lov bez liečby.

Dĺžka liečby
Liečebné cykly sa môžu opakovať každé 3-4 týždne. Dĺžka liečby a/alebo intervaly závisia od terapeutickej indikácie, schémy kombinovanej liečby, celkového zdravotného stavu pacienta, laboratórnych parametrov, ako aj normalizácie krvného obrazu.

Špeciálne odporúčania pre dávkovanie:

Deti a mladiství
Na základe osvedčených liečebných plánov sa u detí a mladistvých majú používať podobné dávkovania ako dávkovania odporúčané pre dospelých.

Staršie osoby alebo oslabení pacienti
Vo všeobecnosti musí byť výber dávky u starších pacientov zvolený s veľkou opatrnosťou a musí zohľadňovať častejší výskyt zníženej funkcie pečene, obličiek alebo srdca a sprievodné ochorenie alebo liečbu inými liekmi.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek
Použitie ifosfamidu je kontraindikované u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Z tohto dôvodu nie sú k dispozícii (stanovené) žiadne odporúčania pre dávkovanie pre túto skupinu pacientov; dávkovanie však má byť znížené, pretože ifosfamid a jeho metabolity sú vylučované predovšetkým obličkami.

Pacienti s poruchou funkcie pečene
Ifosfamid je metabolizovaný mikrozomálnymi enzýmami v pečeni. Vzhľadom k tomu, že sa nevykonali
žiadne štúdie u pacientov s poruchou funkcie pečene, nie sú dostupné žiadne odporúčania pre dávkovanie u týchto pacientov.

Odporúčania týkajúce sa úpravy dávky pre pacientov s myelosupresiou

Počet leukocytov/µl	Počet trombocytov/µl	Dávkovanie
> 4000	> 100 000	100% plánovanej dávky
4000 až 2500	100 000 až 50 000	50% plánovanej dávky
> 2500	> 50 000	odklad až do normalizácie alebo individuálne rozhodnutie

 
4.3 Kontraindikácie

Holoxan je kontraindikovaný u pacientov
· so známou precitlivenosťou na ifosfamid
· so závažnou poruchou funkcie kostnej drene (najmä u pacientov s predchádzajúcou terapiou cytostatikami alebo rádioterapiou)
· so zápalom močového mechúra (cystitídou)
· s poruchou funkcie obličiek a/alebo prekážkou odtoku moču
· s akútnymi infekciami
· počas gravidity a laktácie (pozri samostatnú časť 4.6. Používanie v gravidite a počas laktácie).

4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Poruchy krvi a lymfatického systému/Vyšetrenia
Krvný obraz sa musí pravidelne kontrolovať až do jeho normalizácie. U pacientov po predchádzajúcej liečbe chemoterapiou a/alebo rádioterapiou alebo u pacientov s poruchou funkcie obličiek sa musí očakávať závažná myelosupresia. Z tohto dôvodu sa odporúča dôkladné hematologické monitorovanie.
Počet bielych krviniek (WBC), počet krvných doštičiek (PT) a hodnoty hemoglobínu sa musia kontrolovať pred každým podaním a v prípade potreby v primeraných intervaloch každý deň. Pokiaľ to nebude absolútne nevyhnutné, ifosfamid sa nesmie podať pacientom s počtom WBC nižším ako 2500/µl. V prípade horúčky a/alebo leukopénie sa musia profylakticky podávať antibiotiká a/alebo antimykotiká.

Poruchy imunitného systému
Pacienti so zníženou imunitou (napr. v prípade diabetes mellitus alebo chronických porúch pečene alebo obličiek) musia byť dôkladne monitorovaní.

Psychické poruchy / Poruchy nervového systému
Pacienti s mozgovými metastázami a/alebo cerebrálnymi symptómami musia byť pravidelne monitorovaní. Riziko toxických účinkov ifosfamidu na CNS si vyžaduje starostlivé sledovanie pacienta. V prípade rozvoja encefalopatie sa musí liečba ifosfamidom prerušiť a nesmie sa znovu opakovať.

Rizikové faktory pre rozvoj encefalopatie sú porucha funkcie obličiek (kreatinín > 1,5 mg/dl), predchádzajúca liečba nefrotoxickými liečivami (napr. cisplatinou) a postrenálne obštrukcie (napr. tumory v oblasti panvy). Medzi ďalšie rizikové faktory encefalopatie patrí celkový zlý zdravotný stav, vyšší vek, nadmerné užívanie alkoholu v anamnéze, znížené hladiny albumínu alebo bikarbonátu v sére, acidóza a porucha funkcie pečene. Liečivá s účinkom na CNS (ako sú antiemetiká, trankvilizéry, anestetiká alebo antihistaminiká) sa majú v prípade encefalopatie spôsobenej ifosfamidom používať s opatrnosťou alebo, pokiaľ je to možné, majú sa vysadiť.

Poruchy srdca / Vyšetrenia
Zvláštnu pozornosť je treba venovať pacientom s už existujúcimi poruchami srdca. Je potrebná pravidelná kontrola elektrolytov. Okrem toho existujú dôkazy, že kardiotoxický účinok ifosfamidu môže byť zosilnený u pacientov, ktorí sa podrobili predchádzajúcej rádioterapii v oblasti srdca a/alebo podpornej liečbe antracyklínmi.

Gastrointestinálne poruchy
Aby sa znížilo riziko stomatitídy, treba venovať pozornosť dôkladnej ústnej hygiene.
Antiemetiká sa musia podávať včas, aby znížili frekvenciu a závažnosť nauzey a vracania.

Poruchy pečene a žlčových ciest
Použitie u pacientov, ktorí už pred zahájením liečby trpia poruchou funkcie pečene, sa má posúdiť individuálne.
Odporúča sa pozorné sledovanie týchto pacientov (pozri tiež špeciálne odporúčania pre dávkovanie). Užívanie alkoholu môže zvýšiť riziko rozvoja poruchy funkcie pečene.

Poruchy obličiek a močových ciest
Použitie u pacientov, ktorí už pred začatím liečby trpia poruchou funkcie obličiek, sa má posúdiť individuálne. Odporúča sa pozorné sledovanie týchto pacientov (pozri tiež špeciálne odporúčania pre dávkovanie).
Počas liečby sa musí pravidelne kontrolovať funkcia obličiek, stav moču ako aj močový sediment. Odporúča sa, aby sa analýza moču vykonala pred podaním každej dávky ifosfamidu. Pred začiatkom liečby je potrebné vylúčiť alebo odstrániť poruchy vylučovania v odvodných močových cestách, cystitídu ako aj infekcie a elektrolytovú nerovnováhu. Ak bude počas liečby ifosfamidom prítomná cystitída sprevádzaná výraznou hematúriou alebo mikrohematúriou, liečba sa musí prerušiť až dovtedy, kým sa nedosiahne normalizácia.
Počas liečby ifosfamidom sa musí zvláštna pozornosť venovať dostatočnej hydratácii, pravidelnému vyprázdňovaniu močového mechúra a použitiu mesny (pozri časť 4.2. Dávkovanie a spôsob podávania).
Hlavne v prípade dlhodobej liečby ifosfamidom je nevyhnutné zabezpečiť adekvátnu diurézu a pravidelne kontrolovať funkciu obličiek. Konkrétne to platí hlavne pre deti. Ak sa bude v liečbe ifosfamidom pokračovať v prípade začínajúcej nefropatie, musí sa očakávať riziko ireverzibilného poškodenia obličiek. Je potrebné dôkladne zvážiť pomer medzi prínosmi a rizikom liečby.
Predisponujúce faktory nefrotoxicity zahŕňajú veľké kumulatívne dávky ifosfamidu (hlavne u detí mladších ako 3 roky). Z tohto dôvodu sa pred začatím liečby ako aj počas nej a po jej skončení musí zhodnotiť a skontrolovať glomerulárna a tubulárna funkcia obličiek.
U pacientov po nefrektómii, u pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo u pacientov po predchádzajúcej liečbe nefrotoxickými liečivami (napr. cisplatinou) je potrebné postupovať s veľkou opatrnosťou. U týchto pacientov sú častejšie a intenzívnejšie prejavy myelotoxicity, nefrotoxicity a cerebrálnej toxicity.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov / Vrodené a genetické poruchy
Ifosfamid má mutagénny potenciál a genotoxický účinok. Muži, ktorí majú byť liečení ifosfamidom, musia byť pred zahájením liečby informovaný o možnosti konzervácie spermy a nesmú splodiť dieťa, a to počas liečby ani počas doby šiestich mesiacov po skončení liečby.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Vzhľadom k tomu, že k cytotoxickému účinku ifosfamidu dochádza len po jeho aktivácii v pečeni, neexistuje žiadne riziko poškodenia tkaniva v prípade náhodného paravenózneho podania roztoku ifosfamidu.
V prípade extravazácie sa však odporúča podávanie infúzie okamžite prerušiť, aspirovať paravazát zavedením ihly, prepláchnuť fyziologickým roztokom a znehybniť končatinu.

Vyšetrenia
U diabetických pacientov sa musí pravidelne kontrolovať hladina cukru v krvi, aby sa včas mohla upraviť liečba antidiabetikami. Pozri tiež časť 4.5. Liekové a iné interakcie.

4.5 Liekové a iné interakcie

· Musí sa prihliadnuť k zosilneniu myelotoxicity v dôsledku interakcie s inými cytostatikami alebo ožiarenia. Myelosupresívny účinok môže zosilniť aj súčasné podávanie ifosfamidu a alopurinolu alebo hydrochlorotiazidu.
· Z dôvodu imunosupresívnych účinkov ifosfamidu sa musí očakávať znížená odpoveď na súčasne podané vakcíny. V prípade živých vakcín môže dôjsť k rozvoju infekcie spôsobenej vakcínou.
· Súčasné použitie ifosfamidu s warfarínom môže zvýšiť antikoagulačný účinok warfarínu, a tým zvýšiť riziko krvácania.
· Predchádzajúce alebo súčasné podanie nefrotoxických liečiv, ako napr. cisplatiny, aminoglykozidov, acikloviru alebo amfotericínu B, môže zosilniť nefrotoxické účinky ifosfamidu a následne tiež prejavy hematotoxicity a toxicity na CNS.
· Liečivá s účinkom na CNS (akú sú antiemetiká, trankvilizéry, anestetiká alebo antihistaminiká) sa majú v prípade encefalopatie spôsobenej ifosfamidom používať so zvláštnou opatrnosťou alebo, pokiaľ je to možné, majú sa vysadiť.
· Liečba môže zosilniť hypoglykemický účinok derivátov sulfonylmočoviny.
· Zistenia z experimentov in vitro svedčia o tom, že bupropión je katabolizovaný hlavne cez mikrozomálny enzým cytochrómu P450 IIB6 (CYP2B6). Z tohto dôvodu je potrebná opatrnosť v prípade súčasného podávania bupropiónu a prípravkov, ktoré pôsobia na izoenzým CYP2B6 (ako je orfenadrín, cyklofosfamid a ifosfamid).
V prípade predchádzajúcej alebo súčasnej liečby fenobarbitalom, fenytoínom, benzodiazepínmi, primidónom, karbamazepínom, rifampicínom alebo chloralhydrátom existuje riziko indukcie všadeprítomných mikrozomálnych izoenzýmov CYP, ktoré sú prítomné hlavne v pečeni.
· Grapefruity obsahujú látku, ktorá vedie k inhibícii izoenzýmov CYP, a preto môže znížiť metabolickú aktiváciu ifosfamidu a následne aj jeho účinnosť. Z tohto dôvodu sa pacienti liečení ifosfamidom majú vyhnúť konzumácii grapefruitov a/alebo jedál alebo nápojov obsahujúcich toto ovocie.
· Ifosfamid môže zosilniť postradiačnú reakciu kože (postradiačný syndróm).
· Podľa analógie s cyklofosfamidom sú možné tieto interakcie: terapeutický účinok a toxicitu ifosfamidu môže zosilniť súčasné podanie chlórpromazínu, trijódtyronínu alebo inhibítorov aldehyddehydrogenázy, napr. disulfiramu (Antabus). Zosilnenie myorelaxačného účinku suxametónia.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy počas liečby ifosfamidom by nemali otehotnieť.
Štúdie na zvieratách svedčia o tom, že liečba ifosfamidom môže mať genotoxický účinok a môže spôsobiť poškodenie plodu, keď sa podáva gravidným ženám. V prípade vitálnej indikácie počas prvého trimestra gravidity je absolútne nevyhnutná lekárska konzultácia týkajúca sa prerušenia gravidity. Po prvom trimestri gravidity, ak nie je možné odložiť terapiu, je možné vykonať chemoterapiu po predchádzajúcom informovaní pacientky o tom, že existuje síce malé, ale možné riziko teratogénnych účinkov a možné riziko pre plod.
Ak je liečba potrebná u žien vo fertilnom veku, počas liečby ako aj po dobu šiestich mesiacov po ukončení liečby musia používať účinný spôsob antikoncepcie. Ak sa ifosfamid používa počas gravidity, alebo ak pacientka otehotnie počas užívania ifosfamidu, pacientka musí byť oboznámená s vyššie uvedenými informáciami.
Nie je známe, či sa ifosfamid vylučuje do materského mlieka. Vzhľadom k možnosti závažných nežiaducich účinkov a tumorigenicity preukázanej u ifosfamidu v štúdiách na zvieratách sa však musí rozhodnúť o tom, po zohľadnení významu tohto lieku pre matku, či sa preruší dojčenie alebo užívanie lieku.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Ifosfamid môže priamo (vyvolaním encefalopatie) a nepriamo (vyvolaním nauzey a vracania), najmä pri súčasnom podávaní liečiv s účinkom na CNS alebo pri pôsobení alkoholu, nepriaznivo ovplyvňovať spôsobilosť viesť motorové vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

U pacientov, ktorí užívajú ifosfamid ako jediné liečivo, je prejavom toxicity závislej od dávky myelosupresia a urotoxicita. Uroprotektívna látka ako je mesna, dostatočná hydratácia a frakcionované dávkovanie môže významne znížiť výskyt hematúrie, hlavne výraznej hematúrie spojenej s hemoragickou cystitídou. Leukopénia, pokiaľ sa vyskytne, je zvyčajne mierna až stredne závažná. Ďalšie významné vedľajšie účinky zahŕňajú alopéciu, nauzeu, vracanie a toxicitu na centrálny nervový systém.

Nežiaduce účinky: výskyt

Hlavné triedy orgánových systémov	Veľmi časté  > 1/ 10	Časté > 1/ 100 -  < 1/ 10	Menej časté > 1/ 1000 - < 1/ 100	Zriedkavé >1/ 10 000 - < 1/ 1000	Veľmi zriedkavé > 1/ 10 000, zahŕňajúci jednotlivé hlásenia
Infekcie a nákazy		Infekcie	Pneumónia Sepsa
Benígne a malígne nádory (vrátane cýst a polypov)			Sekundárne tumory Karcinóm močových ciest Myelodysplas-tický syndróm Akútna leukémia
Poruchy krvi a lymfatického systému	Myelosupresia Leukopénia Neutropénia	Trombocytopé-nia		Anémia	Hemolytický uremický syndróm Diseminovaná intravaskulárna koagulácia
Poruchy imunitného systému				Reakcie z precitlivenosti	Anafylaktický šok
Poruchy endokrinného systému			Ireverzibilné poruchy ovulácie	SIADH (Syndróm neprimeranej sekrécie ADH)
Poruchy metabolizmu a výživy		Metabolická acidóza	Anorexia	Hyponatriémia Dehydratácia Zadržiavanie tekutín Elektrolytová nerovnováha	Hypokaliémia
Psychické poruchy			Halucinácie Depresívna psychóza Dezorientácia Nepokoj Zmätenosť
Poruchy nervového systému	Encefalopatia Ospalosť		Somnolencia Zábudlivosť Závrat	Mozočkový syndróm	Kóma Záchvaty Polyneuropatia
Ochorenia oka				Rozmazané videnie	Porucha zraku
Poruchy srdca			Arytmia Ventrikulárna arytmia Supraventriku-lárna arytmia Zlyhanie srdca		Zástava srdca Infarkt myokardu
Cievne poruchy			Krvácanie	Hypotenzia	Tromboembólia
Poruchy dýchacej sústavy				Pľúcna porucha Kašeľ Dyspnoe	Intersticiálna pneumonitída Intersticiálna pľúcna fibróza Zlyhanie dýchania Toxicko- alergický edém pľúc
Gastrointesti-nálne poruchy	Nauzea Vracanie		Hnačka Zápcha	Stomatitída Fekálna inkontinencia	Akútna pankreatitída
Poruchy pečene a žlčových ciest			Poruchy funkcie pečene
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia			Vyrážka Dermatitída	Toxické kožné reakcie
Poruchy kostrového svalstva, spojivových tkanív a kostí				Kŕče	Rachitída Osteomalácia Rabdomyolýza
Poruchy obličiek a močových ciest	Hematúria Mikrohematúria	Hemoragická cystitída Nefropatie Tubulárna dysfunkcia Makrohematú-ria	Inkontinencia Dyzúria Porucha frekvencie močenia Podráždenie močového mechúra	Glomerulárne dysfunkcie Tubulárna acidóza Proteinúria Akútne zlyhanie obličiek Chronické zlyhanie obličiek Inkontinencia moču	Fanconiho syndróm
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov		Porucha spermatogené-zy	Amenorea Znížené hladiny ženských pohlavných hormónov	Azoospermia Pretrvávajúca oligospermia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Horúčka	Astenické stavy Únava Slabosť Malátnosť		Mukozitída Reakcie v mieste vpichu	Smrť
Vyšetrenia			Zvýšenie segmentu ST Zvýšenie pečeňových enzýmov Zvýšenie SGOT Zvýšenie SGPT Zvýšenie gama-GT Zvýšenie ALP Zvýšený bilirubín	Fosfatúria
Úrazy a otravy					Zvýšená reakcia na rádioterapiu
Vrodené a genetické poruchy				Aminoacidúria

Infekcie a nákazy /Poruchy dýchacej sústavy
Pneumónia bola hlásená menej často.
Vo veľmi zriedkavých prípadoch sa môže vyskytnúť intersticiálna pneumonitída a chronická intersticiálna pľúcna fibróza.
Zriedkavé pľúcne poruchy sú sprevádzané klinickými príznakmi ako je kašeľ, dyspnoe, ktoré veľmi zriedkavo progredujú do zlyhania dýchania.
Boli opísané veľmi zriedkavé prípady toxicko-alergického edému pľúc.

Benígne, malígne a nešpecifikované nádory (vrátane cýst a polypov)
Tak ako u iných alkylačných látok, liečba ifosfamidom menej často zahŕňa aj riziko rozvoja sekundárnych tumorov alebo ich prekurzorov ako neskorých následkov: Okrem iných boli hlásené karcinómy močových ciest a myelodysplastický syndróm kulminujúci do akútnej leukémie. Štúdie na zvieratách dokázali, že riziko rakoviny močového mechúra môže výrazne znížiť dostatočné podávanie mesny.

Poruchy krvi a lymfatického systému / Infekcie a nákazy /Cievne poruchy /Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Myelosupresia je veľmi častá, súvisí s dávkou a je závislá od dávky. Pozostáva hlavne z leukopénie a v menšom rozsahu trombocytopénie spojenej s vyšším rizikom krvácania. Pri podávaní vyšších dávok majú leukopéniu takmer všetci pacienti. Anémia je zvyčajne zriedkavou komplikáciou a nerozvinie sa skôr ako po niekoľkých liečebných cykloch.
Myelosupresia je zvyčajne reverzibilná a liečba sa môže opakovať každé 3 až 4 týždne. Keď sa ifosfamid podáva v kombinácii s inými myelosupresívnymi liečivami, môže byť nevyhnutná úprava dávky.
Horúčka sa môže vyskytnúť v súvislosti s neutropéniou a môže byť sprevádzaná infekciami. Pacienti, u ktorých došlo k závažnej myelosupresii, sú vystavení potenciálne zvýšenému riziku infekcie, ktorá môže viesť až ku život ohrozujúcej sepse.
Existujú niektoré komplikácie, ako je tromboembólia, DIC (diseminovaná intravaskulárna koagulácia), alebo hemolytický uremický syndróm (HUS), ktoré môžu byť spôsobené základným ochorením, ale ktoré sa môžu vyskytovať častejšie počas chemoterapie s ifosfamidom.

Poruchy imunitného systému / Cievne poruchy /Poruchy kože a podkožného tkaniva
V zriedkavých prípadoch boli hlásené reakcie z precitlivenosti. Častými klinickými známkami sú vyrážka, horúčka, hypotenzia, atď. Veľmi zriedkavé alergické reakcie môžu progredovať do anafylaktického šoku.

Poruchy endokrinného systému /Poruchy metabolizmu a výživy
V zriedkavých prípadoch bol pozorovaný SIADH (syndróm neprimeranej sekrécie ADH) s hyponatriémiou a zadržiavaním tekutín a sprievodnými symptómami (zmätenosť, kŕče).

Poruchy kostrového svalstva, spojivových tkanív a kostí
Vo veľmi zriedkavých prípadoch môže byť kombinovaná chemoterapia obsahujúca ifosfamid prispievajúcim faktorom v rozvoji rabdomyolýzy.

Psychické poruchy / Poruchy nervového systému
Encefalopatia sa môže vyskytovať veľmi často. Môže sa rozvinúť v priebehu niekoľkých hodín až niekoľkých dní po začatí liečby ifosfamidom. Encefalopatia a sprievodné symptómy sú zvyčajne reverzibilné a spontánne ustúpia po niekoľkých dňoch po poslednom podaní ifosfamidu. Najčastejšie hláseným symptómom encefalopatie je ospalosť, ktorá môže zriedkavo prerásť až do somnolencie a vo veľmi zriedkavých prípadoch do kómy. Ďalšie symptómy, ktoré sa vyskytujú menej často, sú zábudlivosť, depresívne psychózy, dezorientácia, nepokoj, závrat, zmätenosť, halucinácie a zriedkavo aj mozočkový syndróm a inkontinencia (stolice a moču). Vo veľmi zriedkavých prípadoch boli hlásené záchvaty a kóma s fatálnym následkom.

Existujú hlásenia o rýchlejšej úľave od symptómov, keď sa u pacientov, u ktorých sa rozvinula encefalopatia spôsobená ifosfamidom, použila metylénová modrá. Iné hlásenia však nepodporujú použitie metylénovej modrej v tejto situácii. Z tohto dôvodu sa má použitie metylénovej modrej ako liečebnej možnosti zvážiť po zhodnotení pomeru prínosov a rizika len u tých pacientov, u ktorých sa rozvinula veľmi závažná encefalopatia spôsobená ifosfamidom.

Zriedkavo sa môže vyskytnúť polyneuropatia.

Ochorenia oka
Zriedkavo boli hlásené prípady prechodného rozmazaného videnia a jednotlivé hlásenia o poruche zraku.

Poruchy srdca / Vyšetrenia
Menej často boli hlásené arytmie, ako je ventrikulárna a supraventrikulárna arytmia, zvýšenie ST segmentu a zlyhanie srdca, hlavne po podaní veľmi vysokých dávok ifosfamidu. Vo veľmi zriedkavých prípadoch môžu arytmie vyústiť do fatálnej zástavy srdca. Vo veľmi zriedkavých prípadoch bol hlásený infarkt myokardu, ktorý však nie je možné jednoznačne pripísať liečbe ifosfamidom.

Gastrointestinálne poruchy / Poruchy metabolizmu a výživy / Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Nauzea a vracanie sú veľmi častými vedľajšími účinkami závislými od dávky. Stredne ťažké až ťažké formy sa vyskytujú asi u 50% pacientov a môžu viesť k dehydratácii. Anorexia, hnačka, zápcha boli pozorované menej často a mukozitída/ stomatitída bola pozorovaná zriedkavo. '
Vo veľmi zriedkavých prípadoch sa môže rozvinúť pankreatitída.

Poruchy pečene a žlčových ciest / Vyšetrenia
Menej často sa môžu vyskytnúť poruchy funkcie pečene sprevádzané vzostupmi pečeňových enzýmov ako sú SGOT, SGPT, gama-GT, ALP, a/alebo bilirubínu.

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Alopécia je veľmi častým vedľajším účinkom. V závislosti od podanej dávky a dĺžky liečby sa môže vyskytnúť až u 100% pacientov, ale zvyčajne je reverzibilná.
Môžu sa objaviť zriedkavé prípady dermatitídy a veľmi zriedkavé prípady toxických kožných reakcií.
Boli hlásené veľmi zriedkavé prípady zvýšených kožných reakcií na rádioterapiu (postradiačný syndróm).

Poruchy obličiek a močových ciest / Poruchy metabolizmu a výživy / Poruchy kostrového svalstva, spojivových tkanív a kostí/ Vrodené a genetické poruchy

Močový mechúr
Hematúria po podaní ifosfamidu je veľmi častou komplikáciou závislou od dávky. Prerušenie liečby sa vyžaduje v závislosti od závažnosti mikrohematúrie, makrohematúrie alebo hemoragickej cystitídy.
Ďalšie klinické známky sú dyzúria, porucha frekvencie močenia a iné symptómy podráždenia močového mechúra.

Obličky
Ifosfamid spôsobuje nefropatie, ktoré sa často prejavujú ako porucha tubulárnej a zriedkavo glomerulárnej funkcie. Častými klinickými známkami nefropatie spôsobenej ifosfamidom sú znížený klírens kreatinínu alebo nárast BUN a kreatinínu v sére – zvyčajne sú prechodné.
Porucha tubulárnej funkcie obličiek v dôsledku ifosfamidu je zriedkavo sprevádzaná aminoacidúriou, fosfatúriou, tubulárnou acidózou, proteinúriou a/alebo elektrolytovou nerovnováhou.
Acidóza spôsobená ifosfamidom je zvyčajne hlásená ako metabolická acidóza.
Vo veľmi zriedkavých prípadoch, často u detí, sa však u pacientov s chronickou poruchou tubulárnej funkcie obličiek môže rozvinúť Fanconiho syndróm. Tento môže u dospelých viesť k rachitíde ako aj k osteomalácii. Nefropatie, ktoré vyúsťujú do akútneho alebo chronického zlyhania obličiek, hlavne v kombinácii s nefrotoxickými liečivami, sú však veľmi zriedkavé.
Vo veľmi zriedkavých prípadoch je hlásená hypokaliémia.

Poruchy reprodukčného systému / Poruchy endokrinného systému
Ifosfamid, ako alkylačná látka, v dôsledku svojho mechanizmu účinku často spôsobuje poruchy spermatogenézy – zriedkavo ireverzibilnú – ktoré vedú k azoospermii a/alebo pretrvávajúcej oligospermii.
Menej často boli hlásené ireverzibilné poruchy ovulácie, ktoré mali za následok amenoreu a znížené hladiny ženských pohlavných hormónov.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Horúčka sa počas liečby ifosfamidom vyskytuje veľmi často v súvislosti s neutropéniou so sprievodnými infekciami alebo v súvislosti s reakciami z precitlivenosti niekedy neznámeho pôvodu.
Astenické stavy ako sú únava, slabosť, ako aj malátnosť, atď. sú častými komplikáciami u pacientov s rakovinou. Ifosfamid rovnako ako iné cytostatiká však môže takéto príznaky zosilniť.
Zriedkavo sa môžu vyskytnúť reakcie v mieste vpichu.

4.9 Predávkovanie

Vzhľadom k tomu, že nie je známe žiadne špecifické antidotum pre ifosfamid, každé jedno podanie si vyžaduje zvláštnu opatrnosť. Liečba predávkovania zahŕňa všeobecné podporné opatrenia na stabilizáciu pacienta počas celého obdobia prejavujúcej sa toxicity. Ifosfamid je dialyzovateľný in vitro. Z tohto dôvodu sa na liečbu akéhokoľvek suicidálneho alebo náhodného predávkovania odporúča rýchla hemodialýza. Pri predávkovaní sa musí počítať okrem iného s myelosupresiou, hlavne vo forme leukopénie. Závažnosť a trvanie myelosupresie závisia od stupňa predávkovania. Je potrebné často kontrolovať krvný obraz a pozorne sledovať pacienta. Ak dôjde k neutropénii, musí sa začať protiinfekčná profylaxia a pri infekciách poskytnúť adekvátna antibiotická terapia. Pri trombocytopénii sa musí v závislosti od situácie zabezpečiť substitúcia trombocytov. Aby sa zabránilo urotoxickým stavom, uroprotekcia pomocou mesny je absolútne nevyhnutná. Použitie metylénovej modrej sa môže zvážiť v prípade encefalopatie súvisiacej s ifosfamidom.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, alkylačné látky, ATC kód: L01AA06

Ifosfamid je cytostatikum zo skupiny oxazafosforínov. Chemicky je príbuzný dusíkatému yperitu, je to syntetický analóg cyklofosfamidu.
Ifosfamid je in vitro inaktívny a in vivo sa aktivuje najmä v pečeni mikrozomálnymi enzýmami na
4-hydroxyifosfamid, ktorý existuje v rovnováhe so svojím tautomérom aldolfosfamidom. Aldoifosfamid sa spontánne štiepi na akroleín a alkylačný metabolit izoifosfamidový yperit. Akroleín je zodpovedný za urotoxické účinky ifosfamidu.
Cytotoxický účinok ifosfamidu spočíva v interakcii jeho alkylačných metabolitov s DNA. Postihnuté sú hlavne fosfodiesterové väzby DNA. Následkom alkylácie dochádza k rozštiepeniu reťazcov a vzniku priečnych väzieb s DNA. V bunkovom cykle sa predĺži prechod fázou G₂. Cytotoxický účinok nie je špecifický pre fázu bunkového cyklu; je však špecifický pre bunkový cyklus.
Nie je možné vylúčiť skríženú rezistenciu, hlavne so štrukturálne príbuznými cytostatikami, ako napr. cyklofosfamid, ale ani ostatnými alkylačnými látkami. Na druhej strane sa ukázalo, že tumory rezistentné na cyklofosfamid alebo recidivujúce po liečbe cyklofosfamidom mnohokrát ešte reagujú na liečbu ifosfamidom.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Po intravenóznom podaní je ifosfamid po niekoľkých minútach detegovateľný v orgánoch a tkanivách.
Existuje lineárny vzťah medzi dosiahnutými plazmatickými koncentráciami a podanou dávkou ifosfamidu.

Distribúcia
Ifosfamid a jeho metabolity sa distribuujú do telesných tkanív a orgánov, vrátane mozgu. Distribučný objem je 0,5 – 0,8 l/kg. Plazmatický polčas ifosfamidu je 4 až 7 hodín.
Nezmenený ifosfamid môže prechádzať hematoencefalickou bariérou. U detí boli metabolity ifosfamidu detegované aj v mozgovomiechovom moku, zatiaľ čo toto zistenie je u dospelých stále predmetom kontroverznej diskusie. Neexistujú žiadne potvrdené údaje o priechodnosti ifosfamidu placentou ani o vylučovaní do materského mlieka. Vzhľadom na teratogenitu liečiva, dokázanú v experimentoch na zvieratách a vzhľadom na štrukturálnu podobnosť s cyklofosfamidom sa musí počítať s tým, že ifosfamid prechádza placentou a vylučuje sa do materského mlieka.
Väzba ifosfamidu na plazmatické bielkoviny je približne 20%.

Biotransformácia
Metabolizmus ifosfamidu začne v priebehu niekoľkých minút.

Ifosfamid je hydroxylovaný na aktívny 4-hydroxyifosfamid. Proces je katalyzovaný hlavne izoenzýmom CYP3A4 cytochrómu P450. Prostredníctvom reakcie s otvorením kruhu je 4-hydroxyifosfamid transformovaný na aktívny aldoifosfamid. Ďalší rozklad aldoifosfamidu pokračuje štiepením akroleínu na aktívny izofosforamidový yperid. Okrem toho je ifosfamid deaktivovaný na 25-60% dealkyláciou chlóretylových postranných reťazcov. Toto je zdá sa katalyzované pomocou CYP2B6. Aldoifosfamid môže byť alternatívne oxidovaný na inaktívny karboxyifosfamid.
Metabolizmus ifosfamidu je charakterizovaný u rôznych jedincov značnou variabilitou.

Eliminácia
Ifosfamid a jeho metabolity sú vylučované hlavne obličkami. Pri frakcionovanej dávke 1,6 – 2,4 g/m² telesného povrchu/deň podávanej počas 3 po sebe nasledujúcich dní sa po v priebehu 72 hodín vylúči vo forme metabolitov alebo nezmeneného ifosfamidu 57% podanej dávky a pri vysokej jednorazovej dávke 3,8-5 g/m² telesného povrchu až 80% podanej dávky. Podiel liečiva vylúčeného v nezmenenej forme je pre uvedené dávkovania 15% a 53%.
Renálny klírens je 6 – 22 ml/min.

Farmakokinetika vo zvláštnych klinických situáciách/populáciách

Deti
Farmakokinetické vlastnosti ifosfamidu pozorované u detí sa podstatne nelíšia od farmakokinetických vlastností pozorovaných u dospelých, eliminačný polčas je kratší a zdá sa, že vylučovanie ifosfamidu a jeho metabolitov obličkami môže byť mierne zvýšené.

Staršie osoby a obézni pacienti
V prípade starších osôb a/alebo obéznych pacientov je sérový polčas ifosfamidu predĺžený.

Porucha funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek neboli vykonané žiadne formálne štúdie. Vzhľadom k skutočnosti, že renálny klírens ifosfamidu je nízky, sa však neočakáva, že by mierna porucha funkcie obličiek mala nejaký vplyv na farmakokinetické vlastnosti ifosfamidu. V prípade zlyhania obličiek môže byť neurotoxicita ifosfamidu zvýšená z dôvodu poruchy vylučovania obličkami. Z tohto dôvodu sa u týchto pacientov odporúča zníženie dávky.

Porucha funkcie pečene
Ifosfamid sa metabolizuje hlavne v pečeni. Porucha funkcie pečene môže spomaliť metabolizmus ifosfamidu. Zlyhanie pečenie viedlo k úplnému blokovaniu metabolizmu ifosfamidu, a preto došlo k exkrécii výlučne vo forme ifosfamidu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Akútna toxicita
Hodnoty LD₅₀ po intraperitoneálnom podaní u myší sú 520 až 760 mg/kg a u potkanov 150 až 300 mg/kg. Opakované intravenózne podanie dávky 100 mg/kg a vyššej viedlo k toxickým prejavom u potkanov.

Chronická toxicita
V štúdiách chronickej toxicity došlo, v súlade s klinickými vedľajšími účinkami, k poškodeniu lymfohematopoetického systému, gastrointestinálneho traktu, močového mechúra, obličiek, pečene a gonád.

Mutagénny a karcinogénny potenciál
Ifosfamid ako alkylačná látka patrí medzi genotoxické látky so zodpovedajúcim mutagénnym potenciálom. V dlhodobých štúdiách na myšiach a potkanoch sa u ifosfamidu dokázal karcinogénny účinok.

Reprodukčná toxicita

Ifosfamid má embryotoxické a teratogénne účinky. U troch živočíšnych druhov (myší, potkanov, králikov) boli dokázané teratogénne účinky pri dávkach 3 až 7,5 mg/kg.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Žiadne.

6.2 Inkompatibility

Nie sú žiadne známe.

6.3 Čas použiteľnosti

5 rokov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25°C.

Holoxan nepoužívajte po dátume exspirácie uvedenom na obale.
Rekonštituované alebo zriedené roztoky sa môžu uchovávať počas 24 hodín pri teplote 2°C - 8°C (v chladničke).
Uchovávajte v pôvodom obale.
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Veľkosť balenia:

10 x 200 mg
1 x 500 mg
1 x 1000 mg
5 x 1000 mg
10 x 1000 mg
1 x 2000 mg
5 x 2000 mg
10 x 2000 mg

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Papierová skladačka s písomnou informáciou pre používateľa.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Pri príprave roztokov Holoxan sa musia dodržiavať bezpečnostné opatrenia pre prácu s cytostatikami.
Všetky nepoužité roztoky, prázdne injekčné liekovky a všetok odpadový materiál sa musí náležitým spôsobom zlikvidovať.

Príprava infúzneho intravenózneho roztoku
Je potrebné dbať, aby koncentrácia ifosfamidu v roztoku na okamžité použitie neprekročila 4%.
Na prípravu 4% izotonického roztoku na okamžité použitie sa pridá k suchej substancii voda na injekciu v množstve podľa veľkosti balenia Holoxanu:


Substancia sa rozpúšťa ľahko, ak sa injekčná liekovka po pridaní rozpúšťadla 30 s až 1 minútu silno pretrepáva. V prípade, že nedôjde k okamžitému rozpusteniu bez zvyšku, je potrebné nechať roztok stáť niekoľko minút.
Za účelom infúzie sa odporúča zriediť rekonštituovaný roztok 5% roztokom glukózy, 0,9% roztokom chloridu sodného alebo Ringerovým roztokom. Ďalej uvedené sa môže použiť ako odporúčanie: Zriedenie na 250 ml na infúziu podávanú počas 30 – 60 minút a zriedenie na 500 ml na infúziu podávanú počas jednej až dvoch hodín. Na kontinuálnu 24-hodinovú infúziu vysokými dávkami Holoxanu sa odporúča zriediť celkovú dávku (napr. 5 g/m²) na objem 3 litrov 5% roztokom glukózy a/alebo 0,9% roztokom chloridu sodného.
U rekonštituovaných ako aj zriedených roztokov sa preukázala chemická a fyzikálna stabilita počas 48 hodín pri teplote 25°C.
Z mikrobiologických dôvodov sa odporúča použiť rekonštituované a/alebo zriedené roztoky okamžite po ich príprave. V prípade, že sa nepoužijú okamžite, používateľ bude zodpovedný za dodržanie uvedených pokynov týkajúcich sa času použiteľnosti a požiadaviek na uchovávanie; nesmie sa však prekročiť doba 24 hodín pri teplote 2 °C - 8°C.


7 Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Baxter Oncology GmbH,
Kantstrasse 2,
Halle,
Nemecko


8 Registračné číslA

Holoxan 200 mg: 44/0175/96-S
Holoxan 500 mg: 44/0196/14-S
Holoxan 1000 mg: 44/0198/14-S
Holoxan 2000 mg: 44/0197/14-S


9. Dátum registrácie/ Dátum predĺženia registrácie

Dátum prvej registrácie: 08.02.1996
Dátum posledného predĺženia registrácie: 14.12.2006


10. Dátum poslednej revízie textu

06/2014