia bola pozorovaná u 78,7 % pacientov a bola závažná (počet neutrofilov < 500 buniek/mm³) u 22,6 % pacientov. Zo hodnotiteľných liečebných cyklov 18 % malo počet neutrofilov nižší ako 1 000 buniek/mm³, vrátane 7,6 % s počtom neutrofilov < 500 buniek/mm³. K úplnému zotaveniu zvyčajne došlo do 22. dňa.
Horúčka so závažnou neutropéniou bola hlásená u 6,2 % pacientov a v 1,7 % cyklov.
Infekčné epizódy sa vyskytli u približne 10,3 % pacientov (2,5 % cyklov) a boli spojené so závažnou neutropéniou u približne 5,3 % pacientov (1,1 % cyklov) a viedli k úmrtiu v 2 prípadoch.
Anémia bola hlásená u približne 58,7 % pacientov (8 % s hemoglobínom < 8 g/dl a 0,9 % s hemoglobínom < 6,5 g/dl).
Trombocytopénia (< 100 000 buniek/mm³) bola pozorovaná u 7,4 % pacientov a 1,8 % cyklov s 0,9 % s počtom doštičiek ≤ 50 000 buniek/mm³ a 0,2 % cyklov. Takmer u všetkých pacientov došlo k zotaveniu do 22. dňa.
Akútny cholinergný syndróm
Závažný prechodný akútny cholinergný syndróm bol pozorovaný u 9 % pacientov liečených v monoterapii.
Asténia bola závažná u menej ako 10 % pacientov liečených v monoterapii. Kauzálny vzťah s irinotekánom nebol jednoznačne preukázaný. Horúčka v neprítomnosti infekcie a bez súčasnej závažnej neutropénie sa objavila u 12 % pacientov liečených v monoterapii.
Laboratórne testy
Prechodné a mierne až stredné zvýšenie sérových hladín transamináz, alkalickej fosfatázy alebo bilirubínu bolo pozorované u 9,2 %, 8,1 % a 1,8 % pacientov, v tomto poradí, v neprítomnosti progresívnych pečeňových metastáz.
Prechodné a mierne až stredné zvýšenie sérových hladín kreatinínu bolo pozorované u 7,3 % pacientov.

KOMBINOVANÁ LIEČBA

Nežiaduce reakcie podrobne popísané v tejto časti sa týkajú irinotekánu. Neexistuje žiadny dôkaz, že bezpečnostný profil irinotekánu je ovplyvnený cetuximabom alebo naopak. V kombinácii s cetuximabom boli zaznamenané ďalšie nežiaduce reakcie tie, ktoré sa očakávali pri cetuximabe (ako aknózna forma vyrážky u 88 %). Informácie o nežiaducich reakciách pri irinotekáne v kombinácii s cetuximabom tiež nájdete v príslušných súhrnoch charakteristických vlastností liekov.

Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov liečených kapecitabínom v kombinácii s irinotekánom, okrem tých, ktoré boli pozorované v monoterapii kapecitabínom alebo pri vyššej frekvencii skupiny v porovnaní s monoterapiou kapecitabínom patria: Veľmi časté, všetky stupne nežiaducich reakcií liekov: trombóza/embólia; Časté, všetky stupne nežiaducich reakcií liekov: reakcia z precitlivenosti, srdcová ischémia/infarkt; Časté, nežiaduce reakcie liekov 3. a 4. stupňa: febrilná neutropénia. Úplné informácie o nežiaducich reakciách kapecitabínu sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností lieku.

Nežiaduce reakcie liekov 3. a 4. stupňa hlásené u pacientov liečených kapecitabínom v kombinácii s irinotekánom a bevacizumabom, okrem tých, ktoré boli pozorované v monoterapii kapecitabínom alebo pri vyššej frekvencii skupiny v porovnaní s monoterapiou kapecitabínom patria: Časté, nežiaduce reakcie liekov 3. a 4. stupňa: neutropénia, trombóza/embólia, hypertenzia a srdcová ischémia/infarkt. Úplné informácie o nežiaducich reakciách kapecitabínu a bevacizumabu sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností liekov.

Hypertenzia 3. stupňa bola hlavným významné rizikom spojeným s pridaním bevacizumabu k bolusu irinotekánu/5-FU/FA.
Okrem toho došlo k miernemu zvýšeniu nežiaducich reakcií 3./4. stupňa pri chemoterapii, ako je hnačka a leukopénia s týmto režimom v porovnaní s pacientmi liečenými bolusom irinotekánu/5-FU/FA samostatne. Ďalšie informácie o nežiaducich reakciách v kombinácii s bevacizumabom sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností lieku.

Irinotekán bol skúmaný v kombinácii s 5-FU a FA pri metastatickom kolorektálnom karcinóme. Bezpečnostné údaje o nežiaducich reakciách z klinických štúdií vykazujú veľmi často pozorované možné alebo pravdepodobne súvisiace nežiaduce príhody NCI 3. alebo 4. stupňa pri poruchách krvi a lymfatického systému, gastrointestinálnych poruchách a poruchách kože a podkožného tkaniva v Triede orgánových systémov podľa databázy MedDRA.

Nasledovné nežiaduce reakcie považované za možné alebo pravdepodobne súvisiace s podávaním irinotekánu boli hlásené u 145 pacientov liečených irinotekánom v kombinovanej liečbe s 5-FU/FA v 2-týždňovom režime v odporúčanej dávke 180 mg/m².

Nežiaduce reakcie hlásené s irinotekánom v kombinovanej liečbe (180 mg/m² v 2-týždňovom režime)
Trieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA	Kategória frekvencie	Uprednostňovaný pojem
Infekcie a nákazy	Časté	Infekcia
Poruchy krvi a lymfatického systému	Veľmi časté	Trombocytopénia, neutropénia, anémia
	Časté	Febrilná neutropénia
Poruchy metabolizmu a výživy	Veľmi časté	Znížená chuť do jedla
Poruchy nervového systému	Veľmi časté	Cholinergný syndróm
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Veľmi časté	Hnačka, vracanie, nevoľnosť
	Časté	Bolesť brucha, zápcha
Poruchy pečene a žlčových ciest	Veľmi časté	Zvýšené hladiny transamináz (AST a ALT), zvýšená hladina bilirubínu, zvýšená hladina alkalickej fosfatázy v krvi
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Veľmi časté	Alopécia (reverzibilná)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Veľmi časté	Zápal sliznice, asténia
	Časté	Horúčka

Opis vybraných nežiaducich reakcií (kombinovaná liečba)
Závažná hnačka bola pozorovaná u 13,1 % pacientov, ktorí sa riadili odporúčaniami pri hnačke. Zo zhodnotiteľných liečebných cyklov bola závažná hnačka pozorovaná u 3,9 %.
Bol pozorovaný nižší výskyt závažnej nevoľnosti a vracania (2,1 % a 2,8 % pacientov).
Zápcha súvisiaca s užívaním irinotekánu a loperamidu bola pozorovaná u 3,4 % pacientov.
Neutropénia bola pozorovaná u 82,5 % pacientov a bola závažná (počet neutrofilov < 500 buniek/mm³) u 9,8 % pacientov. Zo zhodnotiteľných cyklov 67,3 % malo počet neutrofilov nižší ako 1000 buniek/mm³, vrátane 2,7 % s počtom neutrofilov < 500 buniek/mm³. Úplne zotavenie sa zvyčajne dosiahne do 7-8 dní.
Horúčka so závažnou neutropéniou bola hlásená u 3,4 % pacientov a v 0,9 % cykloch.
Infekčné epizódy sa vyskytli u približne 2 % pacientov (0,5 % cyklov) a boli spojené so závažnou neutropéniou u približne 2,1 % pacientov (0,5 % cyklov) a viedli k úmrtiu v 1 prípade.
Anémia bola hlásená u 97,2 % pacientov (2,1 % s hemoglobínom < 8 g/dl).
Trombocytopénia (< 100 000 buniek/mm³) bola pozorovaná u 32,6 % pacientov a 21,8 % cyklov. Nebola pozorovaná žiadna závažná trombocytopénia (< 50 000 buniek/mm³).
Akútny cholinergný syndróm
Závažný prechodný akútny cholinergný syndróm bol pozorovaný u 1,4 % pacientov liečených v kombinovanej liečbe.
Asténia bola závažná u 6,2 % pacientov liečených v kombinovanej liečbe. Kauzálny vzťah s irinotekánom nebol jednoznačne preukázaný.
Horúčka v neprítomnosti infekcie a bez súčasnej závažnej neutropénie sa objavila u 6,2 % pacientov liečených v kombinovanej liečbe.
Laboratórne testy
Prechodné zvýšenie sérových hladín (1. a 2. stupeň) ALT, AST, alkalickej fosfatázy alebo bilirubínu bolo pozorované u 15 %, 11 %, 11 % a 10 % pacientov, v tomto poradí, v neprítomnosti progresívnych pečeňových metastáz. Zvýšenie prechodného 3. stupňa bolo pozorované u 0 %, 0 %, 0 % a 1 % pacientov, v tomto poradí. Zvýšenie 4. stupňa nebolo pozorované.
Zvýšenie amylázy a/alebo lipázy boli hlásené veľmi zriedkavo.
Zriedkavo boli hlásené prípady hypokaliémie a hyponatriémie, väčšinou spojené s hnačkou a vracaním.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Boli hlásené prípady predávkovania pri dávkach až približne dvojnásobných, ako je odporúčaná liečebná dávka, ktoré môžu byť smrteľné. Najdôležitejšie zaznamenané nežiaduce reakcie boli závažna neutropénia a závažna hnačka. Nie je známe žiadne antidotum pre liek Irinotecan Accord 20 mg/ml infúzny koncentrát. Na zabránenie dehydratácie spôsobenej hnačkou a na liečbu akýchkoľvek infekčných komplikácií sa má poskytnúť maximálna podporná starostlivosť.

5 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné antinetoplastické látky, ATC kód: L01XX19

Experimentálne údaje

Irinotekán je polosyntetickým derivátom kamptotecínu. Je to antineoplastická látka, ktorá pôsobí ako špecifický inhibítor DNA topoizomerázy I. Metabolizuje sa karboxylesterázou vo väčšine tkanív na SN-38, o ktorom sa zistilo, že je aktívnejší ako irinotekán v purifikovanej topoizomeráze I a viac cytotoxický ako irinotekán voči niekoľkým tumorovým bunkovým líniám u myší a ľudí. Inhibícia DNA topoizomerázy I irinotekánom alebo SN-38 indukuje jednovláknové DNA lézie, ktoré blokujú DNA replikačnú vetvu a sú zodpovedné za cytotoxicitu. Zistilo sa, že táto cytotoxicita je závislá na čase a je špecifická pre S-fázu.

In vitro, P-glykoprotein MDR sigmifikantne nerozozná irinotekán a SN-38 a irinotekán preukazuje cytotoxické aktivity proti bunkovým líniám rezistentným na doxorubicín a vinblastín.

Okrem toho, irinotekán má široký protinádorový účinok in vivo proti myšacím modelom tumorov (P03 adenokarcinóm pankreatického duktu, MA16/C adenokarcinóm mliečnej žľazy, C38 a C51 adenokarcinómy hrubého čreva) a proti ľudským xenograftom (Co-4 adenokarcinóm hrubého čreva, Mx-1 adenokarcinóm mliečnej žľazy, ST-15 a SC-16 adenokarcinómy žalúdka). Irinotekán účinkuje proti nádorom s expresiou P-glykoproteínu MDR (P388 leukémie rezistentné na vinkristín a doxorubicín).

Okrem protinádorového účinku irinotekánu je najdôležitejší farmakologický účinok inhibície acetylcholinesterázy.

Klinické údaje

V kombinovanej liečbe v prvej línii liečby metastatického kolorektálneho karcinómu

V kombinovanej liečbe s kyselinou folínovou a 5-fluóruracilom

Štúdia fázy III bola uskutočnená u 385 pacientov so zatiaľ neliečeným metastatickým kolorektálnym karcinómom, ktorí boli liečení buď 2-týždňovým režimom (pozri časť 4.2) alebo týždenným režimom. Pri 2-týždňovom režime bol v deň 1 podávaný irinotekán v dávke 180 mg/m² raz za 2 týždne a po ňom nasledovala infúzia s kyselinou folínovou (200 mg/m² v priebehu 2 hodín intravenóznou infúziou) a 5-fluóruracil (400 mg/m² intravenózne ako bolus, po ktorom nasledovala intravenózna infúzia 600 mg/m² v priebehu 22 hodín). V deň 2 sa v rovnakých dávkach a dávkovacích režimoch podávajú kyselina folínová a 5-fluóruracil. Pri týždňovom režime po podávaní irinotekánu 80 mg/m² nasleduje infúzia s kyselinou folínovou (500 mg/m² v priebehu 2 hodín intravenóznou infúziou) a po nej s 5-fluóruracilom (2 300 mg/m² v priebehu 24 hodín intravenóznou infúziou) po dobu 6 týždňov.

V štúdii s kombinovanou liečbou sa skúšali 2 hore popísané režimy, účinnosť irinotekánu bola hodnotená u 198 pacientov:


5FU: 5-fluóruracil
FA: kyselina folínová
NS: nevýznamné
*: Analýza populácie podľa protokolu

V týždennom režime bol výskyt závažnej hnačky 44,4 % u pacientov liečených irinotekánom v kombinácii s 5FU/FA a 25,6 % u pacientov liečených len s 5FU/FA. Výskyt závažnej neutropénie (počet neutrofilov < 500 buniek/mm³) bol 5,8 % u pacientov liečených irinotekánom v kombinácii s 5FU/FA a 2,4 % u pacientov liečených len samotným 5FU/FA.

Okrem toho, medián doby do definitívneho zhoršenia výkonnostného stavu bol značne dlhší v skupine, ktorá dostávala irinotekán v kombinácii s 5FU/FA ako v skupine, ktorá dostávala len 5FU/FA (p = 0,046).

Kvalita života bola zhodnotená v tejto štúdii fázy III pomocou dotazníka EORTC QLQ-C30. Doba do definitívneho zhoršenia stavu bola konštantne dlhšia v skupinách liečených irinotekánom. Vývoj celkového zdravotného stavu/kvality života bol mierne lepší v skupine v kombinovanej liečbe s irinotekánom, aj keď nie významne; to ukazuje, že účinnosť irinotekánu v kombinovanej liečbe sa môže dosiahnúť bez ovplyvnenia kvality života.

V kombinovanej liečbe s bevacizumabom:

Randomizovaná, dvojito zaslepená, kontrolovaná štúdia fázy III s aktívnou liečbou hodnotila bevacizumab v kombinácii s irinoteánom/5-FU/FA v prvej línii liečby metastatického karcinómu hrubého čreva alebo konečníka (štúdia AVF2107g). Pridanie bevacizumabu ku kombinácii irinotekánu/5-FU/FA viedlo k štatisticky výraznému zlepšeniu celkového prežívania. Klinický prínos, vyjadrený celkovým prežívaním, bol pozorovaný vo všetkých vopred špecifikovaných podskupinách pacientov, vrátane tých, ktoré boli definované vekom, pohlavím, výkonnostným stavom, lokalizáciou primárneho nádoru, počtom postihnutých orgánov a trvaním metastatického ochorenia. Tiež si pozrite súhrn charakteristických vlastností bevacizumabu. Výsledky účinnosti štúdie AVF2107g sú zhrnuté v uvedenej tabuľke nižšie.

	AVF2107g
	Skupina 1 Irinotekán/5FU/FA placebo	Skupina 2 Irinotekán/5FU/FA bevacizumaba
Počet pacientov	411	402
Celkové prežívanie
Medián doby (mesiace)	15,6	20,3
95 % interval spoľahlivosti	14,29 – 16,99	18,46 – 24,18
Miera rizikab		0,660
p hodnota		0,00004
Prežívanie bez progresie
Medián doby (mesiace)	6,2	10,6
Miera rizika		0,54
p hodnota		< 0,0001
Celková rýchlosť odpovede
Rýchlosť (%)	34,8	44,8
95 % IS	30,2 – 39,6	39,9 – 49,8
p hodnota		0,0036
Trvanie odpovede
Medián doby (mesiace)	7,1	10,4
25–75 percentil (mesiace) '	4,7 – 11,8	6,7 – 15,0

^a 5 mg/kg každé 2 týždne.
^b V porovnaní s kontrolnou skupinou.

V kombinovanej liečbe s cetuximabom

EMR 62 202-013: Táto randomizovaná štúdia u pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom, u ktorých predtým neprebehla liečba metastatického ochorenia, porovnávala kombináciu cetuximabu a irinotekánu plus infúzia 5-fluóruracilu/kyseliny folínovej (5-FU/FA) (599 pacientov) so samotnou rovnakou chemoterapiou (599 pacientov). Podiel pacientov s nádormi s génom KRAS divokého typu v skupine pacientov, u ktorých bolo možné vyhodnotiť stav génu KRAS tvoril 64 %.

Údaje o účinnosti z tejto štúdie sú zhrnuté v nasledovnej tabuľke nižšie:

	Celková populácia		Pupulácia s génom KRAS divokého typu
Variabilná/štatistika	Cetuximab plus FOLFIRI (n = 599)	FOLFIRI (n = 599)	Cetuximab plus FOLFIRI (n = 172)	FOLFIRI (n = 176)
ORR
% (95 % IS)	46,9 (42,9; 51,0)	38,7 (34,8; 42,8)	59,3 (51,6; 66,7)	43,2 (35,8; 50,9)
p hodnota	0,0038		0,0025
PFS
Miera rizika (95 % IS)	0,85 (0,726; 0,998)		0,68 (0,501; 0,934)
p hodnota	0,0479		0,0167

IS = interval spoľahlivosti, FOLFIRI = irinotekán plus infúzia 5-FU/FA, ORR = miera objektívnych odpovedí (pacienti s kompletnou odpoveďou alebo čiastočnou odpoveďou), PFS = čas prežívania bez progresie

V kombinovanej liečbe s kapecitabínom

Údaje z randomizovanej, kontrolovanej štúdie (CAIRO) fázy III podporujú užívanie kapecitabínu v počiatočnej dávke 1 000 mg/m² počas 2 týždňov každé 3 týždne v kombinácii s irinotekánom pre liečbu v prvej línii u pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom. 820 pacientov bolo randomizovaných, aby dostávali buď sekvenčnú liečbu (n = 410) alebo kombinovanú liečbu (n = 410). Sekvenčná liečba pozostávala z liečby kapecitabínom v prvej línii (1 250 mg/m² dvakrát denne počas 14 dní), irinotekánom v druhej línii (350 mg/m² v deň 1) a z kombinácie kapecitabínu (1 000 mg/m² dvakrát denne počas 14 dní) s oxaliplatinou (130 mg/m² v deň 1) v tretej línii. Kombinovaná liečba pozostávala z liečby kapecitabínom v prvej línii (1 000 mg/m² dvakrát denne počas 14 dní) kombinovaná s irinotekánom (250 mg/m² v deň 1) (XELIRI) a z kapecitabínu (1 000 mg/m² dvakrát denne počas 14 dní) plus oxaliplatina (130 mg/m² v deň 1) v druhej línii. Všetky liečebné cykly boli podávané v intervale 3 týždňov. Pri liečbe v prvej línii medián doby prežívania bez progresie v populácii všetkých zaradených pacientov (intent-to-treat) bol 5,8 mesiacov (95 % IS; 5,1 – 6,2 mesiacov) v monoterapii s kapecitabínom a 7,8 mesiacov (95 % IS; 7,0 – 8,3 mesiacov) pre XELIRI (p = 0,0002).

Údaje z predbežnej analýzy multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej štúdie (AIO KRK 0604) fázy II podporujú užívanie kapecitabínu v počiatočnej dávke 800 mg/m² počas 2 týždňov každé 3 týždne v kombinácii s irinotekánom a bevacizumabom pre liečbu v prvej línii u pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom. 115 pacientov bolo randomizovaných na liečbu kapecitabínom kombinovaným s irinotekánom (XELIRI) a bevacizumabom: kapecitabín (800 mg/m² dvakrát denne počas 2 týždňov, potom nasleduje 7-dňová prestávka), irinotekán (200 mg/m² ako
30-minútová infúzia v deň 1 každé 3 týždne) a bevacizumab (7,5 mg/kg ako 30 až 90-minútová infúzia v deň 1 každé 3 týždne); celkovo 118 pacientov bolo randomizovaných na liečbu s kapecitabínom kombinovaným s oxaliplatinou plus bevacizumabom; kapecitabín (1 000 mg/m² dvakrát denne počas 2 týždňov, potom nasleduje 7-dňová prestávka), oxaliplatina (130 mg/m² ako
2-hodinová infúzia v deň 1 každé 3 týždne) a bevacizumab (7,5 mg/kg ako 30 až 90-minútová infúzia v deň 1 každé 3 týždne). Prežívanie bez progresie 6 mesiacov v populácii všetkých zaradených pacientov bol 80 % (XELIRI plus bevacizumab) oproti 74 % (XELOX plus bevacizumab). Celkový počet odpovedí (kompletná odpoveď plus čiastočná odpoveď) bol 45 % (XELOX plus bevacizumab) oproti 47 % (XELIRI plus bevacizumab).

V monoterapii v druhej línii liečby metastatického kolorektálneho karcinómu:

Klinické štúdie fázy II/III sa uskutočnili u viac ako 980 pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom liečených podľa 3-týždňového režimu po zlyhaní predchádzajúceho 5-FU režimu. Účinnosť irinotekánu bola hodnotená u 765 pacientov, ktorí mali na začiatku štúdie potvrdenú progresiu ochorenia pri liečbe 5-FU.

	Fáza III
	Irinotekán oproti podpornej liečbe			Irinotekán oproti 5FU
	Irinotekán n = 183	Podporná liečba n = 90	p hodnoty	Irinotekán n = 127	5FU n = 129	p hodnoty
Prežívanie bez progresie ochorenia 6 mesiacov (%)	NA	NA		33,5 *	26,7	p = 0,03
Prežívanie  12 mesiacov (%)	36,2 *	13,8	p= 0,0001	44,8 *	32,4	p = 0,0351
Medián doby prežívania (mesiace)	9,2*	6,5	p = 0,0001	10,8*	8,5	p = 0,0351

NA: neaplikovateľné
*: Štatisticky významný rozdiel

V štúdiách fázy II, ktoré sa uskutočnili so 455 pacientmi v 3-týždňovom dávkovacom režime, bolo prežívanie bez progresie ochorenia 6 mesiacov 30 % a medián doby prežívania bol 9 mesiacov. Medián doby do progresie ochorenia bol 18 týždňov.

Okrem toho sa uskutočnili nekomparatívne štúdie fázy II s 304 pacientmi v týždňovom režime v dávke 125 mg/m² podávanou intravenóznou infúziou trvajúcou 90 minút počas 4 po sebe nasledujúcich týždňov, po ktorých nasledovala 2-týždňová prestávka. V týchto štúdiách bol medián doby do progresie ochorenia 17 týždňov a medián doby prežívania bol 10 mesiacov. Podobný bezpečnostný profil sa pozoroval pri týždňovom dávkovacom režime u 193 pacientov so začiatočnou dávkou 125 mg/m² v porovnaní s 3-týždňovým dávkovacím režimom. Medián doby výskytu prvej tekutej stolice bol deň 11.

V kombiácii s cetuximabom po zlyhaní cytotoxickej liečby s irinotekánom:

Účinnosť kombinácie cetuximabu s irinotekánom sa skúmala v dvoch klinických štúdiách. Kombinovanú liečbu podstúpilo celkom 356 pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom exprimujúcim EGFR, u ktorých zlyhala predchádzajúca cytotoxická liečba s irinotekánom a ktorí mali výkonnostný stav podľa Karnofského minimálne 60, ale väčšina z nich mala výkonnostný stav podľa Karnofského ≥ 80.

EMR 62 202-007: Táto randomizovaná štúdia porovnávala kombináciu cetuximabu a irinotekánu (218 pacientov) s cetuximabom v monoterapii (111 pacientov).

IMCL CP02-9923: Táto otvorená štúdia s jednou skupinou skúmala kombinovanú liečbu u 138 pacientov.

Údaje o účinnosti z týchto štúdií sú zhrnuté nižšie:


IS = interval spoľahlivosti, DCR = miera kontroly ochorenia (pacienti s úplnou odpoveďou, čiastočnou odpoveďou na liečbu alebo so stabilizovaným ochorením počas aspoň 6 týždňov), ORR = miera objektívnych odpovedí (pacienti s úplnou alebo čiastočnou odpoveďou na liečbu), OS = celkový čas prežívania, PFS = prežívanie bez progresie

Účinnosť kombinácie cetuximabu s irinotekánom bola lepšia v porovnaní s účinnosťou cetuximabu v monoterapii z hľadiska miery objektívnej odpovede na liečbu (ORR), miery kontroly ochorenia (DCR) a prežívania bez progresie (PFS). V randomizovanej štúdii sa nedokázali účinky na celkové prežívanie (pomer rizika 0,91; p = 0,48).

Farmakokinetické/farmakodynamické údaje

Intenzita významných prejavov toxicity spojených s irinotekánom (napr. leukoneutropénia a hnačka) súvisí s expozíciou (AUC) pôvodného liečiva a metabolitu SN-38. Medzi hematologickou toxicitou (pokles počtu bielych krviniek a neutrofilov na najnižšiu hodnotu) alebo intenzitou hnačky a oboma hodnotami AUC irinotekánu a metabolitu SN-38 v monoterapii sa zistili významné korelácie.

Pacienti so zníženou aktivitou UGT1A1

Uridíndifosfát-glukuronosyltransferáza 1A1 (UGT1A1) sa podieľa na metabolickej inaktivácii aktívneho metabolitu irinotekánu SN-38 na inaktívny SN-38 glukuronid (SN-38G). Gén UGT1A1 je vysoko polymorfný, čo má za následok individuálnu variabilitu v kapacite metabolizmu. Jedna špecifická zmena génu UGT1A1 zahŕňa polymorfizmus v promotorovej oblasti UGT1A1*28. Táto zmena a ďalšie kongenitálne poruchy expresie UGT1A1 (ako sú Crigler-Najjarov syndróm a Gilbertov syndróm) sa spájajú so zníženou aktivitou tohto enzýmu. Údaje z metaanalýzy naznačujú, že u pacientov s Crigler-Najjarovým syndrómom (typy 1 a 2) alebo u tých, ktorí sú homozygotní v alele UGT1A1*28 (Gilbertov syndróm), je zvýšené riziko hematologickej toxicity (3. a 4. stupeň) po podávaní irinotekánu v stredne vysokých alebo vysokých dávkach (> 150 mg/m²). Vzťah medzi genotypom UGT1A1 a výskytom hnačky spôsobenej irinotekánom nebol stanovený.

Pacienti, o ktorých je známe, že sú homozygotní v UGT1A1*28, sa má podávať normálne stanovená začiatočná dávka irinotekánu. Avšak títo pacienti majú byť sledovaní na hematologickú toxicitu. Znížená začiatočná dávka irinotekánu sa musí zvážiť o tých pacientov, u ktorých sa vyskytla hematologická toxicita počas predchádzajúcej liečby. Presné zníženie začiatočnej dávky u tejto populácii pacientov nebolo stanovené a všetky následné úpravy dávky musia vychádzať z tolerancie pacienta na liečbu. (Pozri časti 4.2 a 4.4.)
V súčasnosti nie sú k dispozícii dostatočné údaje pre posúdenie klinickej prospešnosti stanovenia genotypu UGT1A1.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

V štúdii fázy I so 60 pacientmi s dávkovacím režimom 100 až 750 mg/m² v forme 30-minútovej intravenóznej infúzie každé tri týždne, irinotekán vykazoval dvojfázový alebo trojfázový eliminačný profil. Priemerný plazmatický klírens bol 15 l/h/m² a distribučný objem v ustálenom stave (Vss): 157 l/m². Priemerný plazmatický polčas v prvej fáze trojfázového modelu bol 12 minút, v druhej fáze 2,5 hodín a polčas v terminálnej fáze bol 14,2 hodín. Metabolit SN-38 vykazoval dvojfázový eliminačný profil s priemerným terminálnym eliminačným polčasom 13,8 hodín. Po ukončení infúzie s odporúčanou dávkou 350 mg/m² boli priemerné maximálne plazmatické koncentrácie irinotekánu 7,7 µg/ml a metabolitu SN-38 56 ng/ml a priemerné hodnoty plochy pod krivkou (AUC) boli 34 µg.h/ml pre irinotekán a 451 ng.h/ml pre metabolit SN-38. V prípade metabolitu SN-38 sa zvyčajne pozoruje široká interindividuálna variabilita farmakokinetických parametrov.

Populačná farmakokinetická analýza irinotekánu sa uskutočnila so 148 pacientmi s metastatickým kolorektálnym karcinómom liečenými rôznymi režimami a rôznymi dávkami v štúdiách fázy II. Farmakokinetické parametre odhadnuté na základe trojkompartmentového modelu boli podobné parametrom pozorovaným v štúdiách fázy I. Všetky štúdie preukázali, že expozícia irinotekánu (CPT-11) a metabolitu SN-38 narastá proporcionálne s podávanou dávkou CPT-11; ich farmakokinetiky nezávisia od počtu predchádzajúcich cyklov a dávkovacieho režimu.

Väzba irinotekánu na plazmatické bielkoviny in vitro bola približne 65 % a metabolitu SN-38 približne 95 %.

Štúdie hmotnostnej rovnováhy a metabolizmu so 14C-značeným liekom ukázali, že viac ako 50 % intravenózne podávanej dávky irinotekánu sa vylučuje v nezmenenej forme, 33 % v stolici prevažne cez žlč a 22 % v moči.

Dve metabolické cesty zahrňujúce každá aspoň 12 % dávky:

· Hydrolýza karboxylesterázou na aktívny metabolit SN-38, pričom SN-38 je prevažne eliminovaný glukuronidáciou a ďalej exkréciou žlčou a obličkami (menej ako 0,5 % dávky irinotekánu). Následne sa SN-38 glukuronid pravdepodobne hydrolyzuje v čreve.
· Oxidácie závislé od enzýmov cytochrómu P450 3A, vedúce k otvoreniu vonkajšieho piperidínového kruhu a tvorbe APC (derivát kyseliny aminopentánovej) a NPC (derivát primárneho amínu) (pozri časť 4.5).

V plazme sa nachádza prevažne nezmenený irinotekán, za ním nasleduje APC, glukuronid SN-38 a SN-38. Iba SN-38 má významnú cytotoxickú aktivitu.

Klírens irinotekánu je znížený o približne 40 % u pacientov s bilirubinémiou medzi 1,5- až
3-násobkom UNL. U týchto pacientov vedie dávka irinotekánu 200 mg/m² k plazmatickej expozícii lieku porovnateľnej s expozíciou pri dávke 350 mg/m² u pacientov s karcinómom s normálnymi parametrami pečene.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Irinotekán a metabolit SN-38 preukázali mutagénnu aktivitu v teste chromozomálnych aberácii na bunkách CHO in vitro ako aj v mikronukleovom teste na myšiach in vivo.

V Amesovom teste však ich mutagénny potenciál nebol dokázaný.

U potkanov liečených maximálnou dávkou 150 mg/m² (čo je menej ako polovica odporúčanej dávky pre ľudí) podávanou raz týždenne počas 13 týždňov neboli v priebehu 91 týždňov po ukončení liečby hlásené žiadne nádory súvisiace s liečbou.

Štúdie toxicity po podaní jednorazovej a opakovanej dávky irinotekánu sa uskutočnili na myšiach, potkanoch a psoch. Hlavné toxické účinky sa pozorovali na hematopoetickom a lymfatickom systéme. U psov bola hlásená oneskorená hnačka spojená s atrofiou a fokálnou nekrózou črevnej sliznice. U psov sa tiež pozorovala alopécia.

Závažnosť týchto účinkov súvisela s dávkou a bola reverzibilná.

Reprodukcia

Irinotekán bol teratogénny u potkanov a králikov v dávkach nižších ako terapeutická dávka u ľudí. U potkanov, u mláďat narodených liečeným zvieratám s vonkajšími abnormalitami sa preukázal pokles plodnosti. Tento jav nebol pozorovaný u morfologicky normálnych mláďat. U gravidných potkanov došlo k zníženiu hmotnosti placenty a u potomkov k zníženiu životaschopnosti plodu a k zvýšeniu abnormálneho správania.

6 FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Zoznam pomocných látok

Sorbitol (E420)
Kyselina mliečna
Hydroxid sodný (na úpravu pH)
Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)
Voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6 (pozri tiež časť 4.2).

6.3. Čas použiteľnosti

Čas použiteľnosti neotvorených injekčných liekoviek je 3 roky.

Irinotekán roztok je chemicky a fyzikálne stabilný s infúznymi roztokmi (0,9 % (w/v) roztok chloridu sodného a 5 % (w/v) roztok glukózy) po dobu 28 dní pri skladovaní v LDPE alebo PVC nádobách pri teplote 5 °C alebo až 25 °C a je chránený pred svetlom. Po vystavení svetlu bola jeho fyzikálna a chemická stabilita preukázaná po dobu 3 dní.
Z mikrobiologického hľadiska sa musí riedený roztok ihneď použiť. Ak sa nepoužije ihneď, za čas a podmienky uchovávania pred použitím je zodpovedný používateľ a zvyčajne nemajú byť dlhšie ako 24 hodín pri teplote 2 až 8 °C, pokiaľ riedenie neprebehlo za kontrolovaných a schválených aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.
Neuchovávajte v mrazničke.

Podmienky na uchovávanie riedeného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Pre 2 ml
Infúzny koncentrát je naplnený do 5 ml injekčnej liekovky z jantárového skla typu I uzatvorenej šedou chlórbutylovou zátkou a oranžovým vyklápacím hliníkovým viečkom.

Pre 5 ml
Infúzny koncentrát je naplnený do 5 ml injekčnej liekovky z jantárového skla typu I uzatvorenej šedou chlórbutylovou zátkou a červeným vyklápacím hliníkovým viečkom.

Pre 15 ml
Infúzny koncentrát je naplnený do 20 ml injekčnej liekovky z jantárového skla typu I uzatvorenej šedou chlórbutylovou zátkou a oranžovým vyklápacím hliníkovým viečkom.

Pre 25 ml
Infúzny koncentrát je naplnený do 30 ml injekčnej liekovky z jantárového skla typu I uzatvorenej šedou chlórbutylovou zátkou a oranžovým vyklápacím hliníkovým viečkom.

Pre 50 ml

Infúzny koncentrát je naplnený do 50 ml injekčnej liekovky z jantárového skla typu I uzatvorenej šedou chlórbutylovou zátkou a oranžovým vyklápacím hliníkovým viečkom.

Veľkosti balenia:
2 ml
5 ml
15 ml
25 ml
50 ml
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Ako v prípade iných antineoplastík, je potrebné pri príprave a zaobchádzaní lieku Irinotecan injekcia postupovať opatrne. Je potrebné využiť ochrannú komoru a nosiť ochranné rukavice a ochranný plášť. Ak nie je k dispozícii ochranná komora, má sa použiť ochranné rúško na ústa a okuliare.

V prípade kontaktu roztoku irinotekánu alebo infúzneho roztoku s kožou sa má postihnuté miesto ihneď a dôkladne umyť mydlom a vodou. V prípade kontaktu roztoku irinotekánu alebo infúzneho roztoku so sliznicami, postihnuté miesto ihned vymyte vodou.

Príprava na podanie intravenóznej infúzie:
Rovnako ako všetky iné injekčne aplikované lieky, roztok irinotekánu sa musí pripraviť asepticky (pozri časť 6.3).

Ak spozorujete akékoľvek usadeniny v injekčných liekovkách alebo po riedení, liek je potrebné zlikvidovať v súlade so štandardnými postupmi pre cytotoxické lieky.

Asepticky natiahnite z injekčnej liekovky požadované množstvo roztoku irinoketánu kalibrovanou injekčnou striekačkou a vstrieknite do infúzneho 250 ml vrecka alebo fľaše, ktorá obsahuje buď 0,9 % roztok chloridu sodného alebo 5 % roztok glukózy. Infúzia sa má potom dôkladne manuálne premiešať krúživým pohybom.

Likvidácia:

Len na jednorazové použitie.
Všetky materiály používané na riedenie a podanie majú byť zlikvidované v súlade so štandardnými nemocničnými postupmi vzťahujúcimi sa na cytotoxické lieky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Taśmowa 7
02-677 Varšava
Poľsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0355/16-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 18/08/2016


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

04/2020