IMATINIB GRINDEKS 100 MG TVRDÉ KAPSULY cps dur 60x100 mg (blis.PVC/PVDC/Al)

Klasifikácia poruchy funkcie pečene:

Porucha funkcie pečene	Testy funkcie pečene
Ľahká	Celkový bilirubín: = 1,5 ULN AST: > ULN (hodnota môže byť normálna alebo < ULN, ak je celkový bilirubín > ULN)
Stredne ťažká	Celkový bilirubín: > 1,5-3,0 ULN AST: akákoľvek hodnota
Ťažká	Celkový bilirubín: > 3-10 ULN AST: akákoľvek hodnota

ULN = horná hranica normálneho rozmedzia
AST = aspartátaminotransferáza

Insuficiencia obličiek: Pacientom s poruchou funkcie obličiek alebo dialyzovaným pacientom sa má
ako začiatočná dávka podávať najnižšia odporúčaná dávka 400 mg denne. U týchto pacientov sa však odporúča opatrnosť. Dávku možno znížiť, ak nie je tolerovaná. Ak je dávka tolerovaná, možno ju
zvýšiť pri nedostatočnej účinnosti (pozri časti 4.4 a 5.2).

Staršie osoby: Farmakokinetika imatinibu sa nesledovala osobitne u starších osôb. V klinických skúšaniach s dospelými pacientmi, z ktorých viac ako 20 % bolo 65-ročných a starších, sa nepozorovali významné rozdiely vo farmakokinetike súvisiace s vekom. Nie je potrebné osobitné odporúčanie pre dávkovanie u starších osôb.

Spôsob podávania

Predpísaná dávka sa podáva perorálne s jedlom a veľkým pohárom vody, aby sa minimalizovalo riziko
podráždenia gastrointestinálneho traktu. Dávky 400 mg alebo 600 mg sa majú podávať raz denne, zatiaľ čo dávka 800 mg sa má podávať ako 400 mg dvakrát denne, ráno a večer. U pacientov (detí),
ktorí nie sú schopní prehĺtať kapsuly, možno obsah kapsúl rozmiešať v pohári obyčajnej vody alebo jablkovej šťavy. Pretože štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu a prípadné riziko pre
ľudský plod nie je známe, ženy vo fertilnom veku, ktoré otvárajú kapsuly, musia byť upozornené, aby s obsahom kapsúl manipulovali opatrne a vyvarovali sa kontaktu s kožou alebo očami alebo vdýchnutiu (pozri časť 4.6). Ihneď po skončení manipulácie s otvorenými kapsulami sa majú umyť
ruky.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Ak sa imatinib podáva súčasne s inými liekmi, sú možné liekové interakcie. Opatrnosť je potrebná pri užívaní imatinibu s inhibítormi proteáz, azolovými antimykotikami, niektorými makrolidmi (pozri časť 4.5), substrátmi CYP3A4 s úzkym terapeutickým indexom (napr. cyklosporínom, pimozidom, takrolimom, sirolimom, ergotamínom, diergotamínom, fentanylom, alfentanilom, terfenadínom, bortezomibom, docetaxelom, chinidínom) alebo warfarínom a inými kumarínovými derivátmi (pozri časť 4.5).

Súbežné užívanie imatinibu a liekov, ktoré indukujú CYP3A4 (napr. dexametazón, fenytoín, karbamazepín, rifampicín, fenobarbital alebo Hypericum perforatum – ľubovník bodkovaný) môže významne znížiť expozíciu imatinibu a tým prípadne zvýšiť riziko zlyhania liečby. Preto je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu silných induktorov CYP3A4 a imatinibu (pozri časť 4.5).

Hypotyreóza

Klinické prípady hypotyreózy sa zaznamenali u pacientov po tyreoidektómii, ktorí počas liečby imatinibom dostávali ako substitúciu levotyroxín (pozri časť 4.5). U takýchto pacientov sa majú dôsledne monitorovať hladiny tyreotropínu (TSH).

Hepatotoxicita
Imatinib sa metabolizuje hlavne v pečeni a iba 13 % sa vylučuje obličkami. U pacientov s poruchou
funkcie pečene (ľahkou, stredne ťažkou a ťažkou) sa majú dôsledne monitorovať periférny krvný
obraz a pečeňové enzýmy (pozri časti 4.2, 4.8 a 5.2). Musí sa vziať do úvahy, že pacienti s GIST môžu mať v pečeni metastázy, ktoré môžu spôsobiť zhoršenie funkcie pečene.

Pri imatinibe sa pozorovali prípady poškodenia pečene vrátane zlyhania pečene a nekrózy pečene. Pri kombinovaní imatinibu s režimami vysokých dávok chemoterapie sa pozorovalo zvýšenie závažných reakcií pečene. Funkcia pečene sa má starostlivo monitorovať v prípade, keď sa imatinib kombinuje
s režimami chemoterapie, o ktorých je tiež známe, že sa spájajú s poruchou funkcie pečene (pozri časti
4.5 a 4.8).

Zadržiavanietekutiny
Závažné zadržiavanie tekutiny (pleurálny výpotok, edém, pľúcny edém, ascites, povrchový edém) sa zaznamenalo u približne 2,5 % pacientov s novodiagnostikovanou CML užívajúcich imatinib. Preto sa
naliehavo odporúča pravidelne kontrolovať hmotnosť pacientov. Neočakávané rýchle zvýšenie hmotnosti sa má dôsledne vyšetriť a ak je to potrebné, má sa začať s primeranou podpornou
starostlivosťou a liečebnými opatreniami. V klinických skúšaniach bol zvýšený výskyt týchto udalostí u starších osôb a u pacientov s ochorením srdca v anamnéze. Preto sa má u pacientov s poruchou
funkcie srdca postupovať opatrne.

Pacientisochorenímsrdca
Pacientov s ochorením srdca, rizikovými faktormi pre zlyhanie srdca alebo zlyhaním obličiek v anamnéze je potrebné starostlivo sledovať a každého pacienta s príznakmi alebo prejavmi poukazujúcimi na zlyhanie srdca alebo obličiek je potrebné vyšetriť a liečiť.

U pacientov s hypereozinofilným syndrómom (HES) s okultnou infiltráciou myokardu bunkami HES sa pri začatí liečby imatinibom spájali ojedinelé prípady kardiogénneho šoku/poruchy funkcie ľavej komory s degranuláciou buniek HES. Po podaní systémových steroidov, opatreniach na podporu cirkulácie a dočasnom vysadení imatinibu bolo ochorenie podľa hlásení reverzibilné. Pretože pri imatinibe boli menej často hlásené nežiaduce účinky na srdce, má sa u pacientov s HES/CEL pred začatím liečby zvážiť dôkladné vyhodnotenie pomeru jej prínosu a rizika.

Myelodysplastické/myeloproliferatívne ochorenia s preskupeniami génu PDFR by sa mohli spájať s vysokými hladinami eozinofilov. Pred podaním imatinibu sa má preto zvážiť vyhodnotenie stavu kardiológom, echokardiografické vyšetrenie a stanovenie sérového troponínu u pacientov s HES/CEL a u pacientov s MDS/MPD spojenými s vysokými hladinami eozinofilov. Ak je niektorý nález abnormálny, má sa na začiatku liečby uvážiť sledovanie kardiológom a profylaktické použitie systémových steroidov (1-2 mg/kg) počas jedného až dvoch týždňov súčasne s imatinibom.

Gastrointestinálnekrvácanie
V klinickom skúšaní s pacientmi s neresekovateľným a/alebo metastazujúcim GIST sa zaznamenalo gastrointestinálne krvácanie aj krvácanie vo vnútri nádoru (pozri časť 4.8). Na základe dostupných
údajov sa nezistili predisponujúce faktory (napr. veľkosť nádoru, lokalizácia nádoru, poruchy zrážania
krvi), ktoré by u pacientov s GIST zvyšovali riziko niektorého z uvedených typov krvácania. Pretože zvýšená vaskularita a náchylnosť na krvácanie sú charakteristickou črtou a súčasťou klinického priebehu GIST, majú sa u všetkých pacientov používať štandardné postupy monitorovania a liečby krvácania.

Okrem toho bola po uvedení lieku na trh u pacientov s CML, ALL a inými ochoreniami (pozri časť
4.8) zaznamenaná gastrická antrálna vaskulárna ektázia (GAVE), zriedkavá príčina gastrointestinálneho krvácania. V prípade potreby sa má zvážiť ukončenie liečby imatinibom.

Syndróm z r ozpadu nádoru
Vzhľadom na možný výskyt syndrómu z rozpadu nádoru (TLS) sa pred začatím liečby imatinibom odporúča úprava klinicky významnej dehydratácie a liečba vysokých hladín kyseliny močovej (pozri časť 4.8).

ReaktiváciahepatitídyB
Reaktivácia hepatitídy B u pacientov, ktorí sú chronickými prenášačmi tohto vírusu, sa vyskytla v prípade, že títo pacienti užívali inhibítory BCR-ABL-tyrozínkinázy. Niektoré prípady viedli
k akútnemu zlyhaniu pečene alebo k fulminantnej hepatitíde, ktorých výsledkom bola transplantácia
pečene alebo úmrtie.

Pacienti majú byť vyšetrení na HBV infekciu pred začatím liečby imatinibom. Pred začatím liečby u pacientov s pozitívnym sérologickým testom na hepatitídu B (vrátane pacientov s aktívnym ochorením) a u pacientov s pozitívnym testom na HBV infekciu počas liečby je potrebné konzultovať s odborníkmi na ochorenia pečene a liečbu hepatitídy B. Prenášači vírusu HBV, ktorí potrebujú liečbu imatinibom, majú byť pozorne sledovaní na prejavy a symptómy aktívnej HBV infekcie počas celej liečby a niekoľko mesiacov po ukončení liečby (pozri časť 4.8).

Fototoxicita
V dôsledku rizika fototoxicity spojenej s liečbou imatinibom sa má zabrániť alebo minimalizovať vystavenie slnečnému žiareniu. Pacienti majú byť poučení použiť opatrenia ako ochranný odev
a opaľovací krém s vysokým ochranným faktorom pred slnečným žiarením (SPF, sun protection
factor).

Trombotickámikroangiopatia
Inhibítory BCR-ABL tyrozínkinázy (TKIs, tyrosine kinase inhibitors) boli asociované s trombotickou
mikroangiopatiou (TMA, thrombotic microangiopathy) vrátane individuálnych hlásení pre imatinib (pozri časť 4.8). Ak sa u pacienta užívajúceho imatinib vyskytnú laboratórne alebo klinické príznaky súvisiace s TMA, liečba sa má prerušiť a má sa uskutočniť dôkladné hodnotenie TMA, vrátane aktivity ADAMTS13 a stanovenia anti-ADAMTS13 protilátok. Ak sú protilátky anti-ADAMTS13 zvýšené v spojení s nízkou aktivitou ADAMTS13, liečba imatinibom sa nemá obnoviť.

Laboratórnevyšetrenia
Počas liečby imatinibom sa musia pravidelne vykonávať kontroly kompletného krvného obrazu. Liečba imatinibom sa u pacientov s CML spájala s neutropéniou alebo trombocytopéniou. Výskyt týchto cytopénií však pravdepodobne súvisí s fázou liečeného ochorenia a je častejší u pacientov
v akcelerovanej fáze CML alebo blastickej kríze ako u pacientov v chronickej fáze CML. Liečbu
imatinibom možno prerušiť alebo možno znížiť dávku, ako sa odporúča v časti 4.2.

U pacientov, ktorí dostávajú imatinib, sa majú pravidelne vykonávať testy funkcie pečene
(aminotransferázy, bilirubín, alkalická fosfatáza).

U pacientov so zhoršenou funkciou obličiek sa expozícia imatinibu v plazme zdá byť vyššia ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek, pravdepodobne ako následok zvýšenej plazmatickej hladiny alfa-kyslého glykoproteínu (AGP), bielkoviny viažucej imatinib u týchto pacientov. Pacientom so zhoršenou funkciou obličiek sa má podať najnižšia začiatočná dávka. Pri liečbe
pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek je potrebná opatrnosť. Dávku možno znížiť, ak nie je tolerovaná (pozri časti 4.5 a 5.2).

Dlhodobá liečba imatinibom môže byť spojená s klinicky významným poklesom funkcie obličiek. Pred začatím liečby imatinibom je preto potrebné vyšetriť funkciu obličiek a dôkladne ju kontrolovať počas liečby, osobitnú pozornosť treba venovať pacientom vykazujúcim rizikové faktory pre renálnu dysfunkciu. Ak sa zistí renálna dysfunkcia, je potrebné predpísať adekvátnu liečbu a zabezpečiť starostlivosť v súlade so štandardnými klinickými postupmi.

Pediatrickápopulácia

Zaznamenali sa hlásenia o prípadoch spomalenia rastu u detí a prepubertálnych detí, ktoré dostávali imatinib. V pozorovacej štúdii v pediatrickej populácii s CML sa po 12 a 24 mesiacoch liečby zaznamenal nezávisle na stave dospievania alebo pohlavia v dvoch menších podskupinách štatisticky významný pokles (avšak s nejasným klinickým významom) v skóre štandardnej odchýlky pre priemernú výšku. Počas liečby imatinibom sa odporúča dôsledné monitorovanie rastu u detí (pozri časť 4.8).

4.5 Liekové a iné interakcie

Liečivá,ktorémôžu zvýši ť plazmatickékoncentrácieimatinibu:
Látky, ktoré inhibujú aktivitu izoenzýmu CYP3A4 cytochrómu P450 (napr. inhibítory proteáz ako
indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azolové antimykotiká vrátane ketokonazolu, itrakonazolu, posakonazolu, vorikonazolu; niektoré makrolidy ako erytromycín, klaritromycín a telitromycín), môžu spomaliť metabolizmus a zvýšiť koncentrácie imatinibu. Expozícia imatinibu sa významne zvýšila (priemerná hodnota Cmax imatinibu vzrástla
o 26 % a AUC o 40 %) u zdravých osôb, keď sa imatinib podal súčasne s jednorazovou dávkou
ketokonazolu (inhibítor CYP3A4). Opatrnosť je potrebná pri podávaní imatinibu s inhibítormi triedy
CYP3A4.

Liečivá,ktorémôžu zníži ť  plazmatickékoncentrácieimatinibu:
Látky, ktoré indukujú aktivitu CYP3A4 (napr. dexametazón, fenytoín, karbamazepín, rifampicín, fenobarbital, fosfenytoín, primidon alebo Hypericum perforatum – ľubovník bodkovaný), môžu
významne znížiť expozíciu imatinibu a tým prípadne zvýšiť riziko zlyhania liečby. Predchádzajúca
liečba opakovaným podávaním 600 mg rifampicínu, po ktorej nasledovala jednorazová dávka 400 mg imatinibu, spôsobila pokles Cmax o najmenej 54 % a AUC(0-∞) o najmenej 74 % oproti zodpovedajúcim hodnotám bez liečby rifampicínom. Podobné výsledky sa pozorovali u pacientov s malígnymi gliómami liečených imatinibom počas užívania antiepileptík indukujúcich enzýmy (EIAED), napr. karbamazepínu, oxkarbazepínu a fenytoínu. Hodnota AUC imatinibu v plazme sa znížila o 73 %
v porovnaní s pacientmi, ktorí neužívali EIAED. Je potrebné vyhnúť sa súčasnému podávaniu silných
induktorov CYP3A4 a imatinibu.

Liečivá, ktorých plazmatické koncentrácie môže imatinib zmeniť
Imatinib zvyšuje priemernú hodnotu Cmax simvastatínu (substrát CYP3A4) na 2-násobok a AUC na
3,5-násobok, čo poukazuje na inhibíciu CYP3A4 imatinibom. Preto sa odporúča opatrnosť pri podávaní imatinibu so substrátmi CYP3A4 s úzkym terapeutickým indexom (napr. cyklosporínom, pimozidom, takrolimom, sirolimom, ergotamínom, diergotamínom, fentanylom, alfentanilom,
terfenadínom, bortezomibom, docetaxelom a chinidínom). Imatinib môže zvyšovať plazmatickú koncentráciu iných liečiv metabolizovaných CYP3A4 (napr. triazolobenzodiazepíny, blokátory
kalciových kanálov dihydropyridínového typu, niektoré inhibítory HMG-CoA-reduktázy, t.j. statíny atď.).

Pre známe zvýšené riziko krvácania spojené s použitím imatinibu (napr. hemorágie) majú pacienti, ktorí potrebujú antikoagulanciá, dostávať nízkomolekulový alebo štandardný heparín namiesto kumarínových derivátov, napr. warfarínu.

Imatinib in vitro inhibuje aktivitu izoenzýmu CYP2D6 cytochrómu P450 v podobných koncentráciách, aké ovplyvňujú aktivitu CYP3A4. Imatinib v dávke 400 mg dvakrát denne mal inhibičný účinok na metabolizmus metoprololu sprostredkovaný CYP2D6, so zvýšením Cmax a AUC metoprololu približne o 23 % (90 % CI [1,16-1,30]). Úprava dávky sa nezdá byť potrebná, keď sa imatinib podáva súbežne so substrátmi CYP2D6, pri substrátoch CYP2D6 s úzkym terapeutickým indexom, ako je metoprolol, sa však odporúča opatrnosť. U pacientov liečených metoprololom sa má zvážiť klinické monitorovanie.

Imatinib in vitro inhibuje O-glukuronidáciu paracetamolu s hodnotou Ki 58,5 mikromol/l. Táto inhibícia sa nepozorovala in vivo po podaní imatinibu 400 mg a 1000 mg paracetamolu. Vyššie dávky imatinibu a paracetamolu sa nesledovali.

Preto je pri súbežnom používaní vysokých dávok imatinibu a paracetamolu potrebná opatrnosť.

U pacientov po tyreoidektómii, ktorí dostávajú levotyroxín, sa pri súbežnom podávaní imatinibu môže znížiť expozícia levotyroxínu v plazme (pozri časť 4.4). Preto sa odporúča opatrnosť. Mechanizmus pozorovanej interakcie však v súčasnosti nie je známy.

U pacientov s Ph+ ALL sú klinické skúsenosti so súbežným podávaním imatinibu a chemoterapie (pozri časť 5.1), ale liekové interakcie medzi imatinibom a režimami chemoterapie nie sú uspokojivo opísané. Nežiaduce udalosti pri imatinibe, napr. hepatotoxicita, myelosupresia alebo iné, sa môžu zhoršiť a vyskytli sa správy o tom, že súčasné použitie s L-asparaginázou sa môže spájať so zvýšenou hepatotoxicitou (pozri časť 4.8). Preto použitie imatinibu v kombinácii vyžaduje mimoriadnu opatrnosť.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženyvofertilnomveku
Ženy vo fertilnom veku je nutné poučiť, aby počas liečby imatinibom používali účinnú antikoncepciu.

Gravidita
Údaje o použití imatinibu u gravidných žien sú obmedzené. Po uvedení lieku na trh boli u žien užívajúcich imatinib zaznamenané spontánne potraty a vrodené anomálie u detí. Štúdie na zvieratách však preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3) a nie jen známe potenciálne riziko pre plod. Imatinib sa nemá užívať počas gravidity, pokiaľ to nie je jednoznačne potrebné. Ak sa použije počas gravidity, pacientka sa musí oboznámiť s prípadným rizikom pre plod.

Dojčenie
Údaje o distribúcii imatinibu do ľudského mlieka sú obmedzené. Štúdie u dvoch dojčiacich žien ukázali, že imatinib aj jeho aktívny metabolit sa môžu distribuovať do ľudského mlieka. Stanovená hodnota pomeru v mlieku a plazme skúmaná u jednej pacientky bola 0,5 pre imatinib a 0,9 pre metabolit, čo naznačuje väčšiu distribúciu metabolitu do mlieka. Ak sa zváži kombinovaná koncentrácia imatinibu a metabolitu a maximálny denný príjem mlieka dojčatami, celková očakávaná expozícia by bola nízka (~10 % terapeutickej dávky). Pretože účinky expozície dojčaťa nízkym dávkam imatinibu nie sú známe, ženy počas liečby imatinibom nemajú dojčiť.

Fertilita
V predklinických štúdiách nebola fertilita samcov a samíc potkana ovplyvnená (pozri časť 5.3). Štúdie o pacientoch užívajúcich imatinib a jeho účinku na fertilitu a gametogenézu sa nevykonali. Pacienti,
ktorí majú obavy z poškodenia fertility počas ich liečby imatinibom, sa majú poradiť so svojím
lekárom.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pacienti sa majú upozorniť na možný výskyt nežiaducich účinkov počas liečby imatinibom, ako sú závrat, rozmazané videnie alebo somnolencia. Preto sa pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov odporúča opatrnosť.

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutiebezpečnostnéhoprofilu
U pacientov v pokročilých štádiách malignít sa môže vyskytovať mnoho komplikovaných stavov, ktoré sťažujú stanovenie kauzality nežiaducich reakcií pre rôznorodosť príznakov súvisiacich so
základným ochorením, progresiu základného ochorenia a súbežné podávanie početných liekov.

V klinických skúšaniach pri CML sa predčasné ukončenie liečby pre nežiaduce reakcie súvisiace
s liekom pozorovalo u 2,4 % novodiagnostikovaných pacientov, 4 % pacientov v neskorej chronickej
fáze po zlyhaní liečby interferónom, 4 % pacientov v akcelerovanej fáze po zlyhaní liečby

interferónom a 5 % pacientov v blastickej kríze po zlyhaní liečby interferónom. Pri GIST sa skúšaný liek vysadil pre nežiaduce reakcie súvisiace s liekom u 4 % pacientov.

Nežiaduce reakcie boli okrem dvoch výnimiek podobné pri všetkých indikáciách. Myelosupresia sa pozorovala vo väčšom rozsahu u pacientov s CML ako u pacientov s GIST, čo je pravdepodobne dôsledkom základného ochorenia. V klinickom skúšaní s pacientmi s neresekovateľným a/alebo metastazujúcim GIST sa vyskytlo u 7 (5 %) pacientov krvácanie 3./4. stupňa podľa všeobecných kritérií toxicity (CTC), a to gastrointestinálne krvácanie (3 pacienti), krvácanie vo vnútri nádoru
(3 pacienti), alebo oboje (1 pacient). Lokalizácia nádorov v gastrointestinálnom systéme mohla byť príčinou gastrointestinálneho krvácania (pozri časť 4.4). Gastrointestinálne krvácanie alebo krvácanie
vo vnútri nádoru môže byť vážne a niekedy smrteľné. Najčastejšie zaznamenané (≥ 10 %) nežiaduce
reakcie súvisiace s liekom u oboch ochorení boli slabá nauzea, vracanie, hnačka, bolesť brucha, únava, bolesť svalov, svalové kŕče a exantém. Povrchové edémy boli častým nálezom vo všetkých klinických skúšaniach a popísali sa prevažne ako periorbitálne edémy alebo edémy dolných končatín. Tieto
edémy však boli len zriedka závažné a možno ich zvládnuť diuretikami, inými podpornými opatreniami alebo znížením dávky imatinibu.

Keď sa imatinib kombinoval s vysokými dávkami chemoterapie u pacientov s Ph+ ALL, pozorovali sa
prechodné toxické účinky na pečeň vo forme zvýšenia aminotransferáz a hyperbilirubinémie.
S ohľadom na obmedzený súbor údajov o bezpečnosti boli doteraz hlásené nežiaduce účinky u detí zhodné so známym bezpečnostným profilom u dospelých s Ph+ ALL. Hoci je bezpečnostná databáza detí s Ph+ALL limitovaná, neboli zaznamenané žiadne nové nežiaduce účinky.

Rôzne nežiaduce reakcie, ako je pleurálny výpotok, ascites, pľúcny edém a rýchle zvýšenie hmotnosti s povrchovým edémom alebo bez neho, možno súhrnne opísať ako „zadržiavanie tekutiny“. Tieto reakcie sa zvyčajne dajú zvládnuť dočasným vysadením imatinibu a podávaním diuretík a inými vhodnými podpornými opatreniami. Niektoré z týchto reakcií však môžu byť závažné alebo život ohrozujúce a niekoľko pacientov v blastickej kríze zomrelo po komplikovanom klinickom obraze pleurálneho výpotku, kongestívneho zlyhania srdca a zlyhania obličiek. V pediatrických klinických skúšaniach sa nezistili žiadne osobitné údaje týkajúce sa bezpečnosti.

Tabuľkovýzoznamnežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie, ktoré sa zaznamenali častejšie ako len v ojedinelých prípadoch, sa uvádzajú ďalej podľa orgánových systémov a frekvencie výskytu. Kategórie frekvencií sú definované pomocou
nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až
<1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí frekvencie,
najčastejšie ako prvé.

Nežiaduce reakcie a ich frekvencie sú uvedené v tabuľke 1.

Tabuľka 1 Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií

Infekcie a nákazy
Menej časté	Herpes zoster, herpes simplex, nazofaryngitída, pneumónia1, sinusitída, celulitída, infekcia horných dýchacích ciest, chrípka, infekcia močových ciest, gastroenteritída, sepsa
Zriedkavé	Hubová infekcia
Neznáme	Reaktivácia hepatitídy B*
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
Zriedkavé	Syndróm z rozpadu nádoru
Neznáme	Krvácanie nádoru/nekróza nádoru*
Poruchy imunitného systému
Neznáme	Anafylaktický šok*
Poruchy krvi a lymfatického systému

Veľmi časté	Neutropénia, trombocytopénia, anémia
Č asté	Pancytopénia, febrilná neutropénia
M enej časté	Trombocytémia, lymfopénia, útlm kostnej drene, eozinofília, lymfadenopatia
Zriedkavé	Hemolytická anémia, trombotická mikroangiopatia
P oruchy metabolizmu a výživy
Č asté	Anorexia
M enej časté	Hypokaliémia, zvýšenie chuti do jedla, hypofosfatémia, zníženie chuti do jedla, dehydratácia, dna, hyperurikémia, hyperkalciémia, hyperglykémia, hyponatriémia
Zriedkavé	Hyperkaliémia, hypomagneziémia
P sychické poruchy
Č asté	Nespavosť
M enej časté	Depresia, zníženie libida, úzkosť
Zriedkavé	Zmätenosť
P oruchy nervového systému
Veľmi časté	Bolesť hlavy2
Č asté	Závraty, parestézia, poruchy vnímania chuti, hypestézia
M enej časté	Migréna, somnolencia, synkopa, periférna neuropatia, zhoršenie pamäti, zápal sedacieho nervu, syndróm nepokojných nôh, tremor, krvácanie do mozgu
Zriedkavé	Zvýšenie intrakraniálneho tlaku, kŕče, neuritída zrakového nervu
N eznáme	Cerebrálny edém*
P oruchy oka
Č asté	Edém mihalnice, zvýšená lakrimácia, krvácanie do spojoviek, konjunktivitída, syndróm suchého oka, neostré videnie
M enej časté	Podráždenie očí, bolesť očí, orbitálny edém, krvácanie do skléry, krvácanie do sietnice, blefaritída, makulárny edém
Zriedkavé	Katarakta, glaukóm, edém zrakovej papily
N eznáme	Krvácanie do sklovca*
P oruchy ucha a labyrintu
M enej časté	Vertigo, tinitus, strata sluchu
P oruchy srdca a srdcovej činnosti
M enej časté	Palpitácie, tachykardia, kongestívne zlyhanie srdca3, pľúcny edém
Zriedkavé	Arytmia, fibrilácia predsiení, zastavenie srdca, infarkt myokardu, angina pectoris, perikardový výpotok
N eznáme	Perikarditída*, tamponáda srdca*
P oruchy ciev 4
Č asté	Návaly tepla, krvácanie
M enej časté	Hypertenzia, hematóm, subdurálny hematóm, periférny pocit chladu, hypotenzia, Raynaudov fenomén
N eznáme	Trombóza/embólia*
P oruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Č asté	Dyspnoe, epistaxa, kašeľ
M enej časté	Pleurálny výpotok5, bolesť hltana a hrtana, faryngitída
Zriedkavé	Bolesť pohrudnice, pľúcna fibróza, pľúcna hypertenzia, krvácanie do pľúc
N eznáme	Akútne respiračné zlyhávanie11*, intersticiálna choroba pľúc*
P oruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté	Nauzea, hnačka, vracanie, dyspepsia, bolesť brucha6
Č asté	Flatulencia, abdominálna distenzia, gastroezofagálny reflux, zápcha, suchosť v ústach, gastritída
M enej časté	Stomatitída, ulcerácia v ústach, gastrointestinálne krvácanie7, eruktácia, meléna, ezofagitída, ascites, vred žalúdka, hemateméza, cheilitída, dysfágia, pankreatitída

Zriedkavé	Kolitída, ileus, zápalové ochorenie čriev
N eznáme	Ileus/obštrukcia čriev*, gastrointestinálna perforácia*, divertikulitída*, gastrická antrálna vaskulárna ektázia (GAVE)*
P oruchy pečene a žlčových ciest
Č asté	Zvýšenie hladiny pečeňových enzýmov
M enej časté	Hyperbilirubinémia, hepatitída, žltačka
Zriedkavé	Zlyhanie pečene8, nekróza pečene
P oruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi časté	Periorbitálny edém, dermatitída/ekzém/exantém
Č asté	Pruritus, edém tváre, suchosť kože, erytém, alopécia, nočné potenie, reakcie z fotosenzitivity
M enej časté	Pustulózny exantém, zmliaždeniny, zvýšené potenie, urtikária, ekchymóza, zvýšená náchylnosť k tvorbe pomliaždenín, hypotrichóza, znížená pigmentácia kože, exfoliativna dermatitída, lámavosť nechtov, folikulitída, petechie, psoriáza, purpura, zvýšená pigmentácia kože, bulózne erupcie
Zriedkavé	Akútna febrilná neutrofilná dermatóza (Sweetov syndróm), zmena sfarbenia nechtov, angioneurotický edém, vezikulárny exantém, erythema multiforme, leukocytoklastická vaskulitída, Stevens- Johnsonův syndróm, akútna generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP)
N eznáme	Syndróm palmoplantárnej erytrodyzestézie*, lichenoidná keratóza*, lichen planus*, toxická epidermálna nekrolýza*, liekový exantém s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS)*, pseudoporfýria*
P oruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Veľmi časté	Svalové kŕče a záchvaty kŕčov, muskuloskeletálna bolesť vrátane mylgie9, artralgia, bolesť kostí10
Č asté	Opuchy kĺbov
M enej časté	Stuhnutosť kĺbov a svalov
Zriedkavé	Svalová slabosť, artritída, rabdomyolýza/myopatia
N eznáme	Avaskulárna nekróza/nekróza bedra*, spomalenie rastu u detí*
P oruchy obličiek a močových ciest
M enej časté	Bolesť obličiek, hematúria, akútne zlyhanie obličiek, častejšie močenie
N eznáme	Chronické zlyhávanie obličiek
P oruchy reprodukčného systému a prsníkov
M enej časté	Gynekomastia, erektilná dysfunkcia, menorágia, nepravidelná menštruácia, porucha sexuálnej funkcie, bolesť bradaviek, zväčšenie prsníkov, edém skrota
Zriedkavé	Hemoragické corpus luteum/hemoragická ovariálna cysta
C elkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté	Retencia tekutiny a edém, únava
Č asté	Slabosť, pyrexia, anasarka, zimnica, stuhnutosť
M enej časté	Bolesť na hrudi, celková nevoľnosť
L aboratórne a funkčné vyšetrenia
Veľmi časté	Zvýšenie hmotnosti
Č asté	Zníženie hmotnosti
M enej časté	Zvýšenie kreatinínu v krvi, zvýšenie kreatinfosfokinázy v krvi, zvýšenie laktátdehydrogenázy v krvi  zvýšenie alkalickej fosfatázy v krvi
Zriedkavé	Zvýšenie amylázy v krvi

* Tieto typy reakcií boli zaznamenané najmä na základe skúsenosti s imatinibom po jeho uvedení
na trh. Zahŕňajú spontánne hlásenia o prípadoch ako aj závažné nežiaduce udalosti

z prebiehajúcich klinických skúšaní, programov pre rozšírený prístup k liečbe, klinicko- farmakologických štúdií a výskumných skúšaní v neschválených indikáciách. Pretože sú uvedené reakcie hlásené z populácie neurčitej veľkosti, nie je vždy možné hodnoverne odhadnúť ich frekvencie alebo určiť príčinný vzťah k expozícii imatinibu.
1 Pneumónia sa zaznamenala najčastejšie u pacientov s transformovanou CML a u pacientov s GIST.
2 Bolesť hlavy bola najčastejšia u pacientov s GIST.
3 Pri zohľadnení pacientorokov sa srdcové príhody, vrátane kongestívneho zlyhania srdca, pozorovali častejšie u pacientov s transformovanou CML ako u pacientov s chronickou CML.
4 Návaly tepla boli najčastejšie u pacientov s GIST a krvácanie (hematóm, hemorágia) bolo najčastejšie u pacientov s GIST a s transformovanou CML (CML-AP a CML-BC).
5 Pleurálny výpotok bol hlásený častejšie u pacientov s GIST a u pacientov s transformovanou
CML (CML-AP a CML-BC) ako u pacientov s chronickou CML.
6+7 Bolesť brucha a gastrointestinálne krvácanie sa najčastejšie pozorovali u pacientov s GIST.
8 Zaznamenalo sa niekoľko smrteľných prípadov zlyhania pečene a nekrózy pečene.
9 Bolesť svalov a kostí počas liečby imatinibom alebo po jej ukončení sa pozorovalo po uvedení
lieku na trh.
10 Bolesť svalov a kostí a s ňou súvisiace udalosti sa pozorovali častejšie u pacientov s CML ako u pacientov s GIST.
11 Smrteľné prípady sa zaznamenali u pacientov s pokročilým ochorením, závažnými infekciami, ťažkou neutropéniou a inými závažnými sprievodnými ochoreniami.

Odchýlky laboratórnych hodnôt

Hematologické vyšetrenia
Cytopénie, hlavne neutropénia a trombocytopénia, sa opakovane pozorovali vo všetkých klinických skúšaniach pri CML, so sklonom k častejšiemu výskytu pri vysokých dávkach ≥ 750 mg (klinické
skúšanie fázy I). Výskyt cytopénií však jednoznačne závisel aj od fázy ochorenia, pričom 3. alebo
4. stupeň neutropénií (ANC < 1,0 x 109/l) a trombocytopénií (počet trombocytov < 50 x 109/l) sa vyskytoval 4- až 6-krát častejšie v blastickej kríze a akcelerovanej fáze (59-64 % neutropénií a 44-
63 % trombocytopénií) v porovnaní s novodiagnostikovanými pacientmi v chronickej fáze CML
(16,7 % neutropénií a 8,9 % trombocytopénií). Pri novodiagnostikovanej chronickej fáze CML sa pozoroval 4. stupeň neutropénie (ANC < 0,5 x 109/l) u 3,6 % pacientov a trombocytopénie (počet trombocytov < 10 x 109/l) u menej ako 1 % pacientov. Medián trvania neutropenických epizód bol zvyčajne v rozmedzí 2 až 3 týždňov, trombocytopenických epizód 3 až 4 týždňov. Tieto udalosti možno obvykle zvládnuť buď znížením dávky, alebo prerušením liečby imatinibom, ale v zriedkavých prípadoch si môžu vyžiadať trvalé ukončenie liečby. U pediatrických pacientov s CML boli najčastejšie pozorovanými príznakmi toxicity 3. alebo 4. stupeň cytopénií vrátane neutropénie, trombocytopénie a anémie. Spravidla sa vyskytujú počas prvých mesiacov liečby.

V klinickom skúšaní u pacientov s neresekovateľným a/alebo metastazujúcim GIST sa zaznamenala anémia 3. stupňa v 5,4 % a 4. stupňa v 0,7 % prípadov a mohla súvisieť s gastrointestinálnym krvácaním alebo krvácaním vo vnútri nádoru aspoň u niektorých z týchto pacientov. Neutropénia
3. stupňa sa pozorovala u 7,5 % a 4. stupňa u 2,7 % pacientov, trombocytopénia 3. stupňa u 0,7 % pacientov. U žiadneho pacienta sa nevyvinula trombocytopénia 4. stupňa. Pokles počtu leukocytov (WBC) a neutrofilov sa vyskytoval najmä počas prvých 6 týždňov liečby, neskôr boli hodnoty pomerne stále.

Biochemické vyšetrenia
Závažné zvýšenie aminotransferáz (< 5 %) alebo bilirubínu (< 1 %) sa pozorovalo u pacientov s CML
a zvyčajne sa zvládlo znížením dávky alebo prerušením liečby (medián trvania týchto epizód bol približne 1 týždeň). Liečba sa musela trvalo ukončiť pre odchýlky pečeňových laboratórnych testov u menej ako 1% pacientov s CML. U pacientov s GIST (klinické skúšanie B2222) sa pozorovalo zvýšenie ALT (alanínaminotransferázy) 3. alebo 4. stupňa u 6,8 % a zvýšenie AST
(aspartátaminotransferázy) 3. alebo 4. stupňa u 4,8 % pacientov. Bilirubín sa zvýšil u menej ako 3 %
pacientov.

Vyskytli sa prípady cytolytickej a cholestatickej hepatitídy a zlyhania pečene, ktoré sa niekedy skončili smrťou, vrátane jedného pacienta po užití vysokej dávky paracetamolu.

Opis vybranýchnežiaducichreakcií

Reaktivácia hepatitídy B
V súvislosti s inhibítormi BCR-ABL-tyrozínkinázy bola hlásená reaktivácia hepatitídy B. Niektoré prípady viedli k akútnemu zlyhaniu pečene alebo k fulminantnej hepatitíde, ktorých výsledkom bola transplantácia pečene alebo úmrtie (pozri časť 4.4).

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Skúsenosti s dávkami vyššími ako odporúčaná terapeutická dávka sú obmedzené. Ojedinelé prípady predávkovania imatinibom boli hlásené spontánne a v literatúre. V prípade predávkovania má byť pacient pod dohľadom a má sa mu podať primeraná symptomatická liečba. Tieto prípady sa podľa hlásení spravidla skončili „zlepšením“ alebo „zotavením“. Pri iných rozmedziach dávok boli hlásené nasledujúce udalosti:

Dospelí
1200 až 1600 mg (trvanie sa rôznilo od 1 do 10 dní): Nauzea, vracanie, hnačka, exantém, erytém, edém, opuch, únava, svalové kŕče, trombocytopénia, pancytopénia, bolesť brucha, bolesť hlavy,
znížená chuť do jedenia.
1800 až 3200 mg (až 3200 mg denne počas 6 dní): Slabosť, myalgia, zvýšená kreatínfosfokináza, zvýšený bilirubín, bolesť žalúdka a čriev.
6400 mg (jednorazová dávka): V literatúre zaznamenaný jeden prípad jedného pacienta, u ktorého sa
vyskytla nauzea, vracanie, bolesť brucha, pyrexia, opuch tváre, znížený počet neutrofilov, zvýšené aminotransferázy.
8 až 10 g (jednorazová dávka): Bolo hlásené vracanie a bolesť žalúdka a čriev.

Pediatrickápopulácia
U jedného 3-ročného chlapca sa po jednorazovej dávke 400 mg vyskytlo vracanie, hnačka a anorexia a u ďalšieho 3-ročného chlapca po jednorazovej dávke 980 mg došlo k zníženiu počtu leukocytov
a hnačke.

V prípade predávkovania má byť pacient pod dohľadom a má sa mu podať primeraná podporná liečba.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, inhibítory proteíntyrozínkinázy, ATC kód: L01XE01

Mechanizmusúčinku
Imatinib je inhibítor proteíntyrozínkinázy s malou molekulou, ktorý účinne inhibuje aktivitu BCR- ABL-tyrozínkinázy (TK), ako aj niekoľkých TK receptorov: Kit, receptor rastového faktora
kmeňových buniek (SCF) kódovaný protoonkogénom c-Kit, receptory diskoidínovej domény (DDR1
a DDR2), receptor faktora stimulujúceho kolónie (CSF-1R) a receptory doštičkového rastového
faktora alfa a beta (PDGFR-alfa a PDGFR-beta). Imatinib môže tiež inhibovať procesy v bunke, ktoré sú sprostredkované aktiváciou týchto kinázových receptorov.

Farmakodynamickéúčinky

Imatinib je inhibítor proteíntyrozínkinázy, ktorý účinne inhibuje BCR-ABL-tyrozínkinázu in vitro, na bunkovej úrovni a in vivo. Látka selektívne inhibuje proliferáciu a indukuje apoptózu bunkových línií s pozitivitou BCR-ABL, ako aj čerstvých leukemických buniek od pacientov s CML s pozitívnym chromozómom Philadelphia a od pacientov s akútnou lymfoblastickou leukémiou (ALL).

Liečivo vykazuje protinádorovú účinnosť v monoterapii in vivo na zvieracích modeloch pri použití nádorových buniek s pozitivitou BCR-ABL.

Imatinib je tiež inhibítor tyrozínkináz receptora rastového faktora odvodeného od trombocytov (PDGF), PDGF-R, a receptora faktora kmeňových buniek (SCF), c-Kit, a inhibuje bunkové deje sprostredkované PDGF a SCF. Konštitutívna aktivácia proteíntyrozínkináz receptora PDGF alebo
ABL ako dôsledok spojenia s rôznymi partnerskými bielkovinami alebo konštitutívna tvorba PDGF sa preukázali v patogenéze MDS/MPD, HES/CEL a DFSP. Imatinib inhibuje signalizáciu a proliferáciu buniek stimulovaných disregulovanou aktivitou kináz PDGFR a ABL.

Klinickéskúšaniaprichronickejmyelocytovejleukémii
Účinnosť imatinibu sa zakladá na stupni celkovej hematologickej a cytogenetickej odpovede
a prežívaní bez progresie. Okrem novodiagnostikovanej chronickej fázy CML nie sú kontrolované klinické skúšania, ktoré by preukázali klinickú prospešnosť, ako je zmiernenie symptómov súvisiacich
s ochorením alebo predĺženie prežívania.

S pacientmi s novodiagnostikovanou Ph+ CML v blastickej fáze ochorenia sa vykonalo veľké, medzinárodné, otvorené, randomizované klinické skúšanie fázy II. Okrem toho sa liečili deti v dvoch klinických skúšaniach fázy I a v jednom klinickom skúšaní fázy II.

Vo všetkých klinických skúšaniach bolo 38-40 % pacientov vo veku ≥ 60 rokov a 10-12 % pacientov vo veku ≥ 70 rokov.

Myeloidná blastická kríza: Zaradených bolo 260 pacientov v myeloidnej blastickej kríze. 95 (37 %) z nich dostalo predtým chemoterapiu ako liečbu buď akcelerovanej fázy, alebo blastickej krízy („predliečení pacienti“), zatiaľ čo 165 (63 %) liečbu nedostalo („neliečení pacienti“). Prvých
37 pacientov začalo liečbu dávkou 400 mg, protokol sa následne upravil, aby sa umožnilo vyššie dávkovanie, a zvyšných 223 pacientov začalo dávkou 600 mg.

Primárnou premennou účinnosti bol stupeň hematologickej odpovede, ktorá sa zaznamenala buď ako kompletná hematologická odpoveď, alebo žiadny dôkaz leukémie, alebo návrat do chronickej fázy CML, pri čom sa použili rovnaké kritériá ako v klinickom skúšaní pri akcelerovanej fáze. V tomto klinickom skúšaní sa u 31 % pacientov dosiahla hematologická odpoveď (36 % u predtým neliečených pacientov a 22 % u predtým liečených pacientov). Podiel odpovede bol tiež vyšší u pacientov
liečených dávkou 600 mg (33 %) v porovnaní s pacientmi liečenými dávkou 400 mg (16 %, p=0,0220). Súčasný odhadovaný medián prežívania predtým neliečených pacientov bol 7,7 mesiacov,
predtým liečených pacientov 4,7 mesiacov.

Lymfoidná blastická kríza: Do klinických skúšaní fázy I bol zaradený obmedzený počet pacientov
(n=10). Podiel hematologickej odpovede bol 70 % a jej trvanie 2-3 mesiace.

Tabuľka 2 Odpoveď u dospelých s CML v klinickom skúšaní

	Klinické skúšanie 0102 Údaje po 38 mesiacoch Myeloidná blastická kríza (n=260)
	% pacientov (CI95%)
Hematologická odpoveď1 Kompletná hematologická odpoveď (CHR) Žiadny dôkaz leukémie (NEL) Návrat do chronickej fázy (RTC)	31 % (25,2-36,8) 8 % 5 % 18 %

Veľká cytogenetická odpoveď2
Kompletná (Potvrdená3) [95% CI] Čiastočná

15 % (11,2-20,4)
7 %
(2 %) [0,6-4,4]
8 %

1 Kritéria hematologickej odpovede (všetky odpovede sa majú potvrdiť po ≥ 4 týždňoch):
CHR  klinické skúšanie 0102 [ANC ≥ 1,5 x 109/l, trombocyty ≥ 100 x 109/l, žiadne blasty v krvi, blasty v BM < 5 % a žiadne extramedulárne postihnutie]
NEL  rovnaké kritériá ako CHR, ale ANC ≥ 1 x 109/l a trombocyty ≥ 20 x 109/l
RTC  blasty v BM a PB < 15 %, blasty+promyelocyty v BM a PB < 30 %, bazofily v PB < 20 %,
žiadne iné extramedulárne postihnutie okrem sleziny a pečene
BM = kostná dreň (bone marrow), PB = periférna krv (peripheral blood)
2 Kritériá cytogenetickej odpovede:
Veľká odpoveď zahŕňa kompletné aj čiastočné odpovede: kompletné (0 % Ph+ metafáz), čiastočné
(1-35 %).
3 Kompletná cytogenetická odpoveď potvrdená cytogenetickým vyhodnotením kostnej drene vykonaným najmenej jeden mesiac po začiatočnom vyšetrení kostnej drene.

Pediatrická populácia
Do klinického skúšania fázy I so stupňujúcim sa dávkovaním bolo celkovo zaradených
26 pediatrických pacientov vo veku < 18 rokov buď s CML v chronickej fáze (n=11), alebo s CML
v blastickej kríze alebo s Ph+ akútnymi leukémiami (n=15). Bola to skupina intenzívne predliečených pacientov, z ktorých predtým 46 % dostalo transplantáciu kostnej drene (BMT) a 73 % kombinovanú chemoterapiu. Pacienti dostávali imatinib v dávke 260 mg/m2/deň (n=5), 340 mg/m2/deň (n=9),
440 mg/m2/deň (n=7) a 570 mg/m2/deň (n=5). Z deviatich pacientov v chronickej fáze CML, u ktorých sú dostupné cytogenetické údaje, dosiahli štyria (44 %) kompletnú a traja (33 %) čiastočnú
cytogenetickú odpoveď, s podielom MCyR 77 %.

Celkovo 51 pediatrických pacientov s novodiagnostikovanou a neliečenou CML v chronickej fáze bolo zaradených do otvoreného, multicentrického klinického skúšania fázy II s jednou skupinou liečby. Pacientom sa podával imatinib v dávke 340 mg/m2/deň bez prerušení, ak neboli prítomné toxické príznaky obmedzujúce dávku. Liečba imatinibom vyvoláva rýchlu odpoveď
u novodiagnostikovaných pediatrických pacientov s CML, s CHR 78 % po 8 týždňoch liečby. Vysoký stupeň CHR sprevádza vývoj kompletnej cytogenetickej odpovede (CCyR) dosahujúcej 65 %, ktorá je
porovnateľná s výsledkami pozorovanými u dospelých. Navyše sa u 16 % pozorovala čiastočná
cytogenetická odpoveď (PCyR) s MCyR 81 %. U väčšiny pacientov, ktorí dosiahli CCyR, sa vyvinula CCyR medzi 3. a 10. mesiacom, pričom medián času do odpovede na základe odhadu podľa Kaplana- Meiera bol 5,6 mesiacov.

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre imatinib u všetkých vekových podskupín detí a dospievajúcich s chronickou myelocytovou leukémiou
s pozitívnym chromozómom Philadelphia (translokácia BCR-ABL) (informácie o pediatrickom použití, pozri časť 4.2).

KlinickéskúšaniapriPh+ALL
Novodiagnostikovaná Ph+ ALL: V kontrolovanom klinickom skúšaní (ADE10) porovnávajúcom imatinib a indukčnú chemoterapiu u 55 novodiagnostikovaných pacientov vo veku 55 rokov a viac sa pri imatinibe podanom ako monoterapia dosiahol významne vyšší podiel kompletnej hematologickej odpovede ako pri chemoterapii (96,3 % oproti 50 %; p=0,0001). Keď sa imatinib podal ako záchranná liečba pacientom, ktorí nereagovali alebo slabo reagovali na chemoterapiu, dosiahla sa kompletná hematologická odpoveď u 9 (81,8 %) z 11 pacientov. Tento klinický účinok sa spájal s väčším poklesom transkriptov BCR-ABL u pacientov liečených imatinibom oproti skupine liečených chemoterapiou po 2 týždňoch liečby (p=0,02). Všetci pacienti dostávali po začatí liečby imatinib
a konsolidačnú chemoterapiu (pozri tabuľku 3) a hladiny transkriptov BCR-ABL boli po 8 týždňoch rovnaké v obidvoch skupinách. Ako sa očakávalo vzhľadom na usporiadanie klinického skúšania, nepozoroval sa rozdiel v trvaní remisie, prežívaní bez ochorenia alebo celkovom prežívaní, hoci pacienti s kompletnou molekulárnou odpoveďou a pretrvávajúcim minimálnym zvyškovým ochorením mali lepšie výsledky z hľadiska trvania remisie (p=0,01) aj prežívania bez ochorenia (p=0,02).

Výsledky pozorované v populácii 211 pacientov s novodiagnostikovanou Ph+ ALL v štyroch nekontrolovaných klinických skúšaniach (AAU02, ADE04, AJP01 a AUS01) sa zhodujú s výsledkami opísanými vyššie. Pri imatinibe v kombinácii s indukčnou chemoterapiou (pozri tabuľku 3) sa
dosiahol podiel kompletnej hematologickej odpovede 93 % (147 zo 158 vyhodnotiteľných pacientov) a podiel veľkej cytogenetickej odpovede 90 % (19 z 21 vyhodnotiteľných pacientov). Podiel kompletnej molekulárnej odpovede bol 48 % (49 zo 102 vyhodnotiteľných pacientov). Prežívanie bez ochorenia (DFS) a celkové prežívanie (OS) konštantne prekračovali 1 rok a boli lepšie ako historická kontrola (DFS p<0,001; OS p<0,0001) v dvoch klinických skúšaniach (AJP01 a AUS01).

Tabuľka 3 Režim chemoterapie použitý v kombinácii s imatinibom

Klinické skášanie ADE10
Prefáza DEX 10 mg/m2 perorálne, dni 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., dni 3, 4, 5; MTX 12 mg intratekálne, deň 1
Indukcia remisie DEX 10 mg/m2 perorálne, dni 6-7, 13-16; VCR 1 mg i.v., dni 7, 14;
IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5 h), dni 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m2 i.v. (1 h) deň 1;
Ara-C 60 mg/m2 i.v., dni 22-25, 29-32

Konsolidačná liečba I, III, V Konsolidačná liečba II, IV
Klinické skúšanie AAU02
Indukčná liečba
(de novo Ph+ ALL)








Konsolidácia
(de novo Ph+ ALL)



Klinické skúšanie ADE04

MTX 500 mg/m2 i.v. (24 h), dni 1, 15;
6-MP 25 mg/m2 perorálne, dni 1-20
Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), dni 1-5; VM26 60 mg/m2 i.v. (1 h), dni 1-5

daunorubicín 30 mg/m2 i.v., dni 1-3, 15-16; VCR 2 mg celková dávka i.v., dni 1, 8, 15, 22; CP 750 mg/m2 i.v., dni 1, 8;
prednizón 60 mg/m2 perorálne, dni 1-7, 15-21; IDA 9 mg/m2 perorálne, dni 1-28;
MTX 15 mg intratekálne, dni 1, 8, 15, 22;
Ara-C 40 mg intratekálne, dni 1, 8, 15, 22;
metylprednizolón 40 mg intratekálne, dni 1, 8, 15, 22
Ara-C 1 000 mg/m2/12 h i.v. (3 h), dni 1-4;
mitoxantrón 10 mg/m2 i.v. dni 3-5; MTX 15 mg intratekálne, deň 1;
metylprednizolón 40 mg intratekálne, deň 1

Prefáza DEX 10 mg/m2 perorálne, dni 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., dni 3-5;
MTX 15 mg intratekálne, deň 1
Indukčná liečba I DEX 10 mg/m2 perorálne, dni 1-5; VCR 2 mg i.v., dni 6, 13, 20;
daunorubicín 45 mg/m2 i.v., dni 6-7, 13-14
Indukčná liečba II CP 1 g/m2 i.v. (1 h), dni 26, 46;
Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), dni 28-31, 35-38, 42-45;
6-MP 60 mg/m2 perorálne, dni 26-46
Konsolidačná liečba DEX 10 mg/m2 perorálne, dni 1-5;
vindezín 3 mg/m2 i.v., deň 1; MTX 1.5 g/m2 i.v. (24 h), deň 1;
etopozid 250 mg/m2 i.v. (1 h) dni 4-5;
Ara-C 2x 2 g/m2 i.v. (3 h, q 12 h), deň 5
Klinické skúšanie AJP01

Indukčná liečba CP 1.2 g/m2 i.v. (3 h), deň 1;
daunorubicín 60 mg/m2 i.v. (1 h), dni 1-3; vinkristín 1.3 mg/m2 i.v., dni 1, 8, 15, 21; prednizolón 60 mg/m2/deň perorálne
Konsolidačná liečba striedavý cyklus chemoterapie: chemoterapia vysokými dávkami MTX 1 g/m2 i.v. (24 h), deň 1, a Ara-C 2 g/m2 i.v. (q 12 h), dni 2-3, počas 4 cyklov
Udržiavacia liečba VCR 1.3 g/m2 i.v., deň 1;
prednizolón 60 mg/m2 perorálne, dni 1-5
Klinické skúšanie AUS01
Indukčno-konsolidačná liečba režim hyper-CVAD: CP 300 mg/m2 i.v. (3 h, q 12 h), dni 1-3;'
vinkristín 2 mg i.v., dni 4, 11;
doxorubicín 50 mg/m2 i.v. (24 h), deň 4;
DEX 40 mg/deň v dňoch 1-4 a 11-14, striedavo s MTX 1 g/m2
i.v. (24 h), deň 1, Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 h, q 12 h), dni 2-3 (celkovo 8 cyklov)
Udržiavacia liečba VCR 2 mg i.v. každý mesiac počas 13 mesiacov;
prednizolón 200 mg perorálne, 5 dní v mesiaci počas
13 mesiacov
Všetky režimy liečby zahŕňajú podanie steroidov na profylaxiu CNS.
Ara-C: cytozínarabinozid; CP: cyklofosfamid; DEX: dexametazón; MTX: metotrexát; 6-MP:
6-merkaptopurín; VM26: tenipozid; VCR: vinkristín; IDA: idarubicín; i.v.: intravenózne

Pediatrická populácia
V štúdii I2301 – otvorenom, multicentrickom, sekvenčne kohortnom, nerandomizovanom klinickom skúšaní fázy III – bolo celkovo zaradených 93 detských, dospievajúcich a mladších dospelých pacientov (vo veku od 1 do 22 rokov) s Ph+ ALL, ktorí boli liečení imatinibom (340 mg/m2/deň)
v kombinácii s intenzívnou chemoterapiou po indukčnej liečbe. Imatinib sa podával striedavo
v kohortách 1-5, s predlžovaním dĺžky liečby a skorším nástupom liečby od kohorty ku kohorte; v kohorte 1 sa podávala najmenej intenzívna a v kohorte 5 najviac intenzívna liečba imatinibom (najdlhšie trvanie liečby s nepretržitým denným dávkovaním imatinibu počas prvého liečebného cyklu chemoterapiou). Nepretržité denné expozície imatinibu v skorom štádiu liečby v kombinácii
s chemoterapiou u pacientov v kohorte 5 (n=50) zlepšili v porovnaní s historickými kontrolnými prípadmi (n=120) so štandardnou chemoterapeutickou liečbou bez imatinibu 4-ročné prežívanie bez príhody (EFS) (69,6 % oproti 31,6 %). Odhadované 4-ročné celkové prežívanie (OS) u pacientov
v kohorte 5 bolo 83,6 % v porovnaní s 44,8 % u historických kontrolných prípadov. 20 z 50 (40 %)
pacientov v kohorte 5 dostalo transplantáciu hematopoetických kmeňových buniek.

Tabuľka 4 Režim chemoterapie použitý v kombinácii s imatinibom v štúdii I2301

Konsolidačný blok 1 (3 týždne)	VP-16 (100 mg/m2/deň, i.v.): dni 1-5 ifosfamid (1.8 g/m2/deň, i.v): dni 1-5 MESNA (360 mg/m2/dávka q3h, x 8 dávok/deň, i.v.): dni 1-5 G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dni 6-15 alebo pokiaľ ANC > 1500 po nadire metotrexát i.t. (upravený podľa veku): IBA deň 1 trojnásobná i.t. liečba (upravená podľa veku): dni 8, 15
Konsolidačný blok 2 (3 týždne)	metotrexát (5 g/m2 počas 24 hodín, i.v.): deň 1 leukovorín (75 mg/m2 v 36. hodine, i.v.; 15 mg/m2 i.v. nebo p.o. q6h x 6 dávok)iii: dni 2 a 3 trojnásobná i.t. liečba (upravená podľa veku): deň 1 ARA-C (3 g/m2/dávka q 12 h x 4, i.v.): dni 2 a 3 G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dni 4-13 alebo pokiaľ ANC > 1500 po nadire
Reindukčný blok 1 (3 týždne)	VCR (1.5 mg/m2/deň, i.v.): dni 1, 8, a 15 DAUN (45 mg/ m2/deň ako bolus, i.v.): dni 1 a 2 CPM (250 mg/ m2/dávka q12h x 4 dávky, i.v.): dni 3 a 4 PEG-ASP (2500 IU/m2, i.m.): deň 4

	G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dni 5-14 alebo pokiaľ ANC > 1500 po nadire trojnásobná i.t. liečba (upravená podľa veku): dni 1 a 15 DEX (6 mg/m2/deň, p.o.): dni 1-7 a 15-21
Intenzifikačný blok 1 (9 týždňov)	metotrexát (5 g/m2 počas 24 hodín, i.v.): dni 1 ad 15 leukovorín (75 mg/m2 v 36. hodine, i.v; 15 mg/m2 i.v. alebo p.o. q6h x 6 dávok)iii: dni 2, 3, 16, a 17 trojnásobná i.t. liečba (upravená podľa veku): dni 1 a 22 VP-16 (100 mg/m2/deň, i.v.): dni 22-26 CPM (300 mg/m2/deň, i.v.): dni 22-26 MESNA (150 mg/m2/deň, i.v.): dni 22-26 G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dni 27-36 alebo pokiaľ ANC > 1500 po nadire ARA-C (3 g/m2, q12h, i.v.): dni 43, 44 L-ASP (6000 IU/m2, i.m.): deň 44
Reindukčný blok 2 (3 týždne)	VCR (1,5 mg/ m2/deň, i.v.): dni 1, 8 a 15 DAUN (45 mg/m2/deň ako bolus, i.v.): dni 1 a 2 CPM (250 mg/m2/dávka q12h x 4 dávky, i.v.): dni 3 a 4 PEG-ASP (2500 IU/m2, i.m.): deň 4 G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dni 5-14 alebo pokiaľ ANC > 1500 po nadire trojnásobná i.t. liečba (upravená podľa veku): dni 1 a 15 DEX (6 mg/m2/deň, p.o.): dni 1-7 a 15-21
Intenzifikačný blok 2 (9 týždňov)	metotrexát (5 g/m2 počas 24 hodín, i.v.): dni 1 a 15 leukovorín (75 mg/m2 v 36. hodine, ,i.v.; 15 mg/m2 i.v. alebo p.o. q6h x 6 dávok)iii: dni 2, 3, 16 a 17 trojnásobná i.t. liečba (upravená podľa veku): dni 1 a 22 VP-16 (100 mg/m2/deň, i.v.): dni 22-26 CPM (300 mg/m2/deň, i.v.): dni 22-26 MESNA (150 mg/m2/deň, i.v.): dni 22-26 G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dni 27-36 alebo pokiaľ ANC > 1500 po nadire ARA-C (3 g/m2, q12h, i.v.): dni 43, 44 L-ASP (6000 IU/m2, i.m.): deň 44
Udržiavacia liečba (8-týždňové cykly) Cykly 1-4	MTX (5 g/m2 počas 24 hodín, i.v.): deń 1 leukovorín (75 mg/m2 v 36. hodine, i.v.; 15 mg/m2 i.v. alebo p.o. q6h x 6 dávok)iii: dni 2 ad 3 trojnásobná i.t. liečba (upravená podľa veku): dni 1, 29 VCR (1.5 mg/m2, i.v.): dni 1, 29 DEX (6 mg/m2/deň, p.o.): dni 1-5; 29-33 6-MP (75 mg/m2/deň, p.o.): dni 8-28 metotrexát (20 mg/m2/týždeň, p.o.): dni 8, 15, 22 VP-16 (100 mg/m2, i.v.): dni 29-33 CPM (300 mg/m2, i.v.): dni 29-33 MESNA i.v. dni 29-33 G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dni 34-43
Udržiavacia liečba (8-týždňové cykly) Cyklus 5	kraniálne ožarovanie (iba cyklus 5) 12 Gy v 8 frakciách pre všetkých pacientov, ktorí sú počas diagnózy CNS1 a CNS2 18 Gy v 10 frakciách pre pacientov, ktorí sú počas diagnózy CNS3 VCR (1,5 mg/m2/deň, i.v.): dni 1, 29 DEX (6 mg/m2/deň, p.o.): dni 1-5; 29-33 6-MP (75 mg/m2/deň, p.o.): dni 11-56 (6-MP vysadiť počas 6-10 dňa kraniálneho ožarovania, a to od 1. dňa cyklu 5. 6-MP opäť nasadiť 1. deň po ukončení kraniálneho ožarovania) metotrexát (20 mg/m2/týždeň, p.o.): dni 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
Udržiavacia liečba (8-týždňové cykly) Cykly 6-12	VCR (1,5 mg/m2/deň, i.v.): dni 1, 29 DEX (6 mg/m2/deň, p.o.): dni 1-5; 29-33 6-MP (75 mg/m2/deň, p.o.): dni 1-56 metotrexát (20 mg/m2/týždeň, p.o.): dni 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

G-CSF = faktor stimulujúci kolónie leukocytov, VP-16 = etopozid, MTX = metotrexát, i.v. = intravenózníe, s.c. = subkutánne, i.t. = intratekálne, p.o. = perorálne, i.m. = intramuskulárne, ARA-C = cytarabín, CPM = cyklofosfamid, VCR = vinkristín, DEX = dexametazón, DAUN = daunorubicín, 6- MP = 6-merkaptopurín, E.Coli L-ASP = L-asparagináza, PEG-ASP = PEG asparagináza, MESNA =
2-merkaptoteán sulfonát sodný, iii = alebo pokiaľ hladiny MTX sú pod úrovňou < 0,1 μM, q6h =
každých 6 hodín, Gy = Gray

Štúdia AIT07 bolo multicentrické, otvorené, randomizované skúšanie fázy II/III, ktoré zahŕňalo
128 pacientov (1 až < 18 rokov) liečených imatinibom v kombinácii s chemoterapiou. Údaje
o bezpečnosti z tejto štúdie sa zdajú byť v zhode s bezpečnostným profilom imatinibu u pacientov
s Ph+ ALL.

Relaps/refraktérna Ph+ ALL: Keď sa imatinib podával ako monoterapia pacientom
s relapsom/refraktérnou Ph+ ALL, u 53 zo 411 pacientov s vyhodnotiteľnou odpoveďou sa dosiahol podiel hematologickej odpovede 30 % (9 % kompletnej) a podiel veľkej cytogenetickej odpovede
23 %. (Treba vziať do úvahy, že 353 zo 411 pacientov bolo liečených v programe rozšíreného prístupu
k liečbe bez získania údajov o primárnej odpovedi.) Medián času do progresie v celej populácii
411 pacientov s relapsom/refraktérnou Ph+ ALL bol v rozmedzí od 2,6 do 3,1 mesiacov a medián celkového prežívania u 401 vyhodnotiteľných pacientov bol v rozmedzí od 4,9 do 9 mesiacov. Údaje
boli podobné pri opätovnej analýze, do ktorej boli zahrnutí len pacienti vo veku 55 alebo viac rokov.

KlinickéskúšaniapriMDS/MPD
Skúsenosti s imatinibom v tejto indikácii sú veľmi obmedzené a zakladajú sa na stupni hematologickej
a cytogenetickej odpovede. Nie sú kontrolované klinické skúšania, ktoré by preukázali klinický prínos alebo predĺžené prežívanie. V jednom otvorenom, multicentrickom klinickom skúšaní fázy II (štúdia B2225) sa testoval imatinib u rôznych populácií pacientov s ochoreniami ohrozujúcimi život, ktoré súvisia proteíntyrozínkinázami ABL, Kit alebo PDGFR. Do tohto klinického skúšania bolo
zaradených 7 pacientov s MDS/MPD, ktorí dostávali 400 mg imatinibu denne. U troch pacientov sa dosiahla kompletná hematologická odpoveď (CHR) a jeden pacient mal čiastočnú hematologickú
odpoveď (PHR). V čase pôvodnej analýzy sa u troch zo štyroch pacientov so zistenými preskupeniami
génu PDGFR vyvinula hematologická odpoveď (2 CHR a 1 PHR). Vek týchto pacientov bol v rozmedzí od 20 do 72 rokov.

U pacientov s myeloproliferatívnymi neoplazmami a s preskupením génu PDGFR- β, ktorí boli liečení imatinibom, sa za účelom zberu dlhodobých údajov o bezpečnosti a účinnosti vykonal observačný register (štúdia L2401). 23 pacientov zaradených v registri užilo imatinib s mediánom dennej dávky
264 mg (rozsah 100 až 400 mg) a s mediánom trvania 7,2 rokov (rozsah 0,1 až 12,7 rokov).
S ohľadom na observačný charakter registra boli hematologické, cytogenetické a molekulárne údaje
k hodnoteniu dostupné u 22, 9 a 17 z 23 zaradených pacientov, v uvedenom poradí. Za konzervatívneho predpokladu, že pacienti s chýbajúcimi údajmi nemali odpoveď na liečbu, sa CHR pozorovala u 20 z 23 (87 %) pacientov, CCyR u 9 z 23 (39,1 %) pacientov a MR u 11 z 23 (47,8 %) pacientov v uvedenom poradí. Ak by sa miera odpovede započítala u pacientov s aspoň jedným platným hodnotením, miera odpovede pre CHR, CCyR a MR bola 20 z 22 (90,9 %), 9 z 9 (100 %)
a 11 zo 17 (64,7 %) v uvedenom poradí.

Okrem toho sú v 13 publikáciách správy o ďalších 24 pacientoch s MDS/MPD. Dvadsaťjeden
pacientov dostávalo 400 mg imatinibu denne, zatiaľ čo ďalší 3 pacienti dostávali nižšie dávky.
U jedenástich pacientov sa zistili preskupenia génu PDGFR, z toho 9 dosiahlo CHR a 1 PHR. Vek týchto pacientov bol v rozmedzí od 2 do 79 rokov. Nedávno publikovaná aktualizovaná informácia
o 6 z týchto 11 pacientov ukázala, že všetci títo pacienti zostali v cytogenetickej remisii (rozmedzie
32-38 mesiacov). Tá istá publikácia priniesla údaje o dlhodobom následnom sledovaní 12 pacientov s MDS/MPD s preskupeniami génu PDGFR (5 pacientov zo štúdie B2225). Medián podávania imatinibu týmto pacientom bol 47 mesiacov (rozmedzie 24 dní – 60 mesiacov). U 6 z týchto pacientov následné sledovanie trvá už viac ako 4 roky. Jedenásť pacientov dosiahlo rýchlu CHR; u desiatich došlo k úplnému vymiznutiu cytogenetických abnormalít a poklesu alebo zmiznutiu fúznych transkriptov stanovených prostredníctvom RT-PCR. Medián zachovania hematologickej odpovede bol
49 mesiacov (rozmedzie 19-60) a cytogenetickej odpovede 47 mesiacov (rozmedzie 16-59). Celkové

prežívanie je 65 mesiacov od stanovenia diagnózy (rozmedzie 25-234). Podávanie imatinibu pacientom bez génovej translokácie spravidla neprináša žiadne zlepšenie.

Pediatrická populácia
U pediatrických pacientov s MDS/MPD nie sú kontrolované klinické skúšania. V 4 publikáciách boli správy o 5 pacientoch s MDS/MPD spojenými s preskupeniami génu PDGFR. Vek týchto pacientov bol v rozmedzí od 3 mesiacov do 4 rokov a imatinib sa im podával v dávke 50 mg denne alebo
v dávkach od 92,5 do 340 mg/m2 denne. Všetci pacienti dosiahli kompletnú hematologickú odpoveď, cytogenetickú odpoveď a/alebo klinickú odpoveď.

KlinickéskúšaniapriHES/CEL
V jednom otvorenom, multicentrickom klinickom skúšaní fázy II (štúdia B2225) sa testoval imatinib u rôznych populácií pacientov s ochoreniami ohrozujúcimi život, ktoré súvisia
s proteíntyrozínkinázami ABL, Kit alebo PDGFR. V tomto klinickom skúšaní sa 14 pacientom
s HES/CEL podávalo 100 mg až 1 000 mg imatinibu denne. Ďalších 162 pacientov s HES/CEL,
o ktorých boli správy v 35 publikovaných hláseniach o prípadoch a skupinách prípadov, dostávalo
imatinib v dávkach od 75 mg do 800 mg denne. Cytogenetické abnormality sa vyhodnotili u 117 z celkovej populácie 176 pacientov. U 61 z týchto 117 pacientov sa zistila fúzna kináza FIP1L1- PDGFRα. U ďalších štyroch pacientov s HES v iných 3 publikovaných správach sa zistila pozitivita FIP1L1-PDGFRα. Všetkých 65 pacientov s pozitivitou fúznej kinázy FIP1L1-PDGFRα dosiahlo CHR, ktorá sa zachovala mesiace (rozmedzie od 1+ do 44+ mesiacov prehodnotené v čase správy). Podľa nedávno publikovanej správy 21 z týchto 65 pacientov dosiahlo tiež kompletnú molekulárnu remisiu s mediánom následného sledovania 28 mesiacov (rozmedzie 13-67 mesiacov). Vek týchto pacientov bol v rozmedzí od 25 do 72 rokov. Okrem toho skúšajúci lekári zaznamenali v hláseniach o prípadoch zlepšenie symptomatológie a iných porúch funkcie orgánov.

Správy o zlepšení sa týkali srdca, nervového systému, kože/podkožného tkaniva, dýchacej sústavy/hrudníka/mediastína, kostrového svalstva/spojivových tkanív/ciev a gastrointestinálneho systému.

Pediatrická populácia
U pediatrických pacientov s HES/CEL nie sú kontrolované klinické skúšania. V 3 publikáciách boli správy o 3 pacientoch s HES a CEL spojenými s preskupeniami génu PDGFR. Vek týchto pacientov bol v rozmedzí od 2 do 16 rokov a imatinib sa im podával v dávke 300 mg/m2 denne alebo v dávkach od 200 do 400 mg denne. Všetci pacienti dosiahli kompletnú hematologickú odpoveď, kompletnú cytogenetickú odpoveď a/alebo kompletnú molekulárnu odpoveď.

KlinickéskúšaniapriDFSP
Vykonalo sa jedno otvorené multicentrické klinické skúšanie fázy II (štúdia B2225), do ktorého bolo zaradených 12 pacientov s DFSP, ktorým sa podával imatinib 800 mg denne. Vek pacientov s DFSP bol v rozmedzí od 23 do 75 rokov; DFSP bol metastazujúci, lokálne rekurentný po pôvodnej resekcii a v čase zaradenia do klinického skúšania sa nepovažoval za vhodný pre ďalšiu resekciu. Primárny dôkaz účinnosti bol založený na podiele objektívnych odpovedí. Z 12 zaradených pacientov sa
u 9 dosiahla odpoveď na liečbu, u jedného kompletná a u 8 čiastočná. U 3 pacientov s čiastočnou odpoveďou sa ochorenie následne odstránilo chirurgickým zákrokom. Medián trvania liečby
v klinickom skúšaní B2225 bol 6,2 mesiacov, maximálne trvanie 24,3 mesiacov. Správy o ďalších
6 pacientoch s DFSP liečených imatinibom, ktorých vek bol v rozmedzí od 18 mesiacov do 49 rokov, boli v 5 publikovaných hláseniach o prípadoch. Dospelí pacienti, o ktorých boli správy v publikovanej literatúre, dostávali buď 400 mg (4 prípady), alebo 800 mg (1 prípad) imatinibu denne. Odpoveď na liečbu sa dosiahla u 5 pacientov, u 3 kompletná a u 2 čiastočná. Medián trvania liečby v publikovanej literatúre bol v rozmedzí 4 týždne a viac ako 20 mesiacov. Translokácia t(17:22)[(q22:q13)] alebo jej génový produkt bola prítomná u takmer všetkých pacientov s odpoveďou na liečbu imatinibom.

Pediatrická populácia
U pediatrických pacientov s DFSP nie sú kontrolované klinické skúšania. V 3 publikáciách boli správy
o 5 pacientoch s DFSP a s preskupeniami génu PDGFR. Vek týchto pacientov bol v rozmedzí od

novorodencov do 14 rokov a imatinib sa im podával v dávke 50 mg denne alebo v dávkach od 400 do
520 mg/m2 denne. Všetci pacienti dosiahli čiastočnú a/alebo kompletnú odpoveď.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika imatinibu
Farmakokinetika imatinibu sa hodnotila v rozmedzí dávok od 25 do 1 000 mg. Farmakokinetické profily v plazme sa stanovili v 1. deň a buď na 7. alebo 28. deň, keď koncentrácie v plazme dosiahli rovnovážny stav.

Absorpcia
Priemerná absolútna biologická dostupnosť imatinibu je 98 %. Po perorálnom podaní bola medzi pacientmi vysoká variabilita hodnôt AUC imatinibu v plazme. Pri podaní s jedlom s vysokým obsahom tukov sa miera absorpcie imatinibu trochu znížila (pokles Cmax  o 11 % a predĺženie tmax o 1,5 hod) a o málo sa zmenšila hodnota AUC (7,4%) v porovnaní s podaním nalačno. Účinok gastrointestinálneho chirurgického zákroku na absorpciu liečiva pri neskoršom podávaní sa nesledoval.

Distribúcia
Pri klinicky významných koncentráciách sa na bielkoviny plazmy pri pokusoch in vitro viazalo približne 95 % imatinibu, najviac na albumín a kyslý alfa-glykoproteín, s nízkym podielom viazaným na lipoproteíny.

Biotransformácia
Hlavným cirkulujúcim metabolitom u ľudí je N-demetylovaný piperazínový derivát, ktorý vykazuje in vitro podobnú účinnosť ako nezmenené liečivo. Zistilo sa, že hodnota AUC tohto metabolitu v plazme
dosahuje len 16 % AUC imatinibu. Väzba na bielkoviny plazmy N-demetylovaného metabolitu je
podobná ako pri nezmenenom liečive.

Imatinib a jeho N-demetylovaný metabolit spolu predstavovali 65 % cirkulujúcej rádioaktivity
(AUC(0-48)). Zvyšná cirkulujúca rádioaktivita sa pripísala radu vedľajších metabolitov.

Výsledky in vitro ukázali, že CYP3A4 bol hlavný ľudský enzým P450, ktorý katalyzuje biotransformáciu imatinibu. Zo skupiny liečiv, pri ktorých prichádza do úvahy súbežné podávanie (paracetamol, aciklovir, alopurinol, amfotericín, cytarabín, erytromycín, flukonazol, hydroxymočovina, norfloxacín, penicilín V), len pri erytromycíne (IC50 50 μmol/l) a flukonazole (IC50
118 μmol/l) sa preukázala inhibícia metabolizmu imatinibu, ktorá by mohla byť klinicky významná.

Ukázalo sa, že imatinib je in vitro kompetitívny inhibítor markerových substrátov CYP2C9, CYP2D6 a CYP3A4/5. Príslušné hodnoty Ki v ľudských pečeňových mikrozómoch boli 27, 7,5 a 7,9 μmol/l. Maximálne plazmatické koncentrácie imatinibu u pacientov sú 2-4 μmol/l, z čoho vyplýva, že je možná inhibícia metabolizmu súčasne podávaných liečiv, na ktorom sa podieľajú CYP2D6 a/alebo CYP3A4/5. Imatinib neovplyvňoval biotransformáciu 5-fluorouracilu, ale inhiboval metabolizmus paklitaxelu ako následok kompetitívnej inhibície CYP2C8 (Ki = 34,7 μmol/l). Táto hodnota Ki je oveľa vyššia ako očakávané hladiny imatinibu v plazme pacientov, z čoho vyplýva, že sa neočakáva interakcia pri súčasnom podávaní imatinibu s 5-fluorouracilom, ani s paklitaxelom.

Eliminácia
Pri stanovení zlúčenín po perorálnom podaní imatinibu označeného 14C sa približne 81 % dávky našlo
v priebehu 7 dní v stolici (68 % dávky) a v moči (13 % dávky). Ako nezmenený imatinib sa vylúčilo
25 % dávky (5 % močom, 20 % stolicou), zvyšok boli metabolity.

Linearita/nelinearita
Po perorálnom podaní zdravým dobrovoľníkom bol t1/2 asi 18 hodín, z čoho možno usudzovať, že podávanie 1-krát denne postačuje. Zvyšovanie priemernej hodnoty AUC so zvyšujúcou sa dávkou bolo po perorálnom podaní imatinibu lineárne a úmerné dávke v rozmedzí 25-1 000 mg. Kinetika

imatinibu sa pri opakovanom podávaní nemenila a pri rovnovážnom stave a podávaní 1-krát denne bola akumulácia 1,5- až 2,5-násobná.

Farmakokinetika u osobitnýchskupínpacientov
Pri analýze farmakokinetiky u osobitných skupín pacientov s CML sa zistil len malý vplyv veku na distribučný objem (zvýšenie o 12 % u pacientov vo veku > 65 rokov). Táto zmena sa nepovažuje za klinicky významnú. Vplyv telesnej hmotnosti na klírens imatinibu je taký, že u pacienta s hmotnosťou
50 kg sa očakáva priemerný klírens 8,5 l/hod, zatiaľ čo u pacienta s hmotnosťou 100 kg sa klírens zvýši na 11,8 l/hod. Tieto zmeny sa nepovažujú za dostačujúce, aby bolo potrebné upraviť dávkovanie
na základe kg telesnej hmotnosti. Pohlavie nemá vplyv na kinetiku imatinibu.

Pediatrickápopulácia
Tak ako aj u dospelých pacientov, imatinib sa rýchlo resorboval po perorálnom podaní u pediatrických pacientov v klinických skúšaniach fázy I aj fázy II. Dávkami 260 a 340 mg/m2/deň sa u detí dosiahla rovnaká expozícia ako dávkami 400 mg a 600 mg u dospelých pacientov. Porovnaním AUC(0-24) na
8. a 1. deň pri hladine dávok 340 mg/m2/deň sa zistilo, že dochádza k 1,7-násobnej akumulácii liečiva
po opakovanom podávaní raz denne.

Podľa združenej populačnej farmakokinetickej analýzy u pediatrických pacientov s hematologickými poruchami (CML, Ph+ALL alebo iné hematologické poruchy liečené imatinibom) sa klírens imatinibu zvyšuje s narastajúcou plochou povrchu tela (BSA). Po korekcii vplyvu plochy povrchu tela nemali ostatné demografické údaje ako vek, telesná hmotnosť a index telesnej hmotnosti klinicky významný účinok na expozíciu imatinibu. Analýza potvrdila, že expozícia imatinibu u pediatrických pacientov dostávajúcich dávku 260 mg/m2 raz denne (neprekračujúc dávku 400 mg raz denne) alebo 340 mg/m2 raz denne (neprekračujúc dávku 600 mg raz denne) bola podobná ako u dospelých pacientov dostávajúcich dávky imatinibu 400 mg alebo 600 mg raz denne.

Porucha funkcie obličiek
Imatinib a jeho metabolity sa nevylučujú vo významnom rozsahu obličkami. U pacientov s ľahkým
a stredne ťažkým zhoršením funkcie obličiek sa plazmatická expozícia zdá byť vyššia ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek. Zvýšenie je približne 1,5- až 2-násobné, čo zodpovedá 1,5-násobnému
stúpnutiu plazmatického AGP, na ktorý sa imatinib pevne viaže. Klírens imatinibu ako voľného liečiva je pravdepodobne podobný u pacientov so zhoršenou funkciou obličiek a normálnou funkciou
obličiek, pretože vylučovanie obličkami predstavuje pri imatinibe len menej významnú dráhu eliminácie (pozri časti 4.2 a 4.4).

Porucha funkcie pečene
Hoci výsledky farmakokinetickej analýzy ukázali, že medzi jedincami je značná variabilita, priemerná expozícia imatinibu sa nezvýšila u pacientov s rôznym stupňom poruchy funkcie pečene v porovnaní
s pacientmi s normálnou funkciou pečene (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.8).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Profil predklinickej bezpečnosti imatinibu sa stanovil na potkanoch, psoch, opiciach a králikoch. Štúdie toxicity po opakovanom podávaní u potkanov, psov a opíc ukázali malé až stredne veľké
hematologické zmeny, ktoré sprevádzali zmeny kostnej drene u potkanov a psov.

Pečeň bola cieľovým orgánom u potkanov a psov. Mierne až stredne veľké zvýšenie aminotransferáz a malý pokles hladín cholesterolu, triacylglycerolov, celkových bielkovín a albumínu sa pozorovali
u oboch druhov zvierat. V pečeni potkanov sa nezistili žiadne histopatologické zmeny. Prejavy závažnej toxicity sa pozorovali v pečeni psov, ktorí dostávali imatinib počas 2 týždňov, a u ktorých došlo k zvýšeniu pečeňových enzýmov, hepatocelulárnej nekróze, nekróze žlčových ciest
a hyperplázii žlčových ciest.

Toxicita pre obličky sa pozorovala u opíc, ktoré dostávali imatinib počas 2 týždňov a u ktorých vznikla ložisková mineralizácia, rozšírenie obličkových tubulov a tubulárna nefróza. Zvýšenie dusíka

močoviny v krvi (BUN) a kreatinínu sa pozorovalo u niekoľkých zvierat. Hyperplázia prechodného epitelu v obličkovej papile a v močovom mechúre bez zmien biochemických ukazovateľov v sére
a moči sa pozorovala u potkanov, ktoré dostávali dávky ≥ 6 mg/kg v štúdii trvajúcej 13 týždňov. Pri chronickom podávaní imatinibu sa pozoroval zvýšený výskyt oportúnnych infekcií.

V štúdii na opiciach trvajúcej 39 týždňov sa nezistila NOAEL (hladina bez pozorovaných nežiaducich
účinkov) ani pri najnižšej dávke 15 mg/kg, čo je približne jedna tretina maximálnej dávky 800 mg
u ľudí, prepočítanej na povrch tela. Liečba mala za následok zhoršenie normálne potlačených infekcií malárie u týchto zvierat.

Imatinib sa nepovažoval za genotoxický pri skúšaní in vitro na bakteriálnych bunkách (Amesov test), in vitro na cicavčích bunkách (myšací lymfóm) a in vivo na potkaních mikronukleoch. Pozitívne genotoxické účinky imatinibu sa pozorovali pri jednom skúšaní in vitro na cicavčích bunkách (ovárium čínskeho škrečka), pri ktorom sa zistila klastogenita (chromozómová aberácia) po metabolickej aktivácii. Dva medziprodukty z výrobného procesu, ktoré sú prítomné aj v lieku, majú mutagénne účinky v Amesovom teste. Jeden z týchto medziproduktov bol pozitívny aj v teste na myšacom lymfóme.

V štúdii fertility sa po podávaní potkaním samcom počas 70 dní pred párením znížila hmotnosť semenníkov a nadsemenníkov a podiel pohyblivých spermií pri dávke 60 mg/kg, čo sa približne rovná maximálnej klinickej dávke 800 mg/deň, prepočítanej na povrch tela. Toto sa nepozorovalo pri dávkach ≤ 20 mg/kg. Malý až stredne veľký pokles spermatogenézy sa tiež pozoroval u psov pri perorálnych dávkach ≥ 30 mg/kg. Keď sa potkaním samiciam podával imatinib počas 14 dní pred párením a potom až do 6. dňa gravidity, neovplyvnilo to párenie, ani počet gravidných samíc. Pri
dávke 60 mg/kg u potkaních samíc došlo k významnej poimplantačnej strate plodov a k zníženiu počtu živých plodov. Toto sa nepozorovalo pri dávkach ≤ 20 mg/kg.

V štúdii pre- a postnatálneho vývoja potkanov sa pri perorálnom podávaní v skupine dávky
45 mg/kg/deň pozoroval červený vaginálny výtok buď na 14., alebo na 15. deň gravidity. Pri tejto
dávke sa zvýšil počet mŕtvonarodených mláďat, ako aj úmrtí mláďat v dňoch 0 až 4 po pôrode.
U potomkov F1 bola pri tejto hladine dávok nižšia priemerná telesná hmotnosť od narodenia až po utratenie zvierat a počet mláďat, ktoré splnili kritérium oddelenia predkožky, sa mierne znížil.
Plodnosť u F1 nebola ovplyvnená, ale pri dávke 45 mg/kg/deň sa pozoroval zvýšený počet resorpcií
a znížený počet životaschopných plodov. Hladina bez pozorovaných účinkov (NOEL) u matiek aj generácie F1 bola 15 mg/kg/deň (štvrtina maximálnej dávky u ľudí, ktorá je 800 mg).

Imatinib bol teratogénny u potkanov, keď sa podával počas organogenézy v dávkach ≥ 100 mg/kg, čo sa približne rovná maximálnej klinickej dávke 800 mg/deň, prepočítanej na povrch tela. Teratogénne účinky zahŕňali exencefáliu alebo encefalokélu a neprítomnosť alebo zmenšenie frontálnych
a neprítomnosť parietálnych kostí. Tieto účinky sa nezistili pri dávkach ≤ 30 mg/kg.

V toxikologickej vývojovej štúdii u juvenilných potkanov neboli zistené žiadne nové cieľové orgány (deň 10 až 70 postpartum) s ohľadom na už známe cieľové orgány u dospelých potkanov. V tejto štúdii bol pri dávkach 0,3- až 2-násobne vyšších, ako je priemerná expozícia u detí pri najvyššej odporúčanej dávke 340 mg/m2, zaznamenaný vplyv na rast, oneskorený vývin vaginálneho otvoru
a separácie predkožky. Pri dávkach zhruba 2-násobne vyšších, ako je priemerná expozícia u detí pri najvyššej odporúčanej dávke 340 mg/m2, bola okrem toho zaznamenaná u mláďat mortalita (približne v období odstavenia mláďat).

V štúdii karcinogenity na potkanoch, trvajúcej 2 roky, malo podávanie imatinibu v dávkach 15, 30
a 60 mg/kg/deň za následok štatisticky významné skrátenie života u samcov pri 60 mg/kg/deň
a u samíc pri ≥ 30 mg/kg/deň. Histopatologické vyšetrenie potomstva ukázalo kardiomyopatiu (obe
pohlavia), chronickú progresívnu nefropatiu (samice) a papilóm predkožkovej žľazy ako hlavné príčiny smrti alebo dôvody na utratenie. Cieľovými orgánmi pre neoplastické zmeny boli obličky,
močový mechúr, uretra, predkožková a klitorisová žľaza, tenké črevo, prištítne telieska, nadobličky
a bezžľazová časť žalúdka.

Papilómy/karcinómy predkožkovej/klitorisovej žľazy sa pozorovali pri dávkach 30 mg/kg/deň
a vyšších, čo predstavuje približne 0,5- alebo 0,3-násobok dennej expozície u ľudí (založenej na AUC)
pri 400 mg/deň alebo 800 mg/deň, a 0,4-násobok dennej expozície u detí (založenej na AUC) pri
340 mg/m2/deň. Hladina bez pozorovaných účinkov (NOEL) bola 15 mg/kg/deň. Adenóm/karcinóm obličiek, papilóm močového mechúra a uretry, adenokarcinómy tenkého čreva, adenómy prištítnych
teliesok, benígne a malígne nádory drene nadobličiek a papilómy/karcinómy bezžľazovej časti žalúdka
sa zaznamenali pri 60 mg/kg/deň, čo predstavuje približne 1,7- alebo 1-násobok dennej expozície
u ľudí (založenej na AUC) pri 400 mg/deň alebo 800 mg/deň a 1,2-násobok dennej expozície u detí
(založenej na AUC) pri 340 mg/m2/deň. Hladina bez pozorovaných účinkov (NOEL) bola
30 mg/kg/deň.

Mechanizmus a významnosť týchto nálezov v štúdii karcinogenity na potkanoch nie sú ešte u ľudí objasnené.

Non-neoplastické lézie, ktoré sa nezistili v predchádzajúcich predklinických štúdiách, boli
v kardiovaskulárnom systéme, pankrease, endokrinných orgánoch a zuboch. Najdôležitejšie zmeny zahŕňali hypertrofiu a dilatáciu srdca, ktoré viedli u niektorých zvierat k príznakom insuficiencie
srdca.

Hodnotenie environmentálneho  rizika (ERA)
Liečivo imatinib predstavuje pre organizmy žijúce v sedimentoch environmentálne riziko.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly:
Celulóza, mikrokryštalická
Oxid kremičitý, koloidný, bezvodý
Krospovidón
Stearát horečnatý

Tvrdá želatínová kapsula (telo a vrchnák):
Oxid titaničitý (E 171) Červený oxid železitý (E 172)
Žltý oxid železitý (E 172) Želatína

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné

6.3 Čas použiteľnosti

5 rokov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Kapsuly sú balené v PVC/PVDC/Al blistroch.

10 kapsúl v blistri.
Veľkosť balenia: 60 alebo 120 kapsúl.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

AS GRINDEKS.
Krustpils iela 53, Rīga, LV-1057, Lotyšsko
Tel: +371 67083205
Fax: +371 67083505
E-mail: grindeks@grindeks.lv



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Reg.č.: 44/0260/21-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

10/2021