GRANPIDAM 20 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 300x1x20 mg (blis.PVC/Al-jednotkov.bal.)

u pacientov, ktorí užívali sildenafil ako u tých, ktorí boli na placebe, čo viedlo k predčasnému ukončeniu štúdie.

Udalostisúvisiacesozrakom
V súvislosti s užitím sildenafilu a ostatných inhibítorov PDE5 boli spontánne hlásené prípady porúch zraku. V súvislosti s užitím sildenafilu a ostatných inhibítorov PDE5 boli spontánne a v observačnej
štúdii hlásené prípady zriedkavého ochorenia, neartériovej prednej ischemickej neuropatie zrakového
nervu (pozri časť 4.8).

V prípade akejkoľvek náhlej poruchy videnia sa má liečba ukončiť a zvážiť alternatívna liečba (pozri časť 4.3).

Alfa-blokátory
Opatrnosť sa odporúča, keď sa sildenafil podáva pacientom liečeným alfablokátorom, keďže súčasné podávanie môže viesť k symptomatickej hypotenzii u vnímavých jedincov (pozri časť 4.5). Pacienti majú byť hemodynamicky stabilizovaní liečbou alfablokátormi ešte pred začatím liečby sildenafilom, aby sa minimalizovalo riziko vzniku posturálnej hypotenzie. Lekár má informovať pacientov, ako postupovať pri objavení sa príznakov posturálnej hypotenzie.

Poruchykrvácania
Štúdie in vitro s humánnymi krvnými doštičkami naznačujú, že sildenafil potencuje antiagregačný účinok nitroprusidu sodného. Nie sú žiadne údaje o bezpečnosti podania sildenafilu pacientom
s poruchami krvácania alebo s aktívnym peptickým vredom. Preto sa má sildenafil u týchto pacientov
podávať iba po dôslednom zvážení prínosu a rizika liečby.

AntagonistyvitamínuK
U pacientov s pľúcnou artériovou hypertenziou môže existovať potenciálne zvýšené riziko krvácania, keď sa liečba sildenafilom zavedie u pacientov, ktorí už užívajú antagonistu vitamínu K, zvlášť
u pacientov s pľúcnou artériovou hypertenziou ako sekundárnym ochorením pri ochorení spojivového
tkaniva.

Venookluzívneochorenie
Nie sú dostupné údaje o použití sildenafilu u pacientov s pľúcnou hypertenziou spojenou s pľúcnym venookluzívnym ochorením. Avšak boli hlásené prípady život ohrozujúceho edému pľúc pri liečbe vazodilatátormi (hlavne prostacyklínom) u týchto pacientov. Z toho vyplýva, že ak sa u pacientov
s pľúcnou hypertenziou, ktorým bol podaný sildenafil, objavia znaky edému pľúc, má sa zvážiť možnosť súčasného výskytu venookluzívnej choroby.

Galaktózováintolerancia
Vo filmovom obale tablety je prítomný monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, laponského deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej
malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

Použitiesildenafilusbosentanom
Účinnosť sildenafilu u pacientov liečených bosentanom nebola presvedčivo preukázaná (pozri časti 4.5
a 5.1).

SúčasnépoužívaniesinýmiinhibítormiPDE5
Bezpečnosť a účinnosť sildenafilu pri súčasnom podaní s inými PDE5 inhibítormi, vrátane kombinovaného používania sildenafilu pri erektilnej dysfunkcii, u pacientov s PAH nebola študovaná a
takéto súčasné používanie sa neodporúča (pozri časť 4.5).

4.5 Liekové a iné interakcie

Účinky iných liekov na sildenafil

Štúdieinvitro

Sildenafil je v rozhodujúcej miere metabolizovaný izoformami 3A4 (hlavná metabolická cesta) a 2C9 (vedľajšia metabolická cesta) cytochrómu P450 (CYP). Inhibítory týchto izoenzýmov môžu preto znížiť klírens sildenafilu, zatiaľ čo induktory týchto izoenzýmov môžu klírens sildenafilu zvýšiť. Tieto odporúčania, pozri časti 4.2 a 4.3.

Štúdieinvivo
Hodnotilo sa súčasné podávanie perorálneho sildenafilu a intravenózneho epoprostenolu (pozri časti 4.8
a 5.1).

V kontrolovaných klinických štúdiách sa neskúmala účinnosť a bezpečnosť sildenafilu súčasne podávaného s inými terapeutickými modalitami na pľúcnu artériovú hypertenziu (napr. ambrisentanom, iloprostom). Preto sa v prípade súčasného podávania odporúča opatrnosť.

U pacientov s pľúcnou artériovou hypertenziou sa neskúmala bezpečnosť a účinnosť sildenafilu, ak sa podávalo súčasne s inhibítormi PDE5 (pozri časť 4.4).

Populačná farmakokinetická analýza údajov z klinických štúdií týkajúcich sa pľúcnej artériovej hypertenzie ukázala pokles klírensu sildenafilu a/alebo zvýšenie jeho biologickej dostupnosti po perorálnom podaní, ak sa podával súčasne so substrátmi CYP3A4, resp. súčasne s kombináciou substrátov CYP3A4 a betablokátorov. Toto boli jediné faktory, ktoré štatisticky signifikantne ovplyvnili farmakokinetiku sildenafilu u pacientov s pľúcnou artériovou hypertenziou. Expozícia sildenafilu u pacientov užívajúcich substráty CYP3A4 bola vyššia o 43 % a u pacientov užívajúcich kombináciu substrátov CYP3A4 a betablokátorov bola vyššia o 66 % v porovnaní s pacientmi, ktorí neužívali tieto skupiny liekov. Expozícia sildenafilu bola 5-krát vyššia pri dávke 80 mg trikrát denne v porovnaní s expozíciou pri dávke 20 mg trikrát denne. Toto rozpätie koncentrácií zahŕňa zvýšenie expozície sildenafilu pozorované v špecificky zostavených interakčných štúdiách s inhibítormi CYP3A4 (s výnimkou najsilnejších inhibítorov CYP3A4, napr. ketokonazolu, itrakonazolu, ritonaviru).

Zdá sa, že induktory CYP3A4 majú podstatný vplyv na farmakokinetiku sildenafilu u pacientov s pľúcnou artériovou hypertenziou, čo bolo potvrdené aj in vivo štúdiou sledujúcou interakcie
s induktorom CYP3A4 bosentanom.

Súčasné podávanie bosentanu (stredne silný induktor CYP3A4, CYP2C9 a pravdepodobne CYP2C19)
125 mg dvakrát denne so sildenafilom 80 mg trikrát denne (v rovnovážnom stave), ktoré sa súčasne podávali zdravým dobrovoľníkom počas 6 dní, viedlo k poklesu AUC sildenafilu o 63 %.
Populačná farmakokinetická analýza údajov týkajúcich sa sildenafilu z klinických štúdií s dospelými pacientmi s PAH vrátane 12-týždňovej štúdie na posúdenie účinnosti a bezpečnosti sildenafilu
podávaného perorálne v dávke 20 mg trikrát denne po pridaní k stabilnej dávke bosentanu (62,5 mg –
125 mg dvakrát denne) ukázala pokles expozície sildenafilu pri súčasnom podávaní s bosentanom podobný tomu, ktorý sa pozoroval u zdravých dobrovoľníkov (pozri časti 4.4 a 5.1).

Účinnosť sildenafilu musí byť presne monitorovaná u pacientov, ktorí súčasne užívajú silné induktory
CYP3A4, ako sú karbamazepín, fenytoín, fenobarbital, ľubovník a rifampicín.

Súčasné podávanie inhibítora HIV proteáz, ritonaviru, ktorý je veľmi silný inhibítor cytochrómu P450, v rovnovážnom stave (500 mg dvakrát denne) a sildenafilu (100 mg jednorazová dávka) viedlo
k 300 % (4-násobnému) vzostupu Cmax sildenafilu a k 1 000 % (11-násobnému) vzostupu AUC
sildenafilu v plazme. Po uplynutí 24 hodín boli plazmatické koncentrácie sildenafilu ešte stále približne
200 ng/ml, v porovnaní s približne 5 ng/ml, ak bol sildenafil podaný samostatne. Tieto údaje sú v súlade s výraznými účinkami ritonaviru na široké spektrum substrátov P450. Vzhľadom na tieto

farmakokinetické výsledky je súčasné podávanie sildenafilu a ritonaviru kontraindikované u pacientov s pľúcnou artériovou hypertenziou (pozri časť 4.3).

Súčasné podávanie inhibítora HIV proteáz, sachinaviru, inhibítora CYP3A4 v rovnovážnom stave (1
200 mg trikrát denne) a sildenafilu (100 mg jednorazová dávka) viedlo k 140 % vzostupu Cmax
sildenafilu a k 210 % vzostupu AUC sildenafilu. Sildenafil neovplyvňuje farmakokinetiku sachinaviru. Odporúčania pre dávkovanie, pozri časť 4.2,

Ak sa sildenafil podával jednorazovo v dávke 100 mg spolu s erytromycínom, stredne silným inhibítorom CYP3A4, v rovnovážnom stave (500 mg dvakrát denne 5 dní), zaznamenal sa 182 % vzostup systémovej expozície sildenafilu (AUC). Odporúčania pre dávkovanie, pozri časť 4.2.
U zdravých dobrovoľníkov mužského pohlavia sa nedokázal vplyv azitromycínu (500 mg denne počas
3 dní) na AUC, Cmax, tmax, eliminačnú rýchlostnú konštantu alebo následne na polčas sildenafilu
alebo jeho hlavného cirkulujúceho metabolitu. Nevyžaduje sa úprava dávky. Pri súčasnom podávaní sildenafilu (50 mg) a cimetidínu (800 mg), ktorý je inhibítorom cytochrómu P450 a nešpecifickým inhibítorom CYP3A4, zdravým dobrovoľníkom sa zaznamenal 56 % vzostup plazmatickej koncentrácie sildenafilu. Nevyžaduje sa úprava dávky.

Očakáva sa, že najsilnejšie z inhibítorov CYP3A4, ako sú ketokonazol a itrakonazol, by mali mať podobné účinky ako ritonavir (pozri časť 4.3). V prípade inhibítorov CYP3A4, ako sú klaritromycín, telitromycín a nefazodón, sa očakáva účinok s intenzitou medzi ritonavirom a inhibítormi CYP3A4, ako sú sachinavir alebo erytromycín, predpokladá sa sedemnásobné zvýšenie expozície. Preto sa pri použití inhibítorov CYP3A4 odporúča úprava dávkovania (pozri časť 4.2).

Populačná farmakokinetická analýza u pacientov s pľúcnou artériovou hypertenziou ukázala, že súčasné podávanie betablokátorov v kombinácii so substrátmi CYP3A4 môže vyústiť do dodatočného zvýšenia expozície sildenafilu v porovnaní s podávaním samotných substrátov CYP3A4.

Grapefruitová šťava je slabým inhibítorom metabolizmu prostredníctvom CYP3A4 v črevnej stene a môže vyvolať mierny vzostup plazmatických hladín sildenafilu. Nevyžaduje sa úprava dávky, ale súčasné užívanie sildenafilu s grapefruitovou šťavou sa neodporúča.

Biologická dostupnosť sildenafilu nebola ovplyvnená podaním jednorazových dávok antacíd
(hydroxidu horečnatého/hydroxidu hlinitého).

Súčasné podávanie s perorálnymi kontraceptívami (etinylestradiol 30 μg a levonorgestrel 150 μg)
neovplyvnilo farmakokinetiku sildenafilu.

Nikorandil je hybrid aktivátora draslíkových kanálov a nitrátu. Vzhľadom na nitrátovú zložku má potenciál pre závažné interakcie so sildenafilom (pozri časť 4.3).

Účinky sildenafilu na iné lieky

Štúdieinvitro
Sildenafil je slabým inhibítorom (IC50 > 150 μmol/l) izoforiem 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4
cytochrómu P450.

Nie sú žiadne údaje o interakcii sildenafilu s nešpecifickými inhibítormi fosfodiesterázy, ako sú teofylín alebo dipyridamol.

Štúdieinvivo
Nezaznamenali sa žiadne signifikantné interakcie sildenafilu (50 mg) s tolbutamidom (250 mg) alebo s warfarínom (40 mg), liekmi, ktoré sú metabolizované prostredníctvom CYP2C9.

Sildenafil nemal významný vplyv na expozíciu atorvastatínu (AUC zvýšené o 11 %), čo naznačuje, že sildenafil nemá klinicky významný účinok na CYP3A4.

Medzi sildenafilom (v jednotlivej dávke 100 mg) a acenokumarolom sa nepozorovali žiadne interakcie.

Sildenafil (50 mg) nepotencioval predĺženie času krvácania zapríčineného kyselinou acetylsalicylovou
(150 mg).

Sildenafil (50 mg) nepotencioval hypotenzívny účinok alkoholu u zdravých dobrovoľníkov, ktorí mali priemernú maximálnu koncentráciu alkoholu v krvi 80 mg/dl.

V štúdii so zdravými dobrovoľníkmi vyvolal sildenafil v rovnovážnom stave (80 mg trikrát denne)
zvýšenie AUC bosentanu o 50 % (125 mg dvakrát denne).

Populačná farmakokinetická analýza údajov zo štúdie s dospelými pacientmi s PAH na základnej liečbe bosentanom (62,5 mg – 125 mg dvakrát denne) ukázala zvýšenie (20 % (95 % CI: 9,8 – 30,8) AUC bosentanu pri súčasnom podávaní sildenafilu v rovnovážnom stave (20 mg trikrát denne)
v menšom rozsahu ako to, ktoré sa pozorovalo u zdravých dobrovoľníkov, ktorým bol podávaný bosentan súčasne so sildenafilom v dávke 80 mg trikrát denne (pozri časti 4.4 a 5.1).

V špecifickej interakčnej štúdii u pacientov s hypertenziou, ktorí súčasne užívali amlodipín so sildenafilom (100 mg), sa zaznamenalo ďalšie zníženie systolického tlaku krvi v ľahu o 8 mmHg. Zodpovedajúce ďalšie zníženie diastolického tlaku krvi v ľahu bolo o 7 mmHg. Toto ďalšie zníženie tlaku krvi malo podobný rozsah, ako keď sa sildenafil podával zdravým dobrovoľníkom samostatne.

V troch špecifických liekových interakčných štúdiách sa pacientom s benígnou hyperpláziou prostaty
(BPH) stabilizovanou na liečbe doxazosínom súbežne podával alfablokátor doxazosín (4 mg, resp.
8 mg) a sildenafil (25 mg, 50 mg alebo 100 mg). V týchto štúdiách sa u sledovanej populácie pozoroval dodatočný priemerný pokles systolického a diastolického tlaku krvi v ľahu o 7/7 mmHg,
9/5 mmHg, resp. 8/4 mmHg, ako aj dodatočný priemerný pokles tlaku krvi v stoji o 6/6 mmHg, 11/4 mmHg, resp. 4/5 mmHg. Keď sa sildenafil a doxazosín súbežne podávali pacientom stabilizovaným na liečbe doxazosínom, hlásenia o výskyte symptomatickej posturálnej hypotenzie
u pacientov boli ojedinelé. Tieto zahŕňali závraty a stratu rovnováhy, ale nie synkopu. Súčasné podávanie sildenafilu pacientom užívajúcim alfablokátory môže viesť u vnímavých jedincov
k symptomatickej hypotenzii (pozri časť 4.4).

Sildenafil (100 mg v jednorazovej dávke) neovplyvnil farmakokinetiku inhibítora HIV proteáz v rovnovážnom stave, sachinaviru, ktorý je substrátom/inhibítorom CYP3A4.

V súlade so známym účinkom sildenafilu na metabolickú cestu oxid dusnatý/cGMP (pozri časť 5.1) sa preukázalo, že sildenafil potencuje hypotenzívny účinok nitrátov, a preto je jeho súčasné podanie
s donormi oxidu dusnatého alebo nitrátmi v akejkoľvek forme kontraindikované (pozri časť 4.3).

Riociguát
Predklinické štúdie ukázali aditívny systémový účinok znižujúci krvný tlak, keď sa inhibítory PDE5 podávali súčasne s riociguátom. Klinické štúdie preukázali, že riociguát zosilňuje hypotenzívne účinky inhibítorov PDE5. V skúšanej populácii nebol nájdený žiadny dôkaz o priaznivom klinickom účinku spomínanej kombinácie. Súčasné užívanie riociguátu s PDE5 inhibítormi, vrátane sildenafilu, je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Sildenafil nemal klinicky významný vplyv na plazmatické hladiny perorálnych kontraceptív
(etinylestradiol 30 μg a levonorgestrel 150 μg).

Pediatrickápopulácia
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ž eny v r eprodukčnom v eku a an t i k oncepcia u m užov a ž i en
Vzhľadom na nedostatok údajov o účinnosti sildenafilu u gravidných žien sa Granpidam neodporúča užívať u žien v reprodukčnom veku, pokiaľ nepoužívajú súčasne vhodnú antikoncepciu.

Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití sildenafilu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu a embryonálny/fetálny vývoj. Štúdie
na zvieratách preukázali toxicitu na postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).

Vzhľadom na nedostatok údajov sa má Granpidam používať u gravidných žien iba v nevyhnutných prípadoch.

Dojčenie
Nie je známe, či sildenafil prechádza do materského mlieka. Granpidam sa nesmie podávať dojčiacim matkám.

Fertilita
Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií fertility neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Sildenafil má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Keďže závrat a zmenené videnie boli hlásené v klinických štúdiách so sildenafilom, pacienti predtým, ako budú viesť vozidlá a obsluhovať stroje, majú poznať, ako reagujú na podanie Granpidamu.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnbezpečnostnéhoprofilu
V pivotnej, placebom kontrolovanej štúdii so sildenafilom pri pľúcnej artériovej hypertenzii bolo 207 pacientov randomizovaných a liečených dávkami 20 mg, 40 mg alebo 80 mg sildenafilu TID a 70 pacientov bolo randomizovaných na placebo. Liečba trvala 12 týždňov. Celková frekvencia prerušenia liečby u pacientov liečených sildenafilom v dávkach 20 mg, 40 mg a 80 mg TID bola 2,9 %, 3,0 % a
8,5 % v uvedenom poradí, v porovnaní s 2,9 % u placeba. Z 277 pacientov liečených v pivotnej štúdii prešlo do dlhodobej pokračovacej štúdie 259 pacientov. V nej sa podávali dávky do 80 mg trikrát denne
(4-krát vyššie ako odporúčaná dávka 20 mg trikrát denne) a po 3 rokoch 87 % zo 183 pacientov na
skúmanej liečbe užívalo 80 mg sildenafilu TID.

V placebom kontrolovanej štúdii so sildenafilom ako doplnkom k intravenóznemu epoprostenolu u pľúcnej artériovej hypertenzie bolo celkovo 134 pacientov liečených sildenafilom (s vopred stanoveným zvyšovaním dávky začínajúcim z 20 mg na 40 mg a potom na 80 mg trikrát denne podľa znášanlivosti) a epoprostenolom a 131 pacientov bolo liečených placebom a epoprostenolom. Dĺžka liečby bola 16 týždňov. Celková frekvencia prerušenia liečby z dôvodu nežiaducich účinkov u pacientov liečených sildenafilom/epoprostenolom bola 5,2 % v porovnaní s 10,7 % u pacientov liečených placebom/epoprostenolom. Nedávno hlásenými nežiaducimi reakciami, ktoré sa vyskytli oveľa častejšie v skupine so sildenafilom/epoprostenolom, bola okulárna hyperémia, rozmazané videnie, upchatý nos, nočné potenie, bolesť chrbta a sucho v ústach. Známe nežiaduce reakcie bolesť hlavy, návaly tepla, bolesti v končatinách a edém boli zaznamenané s vyššou frekvenciou u pacientov liečených sildenafilom/epoprostenolom v porovnaní s pacientmi liečenými placebom/epoprostenolom. Z pacientov, ktorí ukončili úvodnú liečbu, prešlo do dlhodobej pokračovacej štúdie 242 pacientov. V nej sa podávali dávky do 80 mg TID a po 3 rokoch 68 % zo 133 pacientov na skúmanej liečbe užívalo
80 mg sildenafilu TID.

V dvoch placebom kontrolovaných štúdiách boli nežiaduce účinky obyčajne mierne až stredne závažné. Najčastejšie hlásenými nežiaducimi účinkami, ktoré sa vyskytli ( ≥10 %) u sildenafilu
v porovnaní s placebom boli bolesti hlavy, návaly tepla, dyspepsia, hnačka a bolesť v končatinách.

Zoznamnežiaducichreakciíusporiadanýdotabuľky
Nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli u > 1 % pacientov liečených sildenafilom a boli častejšie (> 1 % rozdiel) u sildenafilu v pivotnej štúdii alebo v spoločnom súbore údajov z oboch placebom kontrolovaných štúdií pri liečbe pľúcnej artériovej hypertenzie sildenafilom v dávkach 20, 40 alebo
80 mg TID, sú uvedené v tabuľke nižšie podľa triedy a skupín frekvencií (veľmi časté ( ≥1/10), časté (
≥1/100 až < 1/10), menej časté ( ≥1/1 000 až < 1/100) a neznáme (z dostupných údajov)). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Hlásenia po uvedení lieku na trh sú uvedené kurzívou.

MedDRA trieda orgánových systémov (V.14.0) Nežiaduca reakcia

Infekcie a nákazy
Časté celulitída, chrípka, zápal priedušiek, zápal prinosových dutín,
rinitída, gastroenteritída

Poruchy krvi a lymfatického systému
Časté anémia

Poruchy metabolizmu a výživy
Časté retencia tekutín

Psychické poruchy
Časté nespavosť, úzkosť

Poruchy nervového systému
Veľmi časté bolesť hlavy
Časté migréna, tremor, parestézie, pocit pálenia, hypestézia

Poruchy oka
Časté krvácanie do sietnice, poškodenie
zraku, rozmazané videnie, fotofóbia, chromatopsia, cyanopsia, podráždenie očí, okulárna hyperémia
Menej časté zníženie zrakovej ostrosti, diplopia, neprirodzené pocity v
oku

Neznáme nearteritická predná ischemická neuropatia zrakového nervu (NAION)
*, oklúzia ciev sietnice*,
poruchy v zornom poli*
Poruchy ucha a labyrintu
Časté závrat
Neznáme náhla strata sluchu

Poruchy ciev
Veľmi časté návaly tepla

Neznáme hypotenzia
Poruchy dýchacej sústavy,

hrudníka a mediastína
Časté epistaxa, kašeľ, upchatý nos

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté hnačka, dyspepsia
Časté gastritída, gastroezofageálna refluxná choroba, hemoroidy, nafúknutie brucha, sucho v ústach
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté alopécia, erytém, nočné potenie
Neznáme vyrážka

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Veľmi časté bolesť v končatinách
Časté myalgia, bolesť chrbta

Poruchy obličiek a močových ciest
Menej časté hematúria
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Menej časté penilné krvácanie, hematospermia, gynekomastia
Neznáme priapizmus, zvýšená erekcia

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Časté horúčka

* Tieto nežiaduce účinky/reakcie boli hlásené s neznámou frekvenciou u pacientov
užívajúcich sildenafil na liečbu erektilnej dysfunkcie u mužov (MED).

Pediatrickápopulácia
V placebom kontrolovanej štúdii so sildenafilom, do ktorej boli zaradení pacienti s pľúcnou artériovou hypertenziou vo veku 1 až 17 rokov, bolo liečených celkovo 174 pacientov trikrát denne v
dávkovacej schéme so sildenafilom buď s nízkou (10 mg u pacientov s hmotnosťou > 20 kg; žiadni
pacienti
s hmotnosťou ≤ 20 kg nedostávali nízku dávku), strednou (10 mg u pacientov s hmotnosťou ≥
8 – 20 kg; 20 mg u pacientov s hmotnosťou ≥ 20 – 45 kg; 40 mg u pacientov s hmotnosťou > 45 kg)
alebo vysokou dávkou (20 mg u pacientov s hmotnosťou ≥ 8 – 20 kg; 40 mg u pacientov
s hmotnosťou ≥ 20 – 45 kg; 80 mg u pacientov s hmotnosťou > 45 kg) a 60 pacientov bolo liečených placebom.

Profil nežiaducich reakcií pozorovaný v tejto pediatrickej štúdii bol vo všeobecnosti zhodný
s profilom u dospelých (pozritabuľkuvyššie). Najčastejšími nežiaducimi reakciami, ktoré sa vyskytli
(s frekvenciou ≥ 1 %) u pacientov užívajúcich sildenafil (v kombinovaných dávkach) a s frekvenciou
> 1 % u pacientov užívajúcich placebo, boli pyrexia, infekcia horných dýchacích ciest (každý 11,5 %), vracanie (10,9 %), zvýšená erekcia (zahŕňajúca spontánnu penilnú erekciu u mužských pacientov)
(9,0 %), nauzea, bronchitída (každý 4,6 %), faryngitída (4,0 %), rinorea (3,4 %), a pneumónia, rinitída
(každý 2,9 %).

Z 234 pediatrických pacientov liečených v krátkodobej, placebom kontrolovanej štúdii 220 pacientov vstúpilo do dlhodobej pokračovacej štúdie. Pacienti, ktorí boli na aktívnej liečbe sildenafilom, pokračovali v rovnakej dávkovacej schéme, kým pacienti, ktorým bolo v krátkodobej štúdii podané placebo, boli náhodne zaradení do liečby sildenafilom.

Najčastejšie nežiaduce reakcie hlásené počas celého trvania krátkodobej a dlhodobej štúdie boli vo všeobecnosti podobné ako tie, ktoré sa pozorovali v krátkodobej štúdii. Nežiaduce reakcie hlásené u > 10 % z 229 pacientov liečených sildenafilom (skupina s kombinovanými dávkami,

vrátane
pacientov, ktorí nepokračovali v dlhodobej štúdii) boli infekcia horných dýchacích ciest (31 %), bolesť hlavy (26 %), vracanie (22 %), bronchitída (20 %), faryngitída (18 %), pyrexia (17 %), hnačka (15 %), chrípka a epistaxa (12 % v oboch prípadoch). Väčšina týchto nežiaducich reakcií bola považovaná za miernu až stredne závažnú.

Závažné nežiaduce udalosti boli hlásené u 94 (41 %) z 229 pacientov užívajúcich sildenafil.
Z 94 pacientov, ktorí hlásili závažné nežiaduce udalosti bolo 14/55 (25,5 %) pacientov v skupine
s nízkou dávkou, 35/74 (47,3 %) v skupine so strednou dávkou a 45/100 (45 %) v skupine s vysokou dávkou. Najčastejšie závažné nežiaduce udalosti, ktoré sa vyskytli s frekvenciou ≥ 1 % u pacientov užívajúcich sildenafil (kombinované dávky) boli pneumónia (7,4 %), zlyhanie srdca, pľúcna hypertenzia (5,2 % v oboch prípadoch), infekcia horných dýchacích ciest (3,1 %), zlyhanie pravej komory srdca, gastroenteritída (2,6 % v oboch prípadoch), synkopa, bronchitída, bronchopneumónia, pľúcna artériová hypertenzia (2,2 % vo všetkých prípadoch), bolesť na hrudi, zubný kaz (1,7 %
v oboch prípadoch) a kardiogénny šok, vírusová gastroenteritída, infekcia močových ciest (1,3 % vo všetkých prípadoch).

Nasledovné závažné nežiaduce udalosti boli považované za súvisiace s liečbou: enterokolitída, konvulzia, hypersenzitivita, stridor, hypoxia, neurosenzorická hluchota a ventrikulárna arytmia.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby
hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe
V.

4.9 Predávkovanie

V štúdiách so zdravými dobrovoľníkmi boli po podaní jednorazových dávok do 800 mg nežiaduce reakcie podobné ako pri podaní nižších dávok, ale vyskytovali sa častejšie a boli závažnejšie. Jednorazové dávky 200 mg viedli k vyššiemu výskytu nežiaducich reakcií (bolesť hlavy, návaly, závrat, dyspepsia, nazálna kongescia a zmena videnia).

V prípade predávkovania sa majú podľa potreby zaviesť štandardné podporné opatrenia. Keďže sildenafil je pevne viazaný na bielkoviny plazmy a neeliminuje sa močom, nie je pravdepodobné, že by renálna dialýza mala urýchliť klírens sildenafilu.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Urologiká, lieky používané pri poruchách erekcie, ATC kód:
G04BE03 Mechanizmusúčinku
Sildenafil je účinný a selektívny inhibítor fosfodiesterázy typu 5 (PDE5), špecifickej pre cyklický guanozínmonofosfát (cGMP). Je to enzým, ktorý zodpovedá za degradáciu cGMP. Okrem
prítomnosti tohto enzýmu v kavernóznom telese penisu sa PDE5 nachádza aj v cievnom riečisku pľúc. Sildenafil
preto zvyšuje cGMP v bunkách hladkých svalov pľúcnych ciev, čo vedie k ich relaxácii. U pacientov
s pľúcnou artériovou hypertenziou to môže viesť k vazodilatácii v pľúcnom riečisku, a v menšej miere aj ku vazodilatácii v systémovom obehu.

Farmakodynamickýúčinok
Štúdie in vitro preukázali, že sildenafil je selektívny pre PDE5. Jeho účinok je výraznejší na PDE5 ako na ostatné známe fosfodiesterázy. Sildenafil je 10-krát selektívnejší pre PDE5 ako pre PDE6, ktorá sa podieľa na fototransdukcii v retine. Má 80-krát vyššiu selektivitu pre PDE5 než pre PDE1 a viac ako 700-krát vyššiu selektivitu pre PDE5 než pre PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 a 11. Obzvlášť, sildenafil má

4 000-krát vyššiu selektivitu pre PDE5 ako pre PDE3, cAMP špecifickú izoformu fosfodiesterázy, ktorá sa podieľa na kontrole kontraktility srdcového svalu.

Sildenafil spôsobuje mierny a prechodný pokles tlaku krvi, vo väčšine prípadov bez klinického významu. Pri dlhodobom podávaní 80 mg trikrát denne pacientom s artériovou hypertenziou poklesol systolický tlak oproti východiskovej hodnote v priemere o 9,4 mmHg a diastolický o 9,1 mmHg. Pri dlhodobom podávaní 80 mg trikrát denne pacientom s pľúcnou artériovou hypertenziou sa pozorovali menej výrazné zmeny v poklese tlaku krvi (oba, systolický, ako aj diastolický tlak sa znížili
o 2 mmHg). Pri odporúčanej dávke 20 mg trikrát denne neboli pozorované žiadne poklesy systolického alebo diastolického tlaku.

Podávanie jednorazových dávok až do 100 mg u zdravých dobrovoľníkov neviedlo k žiadnemu klinicky relevantnému účinku na EKG. Pri dlhodobom podávaní 80 mg trikrát denne pacientom s pľúcnou artériovou hypertenziou sa nepozorovali žiadne klinicky významné zmeny na EKG.

V štúdii zameranej na hemodynamické účinky jednorazovej perorálnej dávky 100 mg sildenafilu u 14 pacientov s ťažkou koronárnou artériovou chorobou (coronary artery disease, CAD) (>70 % stenóza aspoň jednej koronárnej artérie) poklesol stredný pokojový systolický krvný tlak o 7 %
a diastolický krvný tlak o 6 % v porovnaní s východiskovými hodnotami. Stredný pľúcny systolický tlak krvi poklesol o 9 %. Sildenafil nemal vplyv na srdcový výdaj a neviedol ku zhoršeniu krvného
prietoku cez stenózne koronárne artérie.

U niektorých pacientov sa jednu hodinu po podaní dávky 100 mg sildenafilu pri použití Farnsworthovho-Munsellovho testu so 100 farebnými odtieňmi pozorovali mierne a prechodné rozdiely v rozlišovaní farieb (modrá/zelená). Dve hodiny po podaní sa už nezaznamenali žiadne účinky. Možný mechanizmus tejto zmeny v rozlišovaní farieb súvisí s inhibíciou PDE6, ktorá hrá úlohu vo fototransdukčnej kaskáde retiny. Sildenafil neovplyvňuje ani ostrosť, ani kontrast videnia. V placebom kontrolovanej štúdii s malým počtom pacientov s dokumentovaným včasným štádiom vekom podmienenej makulárnej degenerácie (n = 9) neboli vo vykonaných testoch videnia (ostrosť videnia, Amslerova mriežka, rozlíšenie farieb pri simulovanom dopravnom osvetlení, Humpreyho perimeter a fotostres) dokázané žiadne významné zmeny vplyvom sildenafilu (jednorazová dávka 100 mg).

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Účinnosťudospelýchpacientovspľúcnouartériovouhypertenziou(PAH)
Bola vykonaná randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia s 278 pacientmi s primárnou pľúcnou hypertenziou, PAH spojenou s ochorením spojivového tkaniva a PAH po
chirurgickej liečbe vrodenej srdcovej chyby. Pacienti boli randomizovaní do jednej zo štyroch
liečených skupín: placebo, sildenafil 20 mg, sildenafil 40 mg alebo sildenafil 80 mg trikrát denne.
Z 278 randomizovaných pacientov dostalo 277 pacientov aspoň jednu dávku skúšaného lieku. Súbor pacientov tvorilo 68 mužov (25 %) a 209 žien (75 %) s priemerným vekom 49 rokov (v rozpätí
18 – 81 rokov) a východiskovými hodnotami 6-minútového testu chôdze od 100 do 450 metrov vrátane (priemer: 344 metrov). 175 (63 %) zaradených pacientov malo diagnostikovanú primárnu pľúcnu hypertenziu, 84 (30 %) malo diagnostikovanú PAH spojenú s ochorením spojivového tkaniva
a 18 (7 %) pacientov malo diagnostikovanú PAH následne po chirurgickej korekcii vrodenej srdcovej chyby. Väčšina pacientov mala funkčný stupeň II podľa WHO (107/277, 39 %) alebo
III (160/377, 58 %) s priemernými východiskovými hodnotami pri 6-minútovej chôdzi 378 metrov, resp. 326 metrov; menej pacientov malo stupeň I (1/277, 0,4 %) alebo IV (9/277, 3 %) ako
východiskovú hodnotu. Do štúdie neboli zaradení pacienti s ejekčnou frakciou ľavej komory < 45 %
alebo s frakčným skrátením ľavej komory < 0,2.

Sildenafil (alebo placebo) sa pridal k základnej liečbe pacientov, ktorá mohla zahŕňať kombináciu antikoagulancií, digoxínu, blokátorov kalciových kanálov, diuretík alebo kyslíka. Nesmeli sa používať prostacyklín, analógy prostacyklínu a antagonisty endotelínového receptora ako prídavná liečba, a ani doplnková liečba arginínom. Pacienti, u ktorých predtým zlyhala liečba bosentanom, boli zo štúdie vyradení.

Z hľadiska účinnosti bola primárnym hodnoteným parametrom zmena voči východiskovej hodnote vo vzdialenosti dosiahnutej pri 6-minútovom teste chôdze (6MWD) v 12. týždni liečby. Vo všetkých troch skupinách so sildenafilom bolo v porovnaní so skupinami s placebom zaznamenané štatisticky významné predĺženie 6MWD. Pre jednotlivé dávky sildenafilu 20 mg, 40 mg a 80 mg TID predstavovalo zlepšenie 6MWD po korekcii na placebo 45 metrov (p < 0,0001), 46 metrov
(p < 0,0001) a 50 metrov (p < 0,0001). Medzi jednotlivými dávkami sildenafilu nebol v účinku signifikantný rozdiel. U pacientov s východiskovým 6MWD < 325 m bola pozorovaná lepšia účinnosť
pri vyšších dávkach (zlepšenie po korekcii na placebo 58 metrov, 65 metrov a 87 metrov pre dávky
20 mg, 40 mg a 80 mg TID v uvedenom poradí).

Pri analýze podľa funkčného stupňa WHO sa pozorovalo v skupine s dávkou 20 mg štatisticky významné predĺženie 6MWD. Pre stupeň II a III predstavovalo zlepšenie po korekcii na placebo 49 metrov (p = 0,0007) a 45 metrov (p = 0,0031).

Zlepšenie 6MWD bolo zjavné po 4 týždňoch liečby a tento účinok pretrvával aj v 8. a 12. týždni. Výsledky boli všeobecne zhodné v podskupinách rozdelených podľa etiológie (primárnej PAH a PAH spojenej s ochorením spojivového tkaniva), funkčného stupňa podľa WHO, pohlavia, rasy, lokálnych údajov, stredného tlaku v pľúcnici (mPAP) a indexovanej pľúcnej vaskulárnej rezistencie (PVRI).

Pacienti pri všetkých dávkovaniach sildenafilu dosiahli v porovnaní s placebom štatisticky významné zníženie stredného tlaku v pľúcnici (mPAP) a pľúcnej vaskulárnej rezistencie (PVR). Účinky liečby korigovanej na placebo s mPAP predstavovali -2,7 mmHg (p = 0,04), -3,0 mmHg (p = 0,01) a
-5,1 mmHg (p < 0,0001) pre sildenafil v dávke 20 mg, 40 mg a 80 mg TID v uvedenom poradí.
Účinky liečby korigovanej na placebo s PVR predstavovali -178 dyn.sec/cm5 (p=0,0051), -195 dyn.sec/cm5 (p=0,0017) a -320 dyn.sec/cm5 (p<0,0001) pre sildenafil v dávke 20 mg, 40 mg a 80 mg TID v uvedenom poradí. Percentuálne zníženie PVR (11,2 %, 12,9 %, 23,3 %) v 12. týždni pre sildenafil 20 mg, 40 mg a 80 mg TID bolo proporcionálne výraznejšie ako zníženie systémovej vaskulárnej rezistencie (SVR) (7,2 %, 5,9 %, 14,4 %). Účinok sildenafilu na mortalitu nie je známy.

U väčšieho percenta pacientov sa preukázalo zlepšenie aspoň o jednu funkčnú triedu WHO v 12. týždni pri každej z dávok sildenafilu (t.j. 28 %, 36 % a 42 % osôb, ktoré užívali dávky 20 mg, 40 mg a
80 mg TID sildenafilu, v uvedenom poradí) v porovnaní s placebom (7 %). Zodpovedajúce pomery šancí boli 2,92 (p=0,0087), 4,32 (p=0,0004) a 5,75 (p<0,0001).

Dlhodobéúdajeoprežívanípopuláciebezinejliečby
Pacienti zaradení do pilotnej štúdie boli vhodní na zaradenie do dlhodobej otvorenej pokračovacej štúdie. Po 3 rokoch užívalo 87 % pacientov dávku 80 mg TID. V pivotnej štúdii bolo liečených sildenafilom celkovo 207 pacientov a ich dlhodobé prežívanie bolo hodnotené minimálne počas 3 rokov. V tejto populácii boli 1-ročné, 2-ročné a 3-ročné odhady prežívania pomocou Kaplanových- Meierových kriviek 96 %, 91 % a 82 %. Prežívanie pacientov s funkčným stupňom II podľa WHO pri vstupe do štúdie bolo po 1, 2 a 3 rokoch 99 %, 91 % a 84 % a u pacientov s funkčným stupňom III podľa WHO pri úvode do štúdie bolo 94 %, 90 % a 81 %.

ÚčinnosťudospelýchpacientovsPAH(pripoužitívkombináciisepoprostenolom)
Bola vykonaná randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia s 267 pacientmi s
PAH, ktorí boli stabilizovaní intravenózne podávaným epoprostenolom. Pacientov s PAH tvorili pacienti s primárnou pľúcnou artériovou hypertenziou (212/267, 79 %) a PAH spojenou s ochorením spojivového tkaniva (55/267, 21 %).Väčšina pacientov mala funkčný stupeň II podľa WHO (68/267,
26 %) alebo III (175/267, 66 %); menej pacientov malo stupeň I (3/267, 1 %) alebo IV (16/267, 6 %)
ako východiskovú hodnotu; u niekoľkých pacientov funkčný stupeň podľa WHO nebol známy. Pacienti boli randomizovaní do skupiny s placebom alebo sildenafilom (s vopred stanoveným
zvyšovaním dávky začínajúcim z 20 mg na 40 mg, a potom na 80 mg trikrát denne podľa
znášanlivosti) pri použití v kombinácii s intravenózne podávaným epoprostenolom.

Z hľadiska účinnosti bola primárnym hodnoteným parametrom zmena voči východiskovej hodnote vo

vzdialenosti dosiahnutej pri 6-minútovom teste chôdze v 16. týždni liečby. U sildenafilu bolo
v porovnaní s placebom zaznamenané štatisticky významné predĺženie vzdialenosti pri 6-minútovej chôdzi. Priemerné zlepšenie testu chôdze po korekcii na placebo predstavovalo 26 metrov v prospech sildenafilu (95 % CI: 10,8, 41,2) (p = 0,0009). U pacientov s východiskovou hodnotou testu chôdze
≥325 metrov bol účinok liečby 38,4 metra v prospech sildenafilu; u pacientov s východiskovou hodnotou testu chôdze < 325 metrov bol účinok liečby 2,3 metra v prospech placeba. U pacientov
s primárnou PAH bol účinok liečby 31,1 metra v porovnaní so 7,7 metra u pacientov s PAH spojenou
s ochorením spojivového tkaniva. Rozdiel vo výsledkoch medzi týmito randomizovanými podskupinami mohol vzniknúť náhodou vzhľadom na ich obmedzenú veľkosť reprezentovanej
vzorky.

Pacienti liečení sildenafilom dosiahli v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo štatisticky významné zníženie stredného tlaku v pľúcnici (mPAP). Priemerný účinok liečby po korekcii na placebo predstavoval - 3,9 mmHg v prospech sildenafilu (95 % CI: - 5,7, - 2,1) (p = 0,00003). Sekundárnym hodnoteným parametrom bol čas do klinického zhoršenia stavu definovaný ako čas od randomizácie do vzniku prvej príhody klinického zhoršenia (smrť, transplantácia pľúc, začatie liečby bosentanom alebo klinické zhoršenie vyžadujúce úpravu liečby epoprostenolom). Liečba sildenafilom signifikantne oddialila čas do klinického zhoršenia PAH v porovnaní s placebom (p = 0,0074). Klinické zhoršenie nastalo u 23 pacientov v placebovej skupine (17,6 %) v porovnaní s 8 pacientmi v skupine užívajúcej sildenafil (6,0 %).'

Dlhodobéúdajeoprežívanívzákladnejepoprostenolovejštúdii
Pacienti zaradení do štúdie s prídavnou liečbu epoprostenolom boli vhodní na zaradenie do dlhodobej otvorenej pokračovacej štúdie. Po 3 rokoch užívalo 68 % pacientov dávku 80 mg TID. V úvodnej
štúdii bolo liečených sildenafilom celkovo 134 pacientov a ich dlhodobé prežívanie bolo hodnotené
minimálne počas 3 rokov. V tejto populácii boli 1-ročné, 2-ročné a 3-ročné odhady prežívania pomocou Kaplanových-Meierových kriviek 92 %, 81 % a 74 %.

BezpečnosťaúčinnosťudospelýchpacientovsPAH(pripoužitívkombináciisbosentanom)
Bola vykonaná randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia so 103 klinicky stabilizovanými pacientmi s PAH (funkčný stupeň II a III podľa WHO), ktorí boli liečení bosentanom
minimálne počas troch mesiacov. Pacienti s PAH zahŕňali pacientov s primárnou PAH a PAH
spojenou s ochorením spojivového tkaniva. Pacienti boli randomizovaní do skupín s placebom alebo sildenafilom (20 mg trikrát denne), v kombinácii s bosentanom (62,5 – 125 mg dvakrát denne). Z hľadiska účinnosti bola primárnym hodnoteným parametrom zmena voči východiskovej hodnote vzdialenosti dosiahnutej pri 6-minútovej chôdzi (6MWD) v 12. týždni liečby. Výsledky ukazujú, že neexistuje významný rozdiel medzi priemernou zmenou voči východiskovej hodnote testu 6MWD pozorovanou pri podávaní sildenafilu (20 mg trikrát denne) 13,62 m (95 % CI: - 3,89 až 31,12)
a placeba 14,08 m (95 % CI: - 1,78 až 29,95).

Rozdiely vo vzdialenosti dosiahnutej pri 6-minútovej chôdzi boli pozorované medzi pacientmi
s primárnou PAH a PAH spojenou s ochorením spojivového tkaniva. U pacientov s primárnou PAH (67 pacientov) boli priemerné zmeny voči východiskovej hodnote 26,39 m (95 % CI: 10,70 až 42,08)
v skupine so sildenafilom a 11,84 m (95 % CI: - 8,83 až 32,52) v skupine s placebom. U pacientov s PAH spojenou s ochorením spojivového tkaniva (36 pacientov) boli však priemerné zmeny voči
východiskovej hodnote 18,32 m (95 % CI: - 65,66 až 29,02) v skupine so sildenafilom a 17,50 m (95
% CI: - 9,41 až 44,41) v skupine s placebom.

Z celkového hľadiska boli nežiaduce udalosti vo všeobecnosti podobné v oboch liečebných skupinách (sildenafil v kombinácii s bosentanom v porovnaní so samotným bosentanom) a v súlade so známym bezpečnostným profilom sildenafilu pri použití v monoterapii (pozri časti 4.4 a 4.5).

Pediatrickápopulácia
V randomizovanej, dvojito zaslepenej, multicentrickej, placebom kontrolovanej štúdii porovnávajúcej paralelné skupiny s rôznym rozsahom dávok bolo celkovo liečených celkovo 234 pacientov vo veku
od 1 do 17 rokov. Pacienti (38 % mužov a 62 % žien) mali telesnú hmotnosť ≥ 8 kg a primárnu
pľúcnu

hypertenziu (PPH) [33 %] alebo sekundárnu pľúcnu artériovú hypertenziu (PAH) k vrodenej srdcovej chybe [systémovo-pľúcny skrat 37 %, chirurgická korekcia 30 %].V tejto štúdii 63 z 234 (27 %) pacientov malo < 7 rokov (z nich nízku dávku sildenafilu užívali = 2; strednú dávku = 17; vysokú dávku = 28; placebo = 16 pacienti) a 171 z 234 (73 %) pacientov malo 7 rokov a viac (z nich nízku dávku sildenafilu užívali = 40; strednú dávku = 38; a vysokú dávku = 49, placebo = 44 pacienti).. Najviac pacientov malo na začiatku liečby funkčný stupeň I podľa WHO (75/234, 32 %) alebo
II (120/234, 51 %); menej pacientov malo funkčný stupeň III (35/234, 15 %) alebo IV (1/234, 0,4 %);
a niekoľko pacientov (3/234, 1,3 %) malo funkčný stupeň podľa WHO neznámy.

Pacienti boli bez špecifickej PAH liečby a užívanie prostacyklínu, analógov prostacyklínu
a antagonistov endotelínového receptora a ani doplnková liečba arginínom, nitráty, alfablokátory a silné CYP450 3A4 inhibítory neboli povolené.

Primárnym cieľom štúdie bolo posúdiť účinnosť 16-týždňovej chronickej liečby perorálnym sildenafilom u detí a dospievajúcich zameranej na zlepšenie tolerancie fyzickej záťaže meranej spiroergometrickým testom (Cardiopulmonary Exercise Test, CPET) u pacientov, ktorí boli v rámci
ich vývoja schopný test vykonať (n = 115). Sekundárne ciele zahŕňali hemodynamické monitorovanie, hodnotenie symptómov, funkčný stupeň podľa WHO, zmenu základnej liečby a meranie kvality
života.

Pacienti boli zaradení do jednej z troch skupín liečených sildenafilom v dávkovacej schéme s nízkou (10 mg), strednou (10 – 40 mg) alebo vysokou dávkou (20 – 80 mg) sildenafilu podávanou trikrát denne alebo s placebom. Aktuálne dávky podávané v danej skupine boli závislé od telesnej hmotnosti (pozri časť 4.8). Podiel pacientov užívajúcich na začiatku štúdie podporné lieky (antikoagulanciá, digoxín, blokátory kalciového kanála, diuretiká a/alebo kyslík) bol podobný v kombinovanej skupine pacientov liečených sildenafilom (47,7 %) a v skupine pacientov liečených placebom (41,7%).

Primárnym cieľom v skupinách s kombinovanou dávkou bola percentuálna zmena spotreby kyslíka na vrchole záťaže (VO2) od začiatku liečby po 16. týždeň korigovaná voči placebu, hodnotená spiroergometrickým (CPET) testom (tabuľka 2). Celkovo 106 z 234 pacientov (45 %) bolo hodnotiteľných CPET testom, tento počet zahŕňal deti vo veku ≥ 7 rokov a deti vývojovo schopné vykonať test. Deti vo veku < 7 rokov (užívajúce kombinovanú dávku sildenafilu = 47; placebo = 16) boli hodnotiteľné len pre sekundárne ciele. Priemerné hodnoty spotreby kyslíka na vrchole záťaže (VO2) na začiatku štúdie boli porovnateľné vo všetkých skupinách pacientov liečených sildenafilom (17,37 až 18,03 ml/kg/min) a mierne zvýšené v skupine pacientov liečených placebom
(20,02 ml/kg/min). Výsledky hlavnej analýzy (skupiny s kombinovanou dávkou verzus placebo) neboli štatisticky signifikantné (p = 0,056) (pozri tabuľku 2). Odhadovaný rozdiel medzi strednou dávkou sildenafilu a placebom bol 11,33 % (95 % Cl: 1,72 až 20,94) (pozri tabuľku 2).

Tabuľka 2: % zmena VO2 oproti vstupnému vyšetreniu, korigovaná voči placebu

Liečebná skupina Odhadovaný rozdiel 95 % interval spoľahlivosti

N í z ka dávka (n = 24) Stredná dávka
( n = 26) Vysoká dávka (n =
27)

3,81 -6,11, 13,73

11,33 1,72, 20,94

7,98 -1,64, 17,60

Skupiny s kombinovanou dávkou
( n = 77)

7,71
(p = 0,056)

-0,19, 15,60

n = 29 pre skupinu s placebom
O dhady založené na ANCOVA s úpravami pre kovarianty vrcholovej VO 2 na začiatku štúdie,
e t i o l ógie a telesnej hmotnosti.

Zlepšenie závislé od dávky bolo pozorované u indexovanej pľúcnej vaskulárnej rezistencie (Pulmonary vascular resistance index, PVRI) a stredného tlaku v pľúcnici (Mean pulmonary arterial pressure, mPAP). V oboch skupinách pacientov so strednou a vysokou dávkou sildenafilu sa
pozorovalo zníženie PVRI v porovnaní s placebom o 18 % (95 % Cl: 2 % až 32 %) a o 27 % (95 % Cl:
14 % až 39 %), zatiaľ čo v skupine pacientov s nízkou dávkou nebol pozorovaný signifikantný rozdiel oproti placebu (rozdiel 2 %). V skupinách pacientov s vysokou a strednou dávkou boli zobrazené zmeny mPAP od začiatku sledovania v porovnaní s placebom o -3,5 mmHg (95 % Cl: -8,9, 1,9) a o -
7,3 mmHg (95% Cl: -12,4, -2,1), zatiaľ čo v skupine pacientov s nízkou dávkou sa pozorovala malá zmena oproti placebu (zmena o 1,6 mmHg). Zlepšenie sa pozorovalo pri srdcovom indexe vo
všetkých troch skupinách so sildenafilom v porovnaní s placebom, a to o 10 %, 4 % a 15 % v skupine s nízkou, strednou a vysokou dávkou.

Signifikantné zlepšenie funkčného stupňa sa preukázalo len u pacientov v skupine s vysokou dávkou
v porovnaní s placebom. Pomery šancí v skupinách pacientov liečených sildenafilom v nízkej, strednej a vysokej dávke v porovnaní s placebom boli 0,6 (95 % CI: 0,18, 2,01), 2,25 (95 % CI: 0,75, 6,69)
a 4,52 (95 % CI: 1,56, 13,10).

Údajezdlhodobejpokračovacejštúdie
Z 234 pediatrických pacientov liečených v krátkodobej, placebom kontrolovanej štúdii, vstúpilo 220
pacientov do dlhodobej pokračovacej štúdie. Pacienti, ktorým bolo v krátkodobej štúdii podávané placebo, boli náhodne zaradení do liečby sildenafilom. Pacienti s hmotnosťou ≤ 20 kg boli zaradení do skupín so strednou alebo vysokou dávkou (1:1) a pacienti s hmotnosťou > 20 kg boli zaradení do skupín s nízkou, strednou alebo vysokou dávkou (1:1:1). Z celkového počtu 229 pacientov, ktorí dostávali sildenafil, bolo v skupinách s nízkou, strednou a vysokou dávkou 55, 74 a 100 pacientov. Počas krátkodobej a dlhodobej štúdie sa celkové trvanie liečby od začiatku dvojitého zaslepenia
u jednotlivých pacientov pohybovalo v rozmedzí 3 až 3 129 dní. V liečebnej skupine so sildenafilom bolo stredné trvanie liečby 1 696 dní (s výnimkou 5 pacientov, ktorí v dvojito zaslepenej štúdii
dostávali placebo a neboli liečení v dlhodobej pokračovacej štúdii).

Odhady prežívania po 3 rokoch pomocou Kaplanových-Meierových kriviek u pacientov s hmotnosťou
> 20 kg na začiatku sledovania boli 94 %, 93 % a 85 % v skupinách s nízkou, strednou a vysokou dávkou; u pacientov s hmotnosťou ≤ 20 kg na začiatku sledovania boli odhady prežívania v skupinách
so strednou a vysokou dávkou 94 % a 93 % (pozri časti 4.4 a 4.8).

Počas štúdie bolo hlásených celkovo 42 úmrtí, či už v období počas liečby alebo hlásených v rámci ďalšieho sledovania prežívania. K 37 úmrtiam došlo pred rozhodnutím Výboru pre monitorovanie údajov postupne redukovať dávkovanie u pacientov na nižšie dávky na základe pozorovanej nerovnováhy úmrtnosti pri zvýšených dávkach sildenafilu. Z týchto 37 úmrtí bol počet úmrtí (%)
v skupinách s nízkou, strednou a vysokou dávkou 5/55 (9,1 %), 10/74 (13,5 %) a 22/100 (22 %). Následne bolo hlásených ďalších 5 úmrtí. Príčiny úmrtí boli v súvislosti s PAH. U pediatrických pacientov s PAH sa nesmú používať vyššie než odporúčané dávky (pozri časti 4.2, a 4.4).

Spotreba kyslíka na vrchole záťaže (VO2) bola hodnotená 1 rok po začatí placebom kontrolovanej štúdie. Z pacientov liečených sildenafilom, ktorí boli v rámci svojho stupňa vývoja schopní vykonať spiroergometrické vyšetrenie CPET, 59/114 pacientov (52 %) nepreukázalo žiadne zhoršenie
vrcholovej VO2 oproti začiatku liečby sildenafilom. Podobne 191 z 229 pacientov (83 %), ktorí užívali
sildenafil, si podľa posúdenia po 1 roku buď uchovalo, alebo zlepšilo svoj funkčný stupeň podľa
WHO.

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre sildenafil s ohľadom  na  novorodencov  s  pľúcnou  artériovou  hypertenziou  (pozri  časť  4.2  pre  informáciu  o pediatrickom použití).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

A b s or pcia
Sildenafil sa rýchlo vstrebáva. Maximálne plazmatické koncentrácie sa dosahujú do 30 – 120 minút (v priemere 60 minút) po perorálnom užití lieku nalačno. Priemerná absolútna perorálna biologická
dostupnosť je 41 % (v rozmedzí 25 – 63 %). Pri perorálnom podávaní sildenafilu trikrát denne sa zvyšuje hodnota AUC a Cmax úmerne dávke v rozmedzí 20 – 40 mg. Pri perorálnom podávaní 80 mg
sildenafilu trikrát denne sa pozorovalo väčšie ako dávkovo úmerné zvýšenie jeho plazmatických hladín. Biologická dostupnosť sildenafilu po perorálnom podaní 80 mg trikrát denne bola u pacientov s
pľúcnou artériovou hypertenziou v priemerne o 43 % (90 % IS: 27 % - 60 %) vyššia v porovnaní s nižšími dávkami. Ak sa sildenafil užíva súčasne s jedlom, rýchlosť absorpcie sa zníži, pričom priemerné oneskorenie tmax je 60 minút a priemerné zníženie Cmax je 29 %, avšak rozsah absorpcie
nie je významne ovplyvnený (AUC je znížená o 11 %).

Distribúcia
Priemerný distribučný objem v rovnovážnom stave (Vss) sildenafilu je 105 l, čo naznačuje distribúciu
do tkanív. Pri perorálnom podávaní 20 mg sildenafilu trikrát denne sú jeho priemerné maximálne celkové plazmatické koncentrácie v rovnovážnom stave približne 113 ng/ml. Sildenafil a jeho hlavný cirkulujúci N-desmetylmetabolit sa viaže v 96 % na plazmatické bielkoviny. Väzba na bielkoviny nie je závislá od celkových koncentrácií lieku.

Biotransformácia
Sildenafil je metabolizovaný predovšetkým hepatálnymi mikrozomálnymi izoenzýmami CYP3A4 (hlavná metabolická cesta) a CYP2C9 (vedľajšia metabolická cesta). Hlavný cirkulujúci metabolit
sildenafilu je výsledkom N-demetylácie sildenafilu. Tento metabolit má profil selektivity pre
fosfodiesterázu podobný sildenafilu a účinnosť in vitro na PDE5 približne 50 % v porovnaní
s materským liečivom. N-desmetylmetabolit je ďalej metabolizovaný a terminálny polčas je približne 4
h. U pacientov s pľúcnou artériovou hypertenziou plazmatické koncentrácie N-desmetylmetabolitu predstavujú približne 72 % koncentrácie sildenafilu pri podávaní 20 mg trikrát denne (čo sa premieta do
36 % podielu na farmakologickom účinku sildenafilu). Následné ovplyvnenie účinnosti nie je známe.

Eliminácia
Celkový telový klírens sildenafilu je 41 l/h a terminálny fázový polčas 3 – 5 h. Tak po perorálnom, ako aj po intravenóznom podaní sa sildenafil vylučuje vo forme metabolitov predovšetkým do stolice
(približne 80 % podanej perorálnej dávky) a v menšej miere do moču (približne 13 % podanej
perorálnej dávky).
Farmakokinetikauosobitnýchskupínpacientov
Staršípacienti
U zdravých starších dobrovoľníkov (65-ročných a starších) bol znížený klírens sildenafilu, čo viedlo
k zvýšeniu plazmatických koncentrácií sildenafilu a aktívneho N-desmetylmetabolitu o približne 90 %
v porovnaní s hodnotami u mladších zdravých dobrovoľníkov (18 – 45-ročných). Vzhľadom na rozdiely vo väzbe na plazmatické bielkoviny, ktoré sú podmienené vekom, bolo zodpovedajúce zvýšenie plazmatických koncentrácií voľného sildenafilu približne 40 %.

Renálnainsuficiencia
U dobrovoľníkov s ľahkým a stredne ťažkým poškodením obličiek (klírens kreatinínu =
30 – 80 ml/min) nebola zmenená farmakokinetika sildenafilu po podaní jednorazovej perorálnej dávky
50 mg. U dobrovoľníkov s ťažkým poškodením obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) bol klírens sildenafilu znížený a v porovnaní s dobrovoľníkmi rovnakého veku, ale bez poškodenia
obličiek, sa AUC zvýšila o 100 % a Cmax o 88 %. Okrem toho hodnoty AUC a Cmax
N-desmetylmetabolitu sa signifikantne zvýšili o 200 % a o 79 % u jedincov s ťažkým poškodením obličiek v porovnaní s jedincami s normálnou funkciou obličiek.

Hepatálnainsuficiencia
U dobrovoľníkov s ľahkou a stredne ťažkou cirhózou pečene (stupeň A a B podľa
Childovho-Pughovho skóre) sa klírens sildenafilu znížil a v porovnaní s dobrovoľníkmi rovnakého

veku, ale bez poškodenia pečene, sa AUC zvýšila o 85 % a Cmax o 47 %. Navyše hodnoty AUC a
Cmax pre N-desmetylmetabolit boli signifikantne vyššie o 154 %, resp. o 87 % u pacientov
s cirhózou pečene v porovnaní s jedincami s normálnymi pečeňovými funkciami. Farmakokinetika sildenafilu u pacientov s ťažkým poškodením pečene nebola študovaná.

Populačnáfarmakokinetika
U pacientov s pľúcnou artériovou hypertenziou boli priemerné rovnovážne koncentrácie pri sledovaných dávkach 20 – 80 mg trikrát denne o 20 – 50 % vyššie než v porovnávanej skupine zdravých dobrovoľníkov. Cmax dosiahla dvojnásobnú hodnotu oproti zdravým dobrovoľníkom. Oba
výsledky napovedajú, že pacienti s pľúcnou artériovou hypertenziou majú oproti zdravým dobrovoľníkom nižší klírens a/alebo vyššiu biologickú dostupnosť sildenafilu per os.

Pediatrickápopulácia
Z analýzy farmakokinetického profilu sildenafilu u pacientov zaradených do pediatrických klinických skúšaní sa telesná hmotnosť ukázala ako dobrý prediktor expozície lieku u detí. Odhadované hodnoty
polčasu koncentrácie sildenafilu v plazme sa pohybovali v rozmedzí 4,2 až 4,4 hodiny u pacientov
s hmotnosťou v rozmedzí od 10 do 70 kg a neukázali žiadne rozdiely, ktoré by sa javili ako klinicky relevantné. Odhadovaná Cmax po perorálnom podaní jednorazovej dávky sildenafilu 20 mg pre pacientov s hmotnosťou 70, 20 a 10 kg bola 49, 104 a 165 ng/ml. Odhadovaná Cmax po perorálnom podaní jednorazovej dávky sildenafilu 10 mg pre pacientov s hmotnosťou 70, 20 a 10 kg bola
24, 53 a 85 ng/ml. Odhadovaný Tmax bol približne 1 hodina a bol takmer nezávislý od telesnej
hmotnosti.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu, reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

U mláďat potkanov, ktoré boli pre- a postnatálne liečené sildenafilom v dávke 60 mg/kg, sa pozoroval menší počet mláďat vo vrhu, nižšia hmotnosť mláďat v 1. deň a znížené prežívanie do 4. dňa pri expozíciách, ktoré boli približne 50-násobkom očakávanej expozície u človeka pri dávke 20 mg trikrát denne. Účinky v predklinických štúdiách sa pozorovali pri expozíciách považovaných za dostatočne vyššie, než je maximálna expozícia u ľudí, čo poukazuje na malý význam týchto zistení pre klinické použitie.

U zvierat neboli pri klinicky relevantných expozíciách pozorované žiadne nežiaduce reakcie
s možným významom pre klinické použitie, ktoré by neboli tiež pozorované v klinických štúdiách.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadrotablety: Mikrokryštalická celulóza
Bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý
Sodná soľ kroskarmelózy Hypromelóza (5cp) (E464) Stearan horečnatý

Filmovávrstva:
Hypromelóza (15 cp) (E464) Oxid titaničitý (E 171) Monohydrát laktózy Triacetín

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné

6.3 Čas použiteľnosti

5 rokov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/Alu blistre s 90 tabletami
Veľkosť balenia 90 tabliet v papierovej škatuľke.

PVC/Alu blistre s 300 tabletami.
Veľkosť balenia 300 tabliet v papierovej škatuľke.

Granpidam 20 mg filmom obalené tablety sú tiež k dispozícii v PVC / Al perforovaný blister baleniach obsahujúcich 15x1, 90x1 a 300x1 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Accord Healthcare Limited
Sage House, 319 Pinner Road
North Harrow, Middlesex, HA1 4HF Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/16/1137/001
EU/1/16/1137/002
EU/1/16/1137/003
EU/1/16/1137/004
EU/1/16/1137/005



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 14.novembra 2016



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu/.