ey (4%), dávenia (3%), hnačky (2%) a mukozitídy (1%).
U 4% pacientov bola hlásená mierna bolesť brucha.
Únava bola pozorovaná asi u 25% pacientov, asténia u 16% pacientov liečených topotekánom. Ťažké prejavy únavy (3. a 4. stupňa) sa vyskytli u 3% a asténie u 3% pacientov.
Celková alebo výrazná alopécia bola pozorovaná u 30% pacientov a čiastočná alopécia u 15%
pacientov.
Ďalšie závažné nežiaduce účinky vyskytujúce sa u pacientov, ktoré boli zaznamenané ako súvisiace alebo možno súvisiace s liečbou topotekánom, boli anorexia (12%), malátnosť (3%) a hyperbilirubinémia (1%).
Reakcie precitlivenosti zahŕňajúce exantém, urtikáriu, angioedém a anafylaktické reakcie boli hlásené zriedkavo. V klinických štúdiách bol exantém zaznamenaný u 4% pacientov a pruritus u 1,5% pacientov.
4.9 Predávkovanie
Antidotum použiteľné pri predávkovaní topotekánom nie je známe. Pri predávkovaní sa môže ako primárna komplikácia očakávať útlm kostnej drene a mukozitída.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Iné antineoplastiká. ATC kód: L01XX17.
Protinádorová aktivita topotekánu zahŕňa inhibíciu enzýmu topoizomerázy Ι, enzýmu, ktorý je priamo zapojený do replikácie DNA tým, že uvoľňuje torzné napätie vznikajúce bezprostredne pred
začiatkom replikácie. Topotekán inhibuje topoizomerázu I tým, že stabilizuje kovalentný komplex medzi enzýmom a štiepeným vláknom DNA, ktorý je sprostredkovateľom katalytického mechanizmu. Inhibícia topoizomerázy Ι topotekánom vedie v bunke k indukcii s proteínmi spojených jednovláknových zlomov DNA.
Recidivujúci karcinóm ovária
V porovnávacej štúdii topotekánu (n=112) a paclitaxelu (n=114) u pacientok s karcinómom ovária, ktoré boli pôvodne liečené chemoterapiou založenou na platine, bol stupeň terapeutických odpovedí (interval spoľahlivosti je 95%) u topotekánu a paclitaxelu 20,5% (13%, 28%) ku 14% (8%, 20%) a priemerná doba do progresie ochorenia 19 týždňov oproti 15 týždňom (pomer rizík 0,7 [0,6, 1,0]). Stredná doba prežívania bola u topotekánu 62 týždňov, u paclitaxelu 53 týždňov (pomer rizík 0,9
[0,6, 1,3]).
Stupeň terapeutických odpovedí v celom programe zameranom na karcinóm ovária (n = 392, všetky pacientky pôvodne liečené cisplatinou alebo cisplatinou a paclitaxelom) bol 16%. Priemerná doba odpovede na liečbu v klinických štúdiách sa rovnala 7,6 - 11,6 týždňom. U pacientok nereagujúcich na terapiu cisplatinou alebo u ktorých došlo v priebehu 3 mesiacov po liečbe cisplatinou k recidíve
(n = 186), bol stupeň terapeutických odpovedí 10%.
Tieto údaje sa majú hodnotiť v súvislosti s celkovým bezpečnostným profilom lieku, obzvlášť vo vzťahu k hematologickej toxicite (pozri časť 4.8).
Uskutočnila sa doplnková retrospektívna analýza údajov 523 pacientok s recidivujúcim karcinómom ovária. Spolu bolo pozorovaných 87 úplných a čiastočných odpovedí, z toho u 13 pacientok počas piateho a šiesteho cyklu a u 3 pacientok neskôr. Z pacientok, ktoré boli liečené viac než šiestimi cyklami terapie, 91% buď dokončilo liečbu podľa plánu, alebo bolo liečených až do progresie ochorenia, a len u 3% pacientok bola liečba predčasne ukončená z dôvodu nežiaducich účinkov.
Recidivujúci SCLC
Štúdia fázy III porovnala perorálny topotekán plus najlepšiu podpornú starostlivosť (Best Supportive
Care, BSC) [n=71] so samotnou BSC [n=70] u pacientov s recidívou po prvolíniovej terapii
[priemerný čas do progresie ochorenia [TTP] od prvolíniovej terapie: 84 dní u perorálneho
topotekánu + BSC, 90 dní u BSC], a u ktorých sa opakovaná liečba i.v. chemoterapiou nepokladala za vhodnú. Skupina s perorálnym topotekánom plus BSC dosiahla štatisticky významné zlepšenie
v celkovom prežívaní v porovnaní so skupinou so samotnou BSC (Log-rank p=0,0104). Neupravené hazard ratio pre skupinu s perorálnym topotekánom + BSC oproti skupine so samotnou BSC bolo
0,64 (95% CI: 0,45; 0,90). Medián prežívania u pacientov liečených topotekánom + BSC bol 25,9 týždňov [interval spoľahlivosti (CI) je 95%: 18,3, 31,6] oproti 13,9 týždňom [95% CI: 11,1, 18,6] u pacientov liečených samotnou BSC [p=0,0104].
Hlásenia príznakov zo strany pacientov s použitím odslepeného hodnotenia ukázali konzistentný trend v prínose perorálneho topotekánu + BSC vzhľadom k príznakom.
Bola vykonaná jedna štúdia fázy 2 (štúdia 065) a jedna štúdia fázy 3 (štúdia 396), ktoré boli zamerané na hodnotenie účinnosti perorálneho topotekánu oproti intravenóznemu topotekánu u pacientov
s recidívou po ≥ 90 dňoch po dokončení jedného predchádzajúceho chemoterapeutického režimu
(pozri tabuľku 1). Perorálny a intravenózny topotekán bol spojený s podobným zmiernením príznakov u pacientov s recidivujúcim senzitívnym SCLC v hláseniach príznakov zo strany pacientov na odslepenej hodnotiacej škále v oboch týchto štúdiách.
Tabuľka 1. Súhrnné údaje o prežívaní, miere odpovede a čase do progresie ochorenia u pacientov so SCLC liečených perorálnym HYCAMTINom alebo intravenóznym HYCAMTINom
Štúdia 065 Štúdia 396
Perorálny
topotekán
Intravenózny
topotekán
Perorálny
topotekán
Intravenózny
topotekán
Medián prežívania
(týždne)
(N = 52) (N = 54) (N = 153) (N = 151)
32,3 25,1 33,0 35,0
(95% CI) (26,3; 40,9) (21,1; 33,0) (29,1; 42,4) (31,0; 37,1) Hazard ratio (95 % CI) 0,88 (0,59; 1,31) 0,88 (0,7; 1,11)
Miera odpovede (%) 23,1 14,8 18,3 21,9 (95% CI) (11,6; 34,5) (5,3; 24,3) (12,2; 24,4) (15,3; 28,5)
Rozdiel v miere odpovede
(95% CI)
Medián času do progresie ochorenia (týždne)
8,3 (-6,6; 23,1) -3,6 (-12,6; 5,5)
14,9 13,1 11,9 14,6
(95% CI) (8,3; 21,3) (11,6; 18,3) (9,7; 14,1) (13,3; 18,9)
Hazard ratio (95% CI) 0,90 (0,60; 1,35) 1,21 (0,96; 1,53) N = celkový počet liečených pacientov.
CI = Interval spoľahlivosti.
V ďalšej randomizovanej štúdii fázy III, ktorá porovnala i.v. topotekán s cyklofosfamidom, Adriamycínom (doxorubicín) a vinkristínom (CAV) u pacientov s recidivujúcim, senzitívnym SCLC, bol celkový stupeň terapeutických odpovedí 24,3% u topotekánu oproti 18,3% u skupiny CAV. Priemerná doba do progresie ochorenia bola v oboch skupinách podobná (13,3 týždňov a 12,3 týždňov). Stredná doba prežívania bola 25,0 týždňov u topotekánu a 24,7 týždňov u skupiny CAV. Pomer rizík pre prežívanie u i.v. topotekánu oproti CAV bol 1,04 (95% CI: 0,78-1,40).
Stupeň terapeutických odpovedí na topotekán v kombinovanom programe zameranom na malobunkový karcinóm pľúc [n=480] u pacientov s recidivujúcim ochorením senzitívnym na prvolíniovú terapiu bol 20,2%. Stredná doba prežívania bola 30,3 týždňov (95% CI: 27,6, 33,4).
U populácie pacientov s SCLC nereagujúcim na terapiu (pacienti, ktorí nereagovali na prvolíniovú liečbu) bol stupeň terapeutických odpovedí na topotekán 4,0%.
Karcinóm cervixu
V randomizovanej, porovnávacej štúdii fázy III vykonanej Gynekologickou onkologickou skupinou („Gynaecological Oncology Group“, GOG 0179) bol topotekán plus cisplatina (n=147) porovnaný so samotnou cisplatinou (n=146) na liečbu histologicky potvrdeného perzistujúceho, recidivujúceho karcinómu cervixu alebo karcinómu cervixu stupňa IVB v prípade, keď sa kuratívna liečba chirurgickým zákrokom a/alebo rádioterapiou nepokladala za vhodnú. Topotekán plus cisplatina mali štatisticky významný prínos v celkovom prežívaní v porovnaní s monoterapiou cisplatinou po úprave na priebežné analýzy (Log-rank p =0,033).
Výsledky zo štúdie GOG-0179
Populácia všetkých randomizovaných pacientok (ITT)
Cisplatina
50mg/m2
v 1. deň každých
21 dní
Cisplatina
50mg/m2 v 1. deň +
topotekán
0,75mg/m2 v prvé 3 dni každých 21 dní
Prežívanie (mesiace) (n= 146) (n = 147) Stredná doba (95% CI) 6,5 (5,8, 8,8) 9,4 (7,9, 11,9) Pomer rizík (95% CI) 0,76 (0,59-0,98)
Log rank p-hodnota 0,033
Pacientky bez predošlej chemorádioterapie založenej na cisplatine
Cisplatina Topotekán/Cisplatina
Prežívanie (mesiace) (n= 46) (n = 44) Stredná doba (95% CI) 8,8 (6,4, 11,5) 15,7 (11,9, 17,7) Pomer rizík (95% CI) 0,51 (0,31, 0,82)
Pacientky s predošlou chemorádioterapiou založenou na cisplatine
Cisplatina Topotekán/Cisplatina
Prežívanie (mesiace) (n= 72) (n = 69) Stredná doba (95% CI) 5,9 (4,7, 8,8) 7,9 (5,5, 10,9) Pomer rizík (95% CI) 0,85 (0,59, 1,21)
U pacientok (n=39) s recidívou do 180 dní po chemorádioterapii založenej na cisplatine bola stredná
doba prežívania v skupine s topotekánom plus cisplatinou 4,6 mesiacov (95% CI: 2,6, 6,1) oproti 4,5 mesiacom (95% CI: 2,9, 9,6) v skupine s cisplatinou s pomerom rizík 1,15 (0,59, 2,23). U pacientok (n=102) s recidívou po 180 dňoch bola stredná doba prežívania v skupine s topotekánom plus cisplatinou 9,9 mesiacov (95% CI: 7, 12,6) oproti 6,3 mesiacom (95% CI: 4,9, 9,5) v skupine s cisplatinou s pomerom rizík 0,75 (0,49, 1,16).
Pediatria
Topotekán bol hodnotený aj v pediatrickej populácii; sú však dostupné len obmedzené údaje o účinnosti a bezpečnosti.
V otvorenej štúdii zahŕňajúcej deti (n = 108, vekové rozmedzie: deti do 16 rokov) s recidivujúcimi alebo progresívnymi solidnými nádormi bol topotekán podávaný v počiatočnej dávke 2,0 mg/m2 formou 30-minútovej infúzie počas 5 dní, pričom táto liečebná schéma sa opakovala každé 3 týždne počas až jedného roka v závislosti od odpovede na liečbu. Typy nádorov zahŕňali Ewingov sarkóm/primitívny neuroektodermálny nádor, neuroblastóm, osteoblastóm a rabdomyosarkóm. Protinádorová aktivita sa preukázala predovšetkým u pacientov s neuroblastómom. Toxické účinky topotekánu u pediatrických pacientov s recidivujúcimi a refraktérnymi solidnými nádormi boli podobné ako účinky historicky pozorované u dospelých pacientov. V tejto štúdii dostávalo štyridsaťšesť (43%) pacientov G-CSF počas viac ako 192 (42,1%) cyklov; šesťdesiatpäť (60%) dostávalo transfúzie erytrocytového koncentrátu počas viac ako 139 cykov (30,5%) a päťdesiat (46%) dostávalo trombocyty počas viac ako 159 cyklov (34,9%). Vo farmakokinetickej štúdii u
pediatrických pacientov s refraktérnymi solidnými nádormi (pozri časť 5.2) sa na základe toxicity limitujúcej dávku prejavujúcej sa vo forme myelosupresie stanovila maximálna tolerovaná dávka (MTD) 2,0 mg/m2/deň spolu s G-CSF a 1,4 mg/m2/deň bez G-CSF.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Po intravenóznom podaní topotekánu v denných dávkach 0,5 až 1,5 mg/m2 v 30 minútovej infúzii po dobu 5 dní, preukázal topotekán vysoký plazmatický klírens 62 l/hod (SD 22), zodpovedajúci približne 2/3 prietoku krvi pečeňou. Topotekán mal taktiež veľký distribučný objem, okolo 132 l
(SD 57) a relatívne krátky polčas, asi 2 až 3 hodiny. Porovnanie farmakokinetických parametrov nepreukázalo žiadnu zmenu vo farmakokinetike počas podávania po dobu 5 dní. Plocha pod krivkou rástla približne proporcionálne so zvyšujúcou sa dávkou. Po opakovanom každodennom podávaní sa topotekán kumuluje v malej miere alebo sa nekumuluje vôbec a po opakovaných dávkach sa nepreukázala zmena jeho farmakokinetiky. Predklinické štúdie svedčia o tom, že väzba topotekánu na plazmatické bielkoviny je nízka (35%) a distribúcia medzi krvnými bunkami a plazmou bola výrazne homogénna.
Eliminácia topotekánu u človeka bola preskúmaná len čiastočne. Hlavnou cestou klírensu topotekánu bola hydrolýza laktónového kruhu za vzniku karboxylátu s otvoreným kruhom.
Metabolizmus je zodpovedný za <10% elimináciu topotekánu. N-demetylovaný metabolit, u ktorého sa v bunkovej analýze dokázala podobná alebo nižšia účinnosť ako u pôvodnej zložky, sa zistil
v moči, plazme a stolici. Priemerný pomer AUC medzi metabolitom a pôvodnou zložkou bol nižší ako
10% u celkového topotekánu aj laktónového kruhu topotekánu. V moči bol zistený metabolit topotekánu vznikajúci O-glukuronidáciou a N-demetylovaný topotekán.
Celkové vylúčené množstvo látky súvisiacej s liekom po piatich denných dávkach topotekánu bolo
71 až 76% podanej i.v. dávky. V moči sa vylúčilo približne 51% vo forme celkového topotekánu a 3% sa vylúčili vo forme N-demetylovaného topotekánu. Eliminácia celkového topotekánu stolicou predstavovala 18%, zatiaľ čo eliminácia N-demetylovaného topotekánu stolicou bola 1,7%.
Celkovo sa N-demetylovaný metabolit podieľal v priemere menej ako 7% (rozsah 4-9%) na celkovej látke súvisiacej s liekom vylúčenej v moči a stolici. Topotekán-O-glukuronid a N-demetylovaný topotekán-O-glukuronid v moči predstavovali menej ako 2,0%.
Údaje zo štúdií in vitro, v ktorých boli použité ľudské pečeňové mikrozómy naznačujú tvorbu menších množstiev N-demetylovaného topotekánu. In vitro topotekán neinhiboval humánne P450 enzýmy CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A alebo CYP4A, neinhiboval humánne cytozolové enzýmy, a to ani dihydropyrimidín alebo xantínoxidázu.
Pri podávaní v kombinácii s cisplatinou (cisplatina v 1. deň, topotekán v 1. až 5. deň) sa klírens topotekánu v 5. deň znížil v porovnaní s 1. dňom (19,1 l/h/m2 v porovnaní s 21,3 l/h/m2 [n=9] (pozri časť 4.5).
Plazmatický klírens u pacientov s poškodenou funkciou pečene (sérový bilirubín medzi 1,5 mg/dl a
10 mg/dl) sa v porovnaní s kontrolnou skupinou znížil asi o 67%. Polčas topotekánu sa predĺžil asi o
30%, nedokázal sa však rozdiel v jeho distribučnom objeme. Plazmatický klírens topotekánu (aktívnej a inaktívnej formy) sa u pacientov s poškodenou funkciou pečene v porovnaní s kontrolnou skupinou znížil len asi o 10%.
Plazmatický klírens u pacientov s poškodenou funkciou obličiek (klírens kreatinínu 41 až 60 ml/min) sa znížil asi o 67% v porovnaní s kontrolnou skupinou pacientov. Distribučný objem sa mierne znížil a polčas sa zvýšil len o 14%. U pacientov so stredne ťažko poškodenou funkciou obličiek sa
plazmatický klírens topotekánu znížil na 34% hodnoty kontrolnej skupiny. Priemerný polčas vzrástol z
1,9 hodín na 4,9 hodín.
Niekoľko faktorov, vrátane veku, telesnej hmotnosti a prítomnosti ascitu nemalo v populačnej štúdii žiadny signifikantný vplyv na celkový klírens topotekánu (aktívnej a inaktívnej formy).
Pediatria
Farmakokinetika topotekánu podávaného formou 30-minútovej infúzie počas 5 dní sa hodnotila v dvoch štúdiách. Jedna štúdia zahŕňala rozmedzie dávky od 1,4 mg/m2 do 2,4 mg/m2 u detí (vo veku 2 až 12 rokov, n = 18), mladistvých (vo veku 12 až 16 rokov, n = 9) a mladých dospelých (vo veku 16 až 21 rokov, n = 9) s refraktérnymi solidnými nádormi. Druhá štúdia zahŕňala rozmedzie dávky od
2,0 mg/m2 do 5,2 mg/m2 u detí (n = 8), mladistvých (n = 3) a mladých dospelých (n = 3) s leukémiou. V týchto štúdiách neboli žiadne zjavné rozdiely vo farmakokinetike topotekánu medzi deťmi, mladistvými a mladými dospelými pacientmi so solidnými nádormi alebo leukémiou, ale údaje sú príliš obmedzené na vyvodenie jednoznačných záverov.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Vyplývajúc z mechanizmu účinku pôsobí topotekán genotoxicky in vitro na bunky cicavcov (bunky lymfómu myší a ľudské lymfocyty) a in vivo na bunky kostnej drene myší. Topotekán spôsobil u potkanov a u králikov taktiež embryofetálnu letalitu.
V štúdiách reprodukčnej toxicity s topotekánom podávaným potkanom sa nezistil žiadny vplyv na samčiu alebo samičiu fertilitu; u samíc však bola pozorovaná superovulácia a mierne zvýšený výskyt predimplantačných strát.
Karcinogénny účinok topotekánu sa nezisťoval.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Kyselina vínna (E334) Manitol (E421)
Kyselina chlorovodíková (E507) Hydroxid sodný
6.2 Inkompatibility
Nie sú známe.
6.3 Čas použiteľnosti
Injekčné liekovky
3 roky.
Rekonštituované a nariedené roztoky
Liek sa má použiť ihneď po nariedení, pretože neobsahuje žiadne antibakteriálne konzervačné látky. Pokiaľ sa rekonštitúcia a nariedenie realizuje v prísne aseptickom prostredí (t. j. v laminárnom boxe), liek sa má použiť (infúzia sa má ukončiť) do 12 hodín, ak sa uchováva pri izbovej teplote, alebo do
24 hodín, ak sa uchováva pri 2 až 8 °C po prvom otvorení liekovky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte injekčnú liekovku vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
HYCAMTIN 1 mg sa dodáva v 3 ml injekčných liekovkách z flintového skla typu I s 13 mm sivou pryžovou zátkou a s 13 mm ochrannou hliníkovou obrubou s plastovým ochranným krytom. HYCAMTIN 1 mg je dostupný v baleniach obsahujúcich 1 injekčnú liekovku a 5 injekčných liekoviek.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Injekčné liekovky s liekom HYCAMTIN 1 mg sa musia rekonštituovať pridaním 1,1 ml vody na injekciu. Pretože HYCAMTIN obsahuje 10% prebytok, rekonštituovaný roztok je bledožltej farby a poskytuje 1 mg na ml topotekánu. Na dosiahnutie požadovanej výslednej koncentrácie
25-50 mikrogram/ml je potrebné ďalšie nariedenie príslušného objemu rekonštituovaného roztoku buď
s intravenóznou infúziou 0,9% w/v chloridu sodného, alebo s intravenóznou infúziou 5% w/v glukózy.
Musia sa dodržiavať bežné postupy pre zaobchádzanie s antikancerogénnymi liekmi a ich likvidáciu, predovšetkým:
- Rekonštitúciu lieku musí robiť len školený personál.
- Gravidné ženy nesmú pracovať s týmto liekom.
- Personál manipulujúci s týmto liekom počas rekonštitúcie musí používať ochranný odev, vrátane masky, ochranných okuliarov a rukavíc.
- Všetky pomôcky použité pri aplikácii alebo čistení, vrátane rukavíc, sa musia uložiť do vysoko- rizikových, odpadových vriec určených na spálenie pri vysokej teplote. Tekutý odpad sa musí spláchnuť veľkým množstvom vody.
- Pri náhodnom kontakte s kožou alebo očami sa postihnuté miesto musí okamžite a dôkladne opláchnuť veľkým množstvom vody.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
SmithKline Beecham plc, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Veľká Británia.
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
1 mg injekčné liekovky:
5 injekčných liekoviek EU/1/96/027/004
1 injekčná liekovka EU/1/96/027/005
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 12.11.1996
Dátum posledného predĺženia registrácie: 12.11.2006
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
1. NÁZOV LIEKU
HYCAMTIN 4 mg prášok na koncentrát na infúzny roztok
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá injekčná liekovka obsahuje 4 mg topotekánu (vo forme hydrochloridu). Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Prášok na koncentrát na infúzny roztok. Biely prášok.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Topotekán v monoterapii je indikovaný na liečbu:
pacientok s metastázujúcim karcinómom ovária v prípade zlyhania prvolíniovej alebo následnej terapie.
pacientov s recidivujúcim malobunkovým karcinómom pľúc [SCLC], u ktorých sa opakovaná liečba prvolíniovým režimom nepokladá za vhodnú (pozri časť 5.1).
Topotekán v kombinácii s cisplatinou je indikovaný pre pacientky s karcinómom cervixu recidivujúcim po rádioterapii a pre pacientky s ochorením stupňa IVB. U pacientok s predošlou expozíciou cisplatine je potrebné dlhotrvajúce obdobie bez liečby na odôvodnenie liečby touto kombináciou (pozri časť 5.1).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Topotekán sa má používať len na pracoviskách špecializovaných na podávanie cytotoxickej chemoterapie a má sa podávať len pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s používaním chemoterapie (pozri časť 6.6).
Pri použití v kombinácii s cisplatinou sa majú preštudovať kompletné preskripčné informácie pre cisplatinu.
Pred začiatkom prvého cyklu liečby topotekánom musia mať pacienti bazálnu hodnotu počtu neutrofilov ≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytov ≥ 100 x 109/l.
Topotekán sa musí rekonštituovať a pred použitím ďalej zriediť (pozri časť 6.6).
Karcinóm ovária a malobunkový karcinóm pľúc
Iniciálna dávka
Odporúčaná dávka topotekánu je 1,5 mg/m2 telesného povrchu/deň podávaná v intravenóznej infúzii po dobu vyše 30 minút denne počas piatich po sebe nasledujúcich dní. Časový odstup od začiatku každej kúry má byť 3 týždne. V liečbe, pokiaľ je dobre znášaná, sa môže pokračovať až do progresie ochorenia (pozri časť 4.8 a 5.1).
Následné dávky
Topotekán sa nesmie podať znovu, pokiaľ nie je počet neutrofilov ≥ 1 x 109/l, počet trombocytov≥ 100 x 109/l a hladina hemoglobínu ≥ 9 g/dl (po prípadnej nevyhnutnej transfúzii).
Pacienti, u ktorých sa vyvinie ťažká neutropénia (počet neutrofilov < 0,5 x 109/l) trvajúca 7 alebo viac dní, alebo ťažká neutropénia spojená s teplotou alebo infekciou, prípadne pacienti, u ktorých bola liečba časovo oneskorená kvôli neutropénii, sa majú liečiť nasledovne:
buď
sa im podá redukovaná dávka, t. j. 1,25 mg/m2/deň (alebo následne znížená až na 1,0 mg/m2/deň, pokiaľ je to nevyhnutné),
alebo
sa im v následných cykloch profylakticky podáva G-CSF, aby sa udržala účinnosť dávky, a to začínajúc od šiesteho dňa cyklu (deň nasledujúci po ukončení podávania topotekánu). Ak neutropénia nie je adekvátne liečená podávaním G-CSF, dávky sa musia redukovať.
Dávky sa musia taktiež redukovať, ak počet trombocytov klesne pod 25 x 109/l. V klinických štúdiách sa podávanie topotekánu prerušilo, ak bola dávka redukovaná na 1,0 mg/m2 a vzhľadom na nežiaduce účinky bolo potrebné jej ďalšie zníženie.
Karcinóm cervixu
Iniciálna dávka
Odporúčaná dávka topotekánu je 0,75 mg/m2/deň podávaná formou 30-minútovej intravenóznej infúzie denne v 1., 2. a 3. deň. Cisplatina sa podáva formou intravenóznej infúzie v 1. deň v dávke
50 mg/m2/deň a po dávke topotekánu. Táto liečebná schéma sa opakuje každých 21 dní počas 6 cyklov alebo až do progresie ochorenia.
Následné dávky
Topotekán sa nesmie podať znovu, pokiaľ nie je počet neutrofilov vyšší ako alebo rovnajúci sa
1,5 x 109/l, počet trombocytov vyšší ako alebo rovnajúci sa 100 x 109/l a hladina hemoglobínu vyššia ako alebo rovnajúca sa 9 g/dl (po prípadnej nevyhnutnej transfúzii).
U pacientok, u ktorých sa vyvinie febrilná neutropénia (počet neutrofilov nižší ako 1 x 109/l s teplotou
38ºC alebo vyššou), sa v následných cykloch odporúča redukovať dávku topotekánu o 20% na
0,60 mg/m2/deň.
Ako alternatíva k redukcii dávky, v prípade febrilnej neutropénie, sa odporúča podať pacientkám G-CSF po následnom cykle (pred rozhodnutím o redukcii dávky), a to začínajúc od 4. dňa cyklu (najmenej 24 hodín po ukončení podávania topotekánu).
Ak dôjde k febrilnej neutropénii napriek použitiu G-CSF, v následných cykloch sa odporúča redukovať dávku topotekánu o ďalších 20% na 0,45 mg/m2/deň.
U pacientok, u ktorých počet trombocytov klesne pod 10 x 109/l, sa odporúča redukovať dávku topotekánu o 20% na 0,60 mg/m2/deň.
Dávkovanie u pacientov s poškodenou funkciou obličiek
Monoterapia (karcinóm ovária a malobunkový karcinóm pľúc)
U pacientov s klírensom kreatinínu < 20 ml/min nie sú k dispozícii dostatočné údaje pre stanovenie odporúčanej dávky. Obmedzené informácie udávajú, že u pacientov so stredne ťažko poškodenou funkciou obličiek sa dávka musí redukovať. Odporúčaná dávka topotekánu v monoterapii u pacientok s karcinómom ovária alebo u pacientov s malobunkovým karcinómom pľúc a s klírensom kreatinínu medzi 20 až 39 ml/min je 0,75 mg/m2/deň počas 5 po sebe nasledujúcich dní.
Kombinovaná liečba (karcinóm cervixu)
V klinických štúdiách s topotekánom v kombinácii s cisplatinou na liečbu karcinómu cervixu sa liečba začala len u pacientok so sérovým kreatinínom nižším ako alebo rovnajúcim sa 1,5 mg/dl. Ak, počas kombinovanej liečby topotekánom/cisplatinou, sérový kreatinín prekročí 1,5 mg/dl, odporúča sa preštudovať kompletné preskripčné informácie týkajúce sa redukcie dávky cisplatiny/pokračovania
v podávaní cisplatiny. Ak sa cisplatina vysadí, neexistujú dostatočné údaje týkajúce sa pokračovania v monoterapii topotekánom u pacientok s karcinómom cervixu.
Pediatria
Skúsenosti s použitím u detí sú obmedzené, preto nie je možné poskytnúť žiadne odporúčanie pre liečbu pediatrických pacientov HYCAMTINom (pozri časť 5.1 a 5.2).
4.3 Kontraindikácie
HYCAMTIN je kontraindikovaný
- u pacientov, ktorí majú v anamnéze závažnú precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok,
- u pacientok, ktoré dojčia (pozri časť 4.6),
- u pacientov, ktorí majú už pred začiatkom prvej kúry ťažký útlm kostnej drene, čoho dôkazom je bazálny počet neutrofilov < 1,5 x 109/l a/alebo počet trombocytov ≤ 100 x 109/l.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Hematologická toxicita je závislá od dávky a pravidelne sa musí monitorovať kompletný krvný obraz vrátane počtu trombocytov (pozri časť 4.2).
Tak ako iné cytotoxické lieky, topotekán môže spôsobiť ťažkú myelosupresiu. U pacientov liečených topotekánom bola hlásená myelosupresia vedúca k sepse a prípady úmrtia v dôsledku sepsy
(pozri časť 4.8).
Topotekánom vyvolaná neutropénia môže spôsobiť neutropenickú kolitídu. V klinických štúdiách
s topotekánom boli hlásené prípady úmrtia v dôsledku neutropenickej kolitídy. U pacientov, u ktorých sa prejavuje horúčka, neutropénia a zodpovedajúci typ bolesti brucha, sa má zvážiť možnosť neutropenickej kolitídy.
Topotekán a topotekán v kombinácii s cisplatinou je často spojený s klinicky významnou trombocytopéniou. Toto sa musí vziať do úvahy, napr. v prípade, keď sa liečba zvažuje u pacientov vystavených zvýšenému riziku krvácania z nádoru.
U pacientov so slabým výkonnostným stavom (VS>1) je možné očakávať nižší stupeň odpovede a vyšší výskyt komplikácií, ako napríklad horúčka, infekcia a sepsa (pozri časť 4.8). Je dôležité presne zhodnotiť výkonnostný stav v čase podávania liečby, aby sa zabezpečilo, že u pacientov nedošlo
k zhoršeniu na výkonnostný stav 3.
Doposiaľ neexistujú dostatočné skúsenosti s podávaním topotekánu pacientom s ťažko poškodenou funkciou obličiek (klírens kreatinínu < 20 ml/min) alebo s ťažko poškodenou funkciou pečene spôsobenou cirhózou (sérový bilirubín ≥ 10 mg/dl). Pre tieto skupiny pacientov sa preto podanie topotekánu neodporúča.
Malý počet pacientov s poškodenou funkciou pečene (sérový bilirubín medzi 1,5 mg/dl a 10 mg/dl) dostával dávku 1,5 mg/m2 počas 5 dní každé 3 týždne. Bola pozorovaná redukcia klírensu topotekánu, avšak pre stanovenie odporúčanej dávky pre túto skupinu pacientov nie je doposiaľ k dispozícii dostatočné množstvo údajov.
4.5 Liekové a iné interakcie
Neuskutočnili sa žiadne in vivo štúdie týkajúce sa farmakokinetických interakcií u človeka. Topotekán neinhibuje humánne enzýmy P450 (pozri časť 5.2). V populačnej štúdii sa nedokázalo, že
by súčasné podávanie granisetrónu, ondansetrónu, morfínu alebo kortikosteroidov malo signifikantný vplyv na farmakokinetiku topotekánu (aktívnej a inaktívnej formy).
Ak sa topotekán kombinuje s inými chemoterapeutikami, môže byť potrebné znížiť dávkovanie každého z liekov, aby bola zabezpečená ich vzájomná znášanlivosť. V kombinácii s platinovými preparátmi avšak existuje interakcia závislá od poradia, a to, či sa platinový prípravok podáva v
1. alebo 5. deň podávania topotekánu. Ak sa cisplatina alebo karboplatina podáva v 1. deň aplikácie topotekánu, sú potrebné nižšie dávky každého jednotlivého lieku, aby sa zabezpečila ich znášanlivosť, na rozdiel od podania platinových prípravkov v 5. deň aplikácie topotekánu.
Keď sa topotekán (0,75 mg/m2/deň počas 5 po sebe nasledujúcich dní) a cisplatina (60 mg/m2/deň
v 1. deň) podávali 13 pacientkám s karcinómom ovária, v 5. deň sa pozoroval mierny vzostup AUC (12%, n=9) a Cmax (23%, n=11). Tento vzostup pravdepodobne nie je klinicky významný.
4.6 Gravidita a laktácia
Tak ako pri každej cytotoxickej chemoterapii, musia sa odporučiť účinné spôsoby antikoncepcie, keď
sa jeden z partnerov lieči topotekánom.
V predklinických štúdiách sa ukázalo, že topotekán je embryotoxický aj fetotoxický (pozri časť 5.3). Tak ako iné cytotoxické lieky, topotekán môže spôsobiť poškodenie plodu, a preto sa má ženám
vo fertilnom veku odporučiť, aby sa počas liečby topotekánom vyhli otehotneniu. Ak sa topotekán používa počas gravidity, alebo ak pacientka otehotnie počas liečby topotekánom, pacientka musí byť upozornená na možné riziká pre plod.
Topotekán je počas laktácie kontraindikovaný (pozri časť 4.3). Dojčenie sa má prerušiť na začiatku terapie aj napriek skutočnosti, že nie je známe, či sa topotekán vylučuje do materského mlieka.
V štúdiách reprodukčnej toxicity na potkanoch sa nezistil žiadny vplyv na samčiu alebo samičiu fertilitu (pozri časť 5.3). Avšak tak ako iné cytotoxické lieky, topotekán je genotoxický a nie je možné vylúčiť jeho vplyv na fertilitu, vrátane mužskej fertility.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Počas vedenia vozidiel a pri obsluhe strojov sa však má zachovávať opatrnosť najmä pri pretrvávajúcej únave a asténii.
4.8 Nežiaduce účinky
V štúdiách, ktoré sa zaoberali určovaním optimálneho dávkovania a zahŕňali 523 pacientok
s recidivujúcim karcinómom ovária a 631 pacientov s recidivujúcim malobunkovým karcinómom pľúc, boli limitujúcim faktorom monoterapie topotekánom prejavy hematologickej toxicity. Táto toxicita bola predvídateľná a reverzibilná. Nezistili sa žiadne príznaky kumulatívnej hematologickej alebo nehematologickej toxicity.
Profil nežiaducich účinkov topotekánu podávaného v kombinácii s cisplatinou v klinických štúdiách karcinómu cervixu sa zhoduje s profilom nežiaducich účinkov pozorovaným pri monoterapii topotekánom. Celková hematologická toxicita je nižšia u pacientok liečených topotekánom
v kombinácii s cisplatinou v porovnaní s monoterapiou topotekánom, ale vyššia ako u samotnej cisplatiny.
Pri podávaní topotekánu v kombinácii s cisplatinou sa pozorovali ďalšie nežiaduce účinky, avšak tieto nežiaduce účinky sa pozorovali pri monoterapii cisplatinou a nepripisujú sa topotekánu. Kompletný zoznam nežiaducich účinkov spojených s použitím cisplatiny sa má preštudovať v preskripčných informáciách pre cisplatinu.
Nižšie sú uvedené integrované údaje o bezpečnosti monoterapie topotekánom.
Nežiaduce účinky sú nižšie uvedené podľa orgánových systémov a absolútnej frekvencie (všetky hlásené nežiaduce účinky). Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100,
<1/10), menej časté (≥1/1 000,<1/100), zriedkavé (≥1/10 000, <1/1 000), veľmi zriedkavé
(<1/10 000), vrátane izolovaných prípadov a neznáme (z dostupných údajov).
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Ochorenia krvi a lymfatického systému
Veľmi časté: febrilná neutropénia, neutropénia (pozri Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu), trombocytopénia, anémia, leukopénia.
Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Neznáme: intersticiálna choroba pľúc.
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté: nauzea, dávenie a hnačka (všetky tieto nežiaduce udalosti môžu byť ťažké), zápcha, bolesť brucha* a mukozitída.
*Bol hlásený výskyt neutropenickej kolitídy, vrátane smrteľnej neutropenickej kolitídy, ako komplikácie topotekánom vyvolanej neutropénie (pozri časť 4.4).
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi časté: alopécia.
Časté: pruritus.
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté: anorexia (ktorá môže byť ťažká).
Infekcie a nákazy Veľmi časté: infekcia. Časté: sepsa.
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania
Veľmi časté: pyrexia, asténia, únava.
Časté: malátnosť.
Veľmi zriedkavé: extravazácia*.
Poruchy imunitného systému
Časté: hypersenzitívna reakcia zahŕňajúca exantém. Zriedkavé: anafylaktická reakcia, angioedém, urtikária.
Ochorenia pečene a žlčových ciest
Časté: hyperbilirubinémia.
*Extravazácia bola hlásená veľmi zriedkavo. Reakcie boli mierne a zvyčajne nevyžadovali špecifickú terapiu.
Vyššie uvedené nežiaduce účinky sa môžu vyskytovať s vyššou frekvenciou u pacientov, ktorí majú slabý výkonnostný stav (pozri časť 4.4).
Nižšie uvedené frekvencie spojené s hematologickými a nehematologickými nežiaducimi účinkami predstavujú hlásenia nežiaducich účinkov považované za súvisiace/možno súvisiace s liečbou topotekánom.
Hematologické
Neutropénia: Ťažká neutropénia (počet neutrofilov < 0,5 x 109/l) bola počas 1. cyklu pozorovaná u
55% pacientov, z toho u 20% pretrvávala ≥ 7 dní a celkovo bola zaznamenaná u 77% pacientov (v
39% cyklov). V súvislosti s ťažkou neutropéniou sa objavila teplota alebo infekcia u 16% pacientov počas prvého cyklu a celkovo u 23% pacientov (v 6% cyklov). Priemerná doba nástupu ťažkej neutropénie bola 9 dní a priemerná doba trvania 7 dní. Ťažká neutropénia trvajúca dlhšie ako 7 dní sa objavila celkovo v 11% cyklov. V skupine všetkých pacientov liečených v klinických štúdiách
(vrátane pacientov s ťažkou neutropéniou a tých, u ktorých sa ťažká neutropénia nevyvinula) sa u 11%
pacientov (v 4% cyklov) vyskytli teploty a u 26% pacientov (v 9% cyklov) sa vyskytli infekcie. Okrem toho u 5% všetkých liečených pacientov (v 1% cyklov) došlo k rozvoju sepsy (pozri časť 4.4).
Trombocytopénia: Ťažká trombocytopénia (počet trombocytov menej ako 25 x 109/l) sa objavila u
25% pacientov (v 8% cyklov), stredne ťažká (počet trombocytov medzi 25,0 až 50,0 x 109/l) u 25% pacientov (v 15% cyklov). Priemernou dobou nástupu ťažkej trombocytopénie bol 15. deň, priemerná doba trvania bola 5 dní. Transfúzia trombocytov sa podala v 4% cyklov. V súvislosti s výskytom trombocytopénie boli signifikantné následky zahŕňajúce úmrtia v dôsledku krvácania z nádoru hlásené menej často.
Anémia: Stredne ťažká až ťažká anémia (Hb ≤ 8,0 g/dl) sa vyskytla u 37% pacientov (v 14% cyklov). Transfúzia erytrocytov sa podávala u 52% pacientov (v 21% cyklov).
Nehematologické
Najčastejšie zaznamenané nehematologické nežiaduce účinky boli gastrointestinálne, ako napr. nauzea (52%), dávenie (32%), hnačka (18%), zápcha (9%) a mukozitída (15%). Ďalej sa vyskytli ťažké prejavy (3. alebo 4. stupňa) nauzey (4%), dávenia (3%), hnačky (2%) a mukozitídy (1%).
U 4% pacientov bola hlásená mierna bolesť brucha.
Únava bola pozorovaná asi u 25% pacientov, asténia u 16% pacientov liečených topotekánom. Ťažké prejavy únavy (3. a 4. stupňa) sa vyskytli u 3% a asténie u 3% pacientov.
Celková alebo výrazná alopécia bola pozorovaná u 30% pacientov a čiastočná alopécia u 15%
pacientov.
Ďalšie závažné nežiaduce účinky vyskytujúce sa u pacientov, ktoré boli zaznamenané ako súvisiace alebo možno súvisiace s liečbou topotekánom, boli anorexia (12%), malátnosť (3%) a hyperbilirubinémia (1%).
Reakcie precitlivenosti zahŕňajúce exantém, urtikáriu, angioedém a anafylaktické reakcie boli hlásené zriedkavo. V klinických štúdiách bol exantém zaznamenaný u 4% pacientov a pruritus u 1,5% pacientov.
4.9 Predávkovanie
Antidotum použiteľné pri predávkovaní topotekánom nie je známe. Pri predávkovaní sa môže ako primárna komplikácia očakávať útlm kostnej drene a mukozitída.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Iné antineoplastiká. ATC kód: L01XX17.
Protinádorová aktivita topotekánu zahŕňa inhibíciu enzýmu topoizomerázy Ι, enzýmu, ktorý je priamo zapojený do replikácie DNA tým, že uvoľňuje torzné napätie vznikajúce bezprostredne pred
začiatkom replikácie. Topotekán inhibuje topoizomerázu I tým, že stabilizuje kovalentný komplex medzi enzýmom a štiepeným vláknom DNA, ktorý je sprostredkovateľom katalytického mechanizmu. Inhibícia topoizomerázy Ι topotekánom vedie v bunke k indukcii s proteínmi spojených jednovláknových zlomov DNA.
Recidivujúci karcinóm ovária
V porovnávacej štúdii topotekánu (n=112) a paclitaxelu (n=114) u pacientok s karcinómom ovária, ktoré boli pôvodne liečené chemoterapiou založenou na platine, bol stupeň terapeutických odpovedí (interval spoľahlivosti je 95%) u topotekánu a paclitaxelu 20,5% (13%, 28%) ku 14% (8%, 20%) a priemerná doba do progresie ochorenia 19 týždňov oproti 15 týždňom (pomer rizík 0,7 [0,6, 1,0]). Stredná doba prežívania bola u topotekánu 62 týždňov, u paclitaxelu 53 týždňov (pomer rizík 0,9
[0,6, 1,3]).
Stupeň terapeutických odpovedí v celom programe zameranom na karcinóm ovária (n = 392, všetky pacientky pôvodne liečené cisplatinou alebo cisplatinou a paclitaxelom) bol 16%. Priemerná doba odpovede na liečbu v klinických štúdiách sa rovnala 7,6 - 11,6 týždňom. U pacientok nereagujúcich na terapiu cisplatinou alebo u ktorých došlo v priebehu 3 mesiacov po liečbe cisplatinou k recidíve
(n = 186), bol stupeň terapeutických odpovedí 10%.
Tieto údaje sa majú hodnotiť v súvislosti s celkovým bezpečnostným profilom lieku, obzvlášť vo vzťahu k hematologickej toxicite (pozri časť 4.8).
Uskutočnila sa doplnková retrospektívna analýza údajov 523 pacientok s recidivujúcim karcinómom ovária. Spolu bolo pozorovaných 87 úplných a čiastočných odpovedí, z toho u 13 pacientok počas piateho a šiesteho cyklu a u 3 pacientok neskôr. Z pacientok, ktoré boli liečené viac než šiestimi cyklami terapie, 91% buď dokončilo liečbu podľa plánu, alebo bolo liečených až do progresie ochorenia, a len u 3% pacientok bola liečba predčasne ukončená z dôvodu nežiaducich účinkov.
Recidivujúci SCLC
Štúdia fázy III porovnala perorálny topotekán plus najlepšiu podpornú starostlivosť (Best Supportive
Care, BSC) [n=71] so samotnou BSC [n=70] u pacientov s recidívou po prvolíniovej terapii
[priemerný čas do progresie ochorenia [TTP] od prvolíniovej terapie: 84 dní u perorálneho
topotekánu + BSC, 90 dní u BSC], a u ktorých sa opakovaná liečba i.v. chemoterapiou nepokladala za vhodnú. Skupina s perorálnym topotekánom plus BSC dosiahla štatisticky významné zlepšenie
v celkovom prežívaní v porovnaní so skupinou so samotnou BSC (Log-rank p=0,0104). Neupravené hazard ratio pre skupinu s perorálnym topotekánom + BSC oproti skupine so samotnou BSC bolo
0,64 (95% CI: 0,45; 0,90). Medián prežívania u pacientov liečených topotekánom + BSC bol 25,9 týždňov [interval spoľahlivosti (CI) je 95%: 18,3, 31,6] oproti 13,9 týždňom [95% CI: 11,1, 18,6] u pacientov liečených samotnou BSC [p=0,0104].
Hlásenia príznakov zo strany pacientov s použitím odslepeného hodnotenia ukázali konzistentný trend v prínose perorálneho topotekánu + BSC vzhľadom k príznakom.
Bola vykonaná jedna štúdia fázy 2 (štúdia 065) a jedna štúdia fázy 3 (štúdia 396), ktoré boli zamerané na hodnotenie účinnosti perorálneho topotekánu oproti intravenóznemu topotekánu u pacientov
s recidívou po ≥ 90 dňoch po dokončení jedného predchádzajúceho chemoterapeutického režimu
(pozri tabuľku 1). Perorálny a intravenózny topotekán bol spojený s podobným zmiernením príznakov u pacientov s recidivujúcim senzitívnym SCLC v hláseniach príznakov zo strany pacientov na odslepenej hodnotiacej škále v oboch týchto štúdiách.
Tabuľka 1. Súhrnné údaje o prežívaní, miere odpovede a čase do progresie ochorenia u pacientov so SCLC liečených perorálnym HYCAMTINom alebo intravenóznym HYCAMTINom
Štúdia 065 Štúdia 396
Perorálny
topotekán
Intravenózny
topotekán
Perorálny
topotekán
Intravenózny
topotekán
Medián prežívania
(týždne)
(N = 52) (N = 54) (N = 153) (N = 151)
32,3 25,1 33,0 35,0
(95% CI) (26,3; 40,9) (21,1; 33,0) (29,1; 42,4) (31,0; 37,1) Hazard ratio (95 % CI) 0,88 (0,59; 1,31) 0,88 (0,7; 1,11)
Miera odpovede (%) 23,1 14,8 18,3 21,9 (95% CI) (11,6; 34,5) (5,3; 24,3) (12,2; 24,4) (15,3; 28,5)
Rozdiel v miere odpovede
(95% CI)
Medián času do progresie ochorenia (týždne)
8,3 (-6,6; 23,1) -3,6 (-12,6; 5,5)
14,9 13,1 11,9 14,6
(95% CI) (8,3; 21,3) (11,6; 18,3) (9,7; 14,1) (13,3; 18,9)
Hazard ratio (95% CI) 0,90 (0,60; 1,35) 1,21 (0,96; 1,53) N = celkový počet liečených pacientov.
CI = Interval spoľahlivosti.
V ďalšej randomizovanej štúdii fázy III, ktorá porovnala i.v. topotekán s cyklofosfamidom, Adriamycínom (doxorubicín) a vinkristínom (CAV) u pacientov s recidivujúcim, senzitívnym SCLC, bol celkový stupeň terapeutických odpovedí 24,3% u topotekánu oproti 18,3% u skupiny CAV. Priemerná doba do progresie ochorenia bola v oboch skupinách podobná (13,3 týždňov a 12,3 týždňov). Stredná doba prežívania bola 25,0 týždňov u topotekánu a 24,7 týždňov u skupiny CAV. Pomer rizík pre prežívanie u i.v. topotekánu oproti CAV bol 1,04 (95% CI: 0,78-1,40).
Stupeň terapeutických odpovedí na topotekán v kombinovanom programe zameranom na malobunkový karcinóm pľúc [n=480] u pacientov s recidivujúcim ochorením senzitívnym na prvolíniovú terapiu bol 20,2%. Stredná doba prežívania bola 30,3 týždňov (95% CI: 27,6, 33,4).
U populácie pacientov s SCLC nereagujúcim na terapiu (pacienti, ktorí nereagovali na prvolíniovú liečbu) bol stupeň terapeutických odpovedí na topotekán 4,0%.
Karcinóm cervixu
V randomizovanej, porovnávacej štúdii fázy III vykonanej Gynekologickou onkologickou skupinou („Gynaecological Oncology Group“, GOG 0179) bol topotekán plus cisplatina (n=147) porovnaný so samotnou cisplatinou (n=146) na liečbu histologicky potvrdeného perzistujúceho, recidivujúceho karcinómu cervixu alebo karcinómu cervixu stupňa IVB v prípade, keď sa kuratívna liečba chirurgickým zákrokom a/alebo rádioterapiou nepokladala za vhodnú. Topotekán plus cisplatina mali štatisticky významný prínos v celkovom prežívaní v porovnaní s monoterapiou cisplatinou po úprave na priebežné analýzy (Log-rank p =0,033).
Výsledky zo štúdie GOG-0179
Populácia všetkých randomizovaných pacientok (ITT)
Cisplatina
50mg/m2
v 1. deň každých
21 dní
Cisplatina
50mg/m2 v 1. deň +
topotekán
0,75mg/m2 v prvé 3 dni každých 21 dní
Prežívanie (mesiace) (n= 146) (n = 147) Stredná doba (95% CI) 6,5 (5,8, 8,8) 9,4 (7,9, 11,9) Pomer rizík (95% CI) 0,76 (0,59-0,98)
Log rank p-hodnota 0,033
Pacientky bez predošlej chemorádioterapie založenej na cisplatine
Cisplatina Topotekán/Cisplatina
Prežívanie (mesiace) (n= 46) (n = 44) Stredná doba (95% CI) 8,8 (6,4, 11,5) 15,7 (11,9, 17,7) Pomer rizík (95% CI) 0,51 (0,31, 0,82)
Pacientky s predošlou chemorádioterapiou založenou na cisplatine
Cisplatina Topotekán/Cisplatina
Prežívanie (mesiace) (n= 72) (n = 69) Stredná doba (95% CI) 5,9 (4,7, 8,8) 7,9 (5,5, 10,9) Pomer rizík (95% CI) 0,85 (0,59, 1,21)
U pacientok (n=39) s recidívou do 180 dní po chemorádioterapii založenej na cisplatine bola stredná
doba prežívania v skupine s topotekánom plus cisplatinou 4,6 mesiacov (95% CI: 2,6, 6,1) oproti 4,5 mesiacom (95% CI: 2,9, 9,6) v skupine s cisplatinou s pomerom rizík 1,15 (0,59, 2,23). U pacientok (n=102) s recidívou po 180 dňoch bola stredná doba prežívania v skupine s topotekánom plus cisplatinou 9,9 mesiacov (95% CI: 7, 12,6) oproti 6,3 mesiacom (95% CI: 4,9, 9,5) v skupine s cisplatinou s pomerom rizík 0,75 (0,49, 1,16).
Pediatria
Topotekán bol hodnotený aj v pediatrickej populácii; sú však dostupné len obmedzené údaje o účinnosti a bezpečnosti.
V otvorenej štúdii zahŕňajúcej deti (n = 108, vekové rozmedzie: deti do 16 rokov) s recidivujúcimi alebo progresívnymi solidnými nádormi bol topotekán podávaný v počiatočnej dávke 2,0 mg/m2 formou 30-minútovej infúzie počas 5 dní, pričom táto liečebná schéma sa opakovala každé 3 týždne počas až jedného roka v závislosti od odpovede na liečbu. Typy nádorov zahŕňali Ewingov sarkóm/primitívny neuroektodermálny nádor, neuroblastóm, osteoblastóm a rabdomyosarkóm. Protinádorová aktivita sa preukázala predovšetkým u pacientov s neuroblastómom. Toxické účinky topotekánu u pediatrických pacientov s recidivujúcimi a refraktérnymi solidnými nádormi boli podobné ako účinky historicky pozorované u dospelých pacientov. V tejto štúdii dostávalo štyridsaťšesť (43%) pacientov G-CSF počas viac ako 192 (42,1%) cyklov; šesťdesiatpäť (60%) dostávalo transfúzie erytrocytového koncentrátu počas viac ako 139 cykov (30,5%) a päťdesiat (46%) dostávalo trombocyty počas viac ako 159 cyklov (34,9%). Vo farmakokinetickej štúdii u
pediatrických pacientov s refraktérnymi solidnými nádormi (pozri časť 5.2) sa na základe toxicity limitujúcej dávku prejavujúcej sa vo forme myelosupresie stanovila maximálna tolerovaná dávka (MTD) 2,0 mg/m2/deň spolu s G-CSF a 1,4 mg/m2/deň bez G-CSF.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Po intravenóznom podaní topotekánu v denných dávkach 0,5 až 1,5 mg/m2 v 30 minútovej infúzii po dobu 5 dní, preukázal topotekán vysoký plazmatický klírens 62 l/hod (SD 22), zodpovedajúci približne 2/3 prietoku krvi pečeňou. Topotekán mal taktiež veľký distribučný objem, okolo 132 l
(SD 57) a relatívne krátky polčas, asi 2 až 3 hodiny. Porovnanie farmakokinetických parametrov nepreukázalo žiadnu zmenu vo farmakokinetike počas podávania po dobu 5 dní. Plocha pod krivkou rástla približne proporcionálne so zvyšujúcou sa dávkou. Po opakovanom každodennom podávaní sa topotekán kumuluje v malej miere alebo sa nekumuluje vôbec a po opakovaných dávkach sa nepreukázala zmena jeho farmakokinetiky. Predklinické štúdie svedčia o tom, že väzba topotekánu na plazmatické bielkoviny je nízka (35%) a distribúcia medzi krvnými bunkami a plazmou bola výrazne homogénna.
Eliminácia topotekánu u človeka bola preskúmaná len čiastočne. Hlavnou cestou klírensu topotekánu bola hydrolýza laktónového kruhu za vzniku karboxylátu s otvoreným kruhom.
Metabolizmus je zodpovedný za <10% elimináciu topotekánu. N-demetylovaný metabolit, u ktorého sa v bunkovej analýze dokázala podobná alebo nižšia účinnosť ako u pôvodnej zložky, sa zistil
v moči, plazme a stolici. Priemerný pomer AUC medzi metabolitom a pôvodnou zložkou bol nižší ako
10% u celkového topotekánu aj laktónového kruhu topotekánu. V moči bol zistený metabolit topotekánu vznikajúci O-glukuronidáciou a N-demetylovaný topotekán.
Celkové vylúčené množstvo látky súvisiacej s liekom po piatich denných dávkach topotekánu bolo 71 až 76% podanej i.v. dávky. V moči sa vylúčilo približne 51% vo forme celkového topotekánu a 3% sa vylúčili vo forme N-demetylovaného topotekánu. Eliminácia celkového topotekánu stolicou predstavovala 18%, zatiaľ čo eliminácia N-demetylovaného topotekánu stolicou bola 1,7%.
Celkovo sa N-demetylovaný metabolit podieľal v priemere menej ako 7% (rozsah 4-9%) na celkovej látke súvisiacej s liekom vylúčenej v moči a stolici. Topotekán-O-glukuronid a N-demetylovaný topotekán-O-glukuronid v moči predstavovali menej ako 2,0%.
Údaje zo štúdií in vitro, v ktorých boli použité ľudské pečeňové mikrozómy naznačujú tvorbu menších množstiev N-emetylovaného topotekánu. In vitro topotekán neinhiboval humánne P450 enzýmy CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A alebo CYP4A, neinhiboval humánne cytozolové enzýmy, a to ani dihydropyrimidín alebo xantínoxidázu.
Pri podávaní v kombinácii s cisplatinou (cisplatina v 1. deň, topotekán v 1. až 5. deň) sa klírens topotekánu v 5. deň znížil v porovnaní s 1. dňom (19,1 l/h/m2 v porovnaní s 21,3 l/h/m2 [n=9] (pozri časť 4.5).
Plazmatický klírens u pacientov s poškodenou funkciou pečene (sérový bilirubín medzi 1,5 mg/dl a
10 mg/dl) sa v porovnaní s kontrolnou skupinou znížil asi o 67%. Polčas topotekánu sa predĺžil asi o
30%, nedokázal sa však rozdiel v jeho distribučnom objeme. Plazmatický klírens topotekánu (aktívnej a inaktívnej formy) sa u pacientov s poškodenou funkciou pečene v porovnaní s kontrolnou skupinou znížil len asi o 10%.
Plazmatický klírens u pacientov s poškodenou funkciou obličiek (klírens kreatinínu 41 až 60 ml/min) sa znížil asi o 67% v porovnaní s kontrolnou skupinou pacientov. Distribučný objem sa mierne znížil a polčas sa zvýšil len o 14%. U pacientov so stredne ťažko poškodenou funkciou obličiek sa
plazmatický klírens topotekánu znížil na 34% hodnoty kontrolnej skupiny. Priemerný polčas vzrástol z
1,9 hodín na 4,9 hodín.
Niekoľko faktorov, vrátane veku, telesnej hmotnosti a prítomnosti ascitu nemalo v populačnej štúdii žiadny signifikantný vplyv na celkový klírens topotekánu (aktívnej a inaktívnej formy).
Pediatria
Farmakokinetika topotekánu podávaného formou 30-minútovej infúzie počas 5 dní sa hodnotila v dvoch štúdiách. Jedna štúdia zahŕňala rozmedzie dávky od 1,4 mg/m2 do 2,4 mg/m2 u detí (vo veku 2 až 12 rokov, n = 18), mladistvých (vo veku 12 až 16 rokov, n = 9) a mladých dospelých (vo veku 16 až 21 rokov, n = 9) s refraktérnymi solidnými nádormi. Druhá štúdia zahŕňala rozmedzie dávky od
2,0 mg/m2 do 5,2 mg/m2 u detí (n = 8), mladistvých (n = 3) a mladých dospelých (n = 3) s leukémiou. V týchto štúdiách neboli žiadne zjavné rozdiely vo farmakokinetike topotekánu medzi deťmi, mladistvými a mladými dospelými pacientmi so solidnými nádormi alebo leukémiou, ale údaje sú príliš obmedzené na vyvodenie jednoznačných záverov.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Vyplývajúc z mechanizmu účinku pôsobí topotekán genotoxicky in vitro na bunky cicavcov (bunky lymfómu myší a ľudské lymfocyty) a in vivo na bunky kostnej drene myší. Topotekán spôsobil u potkanov a u králikov taktiež embryofetálnu letalitu.
V štúdiách reprodukčnej toxicity s topotekánom podávaným potkanom sa nezistil žiadny vplyv na samčiu alebo samičiu fertilitu; u samíc však bola pozorovaná superovulácia a mierne zvýšený výskyt predimplantačných strát.
Karcinogénny účinok topotekánu sa nezisťoval.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Kyselina vínna (E334) Manitol (E421)
Kyselina chlorovodíková (E507) Hydroxid sodný
6.2 Inkompatibility
Nie sú známe.
6.3 Čas použiteľnosti
Injekčné liekovky
3 roky.
Rekonštituované a nariedené roztoky
Liek sa má použiť ihneď po nariedení, pretože neobsahuje žiadne antibakteriálne konzervačné látky. Pokiaľ sa rekonštitúcia a nariedenie realizuje v prísne aseptickom prostredí (t. j. v laminárnom boxe), liek sa má použiť (infúzia sa má ukončiť) do 12 hodín, ak sa uchováva pri izbovej teplote, alebo do
24 hodín, ak sa uchováva pri 2 až 8 °C po prvom otvorení liekovky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte injekčnú liekovku vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
HYCAMTIN 4 mg sa dodáva v 17 ml injekčných liekovkách z flintového skla typu I s 20 mm sivou pryžovou zátkou a s 20 mm ochrannou hliníkovou obrubou s plastovým ochranným krytom.
HYCAMTIN 4 mg je dostupný v baleniach obsahujúcich 1 injekčnú liekovku a 5 injekčných liekoviek.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Injekčné liekovky s liekom HYCAMTIN 4 mg sa musia rekonštituovať pridaním 4 ml vody na injekciu. Rekonštituovaný roztok je bledožltej farby a poskytuje 1 mg na ml topotekánu. Na dosiahnutie požadovanej výslednej koncentrácie 25-50 mikrogram/ml je potrebné ďalšie nariedenie príslušného objemu rekonštituovaného roztoku buď s intravenóznou infúziou 0,9% w/v chloridu sodného, alebo s intravenóznou infúziou 5% w/v glukózy.
Musia sa dodržiavať bežné postupy pre zaobchádzanie s antikancerogénnymi liekmi a ich likvidáciu, predovšetkým:
- Rekonštitúciu lieku musí robiť len školený personál.
- Gravidné ženy nesmú pracovať s týmto liekom.
- Personál manipulujúci s týmto liekom počas rekonštitúcie musí používať ochranný odev, vrátane masky, ochranných okuliarov a rukavíc.
- Všetky pomôcky použité pri aplikácii alebo čistení, vrátane rukavíc, sa musia uložiť do vysoko- rizikových, odpadových vriec určených na spálenie pri vysokej teplote. Tekutý odpad sa musí spláchnuť veľkým množstvom vody.
- Pri náhodnom kontakte s kožou alebo očami sa postihnuté miesto musí okamžite a dôkladne opláchnuť veľkým množstvom vody.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
SmithKline Beecham plc, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Veľká Británia.
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
4mg injekčné liekovky:
5 injekčných liekoviek EU/1/96/027/001
1 injekčná liekovka EU/1/96/027/003
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 12.11.1996
Dátum posledného predĺženia registrácie: 12.11.2006
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
1. NÁZOV LIEKU
HYCAMTIN 0,25 mg tvrdé kapsuly
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá kapsula obsahuje topotekánchlorid, čo zodpovedá 0,25 mg topotekánu. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Tvrdá kapsula.
Kapsuly sú nepriehľadné biele až žltkastobiele a s označením „HYCAMTIN“ a „0,25 mg“.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Kapsuly HYCAMTINu sú indikované v monoterapii na liečbu dospelých pacientov s recidivujúcim malobunkovým karcinómom pľúc (SCLC), u ktorých sa opakovaná liečba prvolíniovým režimom nepokladá za vhodnú (pozri časť 5.1).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Kapsuly HYCAMTINu má predpísať a liečbu viesť len lekár so skúsenosťami v používaní chemoterapeutík.
Iniciálna dávka
Odporúčaná dávka kapsúl HYCAMTINu je 2,3 mg/m2 telesného povrchu/deň podávaná počas
5 po sebe nasledujúcich dní s 3-týždňovým časovým odstupom od začiatku každého cyklu. V liečbe, pokiaľ je dobre znášaná, sa môže pokračovať až do progresie ochorenia (pozri časti 4.8 a 5.1).
Kapsula (kapsuly) sa musí (musia) prehltnúť vcelku a nesmie (nesmú) sa žuvať, drviť alebo deliť. Kapsuly topotekánu sa môžu užívať s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2).
Pred začatím prvého cyklu liečby topotekánom musia mať pacienti východiskový počet neutrofilov
≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytov ≥ 100 x 109/l.
Následné dávky
Topotekán sa nemá podať znovu, pokiaľ nie je počet neutrofilov ≥ 1 x 109/l, počet trombocytov
≥ 100 x 109/l a hladina hemoglobínu ≥ 9 g/dl (po prípadnej nevyhnutnej transfúzii).
Pacientom, u ktorých sa vyvinie ťažká neutropénia (počet neutrofilov < 0,5 x 109/l) trvajúca 7 alebo viac dní, alebo ťažká neutropénia spojená s horúčkou alebo infekciou, alebo pacientom, u ktorých bola liečba časovo oneskorená kvôli neutropénii, sa má podávať dávka znížená o 0,4 mg/m2/deň,
t.j. 1,9 mg/m2/deň (alebo následne znížená až na 1,5 mg/m2/deň, pokiaľ je to nevyhnutné).
Dávky sa majú znížiť podobným spôsobom, ak počet trombocytov klesne pod 25 x 109/l. V klinických štúdiách sa podávanie topotekánu prerušilo, ak bolo potrebné znížiť dávku pod 1,5 mg/m2.
Dávkovanie u pacientov s poruchou funkcie obličiek
Pacienti s malobunkovým karcinómom pľúc, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií s perorálnym topotekánom, mali sérový kreatinín nižší ako alebo rovnajúci sa 1,5 mg/dl (133 µmol/l) alebo klírens kreatinínu vyšší ako alebo rovnajúci sa 60 ml/min. U pacientov, ktorí užívali perorálny topotekán
a ktorí mali Clcr nižší ako 60 ml/min, nebolo stanovené odporúčané dávkovanie (pozri časť 4.4).
Dávkovanie u pacientov s poruchou funkcie pečene
U pacientov s poruchou funkcie pečene nebola farmakokinetika kapsúl HYCAMTINu osobitne skúmaná. Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití kapsúl HYCAMTINu, aby bolo možné stanoviť odporúčanú dávku pre túto skupinu pacientov (pozri časť 4.4).
Pediatria
Skúsenosti s použitím u detí sú obmedzené, preto nie je možné poskytnúť žiadne odporúčanie pre liečbu pediatrických pacientov HYCAMTINom (pozri časť 5.1).
Starší pacienti
Medzi pacientmi staršími ako 65 rokov a mladšími dospelými pacientmi nebol pozorovaný žiadny celkový rozdiel v účinnosti. Avšak v dvoch štúdiách, v ktorých bol podávaný perorálny aj intravenózny topotekán, sa u pacientov starších ako 65 rokov, ktorí užívali perorálny topotekán,
v porovnaní s pacientmi mladšími ako 65 rokov, zistil zvýšený výskyt hnačky súvisiacej s podávaním liečiva (pozri časti 4.4 a 4.8).
4.3 Kontraindikácie
HYCAMTIN je kontraindikovaný
- u pacientov, ktorí majú v anamnéze precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok,
- u pacientok, ktoré dojčia (pozri časť 4.6),
- u pacientov, ktorí majú už pred začatím prvého cyklu ťažký útlm kostnej drene, čoho dôkazom je východiskový počet neutrofilov < 1,5 x 109/l a/alebo počet trombocytov ≤ 100 x 109/l.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Hematologická toxicita je závislá od dávky a pravidelne sa má monitorovať kompletný krvný obraz vrátane počtu trombocytov (pozri časť 4.2).
Tak ako iné cytotoxické lieky, topotekán môže spôsobiť ťažkú myelosupresiu. U pacientov liečených topotekánom bola hlásená myelosupresia vedúca k sepse a prípady úmrtia v dôsledku sepsy
(pozri časť 4.8).
Topotekánom vyvolaná neutropénia môže spôsobiť neutropenickú kolitídu. V klinických štúdiách
s topotekánom boli hlásené prípady úmrtia v dôsledku neutropenickej kolitídy. U pacientov, u ktorých sa prejavuje horúčka, neutropénia a zodpovedajúci typ bolesti brucha, sa má zvážiť možnosť neutropenickej kolitídy.
Topotekán a topotekán v kombinácii s cisplatinou je často spojený s klinicky významnou trombocytopéniou. Toto sa musí vziať do úvahy, napr. v prípade, keď sa liečba zvažuje u pacientov vystavených zvýšenému riziku krvácania z nádoru.
U pacientov so slabým výkonnostným stavom (VS>1) je možné očakávať nižšiu mieru odpovede a vyšší výskyt komplikácií ako sú horúčka, infekcia a sepsa (pozri časť 4.8). Je dôležité presne zhodnotiť výkonnostný stav v čase podávania liečby, aby sa zabezpečilo, že u pacientov nedošlo
k zhoršeniu na výkonnostný stav 3.
Topotekán je čiastočne vylučovaný prostredníctvom renálnej exkrécie a porucha funkcie obličiek môže viesť k zvýšenej expozícii topotekánu. U pacientov, ktorí užívali perorálny topotekán a ktorí mali Clcr nižší ako 60 ml/min, nebolo stanovené odporúčané dávkovanie. Nie sú dostatočné skúsenosti
s použitím perorálneho alebo intravenózneho topotekánu u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 20 ml/min). Topotekán sa neodporúča používať u týchto pacientov.
Malému počtu pacientov s poruchou funkcie pečene (sérový bilirubín medzi 1,5 a 10 mg/dl) bol podávaný intravenózny topotekán v dávke 1,5 mg/m2 počas piatich dní každé tri týždne. Bolo pozorované zníženie klírensu topotekánu, nie sú však k dispozícii dostatočné údaje, aby bolo možné stanoviť odporúčanú dávku pre túto skupinu pacientov. Nie sú dostatočné skúsenosti s použitím topotekánu u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (sérový bilirubín ≥ 10 mg/dl). Topotekán sa neodporúča používať u týchto pacientov.
Počas liečby perorálnym topotekánom bola hlásená hnačka, vrátane ťažkej hnačky vyžadujúcej hospitalizáciu. Hnačka súvisiaca s podávaním perorálneho topotekánu sa môže vyskytnúť v rovnakom čase ako neutropénia súvisiaca s podávaním liečiva a jej následky. Pred podaním liečiva je dôležité oboznámiť pacientov s týmito vedľajšími účinkami a proaktívne liečiť včasné ako aj všetky ostatné znaky a príznaky hnačky. Hnačka vyvolaná protinádorovou liečbou (cancer treatment-induced diarrhoea, CTID) je spojená s významnou morbiditou a môže byť život ohrozujúca. Ak sa počas liečby perorálnym topotekánom vyskytne hnačka, lekárom sa odporúča začať agresívnu liečbu hnačku. Klinické smernice opisujúce agresívnu liečbu CTID zahŕňajú špecifické odporúčania týkajúce sa komunikácie s pacientom a jeho poučenia, rozpoznania včasných varovných znakov, používania antidiaroík a antibiotík, zmien v príjme tekutín a stravovaní a potreby hospitalizácie.
V nasledujúcich situáciách sa má zvážiť použitie intravenózneho topotekánu: neliečené dávenie, poruchy prehĺtania, neliečená hnačka, klinické stavy a lieky, ktoré môžu zmeniť gastrointestinálnu motilitu a absorpciu liečiva.
4.5 Liekové a iné interakcie
Topotekán neinhibuje ľudské enzýmy P450 (pozri časť 5.2). V populačnej štúdii s intravenóznym topotekánom sa preukázalo, že súbežné podávanie granisetrónu, ondansetrónu, morfínu alebo kortikosteroidov nemá významný vplyv na farmakokinetiku celkového topotekánu (aktívnej a inaktívnej formy).
Topotekán je substrát ABCB1 (P-glykoproteínu) aj ABCG2 (BCRP). Inhibítory ABCB1 a ABCG2
podávané súbežne s perorálnym topotekánom zvyšujú expozíciu topotekánu.
Cyclosporín A (inhibítor ABCB1, ABCC1 [MRP-1] a CYP3A4) podávaný súbežne s perorálnym topotekánom zvýšil hodnotu AUC topotekánu približne 2- až 2,5-násobne oproti kontrolnej hodnote. Pacienti majú byť pozorne sledovaní kvôli nežiaducim reakciám, keď sa perorálny topotekán podáva súbežne s liečivom, o ktorom je známe, že inhibuje ABCB1 alebo ABCG2 (pozri časť 5.2).
Ak sa topotekán kombinuje s inými chemoterapeutikami, môže byť potrebné znížiť dávkovanie každého z liekov, aby bola zabezpečená ich vzájomná znášanlivosť. V kombinácii s platinovými preparátmi avšak existuje interakcia závislá od poradia, a to, či sa platinový prípravok podáva
v 1. alebo 5. deň podávania topotekánu. Ak sa cisplatina alebo karboplatina podáva v 1. deň aplikácie topotekánu, sú potrebné nižšie dávky každého jednotlivého lieku, aby sa zabezpečila ich znášanlivosť, na rozdiel od podania platinových prípravkov v 5. deň aplikácie topotekánu.V súčasnosti sú
k dispozícii iba obmedzené skúsenosti s kombinovaním perorálneho topotekánu s inými chemoterapeutikami.
Farmakokinetika topotekánu zvyčajne zostala nezmenená pri súbežnom podávaní ranitidínu.
4.6 Gravidita a laktácia
Tak ako pri každej cytotoxickej chemoterapii, musia sa odporučiť účinné spôsoby antikoncepcie, keď
sa jeden z partnerov lieči topotekánom.
V predklinických štúdiách sa ukázalo, že topotekán je embryotoxický aj fetotoxický (pozri časť 5.3). Tak ako iné cytotoxické lieky, topotekán môže spôsobiť poškodenie plodu, a preto sa má ženám
vo fertilnom veku odporučiť, aby sa počas liečby topotekánom vyhli otehotneniu. Ak sa topotekán používa počas gravidity, alebo ak pacientka otehotnie počas liečby topotekánom, pacientka musí byť upozornená na možné riziká pre plod.
Topotekán je počas laktácie kontraindikovaný (pozri časť 4.3). Dojčenie sa má prerušiť na začiatku terapie aj napriek skutočnosti, že nie je známe, či sa topotekán vylučuje do materského mlieka.
V štúdiách reprodukčnej toxicity na potkanoch sa nezistil žiadny vplyv na samčiu alebo samičiu fertilitu (pozri časť 5.3). Avšak tak ako iné cytotoxické lieky, topotekán je genotoxický a nie je možné vylúčiť jeho vplyv na fertilitu, vrátane mužskej fertility.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Počas vedenia vozidiel a pri obsluhe strojov sa však má zachovávať opatrnosť najmä pri pretrvávajúcej únave a asténii.
4.8 Nežiaduce účinky
V klinických štúdiách zahŕňajúcich pacientov s recidivujúcim malobunkovým karcinómom pľúc sa zistilo, že toxicita limitujúca dávku perorálneho topotekánu v monoterapii bola hematologická. Táto toxicita bola predvídateľná a reverzibilná. Nezistili sa žiadne príznaky kumulatívnej hematologickej alebo nehematologickej toxicity.
Uvedené frekvencie spojené s hematologickými a nehematologickými nežiaducimi udalosťami sa týkajú nežiaducich udalostí považovaných za súvisiace/možno súvisiace s liečbou perorálnym topotekánom.
Nežiaduce účinky sú nižšie uvedené podľa triedy orgánových systémov a absolútnej frekvencie. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), vrátane izolovaných prípadov a neznáme (z dostupných údajov).
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Ochorenia krvi a lymfatického systému
Veľmi časté: febrilná neutropénia, neutropénia (pozri Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu), trombocytopénia, anémia, leukopénia.
Časté: pancytopénia.
Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Neznáme: intersticiálna choroba pľúc.
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté: nauzea, dávenie a hnačka (všetky tieto nežiaduce udalosti môžu byť ťažké)
Časté: bolesť brucha*, zápcha, stomatitída, dyspepsia.
*Bol hlásený výskyt neutropenickej kolitídy, vrátane smrteľnej neutropenickej kolitídy, ako komplikácie topotekánom vyvolanej neutropénie (pozri časť 4.4).
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi časté: alopécia.
Časté: pruritus.
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté: anorexia (ktorá môže byť ťažká).
Infekcie a nákazy Veľmi časté: infekcia. Časté: sepsa.
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania
Veľmi časté: únava.
Časté : asténia, pyrexia, malátnosť.
Poruchy imunitného systému
Časté: reakcia z precitlivenosti zahŕňajúca vyrážku. Neznáme: anafylaktická reakcia, angioedém, urtikária.
Ochorenia pečene a žlčových ciest
Menej časté: hyperbilirubinémia.
Vyššie uvedené nežiaduce udalosti sa môžu vyskytovať s vyššou frekvenciou u pacientov, ktorí majú slabý výkonnostný stav (pozri časť 4.4).
Bezpečnostné údaje sú uvedené na základe súboru integrovaných údajov získaných od 682 pacientov s recidivujúcim karcinómom pľúc, ktorým bol perorálny topotekán v monoterapii podaný v rámci
2 536 cyklov (275 pacientov s recidivujúcim SCLC a 407 s recidivujúcim nemalobunkovým karcinómom pľúc).
Hematologické
Neutropénia: Ťažká neutropénia (4. stupňa - počet neutrofilov < 0,5 x 109/l) sa vyskytla
u 32 % pacientov v 13 % cyklov. Medián času do vzniku ťažkej neutropénie bol 12. deň a medián jej trvania bol 7 dní. V 34 % cyklov trvala ťažká neutropénia > 7 dní. V 1. cykle bol jej výskyt 20 % a
k 4. cyklu bol jej výskyt 8 %. Infekcia sa vyskytla u 17 % pacientov, sepsa u 2 % pacientov a febrilná neutropénia u 4 % pacientov. Úmrtie v dôsledku sepsy sa vyskytlo u 1 % pacientov. Bola hlásená pancytopénia. Rastové faktory boli podané 19 % pacientov v 8 % cyklov.
Trombocytopénia: Ťažká trombocytopénia (4. stupňa - počet trombocytov nižší ako 10 x 109/l) sa vyskytla u 6 % pacientov v 2 % cyklov. Medián času do vzniku ťažkej trombocytopénie bol 15. deň a medián jej trvania bol 2,5 dňa. V 18 % cyklov trvala ťažká trombocytopénia > 7 dní. Stredne ťažká trombocytopénia (3. stupňa - počet trombocytov 10,0 až 50,0 x 109/l) sa vyskytla u 29 % pacientov
v 14 % cyklov. Transfúzia trombocytov bola podaná 10 % pacientov v 4 % cyklov. Významné následky súvisiace s trombocytopéniou, vrátane prípadov úmrtia v dôsledku krvácania z nádoru, boli hlásené ojedinelo.
Anémia: Stredne ťažká až ťažká anémia (3. a 4. stupňa - Hb ≤ 8,0 g/dl) sa vyskytla u 25 % pacientov (12 % cyklov). Medián času do vzniku stredne ťažkej až ťažkej anémie bol 12. deň a medián jej trvania bol 7 dní. V 46 % cyklov trvala stredne ťažká až ťažká anémia > 7 dní. Transfúzia erytrocytov bola podaná 30 % pacientov (13 % cyklov). Erytropoetín bol podaný 10 % pacientov v 8 % cyklov.
Nehematologické
Najčastejšie hlásené nehematologické nežiaduce účinky boli nauzea (37 %), hnačka (29 %), únava
(26 %), dávenie (24 %), alopécia (21 %) a anorexia (18 %). Všetky prípady boli hlásené bez ohľadu na príčinnú súvislosť. V ťažkých prípadoch (3./4. stupňa podľa CTC) hlásených ako súvisiace/možno súvisiace s podávaním topotekánu bol výskyt hnačky 5 % (pozri časť 4.4), únavy 4 %, dávenia 3 %, nauzey 3 % a anorexie 2 %.
Celkový výskyt hnačky súvisiacej s podávaním liečiva bol 22 %, vrátane 4 % výskytu hnačky
3. stupňa a 0,4 % výskytu hnačky 4. stupňa. Hnačka súvisiaca s podávaním liečiva sa vyskytovala častejšie u pacientov vo veku ≥ 65 rokov (28 %) v porovnaní s pacientmi mladšími ako 65 rokov (19 %).
Kompletná alopécia súvisiaca/možno súvisiaca s podávaním topotekánu bola pozorovaná
u 9 % pacientov a čiastočná alopécia súvisiaca/možno súvisiaca s podávaním topotekánu bola pozorovaná u 11 % pacientov.
Terapeutické intervencie súvisiace s nehematologickými nežiaducimi účinkami zahŕňali antiemetiká, podané 47 % pacientov v 38 % cyklov a antidiaroiká, podané 15 % pacientov v 6 % cyklov. Antagonista 5-HT3 bol podaný 30 % pacientov v 24 % cyklov. Loperamid bol podaný 13 % pacientov v 5 % cyklov. Medián času do vzniku hnačky 2. alebo vyššieho stupňa bol 9 dní.
4.9 Predávkovanie
Nie je známe antidotum proti predávkovaniu topotekánom. Pri predávkovaní sa môže ako primárna komplikácia očakávať útlm kostnej drene a mukozitída.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Iné antineoplastiká: ATC kód: L01XX17.
Protinádorová aktivita topotekánu zahŕňa inhibíciu topoizomerázy Ι, enzýmu, ktorý je priamo zapojený do replikácie DNA tým, že uvoľňuje torzné napätie vznikajúce bezprostredne pred začiatkom replikácie. Topotekán inhibuje topoizomerázu I tým, že stabilizuje kovalentný komplex
medzi enzýmom a štiepeným vláknom DNA, ktorý je sprostredkovateľom katalytického mechanizmu. Inhibícia topoizomerázy Ι topotekánom vedie v bunke k indukcii s proteínmi spojených jednovláknových zlomov DNA.
Recidivujúci SCLC
Štúdia fázy III (štúdia 478) porovnala perorálny topotekán plus najlepšiu podpornú starostlivosť (Best Supportive Care, BSC) [n=71] so samotnou BSC [n=70] u pacientov s recidívou po prvolíniovej terapii [medián času do progresie ochorenia [time to progression, TTP] od prvolíniovej terapie: 84 dní pri perorálnom topotekáne + BSC, 90 dní pri BSC], a u ktorých sa opakovaná liečba intravenóznou chemoterapiou nepokladala za vhodnú. Skupina s perorálnym topotekánom plus BSC dosiahla štatisticky významné zlepšenie v celkovom prežívaní v porovnaní so skupinou so samotnou BSC
(Log-rank p=0,0104). Neupravené hazard ratio pre skupinu s perorálnym topotekánom + BSC oproti
skupine so samotnou BSC bolo 0,64 (95 % IS: 0,45; 0,90). Medián prežívania u pacientov liečených topotekánom + BSC bol 25,9 týždňov [95 % IS: 18,3; 31,6] oproti 13,9 týždňom [95 % IS: 11,1; 18,6] u pacientov liečených samotnou BSC.
Hlásenia príznakov zo strany pacientov s použitím odslepeného hodnotenia ukázali konzistentný trend v prínose perorálneho topotekánu + BSC vzhľadom k príznakom.
Bola vykonaná jedna štúdia fázy 2 (štúdia 065) a jedna štúdia fázy 3 (štúdia 396), ktoré boli zamerané na hodnotenie účinnosti perorálneho topotekánu oproti intravenóznemu topotekánu u pacientov
s recidívou po ≥ 90 dňoch po dokončení jedného predchádzajúceho chemoterapeutického režimu (pozri tabuľku 1). Perorálny a intravenózny topotekán bol spojený s podobným zmiernením príznakov u pacientov s recidivujúcim senzitívnym SCLC v hláseniach príznakov zo strany pacientov na odslepenej hodnotiacej škále v oboch týchto štúdiách.
Tabuľka 1. Súhrnné údaje o prežívaní, miere odpovede a čase do progresie ochorenia u pacientov so SCLC liečených perorálnym HYCAMTINom alebo intravenóznym HYCAMTINom
Štúdia 065 Štúdia 396
Perorálny
topotekán
Intravenózny
topotekán
Perorálny
topotekán
Intravenózny
topotekán
Medián prežívania
(týždne)
(N = 52) (N = 54) (N = 153) (N = 151)
32,3 25,1 33,0 35,0
(95 % IS) (26,3; 40,9) (21,1; 33,0) (29,1; 42,4) (31,0; 37,1) Hazard ratio (95 % IS) 0,88 (0,59; 1,31) 0,88 (0,7; 1,11)
Miera odpovede (%) 23,1 14,8 18,3 21,9
(95 % IS) (11,6; 34,5) (5,3; 24,3) (12,2; 24,4) (15,3; 28,5)
Rozdiel v miere odpovede
(95 % IS)
Medián času do progresie ochorenia (týždne)
8,3 (-6,6; 23,1) -3,6 (-12,6; 5,5)
14,9 13,1 11,9 14,6
(95 % IS) (8,3; 21,3) (11,6; 18,3) (9,7; 14,1) (13,3; 18,9)
Hazard ratio (95 % IS) 0,90 (0,60; 1,35) 1,21 (0,96; 1,53) N = celkový počet liečených pacientov.
IS = Interval spoľahlivosti.
Pediatria
Bezpečnosť a účinnosť perorálneho topotekánu nebola u pediatrických pacientov stanovená.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika topotekánu po perorálnom podávaní bola hodnotená u onkologických pacientov
po dávkach 1,2 až 3,1 mg/m2/deň a 4 mg/m2/deň podávaných denne počas 5 dní. U ľudí je biologická dostupnosť perorálneho topotekánu (celkového topotekánu a laktónového kruhu) približne 40 %.
Maximálne plazmatické koncentrácie celkového topotekánu (t.j. laktónového kruhu a karboxylátu) sa dosiahnu v priebehu približne 2,0 hodín a laktónového kruhu topotekánu (účinnej látky) v priebehu približne 1,5 hodiny a klesajú biexponenciálnym spôsobom s priemerným konečným polčasom približne 3,0 až 6,0 hodín. Celková expozícia (AUC) sa zvyšuje približne úmerne dávke.
Po opakovanom každodennom podávaní sa topotekán kumuluje v malej miere alebo sa nekumuluje vôbec a po opakovaných dávkach sa nepreukázala zmena jeho farmakokinetiky. Predklinické štúdie svedčia o tom, že väzba topotekánu na plazmatické bielkoviny je nízka (35 %) a distribúcia medzi krvnými bunkami a plazmou bola výrazne homogénna.
Hlavná cesta vylučovania topotekánu spočíva v hydrolýze laktónového kruhu, prostredníctvom ktorej vzniká karboxylát s otvoreným kruhom. Okrem hydrolýzy sa na vylučovaní topotekánu podieľajú
predovšetkým obličky, pričom v plazme, moči a stolici sa zistilo aj malé množstvo látky metabolizovanej na N-demetylovaný metabolit (SB-209780). Celkové vylúčené množstvo látok súvisiacich s topotekánom po piatich denných dávkach topotekánu bolo 41 až 76 % (priemer 57 %) podanej perorálnej dávky. Močom sa vylúčilo približne 20 % vo forme celkového topotekánu a 2 % sa vylúčili vo forme N-demetylovaného topotekánu. Eliminácia celkového topotekánu stolicou predstavovala 33 %, zatiaľ čo eliminácia N-demetylovaného topotekánu stolicou bola 1,5 %. Celkovo sa N-demetylovaný metabolit podieľal v priemere menej ako 6 % (rozsah 4-8 %) na celkovom množstve látok súvisiacich s topotekánom vylúčených močom a stolicou. V moči sa zistil
topotekán-O-glukuronid aj N-demetylovaný topotekán-O-glukuronid. Priemerný pomer plazmatickej AUC medzi metabolitom a pôvodnou zložkou bol menej ako 10 % pre celkový topotekán aj laktónový kruh topotekánu.
V podmienkach in vitro topotekán neinhiboval ľudské P450 enzýmy CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A alebo CYP4A, neinhiboval ľudské cytozolové enzýmy, a to ani dihydropyrimidín alebo xantínoxidázu.
Po súbežnom podaní inhibítora ABCB1 (P-gp) a ABCG2 (BCRP), elakridaru (GF120918), v dávke
100 až 1 000 mg s perorálnym topotekánom sa hodnota AUC0-∞ laktónového kruhu topotekánu a celkového topotekánu zvýšila približne 2,5-násobne (odporúčanie, pozri časť 4.5).
Podanie perorálneho cyklosporínu A (15 mg/kg), inhibítora transportérov ABCB1 (P-gp) a ABCC1 (MRP-1) ako aj metabolizujúceho enzýmu CYP3A4, do 4 hodín po podaní perorálneho topotekánu zvýšilo dávkovo-normalizovanú hodnotu AUC0-24h laktónového kruhu topotekánu približne
2,0-násobne a celkového topotekánu približne 2,5-násobne (pozri časť 4.5).
Rozsah expozície po podaní spolu s jedlom s vysokým obsahom tuku a po podaní nalačno bol podobný, zatiaľ čo tmax bol predĺžený z 1,5 na 3 hodiny (laktónový kruh topotekánu) a z 3 na 4 hodiny (celkový topotekán).
U pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene nebola farmakokinetika perorálneho topotekánu skúmaná (pozri časť 4.2 a 4.4).
Analýza cross-štúdie vykonanej u 217 pacientov s pokročilými solídnymi nádormi poukázala na to, že pohlavie neovplyvnilo farmakokinetiku kapsúl HYCAMTINu v klinicky významnej miere. Nie sú
k dispozícii dostatočné údaje, aby bolo možné stanoviť vplyv rasy na farmakokinetiku perorálneho topotekánu.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Následkom mechanizmu účinku pôsobí topotekán genotoxicky in vitro na bunky cicavcov (bunky lymfómu myší a ľudské lymfocyty) a in vivo na bunky kostnej drene myší. U potkanov a králikov topotekán spôsobil aj embryofetálnu letalitu.
V štúdiách reprodukčnej toxicity s topotekánom podávaným potkanom sa nezistil žiadny vplyv na samčiu alebo samičiu fertilitu; u samíc však bola pozorovaná superovulácia a mierne zvýšený výskyt predimplantačných strát.
Karcinogénny účinok topotekánu nebol skúmaný.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Obsah kapsuly: Hydrogenovaný rastlinný olej Glycerolmonostearát
Obal kapsuly:
Želatína
Oxid titaničitý (E171)
Tesniaci pásik:
Želatína
Čierny atrament: obsahuje čierny oxid železitý (E172), šelak, bezvodý etanol - ďalšie informácie si pozrite v písomnej informácii pre používateľov, propylénglykol, 2-butanol, butanol, koncentrovaný roztok amoniaku a hydroxid draselný.
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie Uchovávajte v chladničke pri teplote (2 ºC - 8 ºC). Uchovávajte blister v škatuli na ochranu pred svetlom. Neuchovávajte v mrazničke.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Biely polyvinylchloridový / polychlórtrifluóroetylénový blister potiahnutý hliníkovou fóliou. Každý blister obsahuje 10 kapsúl.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Kapsuly HYCAMTINu sa nemajú otvárať alebo drviť.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
SmithKline Beecham plc, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Veľká Británia.
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/0/00/000/000
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie:
Dátum posledného predĺženia registrácie:
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
1. NÁZOV LIEKU
HYCAMTIN 1 mg tvrdé kapsuly
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá kapsula obsahuje topotekánchlorid, čo zodpovedá 1 mg topotekánu. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Tvrdá kapsula.
Kapsuly sú nepriehľadné ružové a s označením „HYCAMTIN“ a „1 mg“.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Kapsuly HYCAMTINu sú indikované v monoterapii na liečbu dospelých pacientov s recidivujúcim malobunkovým karcinómom pľúc (SCLC), u ktorých sa opakovaná liečba prvolíniovým režimom nepokladá za vhodnú (pozri časť 5.1).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Kapsuly HYCAMTINu má predpísať a liečbu viesť len lekár so skúsenosťami v používaní chemoterapeutík.
Iniciálna dávka
Odporúčaná dávka kapsúl HYCAMTINu je 2,3 mg/m2 telesného povrchu/deň podávaná počas
5 po sebe nasledujúcich dní s 3-týždňovým časovým odstupom od začiatku každého cyklu. V liečbe, pokiaľ je dobre znášaná, sa môže pokračovať až do progresie ochorenia (pozri časti 4.8 a 5.1).
Kapsula (kapsuly) sa musí (musia) prehltnúť vcelku a nesmie (nesmú) sa žuvať, drviť alebo deliť. Kapsuly topotekánu sa môžu užívať s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2).
Pred začatím prvého cyklu liečby topotekánom musia mať pacienti východiskový počet neutrofilov
≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytov ≥ 100 x 109/l.
Následné dávky
Topotekán sa nemá podať znovu, pokiaľ nie je počet neutrofilov ≥ 1 x 109/l, počet trombocytov
≥ 100 x 109/l a hladina hemoglobínu ≥ 9 g/dl (po prípadnej nevyhnutnej transfúzii).
Pacientom, u ktorých sa vyvinie ťažká neutropénia (počet neutrofilov < 0,5 x 109/l) trvajúca 7 alebo viac dní, alebo ťažká neutropénia spojená s horúčkou alebo infekciou, alebo pacientom, u ktorých bola liečba časovo oneskorená kvôli neutropénii, sa má podávať dávka znížená o 0,4 mg/m2/deň,
t.j. 1,9 mg/m2/deň (alebo následne znížená až na 1,5 mg/m2/deň, pokiaľ je to nevyhnutné).
Dávky sa majú znížiť podobným spôsobom, ak počet trombocytov klesne pod 25 x 109/l. V klinických štúdiách sa podávanie topotekánu prerušilo, ak bolo potrebné znížiť dávku pod 1,5 mg/m2.
Dávkovanie u pacientov s poruchou funkcie obličiek
Pacienti s malobunkovým karcinómom pľúc, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií s perorálnym topotekánom, mali sérový kreatinín nižší ako alebo rovnajúci sa 1,5 mg/dl (133 µmol/l) alebo klírens kreatinínu vyšší ako alebo rovnajúci sa 60 ml/min. U pacientov, ktorí užívali perorálny topotekán
a ktorí mali Clcr nižší ako 60 ml/min, nebolo stanovené odporúčané dávkovanie (pozri časť 4.4).
Dávkovanie u pacientov s poruchou funkcie pečene
U pacientov s poruchou funkcie pečene nebola farmakokinetika kapsúl HYCAMTINu osobitne skúmaná. Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití kapsúl HYCAMTINu, aby bolo možné stanoviť odporúčanú dávku pre túto skupinu pacientov (pozri časť 4.4).
Pediatria
Skúsenosti s použitím u detí sú obmedzené, preto nie je možné poskytnúť žiadne odporúčanie pre liečbu pediatrických pacientov HYCAMTINom (pozri časť 5.1).
Starší pacienti
Medzi pacientmi staršími ako 65 rokov a mladšími dospelými pacientmi nebol pozorovaný žiadny celkový rozdiel v účinnosti. Avšak v dvoch štúdiách, v ktorých bol podávaný perorálny aj intravenózny topotekán, sa u pacientov starších ako 65 rokov, ktorí užívali perorálny topotekán,
v porovnaní s pacientmi mladšími ako 65 rokov, zistil zvýšený výskyt hnačky súvisiacej s podávaním liečiva (pozri časti 4.4 a 4.8).
4.3 Kontraindikácie
HYCAMTIN je kontraindikovaný
- u pacientov, ktorí majú v anamnéze precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok,
- u pacientok, ktoré dojčia (pozri časť 4.6),
- u pacientov, ktorí majú už pred začatím prvého cyklu ťažký útlm kostnej drene, čoho dôkazom je východiskový počet neutrofilov < 1,5 x 109/l a/alebo počet trombocytov ≤ 100 x 109/l.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Hematologická toxicita je závislá od dávky a pravidelne sa má monitorovať kompletný krvný obraz vrátane počtu trombocytov (pozri časť 4.2).
Tak ako iné cytotoxické lieky, topotekán môže spôsobiť ťažkú myelosupresiu. U pacientov liečených topotekánom bola hlásená myelosupresia vedúca k sepse a prípady úmrtia v dôsledku sepsy
(pozri časť 4.8).
Topotekánom vyvolaná neutropénia môže spôsobiť neutropenickú kolitídu. V klinických štúdiách
s topotekánom boli hlásené prípady úmrtia v dôsledku neutropenickej kolitídy. U pacientov, u ktorých sa prejavuje horúčka, neutropénia a zodpovedajúci typ bolesti brucha, sa má zvážiť možnosť neutropenickej kolitídy.
Topotekán a topotekán v kombinácii s cisplatinou je často spojený s klinicky významnou trombocytopéniou. Toto sa musí vziať do úvahy, napr. v prípade, keď sa liečba zvažuje u pacientov vystavených zvýšenému riziku krvácania z nádoru.
U pacientov so slabým výkonnostným stavom (VS>1) je možné očakávať nižšiu mieru odpovede a vyšší výskyt komplikácií ako sú horúčka, infekcia a sepsa (pozri časť 4.8). Je dôležité presne zhodnotiť výkonnostný stav v čase podávania liečby, aby sa zabezpečilo, že u pacientov nedošlo
k zhoršeniu na výkonnostný stav 3.
Topotekán je čiastočne vylučovaný prostredníctvom renálnej exkrécie a porucha funkcie obličiek môže viesť k zvýšenej expozícii topotekánu. U pacientov, ktorí užívali perorálny topotekán a ktorí mali Clcr nižší ako 60 ml/min, nebolo stanovené odporúčané dávkovanie. Nie sú dostatočné skúsenosti
s použitím perorálneho alebo intravenózneho topotekánu u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 20 ml/min). Topotekán sa neodporúča používať u týchto pacientov.
Malému počtu pacientov s poruchou funkcie pečene (sérový bilirubín medzi 1,5 a 10 mg/dl) bol podávaný intravenózny topotekán v dávke 1,5 mg/m2 počas piatich dní každé tri týždne. Bolo pozorované zníženie klírensu topotekánu, nie sú však k dispozícii dostatočné údaje, aby bolo možné stanoviť odporúčanú dávku pre túto skupinu pacientov. Nie sú dostatočné skúsenosti s použitím topotekánu u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (sérový bilirubín ≥ 10 mg/dl). Topotekán sa neodporúča používať u týchto pacientov.
Počas liečby perorálnym topotekánom bola hlásená hnačka, vrátane ťažkej hnačky vyžadujúcej hospitalizáciu. Hnačka súvisiaca s podávaním perorálneho topotekánu sa môže vyskytnúť v rovnakom čase ako neutropénia súvisiaca s podávaním liečiva a jej následky. Pred podaním liečiva je dôležité oboznámiť pacientov s týmito vedľajšími účinkami a proaktívne liečiť včasné ako aj všetky ostatné znaky a príznaky hnačky. Hnačka vyvolaná protinádorovou liečbou (cancer treatment-induced diarrhoea, CTID) je spojená s významnou morbiditou a môže byť život ohrozujúca. Ak sa počas liečby perorálnym topotekánom vyskytne hnačka, lekárom sa odporúča začať agresívnu liečbu hnačku. Klinické smernice opisujúce agresívnu liečbu CTID zahŕňajú špecifické odporúčania týkajúce sa komunikácie s pacientom a jeho poučenia, rozpoznania včasných varovných znakov, používania antidiaroík a antibiotík, zmien v príjme tekutín a stravovaní a potreby hospitalizácie.
V nasledujúcich situáciách sa má zvážiť použitie intravenózneho topotekánu: neliečené dávenie, poruchy prehĺtania, neliečená hnačka, klinické stavy a lieky, ktoré môžu zmeniť gastrointestinálnu motilitu a absorpciu liečiva.
4.5 Liekové a iné interakcie
Topotekán neinhibuje ľudské enzýmy P450 (pozri časť 5.2). V populačnej štúdii s intravenóznym topotekánom sa preukázalo, že súbežné podávanie granisetrónu, ondansetrónu, morfínu alebo kortikosteroidov nemá významný vplyv na farmakokinetiku celkového topotekánu (aktívnej a inaktívnej formy).
Topotekán je substrát ABCB1 (P-glykoproteínu) aj ABCG2 (BCRP). Inhibítory ABCB1 a ABCG2
podávané súbežne s perorálnym topotekánom zvyšujú expozíciu topotekánu.
Cyclosporín A (inhibítor ABCB1, ABCC1 [MRP-1] a CYP3A4) podávaný súbežne s perorálnym topotekánom zvýšil hodnotu AUC topotekánu približne 2- až 2,5-násobne oproti kontrolnej hodnote. Pacienti majú byť pozorne sledovaní kvôli nežiaducim reakciám, keď sa perorálny topotekán podáva súbežne s liečivom, o ktorom je známe, že inhibuje ABCB1 alebo ABCG2 (pozri časť 5.2).
Ak sa topotekán kombinuje s inými chemoterapeutikami, môže byť potrebné znížiť dávkovanie každého z liekov, aby bola zabezpečená ich vzájomná znášanlivosť. V kombinácii s platinovými preparátmi avšak existuje interakcia závislá od poradia, a to, či sa platinový prípravok podáva
v 1. alebo 5. deň podávania topotekánu. Ak sa cisplatina alebo karboplatina podáva v 1. deň aplikácie topotekánu, sú potrebné nižšie dávky každého jednotlivého lieku, aby sa zabezpečila ich znášanlivosť, na rozdiel od podania platinových prípravkov v 5. deň aplikácie topotekánu. V súčasnosti sú
k dispozícii iba obmedzené skúsenosti s kombinovaním perorálneho topotekánu s inými chemoterapeutikami.
Farmakokinetika topotekánu zvyčajne zostala nezmenená pri súbežnom podávaní ranitidínu.
4.6 Gravidita a laktácia
Tak ako pri každej cytotoxickej chemoterapii, musia sa odporučiť účinné spôsoby antikoncepcie, keď
sa jeden z partnerov lieči topotekánom.
V predklinických štúdiách sa ukázalo, že topotekán je embryotoxický aj fetotoxický (pozri časť 5.3). Tak ako iné cytotoxické lieky, topotekán môže spôsobiť poškodenie plodu, a preto sa má ženám
vo fertilnom veku odporučiť, aby sa počas liečby topotekánom vyhli otehotneniu. Ak sa topotekán používa počas gravidity, alebo ak pacientka otehotnie počas liečby topotekánom, pacientka musí byť upozornená na možné riziká pre plod.
Topotekán je počas laktácie kontraindikovaný (pozri časť 4.3). Dojčenie sa má prerušiť na začiatku terapie aj napriek skutočnosti, že nie je známe, či sa topotekán vylučuje do materského mlieka.
V štúdiách reprodukčnej toxicity na potkanoch sa nezistil žiadny vplyv na samčiu alebo samičiu fertilitu (pozri časť 5.3). Avšak tak ako iné cytotoxické lieky, topotekán je genotoxický a nie je možné vylúčiť jeho vplyv na fertilitu, vrátane mužskej fertility.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Počas vedenia vozidiel a pri obsluhe strojov sa však má zachovávať opatrnosť najmä pri pretrvávajúcej únave a asténii.
4.8 Nežiaduce účinky
V klinických štúdiách zahŕňajúcich pacientov s recidivujúcim malobunkovým karcinómom pľúc sa zistilo, že toxicita limitujúca dávku perorálneho topotekánu v monoterapii bola hematologická. Táto toxicita bola predvídateľná a reverzibilná. Nezistili sa žiadne príznaky kumulatívnej hematologickej alebo nehematologickej toxicity.
Uvedené frekvencie spojené s hematologickými a nehematologickými nežiaducimi udalosťami sa týkajú nežiaducich udalostí považovaných za súvisiace/možno súvisiace s liečbou perorálnym topotekánom.
Nežiaduce účinky sú nižšie uvedené podľa triedy orgánových systémov a absolútnej frekvencie. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), vrátane izolovaných prípadov a neznáme (z dostupných údajov).
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Ochorenia krvi a lymfatického systému
Veľmi časté: febrilná neutropénia, neutropénia (pozri Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu), trombocytopénia, anémia, leukopénia.
Časté: pancytopénia.
Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Neznáme: intersticiálna choroba pľúc.
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté: nauzea, dávenie a hnačka (všetky tieto nežiaduce udalosti môžu byť ťažké)
Časté: bolesť brucha*, zápcha, stomatitída, dyspepsia.
*Bol hlásený výskyt neutropenickej kolitídy, vrátane smrteľnej neutropenickej kolitídy, ako komplikácie topotekánom vyvolanej neutropénie (pozri časť 4.4).
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi časté: alopécia.
Časté: pruritus.
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté: anorexia (ktorá môže byť ťažká).
Infekcie a nákazy Veľmi časté: infekcia. Časté: sepsa.
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania
Veľmi časté: únava.
Časté : asténia, pyrexia, malátnosť.
Poruchy imunitného systému
Časté: reakcia z precitlivenosti zahŕňajúca vyrážku. Neznáme: anafylaktická reakcia, angioedém, urtikária.
Ochorenia pečene a žlčových ciest
Menej časté: hyperbilirubinémia.
Vyššie uvedené nežiaduce udalosti sa môžu vyskytovať s vyššou frekvenciou u pacientov, ktorí majú slabý výkonnostný stav (pozri časť 4.4).
Bezpečnostné údaje sú uvedené na základe súboru integrovaných údajov získaných od 682 pacientov s recidivujúcim karcinómom pľúc, ktorým bol perorálny topotekán v monoterapii podaný v rámci
2 536 cyklov (275 pacientov s recidivujúcim SCLC a 407 s recidivujúcim nemalobunkovým karcinómom pľúc).
Hematologické
Neutropénia: Ťažká neutropénia (4. stupňa - počet neutrofilov < 0,5 x 109/l) sa vyskytla
u 32 % pacientov v 13 % cyklov. Medián času do vzniku ťažkej neutropénie bol 12. deň a medián jej trvania bol 7 dní. V 34 % cyklov trvala ťažká neutropénia > 7 dní. V 1. cykle bol jej výskyt 20 % a
k 4. cyklu bol jej výskyt 8 %. Infekcia sa vyskytla u 17 % pacientov, sepsa u 2 % pacientov a febrilná neutropénia u 4 % pacientov. Úmrtie v dôsledku sepsy sa vyskytlo u 1 % pacientov. Bola hlásená pancytopénia. Rastové faktory boli podané 19 % pacientov v 8 % cyklov.
Trombocytopénia: Ťažká trombocytopénia (4. stupňa - počet trombocytov nižší ako 10 x 109/l) sa vyskytla u 6 % pacientov v 2 % cyklov. Medián času do vzniku ťažkej trombocytopénie bol 15. deň a medián jej trvania bol 2,5 dňa. V 18 % cyklov trvala ťažká trombocytopénia > 7 dní. Stredne ťažká trombocytopénia (3. stupňa - počet trombocytov 10,0 až 50,0 x 109/l) sa vyskytla u 29 % pacientov
v 14 % cyklov. Transfúzia trombocytov bola podaná 10 % pacientov v 4 % cyklov. Významné následky súvisiace s trombocytopéniou, vrátane prípadov úmrtia v dôsledku krvácania z nádoru, boli hlásené ojedinelo.
Anémia: Stredne ťažká až ťažká anémia (3. a 4. stupňa - Hb ≤ 8,0 g/dl) sa vyskytla u 25 % pacientov (12 % cyklov). Medián času do vzniku stredne ťažkej až ťažkej anémie bol 12. deň a medián jej trvania bol 7 dní. V 46 % cyklov trvala stredne ťažká až ťažká anémia > 7 dní. Transfúzia erytrocytov bola podaná 30 % pacientov (13 % cyklov). Erytropoetín bol podaný 10 % pacientov v 8 % cyklov.
Nehematologické
Najčastejšie hlásené nehematologické nežiaduce účinky boli nauzea (37 %), hnačka (29 %), únava
(26 %), dávenie (24 %), alopécia (21 %) a anorexia (18 %). Všetky prípady boli hlásené bez ohľadu na príčinnú súvislosť. V ťažkých prípadoch (3./4. stupňa podľa CTC) hlásených ako súvisiace/možno súvisiace s podávaním topotekánu bol výskyt hnačky 5 % (pozri časť 4.4), únavy 4 %, dávenia 3 %, nauzey 3 % a anorexie 2 %.
Celkový výskyt hnačky súvisiacej s podávaním liečiva bol 22 %, vrátane 4 % výskytu hnačky
3. stupňa a 0,4 % výskytu hnačky 4. stupňa. Hnačka súvisiaca s podávaním liečiva sa vyskytovala častejšie u pacientov vo veku ≥ 65 rokov (28 %) v porovnaní s pacientmi mladšími ako 65 rokov (19 %).
Kompletná alopécia súvisiaca/možno súvisiaca s podávaním topotekánu bola pozorovaná
u 9 % pacientov a čiastočná alopécia súvisiaca/možno súvisiaca s podávaním topotekánu bola pozorovaná u 11 % pacientov.
Terapeutické intervencie súvisiace s nehematologickými nežiaducimi účinkami zahŕňali antiemetiká, podané 47 % pacientov v 38 % cyklov a antidiaroiká, podané 15 % pacientov v 6 % cyklov. Antagonista 5-HT3 bol podaný 30 % pacientov v 24 % cyklov. Loperamid bol podaný 13 % pacientov v 5 % cyklov. Medián času do vzniku hnačky 2. alebo vyššieho stupňa bol 9 dní.
4.9 Predávkovanie
Nie je známe antidotum proti predávkovaniu topotekánom. Pri predávkovaní sa môže ako primárna komplikácia očakávať útlm kostnej drene a mukozitída.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Iné antineoplastiká: ATC kód: L01XX17.
Protinádorová aktivita topotekánu zahŕňa inhibíciu topoizomerázy Ι, enzýmu, ktorý je priamo zapojený do replikácie DNA tým, že uvoľňuje torzné napätie vznikajúce bezprostredne pred začiatkom replikácie. Topotekán inhibuje topoizomerázu I tým, že stabilizuje kovalentný komplex
medzi enzýmom a štiepeným vláknom DNA, ktorý je sprostredkovateľom katalytického mechanizmu. Inhibícia topoizomerázy Ι topotekánom vedie v bunke k indukcii s proteínmi spojených jednovláknových zlomov DNA.
Recidivujúci SCLC
Štúdia fázy III (štúdia 478) porovnala perorálny topotekán plus najlepšiu podpornú starostlivosť (Best Supportive Care, BSC) [n=71] so samotnou BSC [n=70] u pacientov s recidívou po prvolíniovej terapii [medián času do progresie ochorenia [time to progression, TTP] od prvolíniovej terapie: 84 dní pri perorálnom topotekáne + BSC, 90 dní pri BSC], a u ktorých sa opakovaná liečba intravenóznou chemoterapiou nepokladala za vhodnú. Skupina s perorálnym topotekánom plus BSC dosiahla štatisticky významné zlepšenie v celkovom prežívaní v porovnaní so skupinou so samotnou BSC'
(Log-rank p=0,0104). Neupravené hazard ratio pre skupinu s perorálnym topotekánom + BSC oproti
skupine so samotnou BSC bolo 0,64 (95 % IS: 0,45; 0,90). Medián prežívania u pacientov liečených topotekánom + BSC bol 25,9 týždňov [95 % IS: 18,3; 31,6] oproti 13,9 týždňom [95 % IS: 11,1; 18,6] u pacientov liečených samotnou BSC.
Hlásenia príznakov zo strany pacientov s použitím odslepeného hodnotenia ukázali konzistentný trend v prínose perorálneho topotekánu + BSC vzhľadom k príznakom.
Bola vykonaná jedna štúdia fázy 2 (štúdia 065) a jedna štúdia fázy 3 (štúdia 396), ktoré boli zamerané na hodnotenie účinnosti perorálneho topotekánu oproti intravenóznemu topotekánu u pacientov
s recidívou po ≥ 90 dňoch po dokončení jedného predchádzajúceho chemoterapeutického režimu (pozri tabuľku 1). Perorálny a intravenózny topotekán bol spojený s podobným zmiernením príznakov u pacientov s recidivujúcim senzitívnym SCLC v hláseniach príznakov zo strany pacientov na odslepenej hodnotiacej škále v oboch týchto štúdiách.
Tabuľka 1. Súhrnné údaje o prežívaní, miere odpovede a čase do progresie ochorenia u pacientov so SCLC liečených perorálnym HYCAMTINom alebo intravenóznym HYCAMTINom
Štúdia 065 Štúdia 396
Perorálny
topotekán
Intravenózny
topotekán
Perorálny
topotekán
Intravenózny
topotekán
Medián prežívania
(týždne)
(N = 52) (N = 54) (N = 153) (N = 151)
32,3 25,1 33,0 35,0
(95 % IS) (26,3; 40,9) (21,1; 33,0) (29,1; 42,4) (31,0; 37,1) Hazard ratio (95 % IS) 0,88 (0,59; 1,31) 0,88 (0,7; 1,11)
Miera odpovede (%) 23,1 14,8 18,3 21,9
(95 % IS) (11,6; 34,5) (5,3; 24,3) (12,2; 24,4) (15,3; 28,5)
Rozdiel v miere odpovede
(95 % IS)
Medián času do progresie ochorenia (týždne)
8,3 (-6,6; 23,1) -3,6 (-12,6; 5,5)
14,9 13,1 11,9 14,6
(95 % IS) (8,3; 21,3) (11,6; 18,3) (9,7; 14,1) (13,3; 18,9)
Hazard ratio (95 % IS) 0,90 (0,60; 1,35) 1,21 (0,96; 1,53) N = celkový počet liečených pacientov.
IS = Interval spoľahlivosti.
Pediatria
Bezpečnosť a účinnosť perorálneho topotekánu nebola u pediatrických pacientov stanovená.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika topotekánu po perorálnom podávaní bola hodnotená u onkologických pacientov
po dávkach 1,2 až 3,1 mg/m2/deň a 4 mg/m2/deň podávaných denne počas 5 dní. U ľudí je biologická dostupnosť perorálneho topotekánu (celkového topotekánu a laktónového kruhu) približne 40 %.
Maximálne plazmatické koncentrácie celkového topotekánu (t.j. laktónového kruhu a karboxylátu) sa dosiahnu v priebehu približne 2,0 hodín a laktónového kruhu topotekánu (účinnej látky) v priebehu približne 1,5 hodiny a klesajú biexponenciálnym spôsobom s priemerným konečným polčasom približne 3,0 až 6,0 hodín. Celková expozícia (AUC) sa zvyšuje približne úmerne dávke.
Po opakovanom každodennom podávaní sa topotekán kumuluje v malej miere alebo sa nekumuluje vôbec a po opakovaných dávkach sa nepreukázala zmena jeho farmakokinetiky. Predklinické štúdie svedčia o tom, že väzba topotekánu na plazmatické bielkoviny je nízka (35 %) a distribúcia medzi krvnými bunkami a plazmou bola výrazne homogénna.
Hlavná cesta vylučovania topotekánu spočíva v hydrolýze laktónového kruhu, prostredníctvom ktorej vzniká karboxylát s otvoreným kruhom. Okrem hydrolýzy sa na vylučovaní topotekánu podieľajú
predovšetkým obličky, pričom v plazme, moči a stolici sa zistilo aj malé množstvo látky metabolizovanej na N-demetylovaný metabolit (SB-209780). Celkové vylúčené množstvo látok súvisiacich s topotekánom po piatich denných dávkach topotekánu bolo 41 až 76 % (priemer 57 %) podanej perorálnej dávky. Močom sa vylúčilo približne 20 % vo forme celkového topotekánu a 2 % sa vylúčili vo forme N-demetylovaného topotekánu. Eliminácia celkového topotekánu stolicou predstavovala 33 %, zatiaľ čo eliminácia N-demetylovaného topotekánu stolicou bola 1,5 %. Celkovo sa N-demetylovaný metabolit podieľal v priemere menej ako 6 % (rozsah 4-8 %) na celkovom množstve látok súvisiacich s topotekánom vylúčených močom a stolicou. V moči sa zistil
topotekán-O-glukuronid aj N-demetylovaný topotekán-O-glukuronid. Priemerný pomer plazmatickej AUC medzi metabolitom a pôvodnou zložkou bol menej ako 10 % pre celkový topotekán aj laktónový kruh topotekánu.
V podmienkach in vitro topotekán neinhiboval ľudské P450 enzýmy CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A alebo CYP4A, neinhiboval ľudské cytozolové enzýmy, a to ani dihydropyrimidín alebo xantínoxidázu.
Po súbežnom podaní inhibítora ABCB1 (P-gp) a ABCG2 (BCRP), elakridaru (GF120918), v dávke
100 až 1 000 mg s perorálnym topotekánom sa hodnota AUC0-∞ laktónového kruhu topotekánu a celkového topotekánu zvýšila približne 2,5-násobne (odporúčanie, pozri časť 4.5).
Podanie perorálneho cyklosporínu A (15 mg/kg), inhibítora transportérov ABCB1 (P-gp) a ABCC1 (MRP-1) ako aj metabolizujúceho enzýmu CYP3A4, do 4 hodín po podaní perorálneho topotekánu zvýšilo dávkovo-normalizovanú hodnotu AUC0-24h laktónového kruhu topotekánu približne
2,0-násobne a celkového topotekánu približne 2,5-násobne (pozri časť 4.5).
Rozsah expozície po podaní spolu s jedlom s vysokým obsahom tuku a po podaní nalačno bol podobný, zatiaľ čo tmax bol predĺžený z 1,5 na 3 hodiny (laktónový kruh topotekánu) a z 3 na 4 hodiny (celkový topotekán).
U pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene nebola farmakokinetika perorálneho topotekánu skúmaná (pozri časť 4.2 a 4.4).
Analýza cross-štúdie vykonanej u 217 pacientov s pokročilými solídnymi nádormi poukázala na to, že pohlavie neovplyvnilo farmakokinetiku kapsúl HYCAMTINu v klinicky významnej miere. Nie sú
k dispozícii dostatočné údaje, aby bolo možné stanoviť vplyv rasy na farmakokinetiku perorálneho topotekánu.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Následkom mechanizmu účinku pôsobí topotekán genotoxicky in vitro na bunky cicavcov (bunky lymfómu myší a ľudské lymfocyty) a in vivo na bunky kostnej drene myší. U potkanov a králikov topotekán spôsobil aj embryofetálnu letalitu.
V štúdiách reprodukčnej toxicity s topotekánom podávaným potkanom sa nezistil žiadny vplyv na samčiu alebo samičiu fertilitu; u samíc však bola pozorovaná superovulácia a mierne zvýšený výskyt predimplantačných strát.
Karcinogénny účinok topotekánu nebol skúmaný.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Obsah kapsuly: Hydrogenovaný rastlinný olej Glycerolmonostearát
Obal kapsuly:
Želatína
Oxid titaničitý (E171)
Červený oxid železitý
Tesniaci pásik:
Želatína
Čierny atrament: obsahuje čierny oxid železitý (E172), šelak, bezvodý etanol - ďalšie informácie si pozrite v písomnej informácii pre používateľov, propylénglykol, 2-butanol, butanol, koncentrovaný roztok amoniaku a hydroxid draselný.
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie Uchovávajte v chladničke pri teplote (2 ºC - 8 ºC). Uchovávajte blister v škatuli na ochranu pred svetlom. Neuchovávajte v mrazničke.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Biely polyvinylchloridový / polychlórtrifluóroetylénový blister potiahnutý hliníkovou fóliou. Každý blister obsahuje 10 kapsúl.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Kapsuly HYCAMTINu sa nemajú otvárať alebo drviť.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
SmithKline Beecham plc, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Veľká Británia.
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/0/00/000/000
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie:
Dátum posledného predĺženia registrácie:
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
PRÍLOHA II
A. DRŽITELIA POVOLENIA NA VÝROBU ZODPOVEDNÍ ZA UVOĽNENIE ŠARŽE
B. PODMIENKY REGISTRÁCIE
A. DRŽITELIA POVOLENIA NA VÝROBU ZODPOVEDNÍ ZA UVOĽNENIE ŠARŽE
Meno a adresa výrobcov zodpovedných za uvoľnenie šarže
Prášok na koncentrát na infúzny roztok:
GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A.
Strada Provinciale Asolana 90
43056 San Polo di Torrile
Parma
Taliansko
ALEBO
SmithKline Beecham Pharmaceuticals
Magpie Wood Manor Royal Crawley
West Sussex
Veľká Británia
Tvrdá kapsula:
GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A.
Strada Provinciale Asolana 90
43056 San Polo di Torrile
Parma
Taliansko
Tlačená písomná informácia pre používateľov lieku musí obsahovať meno a adresu výrobcu zodpovedného za uvoľnenie šarže.
B. PODMIENKY REGISTRÁCIE
• PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA TÝKAJÚCE SA DODÁVKY A POUŽITIA, KTORÉ SA VZŤAHUJÚ NA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis s obmedzením predpisovania (pozri Prílohu I: Súhrn charakteristických vlastností lieku, časť 4.2).
• PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA S OHĽADOM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVANIE LIEKU
Neaplikovateľné.
• ĎALŠIE PODMIENKY
Systém dohľadu nad liekmi
Držiteľ rozhodnutia o registrácii (Marketing Authorisation Holder, MAH) musí zabezpečiť zavedenie a fungovanie systému dohľadu nad liekmi, ako je uvedené vo verzii 05 poskytnutej v Module 1.8.1 žiadosti o rozhodnutie o registrácii, pred uvedením lieku do obehu a počas jeho predaja.
Plán riadenia rizík
MAH sa zaväzuje vykonať štúdie a ďalšie aktivity týkajúce sa dohľadu nad liekmi, ktoré sú podrobne uvedené v pláne dohľadu nad liekmi, ako je odsúhlasené vo verzii 01 plánu riadenia rizík (Risk Management Plan, RMP) poskytnutej v Module 1.8.2 žiadosti o rozhodnutie o registrácii a akékoľvek následné aktualizácie RMP odsúhlasené CHMP.
V súlade so smernicou CHMP pre systémy riadenia rizík pre lieky na humánne použitie má byť
aktualizovaný RMP predkladaný v rovnakom čase ako ďalšia periodicky aktualizovaná správa o bezpečnosti (Periodic Safety Update Report, PSUR).
Okrem toho sa má aktualizovaný RMP predkladať:
1. Pri obdržaní novej informácie, ktorá môže mať vplyv na súčasné bezpečnostné špecifikácie, plán dohľadu nad liekmi alebo aktivity pre minimalizáciu rizika.
2. Do 60 dní od dosiahnutia dôležitého (dohľad nad liekmi alebo minimalizácia rizika) míľnika.
3. Na žiadosť EMEA.
PRÍLOHA III
OZNAČENIE OBALU A PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
A. OZNAČENIE OBALU
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE
VONKAJŠÍ OBAL
1 x 1 mg injekčná liekovka
5 x 1 mg injekčná liekovka
1. NÁZOV LIEKU
HYCAMTIN 1 mg prášok na koncentrát na infúzny roztok
topotekán
2. LIEČIVO
Celkový obsah liečiva v injekčnej liekovke poskytuje 1 mg na ml liečiva, ak sa rekonštituuje podľa
odporúčaní (pozri písomnú informáciu pre používateľov).
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
kyselina vínna (E334), manitol (E421), kyselina chlorovodíková (E507), hydroxid sodný.
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
1 x 1 mg
5 x 1 mg
5. SPÔSOB A CESTA PODANIA
Na intravenózne použitie. Pred použitím rekonštituujte.
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, AK JE TO POTREBNÉ
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
Uchovávajte injekčnú liekovku vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
VAROVANIE: Cytotoxické látky, zvláštne pokyny na zaobchádzanie (pozri Písomná informácia pre
používateľov, časť 6). Všetky pomôcky použité pri aplikácii alebo čistení, vrátane rukavíc, sa musia uložiť do vysoko-rizikových, odpadových vriec určených na spálenie pri vysokej teplote. Tekutý odpad sa musí spláchnuť veľkým množstvom vody.
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
SmithKline Beecham plc, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Veľká Británia.
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/96/027/005 1 x 1 mg injekčná liekovka
EU/1/96/027/004 5 x 1 mg injekčné liekovky
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
Zdôvodnenie neuvádzať informáciu v Braillovom písme sa akceptuje
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA MALOM VNÚTORNOM OBALE
INJEKČNÁ LIEKOVKA
1. NÁZOV LIEKU A CESTA PODANIA
HYCAMTIN 1 mg prášok na koncentrát na infúzny roztok
topotekán
Intravenózne použitie
2. SPÔSOB PODÁVANIA
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže
5. OBSAH V HMOTNOSTNÝCH, OBJEMOVÝCH ALEBO V KUSOVÝCH JEDNOTKÁCH
1 mg injekčná liekovka
6. INÉ
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE
VONKAJŠÍ OBAL
1 x 4 mg injekčná liekovka
5 x 4 mg injekčná liekovka
1. NÁZOV LIEKU
HYCAMTIN 4 mg prášok na koncentrát na infúzny roztok
topotekán
2. LIEČIVO
Celkový obsah liečiva v injekčnej liekovke poskytuje 1 mg na ml liečiva, ak sa rekonštituuje podľa
odporúčaní (pozri písomnú informáciu pre používateľov).
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
kyselina vínna (E334), manitol (E421), kyselina chlorovodíková (E507), hydroxid sodný.
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
1 x 4 mg
5 x 4 mg
5. SPÔSOB A CESTA PODANIA
Na intravenózne použitie. Pred použitím rekonštituujte.
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, AK JE TO POTREBNÉ
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
Uchovávajte injekčnú liekovku vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
VAROVANIE: Cytotoxické látky, zvláštne pokyny na zaobchádzanie (pozri Písomná informácia pre
používateľov, časť 6). Všetky pomôcky použité pri aplikácii alebo čistení, vrátane rukavíc, sa musia uložiť do vysoko-rizikových, odpadových vriec určených na spálenie pri vysokej teplote. Tekutý odpad sa musí spláchnuť veľkým množstvom vody.
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
SmithKline Beecham plc, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Veľká Británia.
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/96/027/003 1 x 4 mg injekčná liekovka
EU/1/96/027/001 5 x 4 mg injekčné liekovky
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
Zdôvodnenie neuvádzať informáciu v Braillovom písme sa akceptuje
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA MALOM VNÚTORNOM OBALE
INJEKČNÁ LIEKOVKA
1. NÁZOV LIEKU A CESTA PODANIA
HYCAMTIN 4 mg prášok na koncentrát na infúzny roztok
topotekán
Intravenózne použitie
2. SPÔSOB PODÁVANIA
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže
5. OBSAH V HMOTNOSTNÝCH, OBJEMOVÝCH ALEBO V KUSOVÝCH JEDNOTKÁCH
4 mg injekčná liekovka
6. INÉ
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE
ŠKATUĽA
1. NÁZOV LIEKU
HYCAMTIN 0,25 mg tvrdé kapsuly
topotekán
2. LIEČIVO
Každá kapsula obsahuje topotekánchlorid, čo zodpovedá 0,25 mg topotekánu.
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
10 kapsúl
5. SPÔSOB A CESTA PODANIA
Vnútorné použitie.
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, AK JE TO POTREBNÉ
Kapsuly HYCAMTINu sa nemajú lámať alebo drviť.
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
Uchovávajte v chladničke pri teplote (2 ºC - 8 ºC).
Uchovávajte blister v škatuli na ochranu pred svetlom. Neuchovávajte v mrazničke.
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
UPOZORNENIE: Cytotoxická látka, osobitné pokyny na zaobchádzanie (pozri Písomná informácia
pre používateľov)
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
SmithKline Beecham plc, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Veľká Británia.
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/0/00/000/000
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
hycamtin 0,25 mg
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA BLISTROCH ALEBO STRIPOCH
BLISTRE
1. NÁZOV LIEKU
HYCAMTIN 0,25 mg tvrdé kapsuly
topotekán
2. NÁZOV DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
SmithKline Beecham plc
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže
5. INÉ
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE
ŠKATUĽA
1. NÁZOV LIEKU
HYCAMTIN 1 mg tvrdé kapsuly
topotekán
2. LIEČIVO
Každá kapsula obsahuje topotekánchlorid, čo zodpovedá 1 mg topotekánu.
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
10 kapsúl
5. SPÔSOB A CESTA PODANIA
Vnútorné použitie.
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, AK JE TO POTREBNÉ
Kapsuly HYCAMTINu sa nemajú lámať alebo drviť.
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
Uchovávajte v chladničke pri teplote (2 ºC - 8 ºC).
Uchovávajte blister v škatuli na ochranu pred svetlom. Neuchovávajte v mrazničke.
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
UPOZORNENIE: Cytotoxická látka, osobitné pokyny na zaobchádzanie (pozri Písomná informácia
pre používateľov)
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
SmithKline Beecham plc, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Veľká Británia.
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/0/00/000/000
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
hycamtin 1 mg
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA BLISTROCH ALEBO STRIPOCH
BLISTRE
1. NÁZOV LIEKU
HYCAMTIN 1 mg tvrdé kapsuly
topotekán
2. NÁZOV DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
SmithKline Beecham plc
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže
5. INÉ
B. PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
HYCAMTIN 1 mg prášok na koncentrát na infúzny roztok
Topotekán
HYCAMTIN 4 mg prášok na koncentrát na infúzny roztok
Topotekán
Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete používať Váš liek.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi.
V tejto písomnej informácii pre používateľov:
1. Čo je HYCAMTIN a na čo sa používa
2. Skôr ako Vám podajú HYCAMTIN
3. Ako používať HYCAMTIN
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať HYCAMTIN
6. Ďalšie informácie
1. ČO JE HYCAMTIN A NA ČO SA POUŽÍVA
HYCAMTIN pomáha ničiť nádory. V nemocnici Vám lekár alebo zdravotná sestra podá tento liek formou infúzie do žily.
HYCAMTIN sa používa sa na liečbu:
- nádorov vaječníka alebo malobunkových nádorov pľúc, ktoré sa vrátili po chemoterapii
- pokročilého nádoru krčka maternice, ak liečba chirurgickým zákrokom alebo rádioterapiou nie je možná. Pri liečbe nádoru krčka maternice sa HYCAMTIN kombinuje s ďalším liečivom nazývaným cisplatina.
Váš lekár rozhodne spolu s Vami, či je liečba HYCAMTINOM lepšia ako ďalšia liečba Vašou úvodnou chemoterapiou.
2. SKÔR AKO VÁM PODAJÚ HYCAMTIN Nesmiete dostať HYCAMTIN
- keď ste alergický (precitlivený) na topotekán alebo niektorú z ďalších zložiek HYCAMTINU.
- keď dojčíte.
- keď máte príliš nízky počet krviniek. Váš lekár Vás o tom bude informovať na základe výsledkov Vášho posledného krvného testu.
→ Ak sa Vás niektoré z vyššie uvedeného týka, povedzte to svojmu lekárovi.
Buďte zvlášť opatrný pri HYCAMTINE
Skôr ako Vám podajú tento liek, Váš lekár musí vedieť:
- keď máte akékoľvek problémy s obličkami alebo pečeňou. Je možné, že Vašu dávku
HYCAMTINU bude potrebné upraviť.
- keď ste tehotná alebo plánujete otehotnieť.
- keď plánujete splodiť dieťa.
HYCAMTIN môže poškodiť dieťa počaté pred, počas alebo krátko po liečbe. Musíte používať
účinný spôsob antikoncepcie. Poraďte sa so svojím lekárom.
→ Ak sa Vás niektoré z vyššie uvedeného týka, povedzte to svojmu lekárovi.
Používanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, oznámte to svojmu lekárovi. Zahŕňa to akékoľvek rastlinné prípravky alebo lieky, ktoré ste si kúpili bez lekárskeho predpisu.
Ak počas liečby HYCAMTINOM začnete užívať akékoľvek iné lieky, nezabudnite to oznámiť svojmu lekárovi.
Používanie HYCAMTINU s jedlom a nápojmi
Interakcia medzi HYCAMTINOM a alkoholom nie je známa. Mali by ste sa však poradiť s Vaším lekárom, či je pitie alkoholu pre Vás vhodné.
Tehotenstvo a dojčenie
HYCAMTIN sa neodporúča pre tehotné ženy. Môže poškodiť dieťa, ak bolo počaté pred, počas alebo krátko po liečbe. Odporúča sa, aby ste sa so svojím lekárom porozprávali o účinnom spôsobe antikoncepcie. Nesnažte sa otehotnieť/splodiť dieťa, kým Vám Váš lekár nepovie, že je to bezpečné.
Muži, ktorí chcú splodiť dieťa, sa so svojím lekárom musia poradiť o plánovaní rodičovstva alebo o liečbe. Ak počas liečby dôjde k otehotneniu, okamžite to povedzte svojmu lekárovi.
Ak sa liečite HYCAMTINOM, nedojčite. Nezačnite znovu dojčiť, pokiaľ Vám lekár nepovie, že je to bezpečné.
Vedenie vozidla a obsluha strojov
Po použití HYCAMTINU sa ľudia môžu cítiť unavení.
Ak sa cítite unavený alebo slabý, neveďte vozidlo a neobsluhujte stroje.
3. AKO POUŽÍVAŤ HYCAMTIN
Dávku HYCAMTINU, ktorú Vám budú podávať, vypočíta Váš lekár na základe:
• veľkosti Vášho tela (telesný povrch meraný v štvorcových metroch)
• výsledkov krvných testov vykonaných pred liečbou
• liečeného ochorenia.
Zvyčajná dávka
• pri nádore vaječníka a malobunkovom nádore pľúc: 1,5 mg na štvorcový meter telesného povrchu denne.
• pri nádore krčka maternice: 0,75 mg na štvorcový meter telesného povrchu denne.
Pri liečbe nádoru krčka maternice sa HYCAMTIN kombinuje s ďalším liečivom nazývaným cisplatina. Váš lekár Vám odporučí správnu dávku cisplatiny.
Ako sa HYCAMTIN podáva
Lekár alebo zdravotná sestra Vám podá vhodnú dávku HYCAMTINU formou infúzie. Zvyčajne sa podáva infúziou do žily hornej končatiny trvajúcou viac ako 30 minút.
• Na liečbu nádoru vaječníka a malobunkového nádoru pľúc Vám budú podávať infúziu jedenkrát denne počas 5 dní.
• Na liečbu nádoru krčka maternice Vám budú podávať infúziu jedenkrát denne počas 3 dní. Pri všetkých druhoch nádorov sa tieto schémy liečby za normálnych okolností budú opakovať každé tri týždne.
Liečba sa môže meniť, a to v závislosti od výsledkov Vašich pravidelných krvných testov.
Ukončenie liečby
O ukončení liečby rozhodne Váš lekár.
4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY
Tak ako všetky lieky, HYCAMTIN môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.
Závažné vedľajšie účinky: informujte o nich svojho lekára
Tieto veľmi časté vedľajšie účinky môžu postihnúť viac ako 1 z 10 ľudí liečených HYCAMTINOM.
• Príznaky infekcie. HYCAMTIN môže znížiť počet bielych krviniek a znížiť Vašu odolnosť
voči infekcii. Toto môže dokonca ohrozovať život. Príznaky zahŕňajú:
- horúčku
- závažné zhoršenie Vášho celkového stavu
- lokálne príznaky ako sú bolesť v hrdle alebo problémy s močením (napríklad pocit pálenia pri močení, čo môže byť infekcia močových ciest)
• v ojedinelých prípadoch môžu byť silná bolesť brucha, horúčka a prípadne aj hnačka (zriedkavo s krvou) príznakmi zápalu čriev (kolitídy).
→ Ak sa u Vás prejaví niektorý z týchto príznakov, okamžite to povedzte svojmu lekárovi, pretože môžete potrebovať hospitalizáciu. Urobí Vám krvný test, ktorým preverí možné zníženie počtu bielych krviniek.
Veľmi časté vedľajšie účinky
Tieto môžu postihnúť viac ako 1 z 10 ľudí liečených HYCAMTINOM
• Pocit celkovej slabosti a únavy (prechodná anémia). V niektorých prípadoch môžete potrebovať
transfúziu krvi.
• Neobvyklá tvorba modrín alebo krvácanie, ktoré sú spôsobené znížením počtu krvných buniek zodpovedných za zrážanie krvi. Toto môže viesť k závažnému krvácaniu po relatívne malých zraneniach ako je malé porezanie. Zriedkavo to môže viesť k závažnejšiemu krvácaniu (hemorágia). Poraďte sa so svojím lekárom o tom, ako minimalizovať riziko krvácania.
• Chudnutie a nechutenstvo (anorexia); unavenosť; slabosť; pocit „nezdravia“.
• Pocit na vracanie (nauzea), vracanie (dávenie); hnačka; bolesť žalúdka; zápcha
• Zápal ústnej dutiny, jazyka alebo ďasien a vredy v ústnej dutine, na jazyku alebo na ďasnách
• Vysoká telesná teplota (horúčka)
• Vypadávanie vlasov.
→ Ak sa niektorý z vyššie uvedených príznakov stane nepríjemným, povedzte to lekárovi.
Časté vedľajšie účinky
Tieto môžu postihnúť až 1 z 10 ľudí liečených HYCAMTINOM
• Alergické reakcie alebo reakcie z precitlivenosti (zahŕňajúce kožnú vyrážku),
• Zožltnutie kože
• Pocit svrbenia
• Bolesť svalov
→ Ak sa niektorý z vyššie uvedených príznakov stane nepríjemným, povedzte to lekárovi.
Zriedkavé vedľajšie účinky
Tieto môžu postihnúť až 1 z 1 000 ľudí liečených HYCAMTINOM
• Ťažké alergické alebo anafylaktické reakcie
• Opuch spôsobený nahromadením tekutiny (angioedém)
• Mierna bolesť a zápal v mieste vpichu
• Svrbiaca vyrážka (alebo žihľavka).
→ Ak sa niektorý z vyššie uvedených príznakov stane nepríjemným, povedzte to lekárovi.
Ak sa liečite na nádor krčka maternice, môžu sa u Vás prejaviť vedľajšie účinky ďalšieho lieku (cisplatiny), ktorý Vám budú podávať spolu s HYCAMTINOM. Takéto vedľajšie účinky sú popísané v písomnej informácii pre používateľov pre cisplatinu.
Ak spozorujete akékoľvek iné vedľajšie účinky, dokonca aj také, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov,
→ povedzte to svojmu lekárovi.
5. AKO UCHOVÁVAŤ HYCAMTIN
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
Nepoužívajte HYCAMTIN po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na papierovej skladačke. Uchovávajte vo vnútornom a vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
6. ĎALŠIE INFORMÁCIE
Čo HYCAMTIN obsahuje
- Liečivo je topotekánchlorid. Každá injekčná liekovka obsahuje 1 mg alebo 4 mg topotekánu.
- Ďalšie zložky sú: kyselina vínna (E334), manitol (E421), kyselina chlorovodíková (E507) a hydroxid sodný.
Ako vyzerá HYCAMTIN a obsah balenia
HYCAMTIN sa dodáva ako prášok na koncentrát na intravenózny infúzny roztok.
Je dostupný v baleniach, ktoré obsahujú buď 1 alebo 5 injekčných liekoviek; každá injekčná liekovka obsahuje 1 mg alebo 4 mg topotekánu.
Pred infúziou je potrebné prášok rekonštituovať a nariediť.
Prášok v injekčnej liekovke poskytuje 1 mg na ml liečiva, ak sa rekonštituuje podľa odporúčaní.
Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca
Držiteľ rozhodnutia o registrácii: SmithKline Beecham plc, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Veľká Británia.
Výrobca: GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A, Strada Provinciale Asolana 90, 43056 San
Polo di Torrile, Parma, Taliansko. ALEBO
SmithKline Beecham Pharmaceuticals, Magpie Wood, Manor Royal, Crawley, Sussex RH10 2QJ, Veľká Británia.
Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii:
België/Belgique/Belgien
GlaxoSmithKline s.a./n.v. Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
Luxembourg/Luxemburg
GlaxoSmithKline s.a./n.v. Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
България
ГлаксоСмитКлайн ЕООД
Teл.: + 359 2 953 10 34
Magyarország
GlaxoSmithKline Kft. Tel.: + 36 1 225 5300
Česká republika
GlaxoSmithKline s.r.o. Tel: + 420 222 001 111 gsk.czmail@gsk.com
Malta
GlaxoSmithKline Malta
Tel: + 356 21 238131
Danmark
GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 info@glaxosmithkline.dk
Nederland
GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 6938100 nlinfo@gsk.com
Deutschland
GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG Tel.: + 49 (0)89 36044 8701 produkt.info@gsk.com
Norge
GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 firmapost@gsk.no
Eesti
GlaxoSmithKline Eesti OÜ Tel: + 372 6676 900
Estonia@gsk.com
Österreich
GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 at.info@gsk.com
Ελλάδα
GlaxoSmithKline A.E.B.E.
Τηλ: + 30 210 68 82 100
Polska
GSK Commercial Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 576 9000
España
GlaxoSmithKline, S.A. Tel: + 34 902 202 700 es-ci@gsk.com
Portugal
Beecham Portuguesa, Produtos Farmacêuticos e Químicos, Lda Te: + 351 21 412 95 00
FI.PT@gsk.com
France
Laboratoire GlaxoSmithKline Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44 diam@gsk.com
România
GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L. Tel: + 4021 3028 208
Ireland
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: + 353 (0)1 4955000
Slovenija
GlaxoSmithKline d.o.o. Tel: + 386 (0)1 280 25 00 medical.x.si@gsk.com
Ísland GlaxoSmithKline ehf. Sími: + 354 530 3700
Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o. Tel: + 421 (0)2 49 10 33 11 recepcia.sk@gsk.com
Italia
GlaxoSmithKline S.p.A. Tel: + 39 (0)45 9218 111
Suomi/Finland
GlaxoSmithKline Oy
Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30
Finland.tuoteinfo@gsk.com
Κύπρος
GlaxoSmithKline Cyprus Ltd
Τηλ: + 357 22 89 95 01
Sverige
GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0) 8 638 93 00 info.produkt@gsk.com
Latvija
GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 7312687
lv-epasts@gsk.com
United Kingdom
GlaxoSmithKline UK Tel: +44 (0) 800 22144 customercontactuk@gsk.com
Lietuva
GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: + 370 5 264 90 00 info.lt@gsk.com
Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
INFORMÁCIE URČENÉ LEN PRE LEKÁROV A ZDRAVOTNÍCKYCH PRACOVNÍKOV POKYNY NA REKONŠTITÚCIU, UCHOVÁVANIE A LIKVIDÁCIU HYCAMTINU Rekonštitúcia
HYCAMTIN 1 mg prášok na koncentrát na infúzny roztok sa má rekonštituovať pridaním 1,1 ml
vody na injekciu, aby sa poskytol 1 mg na ml topotekánu. HYCAMTIN 4 mg prášok na koncentrát na infúzny roztok sa má rekonštituovať pridaním 4 ml vody na injekciu, aby sa poskytol 1 mg na ml topotekánu. Je potrebné ďalšie nariedenie. Na dosiahnutie výslednej koncentrácie medzi 25 a
50 mikrogram/1 ml sa má príslušný objem rekonštituovaného roztoku nariediť buď s intravenóznou infúziou 0,9% w/v chloridu sodného, alebo s intravenóznou infúziou 5% w/v glukózy.
Uchovávanie pripraveného roztoku
Liek sa má použiť ihneď po príprave na infúziu. Pokiaľ sa rekonštitúcia a nariedenie realizuje v prísne aseptickom prostredí (t. j. v laminárnom boxe), infúzia HYCAMTINU sa môže ukončiť do 12 hodín, ak sa uchováva pri izbovej teplote (alebo do 24 hodín, ak sa uchováva pri teplote 2 až 8 °C).
Zaobchádzanie a likvidácia
Musia sa dodržiavať bežné postupy pre zaobchádzanie s protirakovinovými liekmi a ich likvidáciu, predovšetkým:
- Rekonštitúciu lieku musí robiť len školený personál.
- Gravidné ženy nesmú pracovať s týmto liekom.
- Personál manipulujúci s týmto liekom počas rekonštitúcie musí používať ochranný odev,
- vrátane masky, ochranných okuliarov a rukavíc.
- Všetky pomôcky použité pri aplikácii alebo čistení, vrátane rukavíc, sa musia uložiť do vysoko- rizikových, odpadových vriec určených na spálenie pri vysokej teplote.
- Tekutý odpad sa musí spláchnuť veľkým množstvom vody.
- Pri náhodnom kontakte s kožou alebo očami sa postihnuté miesto musí okamžite a dôkladne opláchnuť veľkým množstvom vody.
PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
HYCAMTIN 0,25 mg tvrdé kapsuly
Topotekán
HYCAMTIN 1 mg tvrdé kapsuly
Topotekán
Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš liek.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.
- Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
V tejto písomnej informácii pre používateľov:
1. Čo je HYCAMTIN a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete HYCAMTIN
3. Ako užívať HYCAMTIN
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať HYCAMTIN
6. Ďalšie informácie
1. ČO JE HYCAMTIN A NA ČO SA POUŽÍVA
HYCAMTIN pomáha ničiť nádory.
HYCAMTIN sa používa sa na liečbu:
- malobunkového nádoru pľúc, ktorý sa vrátil po chemoterapii.
Váš lekár rozhodne spolu s Vami, či je liečba HYCAMTINom lepšia ako ďalšia liečba Vašou úvodnou chemoterapiou.
2. SKÔR AKO UŽIJETE HYCAMTIN Neužívajte HYCAMTIN
- keď ste alergický (precitlivený) na topotekán alebo niektorú z ďalších zložiek HYCAMTINu.
- keď dojčíte.
- keď máte príliš nízky počet krviniek. Váš lekár Vás o tom bude informovať na základe výsledkov Vášho posledného krvného testu.
→ Ak sa Vás niektoré z vyššie uvedeného týka, povedzte to svojmu lekárovi.
Buďte zvlášť opatrný pri užívaní HYCAMTINu
Skôr ako užijete tento liek, Váš lekár musí vedieť:
- keď máte akékoľvek problémy s obličkami alebo pečeňou. Je možné, že Vašu dávku
HYCAMTINu bude potrebné upraviť.
- keď ste tehotná alebo plánujete otehotnieť.
- keď plánujete splodiť dieťa.
HYCAMTIN môže poškodiť dieťa počaté pred, počas alebo krátko po liečbe. Musíte používať
účinný spôsob antikoncepcie. Poraďte sa so svojím lekárom.
→ Ak sa Vás niektoré z vyššie uvedeného týka, povedzte to svojmu lekárovi.
Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, oznámte to svojmu lekárovi. Zahŕňa to akékoľvek rastlinné prípravky alebo lieky, ktoré ste si kúpili bez lekárskeho predpisu.
Ak dostávate aj liečbu cyklosporínom A, môžete byť vystavený zvýšenému riziku vzniku vedľajších účinkov. Počas užívania týchto dvoch liekov budete pod prísnym lekárskym dohľadom.
Ak počas liečby HYCAMTINom začnete užívať akékoľvek iné lieky, nezabudnite to oznámiť svojmu lekárovi.
Užívanie HYCAMTINu s jedlom a nápojmi
Vzájomné pôsobenie HYCAMTINu a alkoholu nie je známe. Je však potrebné, aby ste sa so svojím lekárom poradili, či je pitie alkoholu pre Vás vhodné.
Kapsuly HYCAMTINu sa môžu užívať s jedlom alebo bez jedla.
Kapsula (kapsuly) sa musí (musia) prehltnúť vcelku a nesmie (nesmú) sa žuvať, drviť alebo deliť.
Tehotenstvo a dojčenie
HYCAMTIN sa neodporúča pre tehotné ženy. Môže poškodiť dieťa, ak bolo počaté pred, počas alebo krátko po liečbe. Odporúča sa, aby ste sa so svojím lekárom porozprávali o účinnom spôsobe antikoncepcie. Nesnažte sa otehotnieť/splodiť dieťa, kým Vám Váš lekár nepovie, že je to bezpečné.
Muži, ktorí chcú splodiť dieťa, sa so svojím lekárom musia poradiť o plánovaní rodičovstva alebo o liečbe. Ak počas liečby dôjde k otehotneniu, okamžite to povedzte svojmu lekárovi.
Ak sa liečite HYCAMTINOM, nedojčite. Nezačnite znovu dojčiť, pokiaľ Vám lekár nepovie, že je to bezpečné.
Vedenie vozidla a obsluha strojov
Po použití HYCAMTINu sa ľudia môžu cítiť unavení.
Ak sa cítite unavený alebo slabý, neveďte vozidlo a neobsluhujte stroje.
3. AKO UŽÍVAŤ HYCAMTIN
Vždy užívajte HYCAMTIN presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, vždy si to overte u svojho lekára alebo lekárnika.
Dávku (a počet kapsúl) HYCAMTINu, ktorú budete užívať, vypočíta Váš lekár na základe:
− veľkosti Vášho tela (telesný povrch meraný v štvorcových metroch)
− výsledkov krvných testov vykonaných pred liečbou
− liečeného ochorenia.
Predpísaný počet kapsúl sa má prehltnúť vcelku, jedenkrát denne počas 5 dní.
Kapsuly HYCAMTINu sa nesmú otvárať alebo drviť. Ak sú kapsuly prepichnuté alebo ak vyteká ich obsah, ihneď si dôkladne umyte ruky mydlom a vodou. Ak sa Vám liek dostane do očí, ihneď si ich vymyte miernym prúdom vody počas aspoň 15 minút. Ak sa Vám liek dostane do oka alebo ak
u Vás vznikne kožná reakcia, obráťte sa na svojho lekára/poskytovateľa zdravotníckej starostlivosti.
Ak užijete viac HYCAMTINu ako máte
Ak užijete príliš veľa tabliet alebo ak tento liek náhodne užije dieťa, ihneď sa poraďte s lekárom alebo lekárnikom.
Ak zabudnete užiť HYCAMTIN
Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku. Ďalšiu dávku užite v pôvodne naplánovanom čase.
4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY
Tak ako všetky lieky, HYCAMTIN môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.
Závažné vedľajšie účinky: informujte o nich svojho lekára
Tieto veľmi časté vedľajšie účinky môžu postihnúť viac ako 1 z 10 ľudí liečených HYCAMTINom.
• Príznaky infekcie. HYCAMTIN môže znížiť počet bielych krviniek a znížiť Vašu odolnosť
voči infekcii. Toto môže dokonca ohrozovať život. Príznaky zahŕňajú:
- horúčku
- závažné zhoršenie Vášho celkového stavu
- lokálne príznaky ako sú bolesť v hrdle alebo problémy s močením (napríklad pocit pálenia pri močení, čo môže byť infekcia močových ciest).
• Hnačka. Tento vedľajší účinok môže byť závažný. Ak máte viac ako 3 epizódy hnačky denne, ihneď kontaktujte svojho lekára.
• V ojedinelých prípadoch môžu byť silná bolesť brucha, horúčka a prípadne aj hnačka
(zriedkavo s krvou) príznakmi zápalu čriev (kolitídy).
→ Ak sa u Vás prejaví niektorý z týchto príznakov, okamžite to povedzte svojmu lekárovi, pretože môžete potrebovať hospitalizáciu. Urobí Vám krvný test, ktorým preverí možné zníženie počtu bielych krviniek.
Veľmi časté vedľajšie účinky
Tieto môžu postihnúť viac ako 1 z 10 ľudí liečených HYCAMTINom
• Pocit celkovej slabosti a únavy (prechodná anémia). V niektorých prípadoch môžete potrebovať
transfúziu krvi.
• Neobvyklá tvorba modrín alebo krvácanie, ktoré sú spôsobené znížením počtu krvných buniek zodpovedných za zrážanie krvi. Toto môže viesť k závažnému krvácaniu po relatívne malých zraneniach ako je malé porezanie. Zriedkavo to môže viesť k závažnejšiemu krvácaniu (hemorágia). Poraďte sa so svojím lekárom o tom, ako minimalizovať riziko krvácania.
• Chudnutie a nechutenstvo (anorexia); únava; slabosť; pocit „nezdravia“.
• Napínanie na vracanie (nauzea), vracanie (dávenie); bolesť žalúdka; zápcha.
• Zápal ústnej dutiny, jazyka alebo ďasien a vredy v ústnej dutine, na jazyku alebo na ďasnách.
• Vysoká telesná teplota (horúčka).
• Vypadávanie vlasov.
→ Ak sa niektorý z vyššie uvedených príznakov stane nepríjemným, povedzte to lekárovi.
Časté vedľajšie účinky
Tieto môžu postihnúť až 1 z 10 ľudí liečených HYCAMTINom
• Alergické reakcie alebo reakcie z precitlivenosti (zahŕňajúce kožnú vyrážku).
• Zožltnutie kože.
• Pocit svrbenia.
• Bolesť svalov.
→ Ak sa niektorý z vyššie uvedených príznakov stane nepríjemným, povedzte to lekárovi.
Zriedkavé vedľajšie účinky
Tieto môžu postihnúť až 1 z 1 000 ľudí liečených HYCAMTINom
• Ťažké alergické alebo anafylaktické reakcie.
• Opuch spôsobený nahromadením tekutiny (angioedém).
• Svrbiaca vyrážka (alebo žihľavka).
→ Ak sa niektorý z vyššie uvedených príznakov stane nepríjemným, povedzte to lekárovi.
Ak spozorujete akékoľvek iné vedľajšie účinky, dokonca aj také, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov,
→ povedzte to svojmu lekárovi.
5. AKO UCHOVÁVAŤ HYCAMTIN
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
Nepoužívajte HYCAMTIN po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli. Uchovávajte v chladničke pri teplote (2 ºC - 8 ºC).
Uchovávajte blister v škatuli na ochranu pred svetlom. Neuchovávajte v mrazničke.
Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Informujte sa u svojho lekárnika ako zlikvidovať lieky, ktoré už nepotrebujete. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.
6. ĎALŠIE INFORMÁCIE
Čo HYCAMTIN obsahuje
- Liečivo je topotekán. Každá kapsula obsahuje topotekánchlorid, čo zodpovedá 0,25 mg alebo
1 mg topotekánu.
- Ďalšie zložky sú: Hydrogenovaný rastlinný olej, glycerolmonostearát, želatína, oxid titaničitý (E171) a iba 1 mg kapsuly obsahujú aj červený oxid železitý (E172). Kapsuly sú označené čiernym atramentom, ktorý obsahuje čierny oxid železitý (E172), šelak, bezvodý etanol, propylénglykol, 2-butanol, butanol, koncentrovaný roztok amoniaku a hydroxid draselný.
- Tento liek obsahuje malé množstvo etanolu (alkoholu), menej ako 100 mg v jednej dávke.
Ako vyzerá HYCAMTIN a obsah balenia
HYCAMTIN 0,25 mg kapsuly sú biele až žltkastobiele a s označením „HYCAMTIN“ a „0,25 mg“. HYCAMTIN 1 mg kapsuly sú ružové a s označením „HYCAMTIN“ a „1 mg“.
HYCAMTIN je dostupný v baleniach s 10 kapsulami, ktoré obsahujú 0,25 mg alebo 1 mg topotekánu.
Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca
Držiteľ rozhodnutia o registrácii: SmithKline Beecham plc, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Veľká Británia.
Výrobca: GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A, Strada Provinciale Asolana 90, 43056 San Polo di
Torrile, Parma, Taliansko.
Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii.
België/Belgique/Belgien
GlaxoSmithKline s.a./n.v. Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
Luxembourg/Luxemburg
GlaxoSmithKline s.a./n.v. Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
България
ГлаксоСмитКлайн ЕООД
Teл.: + 359 2 953 10 34
Magyarország
GlaxoSmithKline Kft. Tel.: + 36 1 225 5300
Česká republika
GlaxoSmithKline s.r.o. Tel: + 420 222 001 111 gsk.czmail@gsk.com
Malta
GlaxoSmithKline Malta
Tel: + 356 21 238131
Danmark
GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 info@glaxosmithkline.dk
Nederland
GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 6938100 nlinfo@gsk.com
Deutschland
GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG Tel.: + 49 (0)89 36044 8701 produkt.info@gsk.com
Norge
GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 firmapost@gsk.no
Eesti
GlaxoSmithKline Eesti OÜ Tel: + 372 6676 900
Estonia@gsk.com
Österreich
GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 at.info@gsk.com
Ελλάδα
GlaxoSmithKline A.E.B.E.
Τηλ: + 30 210 68 82 100
Polska
GSK Commercial Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 576 9000
España
GlaxoSmithKline, S.A. Tel: + 34 902 202 700 es-ci@gsk.com
Portugal
Beecham Portuguesa, Produtos Farmacêuticos e Químicos, Lda Te: + 351 21 412 95 00
FI.PT@gsk.com
France
Laboratoire GlaxoSmithKline Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44 diam@gsk.com
România
GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L. Tel: + 4021 3028 208
Ireland
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: + 353 (0)1 4955000
Slovenija
GlaxoSmithKline d.o.o. Tel: + 386 (0)1 280 25 00 medical.x.si@gsk.com
Ísland GlaxoSmithKline ehf. Simi: + 354 530 3700
Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o. Tel: + 421 (0)2 48 26 11 11 recepcia.sk@gsk.com
Italia
GlaxoSmithKline S.p.A. Tel: + 39 (0)45 9218 111
Suomi/Finland
GlaxoSmithKline Oy
Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30
Finland.tuoteinfo@gsk.com
Κύπρος
GlaxoSmithKline Cyprus Ltd
Τηλ: + 357 22 89 95 01
Sverige
GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0) 8 638 93 00 info.produkt@gsk.com
Latvija
GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 67312687
lv-epasts@gsk.com
United Kingdom
GlaxoSmithKline UK Tel: +44 (0) 800 221441 customercontactuk@gsk.com
Lietuva
GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: + 370 5 264 90 00 info.lt@gsk.com
Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/.