i>
oruchyimunitnéhosystémuVeľmi zriedkavé: Mierne až stredne závažné reakcie z precitlivenosti vrátane anafylaktických reakcií a šoku
Poruchydýchacejsústavy,hrudníkaamediastínaVeľmi zriedkavé: Exacerbácia alebo zhoršenie astmy
PoruchykožeapodkožnéhotkanivaČasté: Akné
PoruchyreprodukčnéhosystémuaprsníkovČasté: Gynekomastia, varikokéla
CelkovéporuchyareakcievmiestepodaniaVeľmi časté: Reakcie v mieste vpichu injekcie (napr. bolesť, erytém, hematóm, opuch a/alebo
podráždenie v mieste vpichu injekcie)
LaboratórneafunkčnévyšetreniaČasté: Prírastok telesnej hmotnosti
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v
Prílohe V.4.9 PredávkovanieÚčinky predávkovania GONALOM-f nie sú známe, existuje však možnosť výskytu OHSS (pozri časť 4.4).
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: Pohlavné hormóny a modulátory genitálneho systému, gonadotropíny, ATC kód: G03GA05.
Najvýznamnejším účinkom u žien následkom parenterálneho podania FSH je vývoj zrelých Graafových folikulov. U žien s anovuláciou je zámerom liečby GONALOM-f vývoj jediného zrelého Graafovho folikulu, z ktorého sa po podaní hCG uvoľní vajíčko.
Klinická účinnosť a bezpečnosť u žienV klinických štúdiách boli pacientky so závažnou deficienciou FSH a LH definované podľa
endogénnej hladiny LH v sére < 1,2 IU/l po meraní v centrálnom laboratóriu. Treba vziať do úvahy, že
existujú rozdiely medzi meraniami LH vykonanými v rôznych laboratóriách.
V klinických štúdiách porovnávajúcich r-hFSH (folitropín alfa) a urinárny FSH pri ART (viď tabuľka dolu) a pri indukcii ovulácie, bol GONAL-f účinnejší ako urinárny FSH čo sa týka nižšej celkovej dávky a kratšej doby liečby potrebnej na spustenie dozrievania folikulov.
Pri ART viedol GONAL-f pri nižšej celkovej dávke a kratšej dobe liečby v porovnaní s urinárnym
FSH k vyššiemu počtu získaných vajíčok.
Tabuľka: Výsledky štúdie GF 8407 (randomizovaná štúdia, paralelné skupiny porovnávajúce účinnosť
a bezpečnosť GONALU-f s urinárnym FSH pri metódach asistovanej reprodukcie)
| GONAL-f
(n = 130)
| urinárny FSH (n = 116)
|
Počet získaných vajíčok
| 11,0 ± 5,9
| 8,8 ± 4,8
|
Potrebný počet dní FSH stimulácie
| 11,7 ± 1,9
| 14,5 ± 3,3
|
Potrebná celková dávka FSH (počet
FSH 75 IU ampuliek)
| 27,6 ± 10,2
| 40,7 ± 13,6
|
Potreba zvýšenia dávky (%)
| 56,2
| 85,3
|
Rozdiely medzi 2 skupinami boli štatisticky signifikantné (p< 0,05) pre všetky uvedené kritériá.
Klinická účinnosť a bezpečnosťu mužovU mužov s nedostatkom FSH GONAL-f podávaný súbežne s hCG minimálne 4 mesiace indukuje
spermatogenézu.
5.2 Farmakokinetické vlastnostiPo intravenóznom podaní sa folitropín alfa distribuuje do priestoru extracelulárnej tekutiny
s počiatočným polčasom približne 2 hodiny a z tela sa eliminuje s terminálnym polčasom približne
1 deň. Distribučný objem v rovnovážnom stave a celkový klírens sú 10 l a 0,6 l/hod.
Jedna osmina dávky folitropínu alfa sa vylúči močom.
Absolútna biologická dostupnosť po subkutánnom podaní je približne 70%. Po opakovanom podaní sa
folitropín alfa 3-násobne kumuluje a v priebehu 3-4 dní sa dosiahne rovnovážny stav. U žien
s potlačenou endogénnou sekréciou gonadotropínov sa folitropín alfa napriek nemerateľným hladinám
LH ukázal ako účinný v stimulácii dozrievania folikulov a tvorby steroidov.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnostiPredklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií toxicity po jednorazovom
a opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí okrem toho, ktoré je
už uvedené v iných častiach tohto SmPC.
Porucha fertility sa zaznamenala u potkanov vystavených farmakologickým dávkam folitropínu alfa
(≥ 40 IU/kg/deň) počas dlhších období vo forme zníženej plodnosti.
Podávanie vysokých dávok (≥ 5 IU/kg/deň) folitropínu alfa spôsobilo úbytok počtu životaschopných plodov bez toho, že by bol teratogénny alebo spôsobil dystokiu, podobnú pozorovanej po podávaní urinárneho menopauzálneho gonadotropínu (hMG). Keďže však GONAL-f nie je indikovaný
v gravidite, tieto údaje majú obmedzený klinický význam.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
P
rá
š
ok
Sacharóza
Monohydrát dihydrogénfosforečnanu sodného Dihydrát hydrogénfosforečnanu sodného Metionín
Polysorbát 20
Koncentrovaná kyselina fosforečná
Hydroxid sodný
Rozpúšťadlo
Voda na injekciu
6.2 Inkompatibility
Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky.
Na okamžité a jednorazové použitie po prvom otvorení a rekonštitúcii.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
GONAL-f sa dodáva ako prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok. Prášok sa dodáva v 3 ml injekčných liekovkách (sklo typ I) s gumovou zátkou (brombutylová guma) a hliníkovým vyklápacím viečkom. 1 ml rozpúšťadla na rekonštitúciu sa dodáva v 1 ml naplnenej injekčnej striekačke (sklo
typ I) s gumovou zátkou.
Liek sa dodáva v balení 1, 5 alebo 10 injekčných liekoviek s 1, 5 alebo 10 naplnenými injekčnými striekačkami rozpúšťadla.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Len na jednorazové použitie.
GONAL-f sa musí pred použitím rekonštituovať v rozpúšťadle (pozri časť „Ako pripraviť a používať
prášok a rozpúšťadlo GONAL-f“ v písomnej informácii pre používateľa).
GONAL-f možno spoločne rekonštituovať a podávať v jednej injekcii s lutropínom alfa. V takomto prípade sa ako prvý má rekonštituovať lutropín alfa a potom použiť na rekonštitúciu prášku GONAL-f.
Štúdie ukázali, že súbežné podávanie s lutropínom alfa výrazne neovplyvňuje účinok, stabilitu,
farmakokinetické ani farmakodynamické vlastnosti týchto liečiv.
Rekonštituovaný roztok sa nesmie podávať, ak obsahuje častice alebo nie je číry.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIMerck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Holandsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLAEU/1/95/001/025
EU/1/95/001/026
EU/1/95/001/027
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 20. októbra 1995
Dátum posledného predĺženia registrácie: 20. októbra 2010
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu.
1. NÁZOV LIEKU
GONAL-f 1050 IU/1,75 ml, prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá viacdávková injekčná liekovka obsahuje 87 mikrogramov folitropínu alfa*,(čo zodpovedá
1 200IU), to predstavuje podanie 77 mikrogramov (čo zodpovedá 1 050 IU) v 1,75 ml. Každý ml rekonštituovaného roztoku obsahuje 600 IU.
* Rekombinantný ľudský folikuly stimulujúci hormón (r-hFSH) produkovaný v bunkách ovárií
čínskeho škrečka (Chinese Hamster Ovary, CHO) rekombinantnou DNA technológiou
Pomocnálátkasoznámymúčinkom:Rekonštituovaný roztok obsahuje 9,45 mg benzylalkoholu v 1 mililitri.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok. Vzhľad prášku: biele lyofilizované pelety.
Vzhľad rozpúšťadla: číry bezfarebný roztok.
pH rekonštituovaného roztoku je 6,5-7,5.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
U dospelých žien
• Anovulácia (vrátane syndrómu polycystických ovárií) u žien, ktoré nereagovali na liečbu
klomiféniumcitrátom.
• Stimulácia dozrievania viacerých folikulov u žien podstupujúcich superovuláciu pri metódach asistovanej reprodukcie (ART), ako sú in vitro fertilizácia (IVF), intratubárny transfer gamét
a intratubárny transfer zygot.
• GONAL-f v spojení s preparátom luteinizačného hormónu (LH) sa odporúča na stimuláciu vývoja folikulov u žien so závažnou deficienciou LH a FSH. V klinických štúdiách boli tieto pacientky definované endogénnou hladinou LH v sére < 1,2 IU/l.
U dospelých mužov
• GONAL-f je indikovaný na stimuláciu spermatogenézy u mužov s vrodeným alebo získaným
hypogonadotropným hypogonadizmom spolu s liečbou ľudským choriogonadotropínom (hCG).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečba GONALOM-f sa má začať pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s liečbou porúch fertility.
D
á
vkovanie
Odporúčania na dávku GONALU-f sú také ako na použitie urinárneho FSH. Klinické hodnotenia
s GONALOM-f ukázali, že jeho denné dávky, schémy podávania a postupy monitorovania liečby by sa nemali odlišovať od v súčasnosti používaných urinárnych liekov s obsahom FSH. Odporúča sa dodržiavať nižšie uvedené odporúčané počiatočné dávky.
V porovnávacích klinických štúdiách bolo dokázané, že pacientky potrebujú v priemere nižšiu kumulatívnu dávku a kratšie trvanie liečby GONALOM-f v porovnaní s urinárnym FSH. Za vhodnejšie sa preto považuje podať nižšiu celkovú dávku GONALU-f, ako je obvykle používaná dávka urinárneho FSH, nielen s cieľom optimalizácie vývoja folikulov, ale aj s cieľom minimalizácie rizika neželanej ovariálnej hyperstimulácie. Pozri časť 5.1.
Bola dokázaná bioekvivalencia medzi ekvivalentnými dávkami jednodávkových a viacdávkových foriem GONALU-f.
Nasledujúca tabuľka uvádza objem, ktorý sa má podať, aby sa dodala predpísaná dávka:
Dávka (IU)
| Objem, ktorý sa má podať
(ml)
|
75
| 0,13
|
150
| 0,25
|
225
| 0,38
|
300
| 0,50
|
375
| 0,63
|
450
| 0,75
|
Ženysanovuláciou(vrátanesyndrómupolycystickýchovárií)GONAL-f možno podávať ako sériu denných injekcií. U žien s menštruáciou sa má liečba začať počas
prvých 7 dní menštruačného cyklu.
Zvyčajne používaná schéma sa začína 75-150 IU FSH denne a je vhodné ju zvyšovať o 37,5 alebo
o 75 IU v 7- alebo lepšie v 14-denných intervaloch, ak je to potrebné, na dosiahnutie adekvátnej, no nie nadmernej odpovede. Liečba sa má prispôsobiť individuálnej odpovedi pacientky, čo sa stanoví ultrazvukovým meraním veľkosti folikulu a/alebo sekrécie estrogénov. Maximálna denná dávka zvyčajne neprevyšuje 225 IU FSH. Ak sa po 4 týždňoch liečby nedosiahne adekvátna odpoveď
u pacientky, cyklus sa má prerušiť a pacientka má podstúpiť ďalšie vyšetrenia, po ktorých sa môže
u nej obnoviť liečba s vyššou počiatočnou dávkou než v prerušenom cykle.
Ak sa dosiahne optimálna odpoveď 24-48 hodín po poslednej injekcii GONALU-f sa má podať jediná
injekcia 250 mikrogramov rekombinantného ľudského choriogonadotropínu alfa (r-hCG) alebo
5 000 IU až 10 000 IU hCG. Pacientke sa odporúča, aby mala pohlavný styk v deň podania a deň po podaní hCG. Prípadne možno vykonať vnútromaternicovú insemináciu (IUI).
Ak sa dosiahne nadmerná odpoveď, liečba sa má ukončiť a hCG nepodať (pozri časť 4.4). Liečba sa má obnoviť v nasledujúcom cykle s použitím nižších dávok než v predchádzajúcom cykle.
ŽenypodstupujúceovariálnustimuláciusvývojomviacerýchfolikulovpredinvitrofertilizácioualeboinýmimetódamiasistovanejreprodukcieBežne používaná schéma superovulácie spočíva v podaní 150-225 IU GONALU-f denne, začína sa
2. alebo 3. deň cyklu. Liečba pokračuje dovtedy, kým sa nedosiahne adekvátny vývoj folikulov (ako
sa stanoví sledovaním koncentrácií estrogénu v sére a/alebo ultrazvukovým vyšetrením) s dávkou, ktorá sa upravuje podľa odpovede pacientky, no zvyčajne nepresahuje 450 IU denne. Adekvátny vývoj folikulov sa spravidla dosiahne v priemere na desiaty deň liečby (v rozmedzí od 5 do 20 dní).
24-48 hodín po poslednej injekcii GONALU-f sa podá jediná injekcia 250 mikrogramov r-hCG alebo
5 000 IU až 10 000 IU hCG na indukciu záverečného dozrievania folikulov.
Na potlačenie prudkého nárastu endogénneho LH a na kontrolu tonických hladín LH sa zvyčajne používa tzv. „down regulation“ s agonistom alebo antagonistom hormónu uvoľňujúceho gonadotropín (GnRH).Vo zvyčajne používanom protokole sa GONAL-f začína podávať približne 2 týždne po začatí liečby agonistom, pričom sa následne pokračuje v podávaní oboch preparátov, až kým sa nedosiahne adekvátny vývoj folikulov. Napríklad po dvoch týždňoch liečby agonistom sa začne podávať
150-225 IU GONALU-f prvých 7 dní. Dávka sa potom upraví v závislosti od odpovede ovárií.
Celkové skúsenosti s IVF poukazujú na to, že miera úspešnosti liečby počas prvých 4 pokusov zostáva spravidla stabilná a následne postupne klesá.
ŽenysanovuláciouvdôsledkuzávažnejdeficiencieLHaFSH
U žien s deficienciou LH a FSH (hypogonadotropný hypogonadizmus) je cieľom liečby GONALOM-f v spojení s lutropínom alfa vývoj jediného zrelého Graafovho folikulu, z ktorého sa po podaní ľudského choriogonadotropínu (hCG) uvoľní vajíčko. GONAL-f sa má podávať v sérii denných injekcií súbežne s lutropínom alfa. Keďže ide o pacientky s amenoreou, ktoré majú nízku endogénnu sekréciu estrogénov, liečbu možno začať kedykoľvek.
Odporučená schéma začína 75 IU lutropínu alfa denne spolu s 75-150 IU FSH. Liečba sa má prispôsobiť individuálnej odpovedi pacientky, čo sa stanoví ultrazvukovým meraním veľkosti folikulu a estrogénovou odpoveďou.
Pokiaľ sa považuje za vhodné zvýšiť dávku FSH, najvhodnejšie je dávku prispôsobovať po
7-14 denných intervaloch a najlepšie zvýšením o 37,5-75 IU. Prijateľné je predĺženie trvania
stimulácie akéhokoľvek jedného cyklu až na 5 týždňov.
Ak sa dosiahne optimálna odpoveď, 24-48 hodín po poslednej injekcií GONALU-f a lutropínu alfa sa podá jediná injekcia 250 mikrogramov r-hCG alebo 5 000 IU až 10 000 IU hCG. Pacientke sa odporúča, aby mala pohlavný styk v deň podania a deň po podaní hCG.Prípadne možno vykonať IUI.
Keďže nedostatok substancií s luteotropnou aktivitou (LH/hCG) po ovulácii môže spôsobiť predčasný zánik corpus luteum, je potrebné zvážiť podporu luteálnej fázy.
Ak sa dosiahne nadmerná odpoveď, liečba sa má ukončiť a hCG nepodať. Liečba sa má obnoviť
v nasledujúcom cykle s nižšou dávkou FSH než v predchádzajúcom cykle.
Mužishypogonadotropnýmhypogonadizmom
GONAL-f sa má podávať v dávke 150 IU trikrát týždenne súbežne s hCG minimálne počas
4 mesiacov. Ak sa po tomto období nedostaví odpoveď pacienta, v kombinovanej liečbe možno pokračovať; súčasné klinické skúsenosti ukázali, že na dosiahnutie spermatogenézy môže byť potrebná až 18 mesačná liečba.
Osobitné skupiny pacientov
Staršípacienti
Použitie GONALU-f sa netýka starších pacientov. Bezpečnosť a účinnosť GONALU-f u starších pacientov neboli stanovené.
Poškodenieobličiekalebopečene
Bezpečnosť, účinnosť a farmakokinetické vlastnosti GONALU-f u pacientov s poškodením obličiek alebo pečene neboli stanovené.
Pediatrickápopulácia
Použitie GONALU-f sa netýka pediatrickej populácie.
Spôsob podávania
GONAL-f je určený na subkutánne použitie. Injekcia sa má podávať každý deň v rovnakom čase.
Prvá injekcia GONALU-f sa má podať pod priamym lekárskym dohľadom. GONAL-f si majú sami
podávať len motivovaní, adekvátne zaškolení pacienti, ktorí majú možnosť poradiť sa s lekárom.
Keďže viacdávkový GONAL-f je určený na viacero injekcií, pacient má dostať jasné pokyny, aby sa
vyvaroval nesprávnemu použitiu viacdávkovej formy.
Z dôvodu lokálnej reaktivity na benzylalkohol sa nasledujúce dni nemá použiť rovnaké miesto vpichu
injekcie.
Jednotlivé rekonštituované injekčné liekovky sa majú použiť len pre jedného pacienta.
Pokyny na rekonštitúciu a podávanie prášku a rozpúšťadla na injekčný roztok GONAL-f, pozri
časť 6.6 a písomnú informáciu pre používateľa.
4.3 Kontraindikácie
• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1,
• nádory hypotalamu alebo hypofýzy,
• zväčšenie ovárií alebo ovariálne cysty, ktoré nie sú spôsobené syndrómom polycystických ovárií,
• gynekologické krvácanie z neznámej príčiny,
• karcinóm ovárií, maternice alebo prsníkov.
GONAL-f sa nesmie podávať, ak nemožno dosiahnuť účinnú odpoveď, ako je:
• primárne zlyhanie ovárií
• malformácia pohlavných orgánov inkompatibilná s graviditou
• fibroidné nádory maternice inkompatibilné s graviditou
• primárna insuficiencia semeníkov.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo
šarže podaného lieku.
Všeobecné odporúčania
GONAL-f je účinná gonadotropná látka, ktorá môže spôsobiť mierne až závažné nežiaduce reakcie
a má ju používať iba lekár, ktorý je dôkladne oboznámený s problémami neplodnosti a ich liečbou.
Liečba gonadotropínom si určitý čas vyžaduje osobitný prístup lekára a ošetrujúceho zdravotníckeho personálu, ako i dostupnosť vhodných monitorovacích zariadení. Bezpečné a efektívne používanie GONALU-f u žien si vyžaduje monitorovanie odpovede ovárií, a to buď ultrazvukom samým, alebo vhodnejšie v kombinácii s pravidelným meraním hladiny estradiolu v sére. Jednotlivé pacientky môžu na podávanie FSH reagovať rôzne, u niektorých pacientok je odpoveď nedostatočná a u iných je nadmerná. Najnižšia účinná dávka vzhľadom na zámer liečby sa má použiť tak pre mužov, ako i pre ženy.
Porfýria
Pacienti s porfýriou alebo s porfýriou v rodinnej anamnéze sa počas liečby GONALOM-f majú
dôkladne sledovať. Zhoršenie alebo prvý prejav tohto stavu môže byť dôvodom na prerušenie liečby.
L
i
eč
ba u žien
Pred začatím liečby sa majú u oboch partnerov príslušne stanoviť príčíny neplodnosti a vyhodnotiť
domnelé kontraindikácie gravidity. Pacienti sa osobitne majú vyšetriť na hypotyreoidizmus, adrenokortikálnu deficienciu, hyperprolaktinémiu a v prípade ich potvrdenia sa má začať špecifická liečba.
U pacientok, podrobujúcich sa stimulácii rastu folikulov, či už ako liečby anovulačnej infertility alebo
v rámci ART metód, sa môže vyskytnúť zväčšenie ovárií alebo vyvinúť hyperstimulácia. Dodržiavanie odporúčanej dávky GONALU-f, schém podávania a starostlivé monitorovanie liečby minimalizuje výskyt takýchto prípadov. Pre správnu interpretáciu ukazovateľov vývoja a dozrievania folikulov je potrebné, aby mal lekár skúsenosti s interpretáciou príslušných testov.
Klinické štúdie ukázali, že zvýšená citlivosť ovárií na GONAL-f vzniká po jeho aplikácii s lutropínom
alfa. Pokiaľ sa považuje za vhodné zvýšiť dávku FSH, najvhodnejšie je dávku prispôsobovať
v 7-14 denných intervaloch a najlepšie zvýšením o 37,5-75 IU.
Nevykonali sa priame porovnania GONALU-f/LH s ľudským menopauzálnym gonadotropínom (hMG). Porovnania s údajmi z minulosti naznačili, že miera ovulácie dosiahnutá po aplikácii GONAL-f/LH je podobná ako tá, ktorá sa dosiahne s hMG.
Ovariálnyhyperstimulačnýsyndróm(OHSS)
Určitý stupeň zväčšenia ovárií je očakávaným účinkom kontrolovanej ovariálnej stimulácie. Častejšie
sa vyskytuje u žien so syndrómom polycystických ovárií a zvyčajne ustúpi bez liečby.
Na rozdiel od nekomplikovaného zväčšenia ovárií, OHSS je stav, ktorý sa môže prejavovať zvyšujúcim sa stupňom závažnosti. Tvorí ho značné zväčšenie ovárií, vysoká hladina pohlavných steroidov v sére a zvýšená permeabilita ciev, ktorá môže vyústiť do akumulácie tekutín
v peritoneálnych, pleurálnych a zriedkavo aj perikardiálnych dutinách.
Nasledovné symptómy možno pozorovať v závažných prípadoch OHSS: bolesti brucha, distenzia brucha, nadmerné zväčšenie ovárií, prírastok telesnej hmotnosti, dyspnoe, oligúria a gastrointestinálne symptómy, vrátane nauzey, vracania a hnačky. Klinické vyhodnotenie môže odhaliť hypovolémiu, hemokoncentráciu, porušenie rovnováhy elektrolytov, ascites, hemoperitoneum, pleurálnu efúziu, hydrotorax alebo akútnu dychovú tieseň. Závažný OHSS môže veľmi zriedkavo skomplikovať torzia ovárií alebo tromboembolické príhody, ako sú pľúcna embólia, ischemická cievna mozgová príhoda alebo infarkt myokardu.
Medzi nezávislé rizikové faktory vzniku OHSS patria: syndróm polycystických ovárií, vysoké absolútne alebo rýchlo stúpajúce hladiny estradiolu v sére (napr. > 900 pg/ml alebo > 3 300 pmol/l pri anovulácii; > 3 000 pg/ml alebo > 11 000 pmol/l pri ART) a veľký počet vyvíjajúcich sa ovariálnych folikulov (napr. > 3 folikuly s priemerom ≥ 14 mm pri anovulácii; ≥ 20 folikulov s priemerom
≥ 12 mm pri ART).
Dodržiavanie odporúčanej dávky GONALU-f a schém podávania môže minimalizovať riziko ovariálnej hyperstimulácie (pozri časti 4.2 a 4.8). Na včasné odhalenie rizikových faktorov sa odporúča monitorovanie stimulačných cyklov ultrazvukovým vyšetrením, ako aj meranie estradiolu.
Existujú dôkazy, ktoré naznačujú, že hCG hrá kľúčovú úlohu pri spustení OHSS a že vznik gravidity môže mať za následok závažnejší a dlhší priebeh syndrómu. Preto, ak sa vyskytnú príznaky ovariálnej hypestimulácie ako napríklad hladina estradiolu v sére > 5 500 pg/ml alebo > 20 200 pmol/l a/alebo celkový počet folikulov ≥ 40, odporúča sa hCG nepodať a pacientke odporučiť sexuálnu abstinenciu alebo používanie bariérovej antikoncepcie najmenej 4 dni. OHSS môže postupovať rýchlo (za
24 hodín) alebo až počas niekoľko dní, a môže sa z neho stať závažný medicínsky stav. Najčastejšie sa
vyskytuje po prerušení hormonálnej liečby a dosahuje svoje maximum približne od siedmeho do
desiateho dňa po liečbe. Preto sa majú pacientky sledovať najmenej dva týždne po podaní hCG.
Pri ART sa môže znížiť výskyt hyperstimulácie aspiráciou všetkých folikulov pred ovuláciou.
Mierny alebo stredne závažný OHSS zvyčajne spontánne ustúpi. Ak sa vyskytne závažná forma OHSS, v prípade, že liečba gonadotropínom pretrváva, odporúča sa liečbu prerušiť, pacientku hospitalizovať a začať vhodnú liečbu.
Mnohopočetnágravidita
U pacientok, ktoré podstupujú indukciu ovulácie, je zvýšený výskyt mnohopočetnej gravidity v porovnaní s prirodzeným počatím. Vo väčšine mnohopočetných gravidít ide o dvojčatá. Mnohopočetná gravidita, osobitne vysokého stupňa, prináša zvýšené riziko nepriaznivých následkov pre matku a perinatálnych následkov.
Na minimalizáciu rizika vzniku mnohopočetnej gravidity sa odporúča starostlivý monitoring odpovede
ovárií.
U pacientok podrobujúcich sa metódam ART sa riziko mnohopočetnej gravidity spája hlavne
s počtom transferov embryí, ich kvalitou a vekom pacientky.
Pacientka sa má pred začiatkom liečby oboznámiť s potenciálnym rizikom mnohopočetnej gravidity.
Potrat
Incidencia vzniku spontánnych potratov alebo umelých potratov je vyššia u pacientok podrobujúcich sa stimulácii rastu folikulov na indukciu ovulácie alebo ART než po prirodzenom počatí.
Mimomaternicovágravidita
U žien s ochoreniami vajíčkovodov v anamnéze je riziko mimomaternicovej gravidity, či už po spontánnom oplodnení, alebo po liečbe fertility. Bol hlásený vyšší výskyt mimomaternicovej gravidity po ART v porovnaní s ostatnou populáciou.
Nádoryreprodukčnéhosystému
Pozoroval sa vznik nádorov na ováriách a v iných reprodukčných orgánoch, tak benígnych, ako
i malígnych u žien, ktoré sa podrobili viacnásobným liečebným schémam v terapii infertility. Dosiaľ však nie je dokázané, či liečba gonadotropínmi zvyšuje riziko týchto nádorov u neplodných žien.
Vrodenémalformácie
Výskyt vrodených malformácií po ART môže byť v porovnaní s prirodzeným počatím mierne zvýšený. Pravdepodobne to môže byť zapríčinené rozdielmi v charakteristike rodičov (napr. vek matky, charakter spermií) a mnohopočetnými graviditami.
Tromboembolické príhody
U žien s nedávno prekonaným alebo pretrvávajúcim tromboembolickým ochorením alebo u žien so
všeobecne známymi rizikovými faktormi pre tromboembolické príhody, ako je osobná alebo rodinná
anamnéza, môže liečba gonadotropínmi riziko zhoršenia alebo výskytu týchto príhod ešte zvýšiť.
U týchto žien je potrebné zvážiť úžitok podávania gonadotropínu proti rizikám. Treba však poukázať
aj na to, že samotná gravidita, ako aj OHSS, prinášajú tiež zvýšené riziko tromboembolických príhod.
Liečba u mužov
Zvýšené hladiny endogénneho FSH indikujú primárne zlyhanie semenníkov. Títo pacienti nereagujú
na liečbu GONALOM-f/hCG. GONAL-f sa nemá podávať, ak nemožno dosiahnuť účinnú odpoveď. Ako súčasť hodnotenia odpovede sa odporúča vyšetrenie spermií 4 až 6 mesiacov po začiatku liečby.
O
bsah sodíka
GONAL-f obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, t. j. v podstate zanedbateľné
množstvo sodíka.
Rozpúšťadlo obsahuje benzylalkohol.
Po rekonštitúcii s dodaným rozpúšťadlom obsahuje tento liek 1,23 mg benzylalkoholu v každej 75 IU
dávke, čo zodpovedá 9,54 mg/ml. Benzylalkohol môže spôsobiť alergické reakcie.
4.5 Liekové a iné interakcie
Súbežné podávanie GONALU-f s inými liekmi, ktoré sa používajú na stimuláciu ovulácie (napr. hCG,
klomiféniumcitrát) môže zosilňovať folikulárnu odpoveď, zatiaľ čo súbežné podávanie GnRH agonistu alebo antagonistu na indukciu desenzibilizácie hypofýzy si môže vyžiadať zvýšenie dávky GONALU-f na navodenie adekvátnej odpovede ovárií. Žiadna iná klinicky významná lieková interakcia sa nezaznamenala počas liečby GONALOM-f.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Na používanie GONALU-f v gravidite nie je žiadna indikácia. Údaje z obmedzeného počtu
exponovaných gravidít (menej ako 300 ukončených gravidít) nepoukazujú na malformácie alebo
fetálnu/neonatálnu toxicitu folitropínu alfa.
V štúdiách so zvieratami sa nepozoroval žiaden teratogénny účinok (pozri časť 5.3).
Pre prípady expozície počas gravidity neexistujú dostatočné klinické údaje na vylúčenie teratogénneho účinku GONALU-f.
Dojčenie
GONAL-f nie je indikovaný počas dojčenia.
Fertilita
GONAL-f je indikovaný na použitie pri neplodnosti (pozri časť 4.1).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Pri GONALE-f sa predpokladá, že nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť
vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky sú bolesť hlavy, ovariálne cysty a reakcie v mieste vpichu
injekcie (napr. bolesť, erytém, hematóm, opuch a/alebo podráždenie v mieste vpichu injekcie).
Mierny alebo stredný ovariálny hyperstimulačný syndróm (OHSS) sa hlásil často a je potrebné ho
považovať za prirodzené riziko stimulačnej procedúry. Závažný OHSS je menej častý (pozri časť 4.4).
Veľmi zriedkavo sa môže vyskytnúť tromboembólia (pozri časť 4.4).
Z
oznam nežiaducich reakcií
Na terminológiu frekvencií výskytu používanú ďalej sa vzťahujú tieto definície: veľmi časté (≥ 1/10),
časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000),
veľmi zriedkavé (< 1/10 000).
Liečba u žien
Poruchyimunitnéhosystému
Veľmi zriedkavé: Mierne až stredne závažné reakcie z precitlivenosti vrátane anafylaktických reakcií
a šoku
Poruchynervovéhosystému
Veľmi časté: Bolesť hlavy
Poruchyciev
Veľmi zriedkavé: Tromboembólia (súvisiaca s OHSS, ako aj nezávisláod neho)
Poruchydýchacejsústavy,hrudníkaamediastína
Veľmi zriedkavé: Exacerbácia alebo zhoršenie astmy
Poruchygastrointestinálnehotraktu
Časté: Bolesti brucha, nafúknuté brucho, nepríjemný pocit v bruchu, nevoľnosť, vracanie,
hnačka
Poruchyreprodukčnéhosystémuaprsníkov
Veľmi časté: Ovariálne cysty
Časté: Mierny alebo stredne závažný OHSS (vrátane pridružených symptómov) Menej časté: Závažný OHSS (vrátane pridružených symptómov) (pozri časť 4.4) Zriedkavé: Komplikácie závažného OHSS
Celkovéporuchyareakcievmiestepodania
Veľmi časté: Reakcie v mieste vpichu injekcie (napr. bolesť, erytém, hematóm, opuch a/alebo
podráždenie v mieste vpichu injekcie)
Liečba u mužov
Poruchyimunitnéhosystému
Veľmi zriedkavé: Mierne až stredne závažné reakcie z precitlivenosti vrátane anafylaktických reakcií a šoku
Poruchydýchacejsústavy,hrudníkaamediastína
Veľmi zriedkavé: Exacerbácia alebo zhoršenie astmy
Poruchykožeapodkožnéhotkaniva
Časté: Akné
Poruchyreprodukčnéhosystémuaprsníkov
Časté: Gynekomastia, varikokéla
Celkovéporuchyareakcievmiestepodania
Veľmi časté: Reakcie v mieste vpichu injekcie (napr. bolesť, erytém, hematóm, opuch a/alebo podráždenie v mieste vpichu injekcie)
Laboratórneafunkčnévyšetrenia
Časté: Prírastok telesnej hmotnosti
H
l
á
s
e
nie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v
Prílohe V.4.9 PredávkovanieÚčinky predávkovania GONALOM-f nie sú známe, existuje však možnosť výskytu OHSS (pozri
časť 4.4).
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: Pohlavné hormóny a modulátory genitálneho systému, gonadotropíny, ATC kód: G03GA05.
Najvýznamnejším účinkom u žien následkom parenterálneho podania FSH je vývoj zrelých Graafových folikulov. U žien s anovuláciou je zámerom liečby GONALOM-f vývoj jediného zrelého Graafovho folikulu, z ktorého sa po podaní hCG uvoľní vajíčko.
Klinická účinnosť a bezpečnosť u žienV klinických štúdiách boli pacientky so závažnou deficienciou FSH a LH definované podľa
endogénnej hladiny LH v sére < 1,2 IU/l po meraní v centrálnom laboratóriu. Treba vziať do úvahy, že
existujú rozdiely medzi meraniami LH vykonanými v rôznych laboratóriách.
V klinických štúdiách porovnávajúcich r-hFSH (folitropín alfa) a urinárny FSH pri ART (viď tabuľka dolu) a pri indukcii ovulácie, bol GONAL-f účinnejší ako urinárny FSH čo sa týka nižšej celkovej dávky a kratšej doby liečby potrebnej na spustenie dozrievania folikulov.
Pri ART viedol GONAL-f pri nižšej celkovej dávke a kratšej dobe liečby v porovnaní s urinárnym
FSH k vyššiemu počtu získaných vajíčok.
Tabuľka: Výsledky štúdie GF 8407 (randomizovaná štúdia, paralelné skupiny porovnávajúce účinnosť
a bezpečnosť GONALU-f s urinárnym FSH pri metódach asistovanej reprodukcie)
| GONAL-f
(n = 130)
| urinárny FSH (n = 116)
|
Počet získaných vajíčok
| 11,0 ± 5,9
| 8,8 ± 4,8
|
Potrebný počet dní FSH stimulácie
| 11,7 ± 1,9
| 14,5 ± 3,3
|
Potrebná celková dávka FSH (počet
FSH 75 IU ampuliek)
| 27,6 ± 10,2
| 40,7 ± 13,6
|
Potreba zvýšenia dávky (%)
| 56,2
| 85,3
|
Rozdiely medzi 2 skupinami boli štatisticky signifikantné (p< 0,05) pre všetky uvedené kritériá.
Klinická účinnosť a bezpečnosť u mužovU mužov s nedostatkom FSH GONAL-f podávaný súbežne s hCG minimálne 4 mesiace indukuje
spermatogenézu.
5.2 Farmakokinetické vlastnostiPo intravenóznom podaní sa folitropín alfa distribuuje do priestoru extracelulárnej tekutiny
s počiatočným polčasom približne 2 hodiny a z tela sa eliminuje s terminálnym polčasom približne
1 deň. Distribučný objem v rovnovážnom stave a celkový klírens sú 10 l a 0,6 l/hod.
Jedna osmina dávky folitropínu alfa sa vylúči močom.
Absolútna biologická dostupnosť po subkutánnom podaní je približne 70%. Po opakovanom podaní sa
folitropín alfa 3-násobne kumuluje a v priebehu 3-4 dní sa dosiahne rovnovážny stav. U žien
s potlačenou endogénnou sekréciou gonadotropínov sa folitropín alfa napriek nemerateľným hladinám
LH ukázal ako účinný v stimulácii dozrievania folikulov a tvorby steroidov.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií toxicity po jednorazovom
a opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí okrem toho, ktoré je
už uvedené v iných častiach tohto SmPC.
U králikov, formy rozpustené v 0,9% benzylalkohole a 0,9% benzylalkohol samotný, vyvolali mierne krvácanie a subakútny zápal po jednorazovej subkutánnej injekcii alebo mierny zápal a prípadne degeneratívne zmeny po jednorazovej intramuskulárnej injekcii.
Porucha fertility sa zaznamenala u potkanov vystavených farmakologickým dávkam folitropínu alfa
(≥ 40 IU/kg/deň) počas dlhších období vo forme zníženej plodnosti.
Podávanie vysokých dávok (≥ 5 IU/kg/deň) folitropínu alfa spôsobilo úbytok počtu životaschopných plodov bez toho, že by bol teratogénny alebo spôsobil dystokiu, podobnú pozorovanej po podávaní urinárneho menopauzálneho gonadotropínu (hMG). Keďže však GONAL-f nie je indikovaný
v gravidite, tieto údaje majú obmedzený klinický význam.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Prášok
Sacharóza
Monohydrát dihydrogénfosforečnanu sodného Dihydrát hydrogénfosforečnanu sodného Koncentrovaná kyselina fosforečná
Hydroxid sodný
Rozpúšťadlo
Voda na injekciu
Benzylalkohol
6.2 Inkompatibility
Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky.
Rekonštituovaný roztok je stabilný 28 dní pri alebo do 25ºC.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Pred rekonštitúciou uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.
Po rekonštitúcii uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C. Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
GONAL-f sa dodáva ako prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok. Prášok sa dodáva v 3 ml injekčných liekovkách (sklo typ I) s gumovou zátkou (brombutylová guma) a hliníkovým vyklápacím viečkom. Rozpúšťadlo na rekonštitúciu sa dodáva v 2 ml naplnených injekčných striekačkách (sklo typ I) s gumovou zátkou. Priložené sú tiež aplikačné injekčné striekačky vyrobené z polypropylénu
s fixovanou ihlou z nehrdzavejúcej ocele.
Liek sa dodáva ako balenie 1 injekčnej liekovky prášku s 1 naplnenou injekčnou striekačkou rozpúšťadla na rekonštitúciu a 15 jednorazových injekčných striekačiek na aplikáciu ciachovaných podľa jednotiek FSH.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Prášok GONAL-f 1050 IU/1,75 ml sa musí pred použitím rekonštituovať s 2 ml priloženého
rozpúšťadla.
Prášok GONAL-f 1050 IU/1,75 ml sa nesmie rekonštituovať s nijakým iným balením GONALU-f.
Na rekonštitúciu sa má použiť iba priložené rozpúšťadlo v naplnenej injekčnej striekačke, ktoré sa má potom zlikvidovať v súlade s miestnymi požiadavkami. V škatuli viacdávkového GONALU-f sa dodáva sada aplikačných injekčných striekačiek ciachovaných podľa jednotiek FSH. Alternatívne možno použiť 1 ml injekčnú striekačku, ciachovanú v ml, s fixovanou ihlou na subkutánne podanie (pozri časť „Ako pripraviť a používať prášok a rozpúšťadlo GONAL-f“ v písomnej informácii pre používateľa).
Rekonštituovaný roztok sa nesmie podávať, ak obsahuje častice alebo nie je číry.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Holandsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/95/001/021
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 20. októbra 1995
Dátum posledného predĺženia registrácie: 20. októbra 2010
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu.
1. NÁZOV LIEKU
GONAL-f 450 IU/0,75 ml, prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá viacdávková injekčná liekovka obsahuje 44 mikrogramov folitropínu alfa*,(čo zodpovedá
600IU), to predstavuje podanie 33 mikrogramov (čo zodpovedá 450 IU) v 0,75 ml.. Každý ml rekonštituovaného roztoku obsahuje 600 IU.
* Rekombinantný ľudský folikuly stimulujúci hormón (r-hFSH) produkovaný v bunkách ovárií
čínskeho škrečka (Chinese Hamster Ovary, CHO) rekombinantnou DNA technológiou
Pomocnálátkasoznámymúčinkom:Rekonštituovaný roztok obsahuje 9,45 mg benzylalkoholu v 1 mililitri.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok.
Vzhľad prášku: biele lyofilizované pelety. Vzhľad rozpúšťadla: číry bezfarebný roztok.
pH rekonštituovaného roztoku je 6,5-7,5.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
U dospelých žien
• Anovulácia (vrátane syndrómu polycystických ovárií) u žien, ktoré nereagovali na liečbu
klomiféniumcitrátom.
• Stimulácia dozrievania viacerých folikulov u žien podstupujúcich superovuláciu pri metódach asistovanej reprodukcie (ART), ako sú in vitro fertilizácia (IVF), intratubárny transfer gamét
a intratubárny transfer zygot.
• GONAL-f v spojení s preparátom luteinizačného hormónu (LH) sa odporúča na stimuláciu vývoja folikulov u žien so závažnou deficienciou LH a FSH. V klinických štúdiách boli tieto pacientky definované endogénnou hladinou LH v sére < 1,2 IU/l.
U dospelých mužov
• GONAL-f je indikovaný na stimuláciu spermatogenézy u mužov s vrodeným alebo získaným
hypogonadotropným hypogonadizmom spolu s liečbou ľudským choriogonadotropínom (hCG).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečba GONALOM-f sa má začať pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s liečbou porúch
fertility.
D
á
vkovanie
Odporúčania na dávku GONALU-f sú také ako na použitie urinárneho FSH. Klinické hodnotenia
s GONALOM-f ukázali, že jeho denné dávky, schémy podávania a postupy monitorovania liečby by sa nemali odlišovať od v súčasnosti používaných urinárnych liekov s obsahom FSH. Odporúča sa dodržiavať nižšie uvedené odporúčané počiatočné dávky.
V porovnávacích klinických štúdiách bolo dokázané, že pacientky potrebujú v priemere nižšiu kumulatívnu dávku a kratšie trvanie liečby GONALOM-f v porovnaní s urinárnym FSH. Za vhodnejšie sa preto považuje podať nižšiu celkovú dávku GONALU-f, ako je obvykle používaná dávka urinárneho FSH, nielen s cieľom optimalizácie vývoja folikulov, ale aj s cieľom minimalizácie rizika neželanej ovariálnej hyperstimulácie. Pozri časť 5.1.
Bola dokázaná bioekvivalencia medzi ekvivalentnými dávkami jednodávkových a viacdávkových foriem GONALU-f.
Nasledujúca tabuľka uvádza objem, ktorý sa má podať, aby sa dodala predpísaná dávka:
Dávka (IU)
| Objem, ktorý sa má podať
(ml)
|
75
| 0,13
|
150
| 0,25
|
225
| 0,38
|
300
| 0,50
|
375
| 0,63
|
450
| 0,75
|
Ženysanovuláciou(vrátanesyndrómupolycystickýchovárií)GONAL-f možno podávať ako sériu denných injekcií. U žien s menštruáciou sa má liečba začať počas
prvých 7 dní menštruačného cyklu.
Zvyčajne používaná schéma sa začína 75-150 IU FSH denne a je vhodné ju zvyšovať o 37,5 alebo
o 75 IU v 7- alebo lepšie v 14-denných intervaloch, ak je to potrebné, na dosiahnutie adekvátnej, no nie nadmernej odpovede. Liečba sa má prispôsobiť individuálnej odpovedi pacientky, čo sa stanoví ultrazvukovým meraním veľkosti folikulu a/alebo sekrécie estrogénov. Maximálna denná dávka zvyčajne neprevyšuje 225 IU FSH. Ak sa po 4 týždňoch liečby nedosiahne adekvátna odpoveď
u pacientky, cyklus sa má prerušiť a pacientka má podstúpiť ďalšie vyšetrenia, po ktorých sa môže u nej obnoviť liečba s vyššou počiatočnou dávkou než v prerušenom cykle.
Ak sa dosiahne optimálna odpoveď 24-48 hodín po poslednej injekcii GONALU-f sa má podať jediná
injekcia 250 mikrogramov rekombinantného ľudského choriogonadotropínu alfa (r-hCG) alebo
5 000 IU až 10 000 IU hCG. Pacientke sa odporúča, aby mala pohlavný styk v deň podania a deň po podaní hCG. Prípadne možno vykonať vnútromaternicovú insemináciu (IUI).
Ak sa dosiahne nadmerná odpoveď, liečba sa má ukončiť a hCG nepodať (pozri časť 4.4). Liečba sa má obnoviť v nasledujúcom cykle s použitím nižších dávok než v predchádzajúcom cykle.
ŽenypodstupujúceovariálnustimuláciusvývojomviacerýchfolikulovpredinvitrofertilizácioualeboinýmimetódamiasistovanejreprodukcieBežne používaná schéma superovulácie spočíva v podaní 150-225 IU GONALU-f denne, začína sa
2. alebo 3. deň cyklu. Liečba pokračuje dovtedy, kým sa nedosiahne adekvátny vývoj folikulov (ako
sa stanoví sledovaním koncentrácií estrogénu v sére a/alebo ultrazvukovým vyšetrením) s dávkou, ktorá sa upravuje podľa odpovede pacientky, no zvyčajne nepresahuje 450 IU denne. Adekvátny vývoj folikulov sa spravidla dosiahne v priemere na desiaty deň liečby (v rozmedzí od 5 do 20 dní).
24-48 hodín po poslednej injekcii GONALU-f sa podá jediná injekcia 250 mikrogramov r-hCG alebo
5 000 IU až 10 000 IU hCG na indukciu záverečného dozrievania folikulov.
Na potlačenie prudkého nárastu endogénneho LH a na kontrolu tonických hladín LH sa zvyčajne používa tzv. „down regulation“ s agonistom alebo antagonistom hormónu uvoľňujúceho gonadotropín (GnRH).Vo zvyčajne používanom protokole sa GONAL-f začína podávať približne 2 týždne po začatí liečby agonistom, pričom sa následne pokračuje v podávaní oboch preparátov, až kým sa nedosiahne adekvátny vývoj folikulov. Napríklad po dvoch týždňoch liečby agonistom sa začne podávať
150-225 IU GONALU-f prvých 7 dní. Dávka sa potom upraví v závislosti od odpovede ovárií.
Celkové skúsenosti s IVF poukazujú na to, že miera úspešnosti liečby počas prvých 4 pokusov zostáva spravidla stabilná a následne postupne klesá.
ŽenysanovuláciouvdôsledkuzávažnejdeficiencieLHaFSH
U žien s deficienciou LH a FSH (hypogonadotropný hypogonadizmus) je cieľom liečby GONALOM-f v spojení s lutropínom alfa vývoj jediného zrelého Graafovho folikulu, z ktorého sa po podaní ľudského choriogonadotropínu (hCG) uvoľní vajíčko. GONAL-f sa má podávať v sérii denných injekcií súbežne s lutropínom alfa. Keďže ide o pacientky s amenoreou, ktoré majú nízku endogénnu sekréciu estrogénov, liečbu možno začať kedykoľvek.
Odporučená schéma začína 75 IU lutropínu alfa denne spolu s 75-150 IU FSH. Liečba sa má prispôsobiť individuálnej odpovedi pacientky, čo sa stanoví ultrazvukovým meraním veľkosti folikulu a estrogénovou odpoveďou.
Pokiaľ sa považuje za vhodné zvýšiť dávku FSH, najvhodnejšie je dávku prispôsobovať po
7-14 denných intervaloch a najlepšie zvýšením o 37,5-75 IU. Prijateľné je predĺženie trvania
stimulácie akéhokoľvek jedného cyklu až na 5 týždňov.
Ak sa dosiahne optimálna odpoveď, 24-48 hodín po poslednej injekcií GONALU-f a lutropínu alfa sa podá jediná injekcia 250 mikrogramov r-hCG alebo 5 000 IU až 10 000 IU hCG. Pacientke sa odporúča, aby mala pohlavný styk v deň podania a deň po podaní hCG.Prípadne možno vykonať IUI.
Keďže nedostatok substancií s luteotropnou aktivitou (LH/hCG) po ovulácii môže spôsobiť predčasný zánik corpus luteum, je potrebné zvážiť podporu luteálnej fázy.
Ak sa dosiahne nadmerná odpoveď, liečba sa má ukončiť a hCG nepodať. Liečba sa má obnoviť
v nasledujúcom cykle s nižšou dávkou FSH než v predchádzajúcom cykle.
Mužishypogonadotropnýmhypogonadizmom
GONAL-f sa má podávať v dávke 150 IU trikrát týždenne súbežne s hCG minimálne počas
4 mesiacov. Ak sa po tomto období nedostaví odpoveď pacienta, v kombinovanej liečbe možno pokračovať; súčasné klinické skúsenosti ukázali, že na dosiahnutie spermatogenézy môže byť potrebná až 18 mesačná liečba.
Osobitné skupiny pacientov
Staršípacienti
Použitie GONALU-f sa netýka starších pacientov. Bezpečnosť a účinnosť GONALU-f u starších pacientov neboli stanovené.
Poškodenieobličiekalebopečene
Bezpečnosť, účinnosť a farmakokinetické vlastnosti GONALU-f u pacientov s poškodením obličiek alebo pečene neboli stanovené.
Pediatrickápopulácia
Použitie GONALU-f sa netýka pediatrickej populácie.
Spôsob podávania
GONAL-f je určený na subkutánne použitie. Injekcia sa má podávať každý deň v rovnakom čase.
Prvá injekcia GONALU-f sa má podať pod priamym lekárskym dohľadom. GONAL-f si majú sami
podávať len motivovaní, adekvátne zaškolení pacienti, ktorí majú možnosť poradiť sa s lekárom.
Keďže viacdávkový GONAL-f je určený na viacero injekcií, pacient má dostať jasné pokyny, aby sa vyvaroval nesprávnemu použitiu viacdávkovej formy.
Z dôvodu lokálnej reaktivity na benzylalkohol sa nasledujúce dni nemá použiť rovnaké miesto vpichu
injekcie.
Jednotlivé rekonštituované injekčné liekovky sa majú použiť len pre jedného pacienta.
Pokyny na rekonštitúciu a podávanie prášku a rozpúšťadla na injekčný roztok GONAL-f, pozri
časť 6.6 a písomnú informáciu pre používateľa.
4.3 Kontraindikácie
• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1,
• nádory hypotalamu alebo hypofýzy,
• zväčšenie ovárií alebo ovariálne cysty, ktoré nie sú spôsobené syndrómom polycystických ovárií,
• gynekologické krvácanie z neznámej príčiny,
• karcinóm ovárií, maternice alebo prsníkov.
GONAL-f sa nesmie podávať, ak nemožno dosiahnuť účinnú odpoveď, ako je:
• primárne zlyhanie ovárií
• malformácia pohlavných orgánov inkompatibilná s graviditou
• fibroidné nádory maternice inkompatibilné s graviditou
• primárna insuficiencia semeníkov.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo
šarže podaného lieku.
Všeobecné odporúčania
GONAL-f je účinná gonadotropná látka, ktorá môže spôsobiť mierne až závažné nežiaduce reakcie
a má ju používať iba lekár, ktorý je dôkladne oboznámený s problémami neplodnosti a ich liečbou.
Liečba gonadotropínom si určitý čas vyžaduje osobitný prístup lekára a ošetrujúceho zdravotníckeho personálu, ako i dostupnosť vhodných monitorovacích zariadení. Bezpečné a efektívne používanie GONALU-f u žien si vyžaduje monitorovanie odpovede ovárií, a to buď ultrazvukom samým, alebo vhodnejšie v kombinácii s pravidelným meraním hladiny estradiolu v sére. Jednotlivé pacientky môžu na podávanie FSH reagovať rôzne, u niektorých pacientok je odpoveď nedostatočná a u iných je nadmerná. Najnižšia účinná dávka vzhľadom na zámer liečby sa má použiť tak pre mužov, ako i pre ženy.
Porfýria
Pacienti s porfýriou alebo s porfýriou v rodinnej anamnéze sa počas liečby GONALOM-f majú
dôkladne sledovať. Zhoršenie alebo prvý prejav tohto stavu môže byť dôvodom na prerušenie liečby.
L
i
eč
ba u žien
Pred začatím liečby sa majú u oboch partnerov príslušne stanoviť príčíny neplodnosti a vyhodnotiť
domnelé kontraindikácie gravidity. Pacienti sa osobitne majú vyšetriť na hypotyreoidizmus, adrenokortikálnu deficienciu, hyperprolaktinémiu a v prípade ich potvrdenia sa má začať špecifická liečba.
U pacientok, podrobujúcich sa stimulácii rastu folikulov, či už ako liečby anovulačnej infertility alebo
v rámci ART metód, sa môže vyskytnúť zväčšenie ovárií alebo vyvinúť hyperstimulácia. Dodržiavanie odporúčanej dávky GONALU-f, schém podávania a starostlivé monitorovanie liečby minimalizuje výskyt takýchto prípadov. Pre správnu interpretáciu ukazovateľov vývoja a dozrievania folikulov je potrebné, aby mal lekár skúsenosti s interpretáciou príslušných testov.
Klinické štúdie ukázali, že zvýšená citlivosť ovárií na GONAL-f vzniká po jeho aplikácii s lutropínom
alfa. Pokiaľ sa považuje za vhodné zvýšiť dávku FSH, najvhodnejšie je dávku prispôsobovať
v 7-14 denných intervaloch a najlepšie zvýšením o 37,5-75 IU.
Nevykonali sa priame porovnania GONALU-f/LH s ľudským menopauzálnym gonadotropínom (hMG). Porovnania s údajmi z minulosti naznačili, že miera ovulácie dosiahnutá po aplikácii GONAL-f/LH je podobná ako tá, ktorá sa dosiahne s hMG.
Ovariálnyhyperstimulačnýsyndróm(OHSS)
Určitý stupeň zväčšenia ovárií je očakávaným účinkom kontrolovanej ovariálnej stimulácie. Častejšie
sa vyskytuje u žien so syndrómom polycystických ovárií a zvyčajne ustúpi bez liečby.
Na rozdiel od nekomplikovaného zväčšenia ovárií, OHSS je stav, ktorý sa môže prejavovať zvyšujúcim sa stupňom závažnosti. Tvorí ho značné zväčšenie ovárií, vysoká hladina pohlavných steroidov v sére a zvýšená permeabilita ciev, ktorá môže vyústiť do akumulácie tekutín
v peritoneálnych, pleurálnych a zriedkavo aj perikardiálnych dutinách.
Nasledovné symptómy možno pozorovať v závažných prípadoch OHSS: bolesti brucha, distenzia brucha, nadmerné zväčšenie ovárií, prírastok telesnej hmotnosti, dyspnoe, oligúria a gastrointestinálne symptómy, vrátane nauzey, vracania a hnačky. Klinické vyhodnotenie môže odhaliť hypovolémiu, hemokoncentráciu, porušenie rovnováhy elektrolytov, ascites, hemoperitoneum, pleurálnu efúziu, hydrotorax alebo akútnu dychovú tieseň. Závažný OHSS môže veľmi zriedkavo skomplikovať torzia ovárií alebo tromboembolické príhody, ako sú pľúcna embólia, ischemická cievna mozgová príhoda alebo infarkt myokardu.
Medzi nezávislé rizikové faktory vzniku OHSS patria: syndróm polycystických ovárií, vysoké absolútne alebo rýchlo stúpajúce hladiny estradiolu v sére (napr. > 900 pg/ml alebo > 3 300 pmol/l pri anovulácii; > 3 000 pg/ml alebo > 11 000 pmol/l pri ART) a veľký počet vyvíjajúcich sa ovariálnych folikulov (napr. > 3 folikuly s priemerom ≥ 14 mm pri anovulácii; ≥ 20 folikulov s priemerom
≥ 12 mm pri ART).
Dodržiavanie odporúčanej dávky GONALU-f a schém podávania môže minimalizovať riziko ovariálnej hyperstimulácie (pozri časti 4.2 a 4.8). Na včasné odhalenie rizikových faktorov sa odporúča monitorovanie stimulačných cyklov ultrazvukovým vyšetrením, ako aj meranie estradiolu.
Existujú dôkazy, ktoré naznačujú, že hCG hrá kľúčovú úlohu pri spustení OHSS a že vznik gravidity môže mať za následok závažnejší a dlhší priebeh syndrómu. Preto, ak sa vyskytnú príznaky ovariálnej hypestimulácie ako napríklad hladina estradiolu v sére > 5 500 pg/ml alebo > 20 200 pmol/l a/alebo celkový počet folikulov ≥ 40, odporúča sa hCG nepodať a pacientke odporučiť sexuálnu abstinenciu alebo používanie bariérovej antikoncepcie najmenej 4 dni. OHSS môže postupovať rýchlo (za
24 hodín) alebo až počas niekoľko dní, a môže sa z neho stať závažný medicínsky stav. Najčastejšie sa
vyskytuje po prerušení hormonálnej liečby a dosahuje svoje maximum približne od siedmeho do
desiateho dňa po liečbe. Preto sa majú pacientky sledovať najmenej dva týždne po podaní hCG.
Pri ART sa môže znížiť výskyt hyperstimulácie aspiráciou všetkých folikulov pred ovuláciou.
Mierny alebo stredne závažný OHSS zvyčajne spontánne ustúpi. Ak sa vyskytne závažná forma OHSS, v prípade, že liečba gonadotropínom pretrváva, odporúča sa liečbu prerušiť, pacientku hospitalizovať a začať vhodnú liečbu.
Mnohopočetnágravidita
U pacientok, ktoré podstupujú indukciu ovulácie, je zvýšený výskyt mnohopočetnej gravidity v porovnaní s prirodzeným počatím. Vo väčšine mnohopočetných gravidít ide o dvojčatá. Mnohopočetná gravidita, osobitne vysokého stupňa, prináša zvýšené riziko nepriaznivých následkov pre matku a perinatálnych následkov.
Na minimalizáciu rizika vzniku mnohopočetnej gravidity sa odporúča starostlivý monitoring odpovede
ovárií.
U pacientok podrobujúcich sa metódam ART sa riziko mnohopočetnej gravidity spája hlavne
s počtom transferov embryí, ich kvalitou a vekom pacientky.
Pacientka sa má pred začiatkom liečby oboznámiť s potenciálnym rizikom mnohopočetnej gravidity.
Potrat
Incidencia vzniku spontánnych potratov alebo umelých potratov je vyššia u pacientok podrobujúcich sa stimulácii rastu folikulov na indukciu ovulácie alebo ART než po prirodzenom počatí.
Mimomaternicovágravidita
U žien s ochoreniami vajíčkovodov v anamnéze je riziko mimomaternicovej gravidity, či už po spontánnom oplodnení, alebo po liečbe fertility. Bol hlásený vyšší výskyt mimomaternicovej gravidity po ART v porovnaní s ostatnou populáciou.
Nádoryreprodukčnéhosystému
Pozoroval sa vznik nádorov na ováriách a v iných reprodukčných orgánoch, tak benígnych, ako
i malígnych u žien, ktoré sa podrobili viacnásobným liečebným schémam v terapii infertility. Dosiaľ však nie je dokázané, či liečba gonadotropínmi zvyšuje riziko týchto nádorov u neplodných žien.
Vrodenémalformácie
Výskyt vrodených malformácií po ART môže byť v porovnaní s prirodzeným počatím mierne zvýšený. Pravdepodobne to môže byť zapríčinené rozdielmi v charakteristike rodičov (napr. vek matky, charakter spermií) a mnohopočetnými graviditami.
Tromboembolické príhody
U žien s nedávno prekonaným alebo pretrvávajúcim tromboembolickým ochorením alebo u žien so
všeobecne známymi rizikovými faktormi pre tromboembolické príhody, ako je osobná alebo rodinná
anamnéza, môže liečba gonadotropínmi riziko zhoršenia alebo výskytu týchto príhod ešte zvýšiť.
U týchto žien je potrebné zvážiť úžitok podávania gonadotropínu proti rizikám. Treba však poukázať
aj na to, že samotná gravidita, ako aj OHSS, prinášajú tiež zvýšené riziko tromboembolických príhod.
Liečba u mužov
Zvýšené hladiny endogénneho FSH indikujú primárne zlyhanie semenníkov. Títo pacienti nereagujú
na liečbu GONALOM-f/hCG. GONAL-f sa nemá podávať, ak nemožno dosiahnuť účinnú odpoveď. Ako súčasť hodnotenia odpovede sa odporúča vyšetrenie spermií 4 až 6 mesiacov po začiatku liečby.
O
bsah sodíka
GONAL-f obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, t. j. v podstate zanedbateľné
množstvo sodíka.
Rozpúšťadlo obsahuje benzylalkohol.
Po rekonštitúcii s dodaným rozpúšťadlom obsahuje tento liek 1,23 mg benzylalkoholu v každej 75 IU
dávke, čo zodpovedá 9,54 mg/ml. Benzylalkohol môže spôsobiť alergické reakcie.
4.5 Liekové a iné interakcie
Súbežné podávanie GONALU-f s inými liekmi, ktoré sa používajú na stimuláciu ovulácie (napr. hCG,
klomiféniumcitrát) môže zosilňovať folikulárnu odpoveď, zatiaľ čo súbežné podávanie GnRH agonistu alebo antagonistu na indukciu desenzibilizácie hypofýzy si môže vyžiadať zvýšenie dávky GONALU-f na navodenie adekvátnej odpovede ovárií. Žiadna iná klinicky významná lieková interakcia sa nezaznamenala počas liečby GONALOM-f.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Na používanie GONALU-f v gravidite nie je žiadna indikácia. Údaje z obmedzeného počtu
exponovaných gravidít (menej ako 300 ukončených gravidít) nepoukazujú na malformácie alebo
fetálnu/neonatálnu toxicitu folitropínu alfa.
V štúdiách so zvieratami sa nepozoroval žiaden teratogénny účinok (pozri časť 5.3).
Pre prípady expozície počas gravidity neexistujú dostatočné klinické údaje na vylúčenie teratogénneho účinku GONALU-f.
Dojčenie
GONAL-f nie je indikovaný počas dojčenia.
Fertilita
GONAL-f je indikovaný na použitie pri neplodnosti (pozri časť 4.1).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Pri GONALE-f sa predpokladá, že nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť
vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky sú bolesť hlavy, ovariálne cysty a reakcie v mieste vpichu
injekcie (napr. bolesť, erytém, hematóm, opuch a/alebo podráždenie v mieste vpichu injekcie).
Mierny alebo stredný ovariálny hyperstimulačný syndróm (OHSS) sa hlásil často a je potrebné ho
považovať za prirodzené riziko stimulačnej procedúry. Závažný OHSS je menej častý (pozri časť 4.4).
Veľmi zriedkavo sa môže vyskytnúť tromboembólia (pozri časť 4.4).
Z
oznam nežiaducich reakcií
Na terminológiu frekvencií výskytu používanú ďalej sa vzťahujú tieto definície: veľmi časté (≥ 1/10),
časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000),
veľmi zriedkavé (< 1/10 000).
Liečba u žien
Poruchyimunitnéhosystému
Veľmi zriedkavé: Mierne až stredne závažné reakcie z precitlivenosti vrátane anafylaktických reakcií
a šoku
Poruchynervovéhosystému
Veľmi časté: Bolesť hlavy
Poruchyciev
Veľmi zriedkavé: Tromboembólia (súvisiaca s OHSS, ako aj nezávisláod neho)
Poruchydýchacejsústavy,hrudníkaamediastína
Veľmi zriedkavé: Exacerbácia alebo zhoršenie astmy
Poruchygastrointestinálnehotraktu
Časté: Bolesti brucha, nafúknuté brucho, nepríjemný pocit v bruchu, nevoľnosť, vracanie,
hnačka
Poruchyreprodukčnéhosystémuaprsníkov
Veľmi časté: Ovariálne cysty
Časté: Mierny alebo stredne závažný OHSS (vrátane pridružených symptómov) Menej časté: Závažný OHSS (vrátane pridružených symptómov) (pozri časť 4.4) Zriedkavé: Komplikácie závažného OHSS
Celkovéporuchyareakcievmiestepodania
Veľmi časté: Reakcie v mieste vpichu injekcie (napr. bolesť, erytém, hematóm, opuch a/alebo
podráždenie v mieste vpichu injekcie)
Liečba u mužov
Poruchyimunitnéhosystému
Veľmi zriedkavé: Mierne až stredne závažné reakcie z precitlivenosti vrátane anafylaktických reakcií a šoku
Poruchydýchacejsústavy,hrudníkaamediastína
Veľmi zriedkavé: Exacerbácia alebo zhoršenie astmy
Poruchykožeapodkožnéhotkaniva
Časté: Akné
Poruchyreprodukčnéhosystémuaprsníkov
Časté: Gynekomastia, varikokéla
Celkovéporuchyareakcievmiestepodania
Veľmi časté: Reakcie v mieste vpichu injekcie (napr. bolesť, erytém, hematóm, opuch a/alebo
podráždenie v mieste vpichu injekcie)
Laboratórneafunkčnévyšetrenia
Časté: Prírastok telesnej hmotnosti
H
l
á
s
e
nie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v
Prílohe V.4.9 PredávkovanieÚčinky predávkovania GONALOM-f nie sú známe, existuje však možnosť výskytu OHSS (pozri
časť 4.4).
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: Pohlavné hormóny a modulátory genitálneho systému, gonadotropíny, ATC kód: G03GA05.
Najvýznamnejším účinkom u žien následkom parenterálneho podania FSH je vývoj zrelých Graafových folikulov. U žien s anovuláciou je zámerom liečby GONALOM-f vývoj jediného zrelého Graafovho folikulu, z ktorého sa po podaní hCG uvoľní vajíčko.
Klinická účinnosť a bezpečnosť u žienV klinických štúdiách boli pacientky so závažnou deficienciou FSH a LH definované podľa
endogénnej hladiny LH v sére < 1,2 IU/l po meraní v centrálnom laboratóriu. Treba vziať do úvahy, že
existujú rozdiely medzi meraniami LH vykonanými v rôznych laboratóriách.
V klinických štúdiách porovnávajúcich r-hFSH (folitropín alfa) a urinárny FSH pri ART (viď tabuľka dolu) a pri indukcii ovulácie, bol GONAL-f účinnejší ako urinárny FSH čo sa týka nižšej celkovej dávky a kratšej doby liečby potrebnej na spustenie dozrievania folikulov.
Pri ART viedol GONAL-f pri nižšej celkovej dávke a kratšej dobe liečby v porovnaní s urinárnym
FSH k vyššiemu počtu získaných vajíčok.
Tabuľka: Výsledky štúdie GF 8407 (randomizovaná štúdia, paralelné skupiny porovnávajúce účinnosť
a bezpečnosť GONALU-f s urinárnym FSH pri metódach asistovanej reprodukcie)
| GONAL-f
(n = 130)
| urinárny FSH (n = 116)
|
Počet získaných vajíčok
| 11,0 ± 5,9
| 8,8 ± 4,8
|
Potrebný počet dní FSH stimulácie
| 11,7 ± 1,9
| 14,5 ± 3,3
|
Potrebná celková dávka FSH (počet
FSH 75 IU ampuliek)
| 27,6 ± 10,2
| 40,7 ± 13,6
|
Potreba zvýšenia dávky (%)
| 56,2
| 85,3
|
Rozdiely medzi 2 skupinami boli štatisticky signifikantné (p< 0,05) pre všetky uvedené kritériá.
Klinická účinnosť a bezpečnosťu mužovU mužov s nedostatkom FSH GONAL-f podávaný súbežne s hCG minimálne 4 mesiace indukuje
spermatogenézu.
5.2 Farmakokinetické vlastnostiPo intravenóznom podaní sa folitropín alfa distribuuje do priestoru extracelulárnej tekutiny
s počiatočným polčasom približne 2 hodiny a z tela sa eliminuje s terminálnym polčasom približne
1 deň. Distribučný objem v rovnovážnom stave a celkový klírens sú 10 l a 0,6 l/hod.
Jedna osmina dávky folitropínu alfa sa vylúči močom.
Absolútna biologická dostupnosť po subkutánnom podaní je približne 70%. Po opakovanom podaní sa folitropín alfa 3-násobne kumuluje a v priebehu 3-4 dní sa dosiahne rovnovážny stav. U žien
s potlačenou endogénnou sekréciou gonadotropínov sa folitropín alfa napriek nemerateľným hladinám
LH ukázal ako účinný v stimulácii dozrievania folikulov a tvorby steroidov.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií toxicity po jednorazovom
a opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí okrem toho, ktoré je už uvedené v iných častiach tohto SmPC.
U králikov, formy rozpustené v 0,9% benzylalkohole a 0,9% benzylalkohol samotný, vyvolali mierne krvácanie a subakútny zápal po jednorazovej subkutánnej injekcii alebo mierny zápal a prípadne degeneratívne zmeny po jednorazovej intramuskulárnej injekcii.
Porucha fertility sa zaznamenala u potkanov vystavených farmakologickým dávkam folitropínu alfa
(≥ 40 IU/kg/deň) počas dlhších období vo forme zníženej plodnosti.
Podávanie vysokých dávok (≥ 5 IU/kg/deň) folitropínu alfa spôsobilo úbytok počtu životaschopných plodov bez toho, že by bol teratogénny alebo spôsobil dystokiu, podobnú pozorovanej po podávaní urinárneho menopauzálneho gonadotropínu (hMG). Keďže však GONAL-f nie je indikovaný
v gravidite, tieto údaje majú obmedzený klinický význam.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Prášok
Sacharóza
Monohydrát dihydrogénfosforečnanu sodného Dihydrát hydrogénfosforečnanu sodného Koncentrovaná kyselina fosforečná
Hydroxid sodný
Rozpúšťadlo
Voda na injekciu
Benzylalkohol
6.2 Inkompatibility
Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky.
Rekonštituovaný roztok je stabilný 28 dní pri alebo do 25ºC.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Pred rekonštitúciou uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.
Po rekonštitúcii uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C. Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
GONAL-f sa dodáva ako prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok. Prášok sa dodáva v 3 ml injekčných liekovkách (sklo typ I) s gumovou zátkou (brombutylová guma) a hliníkovým vyklápacím viečkom. Rozpúšťadlo na rekonštitúciu sa dodáva v 1 ml naplnených injekčných striekačkách (sklo typ I) s gumovou zátkou. Priložené sú tiež aplikačné injekčné striekačky vyrobené z polypropylénu
s fixovanou ihlou z nehrdzavejúcej ocele.
Liek sa dodáva ako balenie 1 injekčnej liekovky prášku s 1 naplnenou injekčnou striekačkou rozpúšťadla na rekonštitúciu a 6 jednorazových injekčných striekačiek na aplikáciu ciachovaných podľa jednotiek FSH.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Prášok GONAL-f 450 IU/0,75 ml sa musí pred použitím rekonštituovať s 1 ml priloženého
rozpúšťadla.
Prášok GONAL-f 450 IU/0,75 ml sa nesmie rekonštituovať s nijakým iným balením GONALU-f.
Na rekonštitúciu sa má použiť iba priložené rozpúšťadlo v naplnenej injekčnej striekačke, ktoré sa má potom zlikvidovať v súlade s miestnymi požiadavkami. V škatuli viacdávkového GONALU-f sa dodáva sada aplikačných injekčných striekačiek ciachovaných podľa jednotiek FSH. Alternatívne možno použiť 1 ml injekčnú striekačku, ciachovanú v ml, s fixovanou ihlou na subkutánne podanie (pozri časť „Ako pripraviť a používať prášok a rozpúšťadlo GONAL-f“ v písomnej informácii pre používateľa).
Rekonštituovaný roztok sa nesmie podávať, ak obsahuje častice alebo nie je číry.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Holandsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/95/001/031
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 20. októbra 1995
Dátum posledného predĺženia registrácie: 20. októbra 2010
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu.
1. NÁZOV LIEKU
GONAL-f 150 IU/0,25 ml, injekčný roztok v naplnenom pere
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každý ml roztoku obsahuje 600 IU folitropínu alfa* (zodpovedá 44 mikrogramom).
Každé naplnené viacdávkové pero dodáva 150 IU (čo zodpovedá 11 mikrogramom) v 0,25 ml.
* Rekombinantný ľudský folikuly stimulujúci hormón (r-hFSH) produkovaný v bunkách ovárií
čínskeho škrečka (Chinese Hamster Ovary, CHO) rekombinantnou DNA technológiou
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA Injekčný roztok v naplnenom pere. Číry bezfarebný roztok.
pH roztoku je 6,7-7,3.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
U dospelých žien
• Anovulácia (vrátane syndrómu polycystických ovárií) u žien, ktoré nereagovali na liečbu
klomiféniumcitrátom.
• Stimulácia dozrievania viacerých folikulov u žien podstupujúcich superovuláciu pri metódach asistovanej reprodukcie (ART), ako sú in vitro fertilizácia (IVF), intratubárny transfer gamét
a intratubárny transfer zygot.
• GONAL-f v spojení s preparátom luteinizačného hormónu (LH) sa odporúča na stimuláciu vývoja folikulov u žien so závažnou deficienciou LH a FSH. V klinických štúdiách boli tieto pacientky definované endogénnou hladinou LH v sére < 1,2 IU/l.
U dospelých mužov
• GONAL-f je indikovaný na stimuláciu spermatogenézy u mužov s vrodeným alebo získaným
hypogonadotropným hypogonadizmom spolu s liečbou ľudským choriogonadotropínom (hCG).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečba GONALOM-f sa má začať pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s liečbou porúch
fertility.
Pacientom je nutné poskytnúť správny počet pier pre ich liečebný cyklus a naučiť ich používať správne techniky injekčného podávania.
Dávkovanie
Odporúčania na dávku GONALU-f sú také ako na použitie urinárneho FSH. Klinické hodnotenia
s GONALOM-f ukázali, že jeho denné dávky, schémy podávania a postupy monitorovania liečby by
sa nemali odlišovať od v súčasnosti používaných urinárnych liekov s obsahom FSH. Odporúča sa
dodržiavať nižšie uvedené odporúčané počiatočné dávky.
V porovnávacích klinických štúdiách bolo dokázané, že pacientky potrebujú v priemere nižšiu
kumulatívnu dávku a kratšie trvanie liečby GONALOM-f v porovnaní s urinárnym FSH. Za vhodnejšie sa preto považuje podať nižšiu celkovú dávku GONALU-f, ako je obvykle používaná dávka urinárneho FSH, nielen s cieľom optimalizácie vývoja folikulov, ale aj s cieľom minimalizácie rizika neželanej ovariálnej hyperstimulácie. Pozri časť 5.1.
Bola dokázaná bioekvivalencia medzi ekvivalentnými dávkami jednodávkových a viacdávkových foriem GONALU-f.
Ženysanovuláciou(vrátanesyndrómupolycystickýchovárií)
GONAL-f možno podávať ako sériu denných injekcií. U žien s menštruáciou sa má liečba začať počas
prvých 7 dní menštruačného cyklu.
Zvyčajne používaná schéma sa začína 75-150 IU FSH denne a je vhodné ju zvyšovať o 37,5 alebo
o 75 IU v 7- alebo lepšie v 14-denných intervaloch, ak je to potrebné, na dosiahnutie adekvátnej, no
nie nadmernej odpovede. Liečba sa má prispôsobiť individuálnej odpovedi pacientky, čo sa stanoví ultrazvukovým meraním veľkosti folikulu a/alebo sekrécie estrogénov. Maximálna denná dávka zvyčajne neprevyšuje 225 IU FSH. Ak sa po 4 týždňoch liečby nedosiahne adekvátna odpoveď
u pacientky, cyklus sa má prerušiť a pacientka má podstúpiť ďalšie vyšetrenia, po ktorých sa môže
u nej obnoviť liečba s vyššou počiatočnou dávkou než v prerušenom cykle.
Ak sa dosiahne optimálna odpoveď 24-48 hodín po poslednej injekcii GONALU-f sa má podať jediná
injekcia 250 mikrogramov rekombinantného ľudského choriogonadotropínu alfa (r-hCG) alebo
5 000 IU až 10 000 IU hCG. Pacientke sa odporúča, aby mala pohlavný styk v deň podania a deň po podaní hCG. Prípadne možno vykonať vnútromaternicovú insemináciu (IUI).
Ak sa dosiahne nadmerná odpoveď, liečba sa má ukončiť a hCG nepodať (pozri časť 4.4). Liečba sa má obnoviť v nasledujúcom cykle s použitím nižších dávok než v predchádzajúcom cykle.
Ženypodstupujúceovariálnustimuláciusvývojomviacerýchfolikulovpredinvitrofertilizácioualeboinýmimetódamiasistovanejreprodukcie
Bežne používaná schéma superovulácie spočíva v podaní 150-225 IU GONALU-f denne, začína sa
2. alebo 3. deň cyklu. Liečba pokračuje dovtedy, kým sa nedosiahne adekvátny vývoj folikulov (ako sa stanoví sledovaním koncentrácií estrogénu v sére a/alebo ultrazvukovým vyšetrením) s dávkou, ktorá sa upravuje podľa odpovede pacientky, no zvyčajne nepresahuje 450 IU denne. Adekvátny vývoj folikulov sa spravidla dosiahne v priemere na desiaty deň liečby (v rozmedzí od 5 do 20 dní).
24-48 hodín po poslednej injekcii GONALU-f sa podá jediná injekcia 250 mikrogramov r-hCG alebo
5 000 IU až 10 000 IU hCG na indukciu záverečného dozrievania folikulov.
Na potlačenie prudkého nárastu endogénneho LH a na kontrolu tonických hladín LH sa zvyčajne používa tzv. „down regulation“ s agonistom alebo antagonistom hormónu uvoľňujúceho gonadotropín (GnRH).Vo zvyčajne používanom protokole sa GONAL-f začína podávať približne 2 týždne po začatí liečby agonistom, pričom sa následne pokračuje v podávaní oboch preparátov, až kým sa nedosiahne adekvátny vývoj folikulov. Napríklad po dvoch týždňoch liečby agonistom sa začne podávať
150-225 IU GONALU-f prvých 7 dní. Dávka sa potom upraví v závislosti od odpovede ovárií.
Celkové skúsenosti s IVF poukazujú na to, že miera úspešnosti liečby počas prvých 4 pokusov zostáva spravidla stabilná a následne postupne klesá.
ŽenysanovuláciouvdôsledkuzávažnejdeficiencieLHaFSH
U žien s deficienciou LH a FSH (hypogonadotropný hypogonadizmus) je cieľom liečby GONALOM-f
v spojení s lutropínom alfa vývoj jediného zrelého Graafovho folikulu, z ktorého sa po podaní
ľudského choriogonadotropínu (hCG) uvoľní vajíčko. GONAL-f sa má podávať v sérii denných
injekcií súbežne s lutropínom alfa. Keďže ide o pacientky s amenoreou, ktoré majú nízku endogénnu
sekréciu estrogénov, liečbu možno začať kedykoľvek.
Odporučená schéma začína 75 IU lutropínu alfa denne spolu s 75-150 IU FSH. Liečba sa má prispôsobiť individuálnej odpovedi pacientky, čo sa stanoví ultrazvukovým meraním veľkosti folikulu a estrogénovou odpoveďou.
Pokiaľ sa považuje za vhodné zvýšiť dávku FSH, najvhodnejšie je dávku prispôsobovať po
7-14 denných intervaloch a najlepšie zvýšením o 37,5-75 IU. Prijateľné je predĺženie trvania
stimulácie akéhokoľvek jedného cyklu až na 5 týždňov.
Ak sa dosiahne optimálna odpoveď, 24-48 hodín po poslednej injekcií GONALU-f a lutropínu alfa sa podá jediná injekcia 250 mikrogramov r-hCG alebo 5 000 IU až 10 000 IU hCG. Pacientke sa odporúča, aby mala pohlavný styk v deň podania a deň po podaní hCG.Prípadne možno vykonať IUI.
Keďže nedostatok substancií s luteotropnou aktivitou (LH/hCG) po ovulácii môže spôsobiť predčasný zánik corpus luteum, je potrebné zvážiť podporu luteálnej fázy.
Ak sa dosiahne nadmerná odpoveď, liečba sa má ukončiť a hCG nepodať. Liečba sa má obnoviť
v nasledujúcom cykle s nižšou dávkou FSH než v predchádzajúcom cykle.
Mužishypogonadotropnýmhypogonadizmom
GONAL-f sa má podávať v dávke 150 IU trikrát týždenne súbežne s hCG minimálne počas
4 mesiacov. Ak sa po tomto období nedostaví odpoveď pacienta, v kombinovanej liečbe možno pokračovať; súčasné klinické skúsenosti ukázali, že na dosiahnutie spermatogenézy môže byť potrebná až 18 mesačná liečba.
Osobitné skupiny pacientov
Staršípacienti
Použitie GONALU-f sa netýka starších pacientov. Bezpečnosť a účinnosť GONALU-f u starších pacientov neboli stanovené.
Poškodenieobličiekalebopečene
Bezpečnosť, účinnosť a farmakokinetické vlastnosti GONALU-f u pacientov s poškodením obličiek alebo pečene neboli stanovené.
Pediatrickápopulácia
Použitie GONALU-f sa netýka pediatrickej populácie.
Spôsob podávania
GONAL-f je určený na subkutánne použitie. Injekcia sa má podávať každý deň v rovnakom čase.
Prvá injekcia GONALU-f sa má podať pod priamym lekárskym dohľadom. GONAL-f si majú sami
podávať len motivovaní, adekvátne zaškolení pacienti, ktorí majú možnosť poradiť sa s lekárom.
Keďže naplnené pero GONALU-f s viacdávkovou náplňou je určené na viacero injekcií, pacient má dostať jasné pokyny, aby sa vyvaroval nesprávnemu použitiu viacdávkovej formy.
Pokyny na podávanie naplneným perom, pozri časť 6.6 a „Návod na použitie“.
4.3 Kontraindikácie
• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1,
• nádory hypotalamu alebo hypofýzy,
• zväčšenie ovárií alebo ovariálne cysty, ktoré nie sú spôsobené syndrómom polycystických
ovárií,
• gynekologické krvácanie z neznámej príčiny,
• karcinóm ovárií, maternice alebo prsníkov.
GONAL-f sa nesmie podávať, ak nemožno dosiahnuť účinnú odpoveď, ako je:
• primárne zlyhanie ovárií
• malformácia pohlavných orgánov inkompatibilná s graviditou
• fibroidné nádory maternice inkompatibilné s graviditou
• primárna insuficiencia semeníkov.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo
šarže podaného lieku.
Všeobecné odporúčania
GONAL-f je účinná gonadotropná látka, ktorá môže spôsobiť mierne až závažné nežiaduce reakcie
a má ju používať iba lekár, ktorý je dôkladne oboznámený s problémami neplodnosti a ich liečbou.
Liečba gonadotropínom si určitý čas vyžaduje osobitný prístup lekára a ošetrujúceho zdravotníckeho personálu, ako i dostupnosť vhodných monitorovacích zariadení. Bezpečné a efektívne používanie GONALU-f u žien si vyžaduje monitorovanie odpovede ovárií, a to buď ultrazvukom samým, alebo vhodnejšie v kombinácii s pravidelným meraním hladiny estradiolu v sére. Jednotlivé pacientky môžu na podávanie FSH reagovať rôzne, u niektorých pacientok je odpoveď nedostatočná a u iných je nadmerná. Najnižšia účinná dávka vzhľadom na zámer liečby sa má použiť tak pre mužov, ako i pre ženy.
Porfýria
Pacienti s porfýriou alebo s porfýriou v rodinnej anamnéze sa počas liečby GONALOM-f majú
dôkladne sledovať. Zhoršenie alebo prvý prejav tohto stavu môže byť dôvodom na prerušenie liečby.
Liečba u žien
Pred začatím liečby sa majú u oboch partnerov príslušne stanoviť príčíny neplodnosti a vyhodnotiť
domnelé kontraindikácie gravidity. Pacienti sa osobitne majú vyšetriť na hypotyreoidizmus, adrenokortikálnu deficienciu, hyperprolaktinémiu a v prípade ich potvrdenia sa má začať špecifická liečba.
U pacientok, podrobujúcich sa stimulácii rastu folikulov, či už ako liečby anovulačnej infertility alebo
v rámci ART metód, sa môže vyskytnúť zväčšenie ovárií alebo vyvinúť hyperstimulácia. Dodržiavanie
odporúčanej dávky GONALU-f, schém podávania a starostlivé monitorovanie liečby minimalizuje výskyt takýchto prípadov. Pre správnu interpretáciu ukazovateľov vývoja a dozrievania folikulov je potrebné, aby mal lekár skúsenosti s interpretáciou príslušných testov.
Klinické štúdie ukázali, že zvýšená citlivosť ovárií na GONAL-f vzniká po jeho aplikácii s lutropínom
alfa. Pokiaľ sa považuje za vhodné zvýšiť dávku FSH, najvhodnejšie je dávku prispôsobovať
v 7-14 denných intervaloch a najlepšie zvýšením o 37,5-75 IU.
Nevykonali sa priame porovnania GONALU-f/LH s ľudským menopauzálnym gonadotropínom (hMG). Porovnania s údajmi z minulosti naznačili, že miera ovulácie dosiahnutá po aplikácii GONAL-f/LH je podobná ako tá, ktorá sa dosiahne s hMG.
Ovariálnyhyperstimulačnýsyndróm(OHSS)
Určitý stupeň zväčšenia ovárií je očakávaným účinkom kontrolovanej ovariálnej stimulácie. Častejšie
sa vyskytuje u žien so syndrómom polycystických ovárií a zvyčajne ustúpi bez liečby.
Na rozdiel od nekomplikovaného zväčšenia ovárií, OHSS je stav, ktorý sa môže prejavovať zvyšujúcim sa stupňom závažnosti. Tvorí ho značné zväčšenie ovárií, vysoká hladina pohlavných steroidov v sére a zvýšená permeabilita ciev, ktorá môže vyústiť do akumulácie tekutín
v peritoneálnych, pleurálnych a zriedkavo aj perikardiálnych dutinách.
Nasledovné symptómy možno pozorovať v závažných prípadoch OHSS: bolesti brucha, distenzia brucha, nadmerné zväčšenie ovárií, prírastok telesnej hmotnosti, dyspnoe, oligúria a gastrointestinálne symptómy, vrátane nauzey, vracania a hnačky. Klinické vyhodnotenie môže odhaliť hypovolémiu, hemokoncentráciu, porušenie rovnováhy elektrolytov, ascites, hemoperitoneum, pleurálnu efúziu, hydrotorax alebo akútnu dychovú tieseň. Závažný OHSS môže veľmi zriedkavo skomplikovať torzia ovárií alebo tromboembolické príhody, ako sú pľúcna embólia, ischemická cievna mozgová príhoda alebo infarkt myokardu.
Medzi nezávislé rizikové faktory vzniku OHSS patria: syndróm polycystických ovárií, vysoké absolútne alebo rýchlo stúpajúce hladiny estradiolu v sére (napr. > 900 pg/ml alebo > 3 300 pmol/l pri anovulácii; > 3 000 pg/ml alebo > 11 000 pmol/l pri ART) a veľký počet vyvíjajúcich sa ovariálnych folikulov (napr. > 3 folikuly s priemerom ≥ 14 mm pri anovulácii; ≥ 20 folikulov s priemerom
≥ 12 mm pri ART).
Dodržiavanie odporúčanej dávky GONALU-f a schém podávania môže minimalizovať riziko ovariálnej hyperstimulácie (pozri časti 4.2 a 4.8). Na včasné odhalenie rizikových faktorov sa odporúča monitorovanie stimulačných cyklov ultrazvukovým vyšetrením, ako aj meranie estradiolu.
Existujú dôkazy, ktoré naznačujú, že hCG hrá kľúčovú úlohu pri spustení OHSS a že vznik gravidity môže mať za následok závažnejší a dlhší priebeh syndrómu. Preto, ak sa vyskytnú príznaky ovariálnej hypestimulácie ako napríklad hladina estradiolu v sére > 5 500 pg/ml alebo > 20 200 pmol/l a/alebo celkový počet folikulov ≥ 40, odporúča sa hCG nepodať a pacientke odporučiť sexuálnu abstinenciu alebo používanie bariérovej antikoncepcie najmenej 4 dni. OHSS môže postupovaťrýchlo (za
24 hodín) alebo až počas niekoľko dní, a môže sa z neho stať závažný medicínsky stav. Najčastejšie sa
vyskytuje po prerušení hormonálnej liečby a dosahuje svoje maximum približne od siedmeho do
desiateho dňa po liečbe. Preto sa majú pacientky sledovať najmenej dva týždne po podaní hCG. Pri ART sa môže znížiť výskyt hyperstimulácie aspiráciou všetkých folikulov pred ovuláciou.
Mierny alebo stredne závažný OHSS zvyčajne spontánne ustúpi. Ak sa vyskytne závažná forma OHSS, v prípade, že liečba gonadotropínom pretrváva, odporúča sa liečbu prerušiť, pacientku hospitalizovať a začať vhodnú liečbu.
Mnohopočetnágravidita
U pacientok, ktoré podstupujú indukciu ovulácie, je zvýšený výskyt mnohopočetnej gravidity v porovnaní s prirodzeným počatím. Vo väčšine mnohopočetných gravidít ide o dvojčatá. Mnohopočetná gravidita, osobitne vysokého stupňa, prináša zvýšené riziko nepriaznivých následkov pre matku a perinatálnych následkov.
Na minimalizáciu rizika vzniku mnohopočetnej gravidity sa odporúča starostlivý monitoring odpovede
ovárií.
U pacientok podrobujúcich sa metódam ART sa riziko mnohopočetnej gravidity spája hlavne s počtom transferov embryí, ich kvalitou a vekom pacientky.
Pacientka sa má pred začiatkom liečby oboznámiť s potenciálnym rizikom mnohopočetnej gravidity.
Potrat
Incidencia vzniku spontánnych potratov alebo umelých potratov je vyššia u pacientok podrobujúcich
sa stimulácii rastu folikulov na indukciu ovulácie alebo ART než po prirodzenom počatí.
Mimomaternicovágravidita
U žien s ochoreniami vajíčkovodov v anamnéze je riziko mimomaternicovej gravidity, či už po spontánnom oplodnení, alebo po liečbe fertility. Bol hlásený vyšší výskyt mimomaternicovej gravidity po ART v porovnaní s ostatnou populáciou.
Nádoryreprodukčnéhosystému
Pozoroval sa vznik nádorov na ováriách a v iných reprodukčných orgánoch, tak benígnych, ako
i malígnych u žien, ktoré sa podrobili viacnásobným liečebným schémam v terapii infertility. Dosiaľ však nie je dokázané, či liečba gonadotropínmi zvyšuje riziko týchto nádorov u neplodných žien.
Vrodenémalformácie
Výskyt vrodených malformácií po ART môže byť v porovnaní s prirodzeným počatím mierne zvýšený. Pravdepodobne to môže byť zapríčinené rozdielmi v charakteristike rodičov (napr. vek matky, charakter spermií) a mnohopočetnými graviditami.
Tromboembolicképríhody
U žien s nedávno prekonaným alebo pretrvávajúcim tromboembolickým ochorením alebo u žien so všeobecne známymi rizikovými faktormi pre tromboembolické príhody, ako je osobná alebo rodinná anamnéza, môže liečba gonadotropínmi riziko zhoršenia alebo výskytu týchto príhod ešte zvýšiť.
U týchto žien je potrebné zvážiť úžitok podávania gonadotropínu proti rizikám. Treba však poukázať
aj na to, že samotná gravidita, ako aj OHSS, prinášajú tiež zvýšené riziko tromboembolických príhod.
Liečba u mužov
Zvýšené hladiny endogénneho FSH indikujú primárne zlyhanie semenníkov. Títo pacienti nereagujú
na liečbu GONALOM-f/hCG. GONAL-f sa nemá podávať, ak nemožno dosiahnuť účinnú odpoveď.
Ako súčasť hodnotenia odpovede sa odporúča vyšetrenie spermií 4 až 6 mesiacov po začiatku liečby.
Obsah sodíka
GONAL-f obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, t. j. v podstate zanedbateľné
množstvo sodíka.
4.5 Liekové a iné interakcie
Súbežné podávanie GONALU-f s inými liekmi, ktoré sa používajú na stimuláciu ovulácie (napr. hCG, klomiféniumcitrát) môže zosilňovať folikulárnu odpoveď, zatiaľ čo súbežné podávanie GnRH
agonistu alebo antagonistu na indukciu desenzibilizácie hypofýzy si môže vyžiadať zvýšenie dávky GONALU-f na navodenie adekvátnej odpovede ovárií. Žiadna iná klinicky významná lieková interakcia sa nezaznamenala počas liečby GONALOM-f.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Na používanie GONALU-f v gravidite nie je žiadna indikácia. Údaje z obmedzeného počtu
exponovaných gravidít (menej ako 300 ukončených gravidít) nepoukazujú na malformácie alebo fetálnu/neonatálnu toxicitu folitropínu alfa.
V štúdiách so zvieratami sa nepozoroval žiaden teratogénny účinok (pozri časť 5.3).
Pre prípady expozície počas gravidity neexistujú dostatočné klinické údaje na vylúčenie teratogénneho účinku GONALU-f.
Dojčenie
GONAL-f nie je indikovaný počas dojčenia.
Fertilita
GONAL-f je indikovaný na použitie pri neplodnosti (pozri časť 4.1).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Pri GONALE-f sa predpokladá, že nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť
vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky sú bolesť hlavy, ovariálne cysty a reakcie v mieste vpichu
injekcie (napr. bolesť, erytém, hematóm, opuch a/alebo podráždenie v mieste vpichu injekcie).
Mierny alebo stredný ovariálny hyperstimulačný syndróm (OHSS) sa hlásil často a je potrebné ho
považovať za prirodzené riziko stimulačnej procedúry. Závažný OHSS je menej častý (pozri časť 4.4).
Veľmi zriedkavo sa môže vyskytnúť tromboembólia (pozri časť 4.4). Zoznam nežiaducich reakcií
Na terminológiu frekvencií výskytu používanú ďalej sa vzťahujú tieto definície: veľmi časté (≥ 1/10),
časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000),
veľmi zriedkavé (< 1/10 000).
Liečba u žien
Poruchyimunitnéhosystému
Veľmi zriedkavé: Mierne až stredne závažné reakcie z precitlivenosti vrátane anafylaktických reakcií a šoku
Poruchynervovéhosystému
Veľmi časté: Bolesť hlavy
Poruchyciev
Veľmi zriedkavé: Tromboembólia (súvisiaca s OHSS,ako aj nezávisláod neho)
Poruchydýchacejsústavy,hrudníkaamediastína
Veľmi zriedkavé: Exacerbácia alebo zhoršenie astmy
Poruchygastrointestinálnehotraktu
Časté: Bolesti brucha, nafúknuté brucho, nepríjemný pocit v bruchu, nevoľnosť, vracanie, hnačka
P
oruchy
r
e
produkčného
s
y
st
é
m
u
a
prsníkov
Veľmi časté: Ovariálne cysty
Časté: Mierny alebo stredne závažný OHSS (vrátane pridružených symptómov)
Menej časté: Závažný OHSS (vrátane pridružených symptómov) (pozri časť 4.4) Zriedkavé: Komplikácie závažného OHSS
CelkovéporuchyareakcievmiestepodaniaVeľmi časté: Reakcie v mieste vpichu injekcie (napr. bolesť, erytém, hematóm, opuch a/alebo podráždenie v mieste vpichu injekcie)
Liečba u mužovPoruchyimunitnéhosystémuVeľmi zriedkavé: Mierne až stredne závažné reakcie z precitlivenosti vrátane anafylaktických reakcií a šoku
Poruchydýchacejsústavy,hrudníkaamediastínaVeľmi zriedkavé: Exacerbácia alebo zhoršenie astmy
PoruchykožeapodkožnéhotkanivaČasté: Akné
PoruchyreprodukčnéhosystémuaprsníkovČasté: Gynekomastia, varikokéla
CelkovéporuchyareakcievmiestepodaniaVeľmi časté: Reakcie v mieste vpichu injekcie (napr. bolesť, erytém, hematóm, opuch a/alebo
podráždenie v mieste vpichu injekcie)
LaboratórneafunkčnévyšetreniaČasté: Prírastok telesnej hmotnosti
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v
Prílohe V.4.9 PredávkovanieÚčinky predávkovania GONALOM-f nie sú známe, existuje však možnosť výskytu OHSS (pozri časť 4.4).
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: Pohlavné hormóny a modulátory genitálneho systému, gonadotropíny, ATC kód: G03GA05
Najvýznamnejším účinkom u žien následkom parenterálneho podania FSH je vývoj zrelých Graafových folikulov. U žien s anovuláciou je zámerom liečby GONALOM-f vývoj jediného zrelého Graafovho folikulu, z ktorého sa po podaní hCG uvoľní vajíčko.
K
li
nická účinnosť a bezpečnosť u žienV klinických štúdiách boli pacientky so závažnou deficienciou FSH a LH definované podľa
endogénnej hladiny LH v sére < 1,2 IU/l po meraní v centrálnom laboratóriu. Treba vziať do úvahy, že
existujú rozdiely medzi meraniami LH vykonanými v rôznych laboratóriách.
V klinických štúdiách porovnávajúcich r-hFSH (folitropín alfa) a urinárny FSH pri ART (viď tabuľka dolu) a pri indukcii ovulácie, bol GONAL-f účinnejší ako urinárny FSH čo sa týka nižšej celkovej dávky a kratšej doby liečby potrebnej na spustenie dozrievania folikulov.
Pri ART viedol GONAL-f pri nižšej celkovej dávke a kratšej dobe liečby v porovnaní s urinárnym
FSH k vyššiemu počtu získaných vajíčok.
Tabuľka: Výsledky štúdie GF 8407 (randomizovaná štúdia, paralelné skupiny porovnávajúce účinnosť
a bezpečnosť GONALU-f s urinárnym FSH pri metódach asistovanej reprodukcie)
| GONAL-f
(n = 130)
| urinárny FSH (n = 116)
|
Počet získaných vajíčok
| 11,0 ± 5,9
| 8,8 ± 4,8
|
Potrebný počet dní FSH stimulácie
| 11,7 ± 1,9
| 14,5 ± 3,3
|
Potrebná celková dávka FSH (počet
FSH 75 IU ampuliek)
| 27,6 ± 10,2
| 40,7 ± 13,6
|
Potreba zvýšenia dávky (%)
| 56,2
| 85,3
|
Rozdiely medzi 2 skupinami boli štatisticky signifikantné (p< 0,05) pre všetky uvedené kritériá.
Klinická účinnosť a bezpečnosťu mužovU mužov s nedostatkom FSH GONAL-f podávaný súbežne s hCG minimálne 4 mesiace indukuje
spermatogenézu.
5.2 Farmakokinetické vlastnostiPo intravenóznom podaní sa folitropín alfa distribuuje do priestoru extracelulárnej tekutiny
s počiatočným polčasom približne 2 hodiny a z tela sa eliminuje s terminálnym polčasom približne
1 deň. Distribučný objem v rovnovážnom stave a celkový klírens sú 10 l a 0,6 l/hod.
Jedna osmina dávky folitropínu alfa sa vylúči močom.
Absolútna biologická dostupnosť po subkutánnom podaní je približne 70%. Po opakovanom podaní sa
folitropín alfa 3-násobne kumuluje a v priebehu 3-4 dní sa dosiahne rovnovážny stav. U žien
s potlačenou endogénnou sekréciou gonadotropínov sa folitropín alfa napriek nemerateľným hladinám
LH ukázal ako účinný v stimulácii dozrievania folikulov a tvorby steroidov.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnostiPredklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií toxicity po jednorazovom
a opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí okrem toho, ktoré je
už uvedené v iných častiach tohto SmPC.
Porucha fertility sa zaznamenala u potkanov vystavených farmakologickým dávkam folitropínu alfa
(≥ 40 IU/kg/deň) počas dlhších období vo forme zníženej plodnosti.
Podávanie vysokých dávok (≥ 5 IU/kg/deň) folitropínu alfa spôsobilo úbytok počtu životaschopných plodov bez toho, že by bol teratogénny alebo spôsobil dystokiu, podobnú pozorovanej po podávaní urinárneho menopauzálneho gonadotropínu (hMG). Keďže však GONAL-f nie je indikovaný
v gravidite, tieto údaje majú obmedzený klinický význam.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Poloxamér 188
Sacharóza
Metionín
Monohydrát dihydrogénfosforečnanu sodného Dihydrát hydrogénfosforečnanu sodného Metakrezol
Koncentrovaná kyselina fosforečná
Hydroxid sodný
Voda na injekciu
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky.
Po prvom otvorení môže byť liek uchovávaný maximálne 28 dní pri alebo do 25ºC. Pacient si na naplnené pero GONAL-f má zapísať deň jeho prvého použitia.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v chladničke (2°C - 8°C). Neuchovávajte v mrazničke.
Pred otvorením a počas času použiteľnosti sa môže liek uchovávať mimo chladničky bez opätovného uchovávania v chladničke po dobu 3 mesiacov pri alebo do 25°C. Ak sa liek nepoužije, musí sa po
3 mesiacoch znehodnotiť.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.
Podmienky na uchovávanie lieku počas používania, pozri časť 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
0,25 ml injekčného roztoku v 3 ml náplni (sklo typ I) s piestovou zátkou (halobutylová guma)
a hliníkovou ochrannou zátkou s výstelkou z čiernej gumy.
Balenie s jedným naplneným perom a 4 ihlami na použitie s perom na podávanie.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Pozri „Návod na použitie“.
Roztok sa nesmie podávať, ak obsahuje častice alebo nie je číry.
Všetok nepoužitý roztok sa musí zlikvidovať najneskôr do 28 dní po prvom otvorení. GONAL-f 150 IU/0,25 ml injekčný roztok v naplnenom pere nedovoľuje odstrániť náplň. Použité ihly odstráňte ihneď po podaní injekcie.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Holandsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLOEU/1/95/001/036
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 20. októbra 1995
Dátum posledného predĺženia registrácie: 20. októbra 2010
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu.
1. NÁZOV LIEKU
GONAL-f 300 IU/0,5 ml , injekčný roztok v naplnenom pere
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každý ml roztoku obsahuje 600 IU folitropínu alfa* (zodpovedá 44 mikrogramom).
Každé naplnené viacdávkové pero dodáva 300 IU (čo zodpovedá 22 mikrogramom) v 0,5 ml.
* Rekombinantný ľudský folikuly stimulujúci hormón (r-hFSH) produkovaný v bunkách ovárií
čínskeho škrečka (Chinese Hamster Ovary, CHO) rekombinantnou DNA technológiou
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA Injekčný roztok v naplnenom pere. Číry bezfarebný roztok.
pH roztoku je 6,7-7,3.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
U dospelých žien
• Anovulácia (vrátane syndrómu polycystických ovárií) u žien, ktoré nereagovali na liečbu
klomiféniumcitrátom.
• Stimulácia dozrievania viacerých folikulov u žien podstupujúcich superovuláciu pri metódach asistovanej reprodukcie (ART), ako sú in vitro fertilizácia (IVF), intratubárny transfer gamét
a intratubárny transfer zygot.
• GONAL-f v spojení s preparátom luteinizačného hormónu (LH) sa odporúča na stimuláciu vývoja folikulov u žien so závažnou deficienciou LH a FSH. V klinických štúdiách boli tieto pacientky definované endogénnou hladinou LH v sére < 1,2 IU/l.
U dospelých mužov
• GONAL-f je indikovaný na stimuláciu spermatogenézy u mužov s vrodeným alebo získaným
hypogonadotropným hypogonadizmom spolu s liečbou ľudským choriogonadotropínom (hCG).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečba GONALOM-f sa má začať pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s liečbou porúch
fertility.
Pacientom je nutné poskytnúť správny počet pier pre ich liečebný cyklus a naučiť ich používať správne techniky injekčného podávania.
D
á
vkovanie
Odporúčania na dávku GONALU-f sú také ako na použitie urinárneho FSH. Klinické hodnotenia
s GONALOM-f ukázali, že jeho denné dávky, schémy podávania a postupy monitorovania liečby by sa nemali odlišovať od v súčasnosti používaných urinárnych liekov s obsahom FSH. Odporúča sa dodržiavať nižšie uvedené odporúčané počiatočné dávky.
V porovnávacích klinických štúdiách bolo dokázané, že pacientky potrebujú v priemere nižšiu kumulatívnu dávku a kratšie trvanie liečby GONALOM-f v porovnaní s urinárnym FSH. Za vhodnejšie sa preto považuje podať nižšiu celkovú dávku GONALU-f, ako je obvykle používaná dávka urinárneho FSH, nielen s cieľom optimalizácie vývoja folikulov, ale aj s cieľom minimalizácie rizika neželanej ovariálnej hyperstimulácie. Pozri časť 5.1.
Bola dokázaná bioekvivalencia medzi ekvivalentnými dávkami jednodávkových a viacdávkových foriem GONALU-f.
Ženysanovuláciou(vrátanesyndrómupolycystickýchovárií)
GONAL-f možno podávať ako sériu denných injekcií. U žien s menštruáciou sa má liečba začať počas
prvých 7 dní menštruačného cyklu.
Zvyčajne používaná schéma sa začína 75-150 IU FSH denne a je vhodné ju zvyšovať o 37,5 alebo
o 75 IU v 7- alebo lepšie v 14-denných intervaloch, ak je to potrebné, na dosiahnutie adekvátnej, no nie nadmernej odpovede. Liečba sa má prispôsobiť individuálnej odpovedi pacientky, čo sa stanoví ultrazvukovým meraním veľkosti folikulu a/alebo sekrécie estrogénov. Maximálna denná dávka zvyčajne neprevyšuje 225 IU FSH. Ak sa po 4 týždňoch liečby nedosiahne adekvátna odpoveď
u pacientky, cyklus sa má prerušiť a pacientka má podstúpiť ďalšie vyšetrenia, po ktorých sa môže
u nej obnoviť liečba s vyššou počiatočnou dávkou než v prerušenom cykle.
Ak sa dosiahne optimálna odpoveď 24-48 hodín po poslednej injekcii GONALU-f sa má podať jediná
injekcia 250 mikrogramov rekombinantného ľudského choriogonadotropínu alfa (r-hCG) alebo
5 000 IU až 10 000 IU hCG. Pacientke sa odporúča, aby mala pohlavný styk v deň podania a deň po
podaní hCG. Prípadne možno vykonať vnútromaternicovú insemináciu (IUI).
Ak sa dosiahne nadmerná odpoveď, liečba sa má ukončiť a hCG nepodať (pozri časť 4.4). Liečba sa má obnoviť v nasledujúcom cykle s použitím nižších dávok než v predchádzajúcom cykle.
Ženypodstupujúceovariálnustimuláciusvývojomviacerýchfolikulovpredinvitrofertilizácioualeboinýmimetódamiasistovanejreprodukcie
Bežne používaná schéma superovulácie spočíva v podaní 150-225 IU GONALU-f denne, začína sa
2. alebo 3. deň cyklu. Liečba pokračuje dovtedy, kým sa nedosiahne adekvátny vývoj folikulov (ako sa stanoví sledovaním koncentrácií estrogénu v sére a/alebo ultrazvukovým vyšetrením) s dávkou, ktorá sa upravuje podľa odpovede pacientky, no zvyčajne nepresahuje 450 IU denne. Adekvátny vývoj folikulov sa spravidla dosiahne v priemere na desiaty deň liečby (v rozmedzí od 5 do 20 dní).
24-48 hodín po poslednej injekcii GONALU-f sa podá jediná injekcia 250 mikrogramov r-hCG alebo
5 000 IU až 10 000 IU hCG na indukciu záverečného dozrievania folikulov.
Na potlačenie prudkého nárastu endogénneho LH a na kontrolu tonických hladín LH sa zvyčajne používa tzv. „down regulation“ s agonistom alebo antagonistom hormónu uvoľňujúceho gonadotropín (GnRH).Vo zvyčajne používanom protokole sa GONAL-f začína podávať približne 2 týždne po začatí liečby agonistom, pričom sa následne pokračuje v podávaní oboch preparátov, až kým sa nedosiahne adekvátny vývoj folikulov. Napríklad po dvoch týždňoch liečby agonistom sa začne podávať
150-225 IU GONALU-f prvých 7 dní. Dávka sa potom upraví v závislosti od odpovede ovárií.
Celkové skúsenosti s IVF poukazujú na to, že miera úspešnosti liečby počas prvých 4 pokusov zostáva spravidla stabilná a následne postupne klesá.
Ž
e
ny
s
anovuláciou
v
d
ôsledku
z
ávažnej
deficiencie
L
H
a
FSH
U žien s deficienciou LH a FSH (hypogonadotropný hypogonadizmus) je cieľom liečby GONALOM-f v spojení s lutropínom alfa vývoj jediného zrelého Graafovho folikulu, z ktorého sa po podaní ľudského choriogonadotropínu (hCG) uvoľní vajíčko. GONAL-f sa má podávať v sérii denných injekcií súbežne s lutropínom alfa. Keďže ide o pacientky s amenoreou, ktoré majú nízku endogénnu sekréciu estrogénov, liečbu možno začať kedykoľvek.
Odporučená schéma začína 75 IU lutropínu alfa denne spolu s 75-150 IU FSH. Liečba sa má prispôsobiť individuálnej odpovedi pacientky, čo sa stanoví ultrazvukovým meraním veľkosti folikulu a estrogénovou odpoveďou.
Pokiaľ sa považuje za vhodné zvýšiť dávku FSH, najvhodnejšie je dávku prispôsobovať po
7-14 denných intervaloch a najlepšie zvýšením o 37,5-75 IU. Prijateľné je predĺženie trvania
stimulácie akéhokoľvek jedného cyklu až na 5 týždňov.
Ak sa dosiahne optimálna odpoveď, 24-48 hodín po poslednej injekcií GONALU-f a lutropínu alfa sa podá jediná injekcia 250 mikrogramov r-hCG alebo 5 000 IU až 10 000 IU hCG. Pacientke sa odporúča, aby mala pohlavný styk v deň podania a deň po podaní hCG.Prípadne možno vykonať IUI.
Keďže nedostatok substancií s luteotropnou aktivitou (LH/hCG) po ovulácii môže spôsobiť predčasný
zánik corpus luteum, je potrebné zvážiť podporu luteálnej fázy.
Ak sa dosiahne nadmerná odpoveď, liečba sa má ukončiť a hCG nepodať. Liečba sa má obnoviť
v nasledujúcom cykle s nižšou dávkou FSH než v predchádzajúcom cykle.
Mužishypogonadotropnýmhypogonadizmom
GONAL-f sa má podávať v dávke 150 IU trikrát týždenne súbežne s hCG minimálne počas
4 mesiacov. Ak sa po tomto období nedostaví odpoveď pacienta, v kombinovanej liečbe možno pokračovať; súčasné klinické skúsenosti ukázali, že na dosiahnutie spermatogenézy môže byť potrebná až 18 mesačná liečba.
Osobitné skupiny pacientov
Staršípacienti
Použitie GONALU-f sa netýka starších pacientov. Bezpečnosť a účinnosť GONALU-f u starších pacientov neboli stanovené.
Poškodenieobličiekalebopečene
Bezpečnosť, účinnosť a farmakokinetické vlastnosti GONALU-f u pacientov s poškodením obličiek alebo pečene neboli stanovené.
Pediatrickápopulácia
Použitie GONALU-f sa netýka pediatrickej populácie.
Spôsob podávania
GONAL-f je určený na subkutánne použitie. Injekcia sa má podávať každý deň v rovnakom čase.
Prvá injekcia GONALU-f sa má podať pod priamym lekárskym dohľadom. GONAL-f si majú sami
podávať len motivovaní, adekvátne zaškolení pacienti, ktorí majú možnosť poradiť sa s lekárom.
Keďže naplnené pero GONALU-f s viacdávkovou náplňou je určené na viacero injekcií, pacient má dostať jasné pokyny, aby sa vyvaroval nesprávnemu použitiu viacdávkovej formy.
Pokyny na podávanie naplneným perom, pozri časť 6.6 a „Návod na použitie“.
4.3 Kontraindikácie
• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1,
• nádory hypotalamu alebo hypofýzy,
• zväčšenie ovárií alebo ovariálne cysty, ktoré nie sú spôsobené syndrómom polycystických ovárií,
• gynekologické krvácanie z neznámej príčiny,
• karcinóm ovárií, maternice alebo prsníkov.
GONAL-f sa nesmie podávať, ak nemožno dosiahnuť účinnú odpoveď, ako je:
• primárne zlyhanie ovárií
• malformácia pohlavných orgánov inkompatibilná s graviditou
• fibroidné nádory maternice inkompatibilné s graviditou
• primárna insuficiencia semeníkov.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo
šarže podaného lieku.
Všeobecné odporúčania
GONAL-f je účinná gonadotropná látka, ktorá môže spôsobiť mierne až závažné nežiaduce reakcie
a má ju používať iba lekár, ktorý je dôkladne oboznámený s problémami neplodnosti a ich liečbou.
Liečba gonadotropínom si určitý čas vyžaduje osobitný prístup lekára a ošetrujúceho zdravotníckeho personálu, ako i dostupnosť vhodných monitorovacích zariadení. Bezpečné a efektívne používanie GONALU-f u žien si vyžaduje monitorovanie odpovede ovárií, a to buď ultrazvukom samým, alebo vhodnejšie v kombinácii s pravidelným meraním hladiny estradiolu v sére. Jednotlivé pacientky môžu na podávanie FSH reagovať rôzne, u niektorých pacientok je odpoveď nedostatočná a u iných je nadmerná. Najnižšia účinná dávka vzhľadom na zámer liečby sa má použiť tak pre mužov, ako i pre ženy.
Porfýria
Pacienti s porfýriou alebo s porfýriou v rodinnej anamnéze sa počas liečby GONALOM-f majú
dôkladne sledovať. Zhoršenie alebo prvý prejav tohto stavu môže byť dôvodom na prerušenie liečby.
Liečba u žien
Pred začatím liečby sa majú u oboch partnerov príslušne stanoviť príčíny neplodnosti a vyhodnotiť
domnelé kontraindikácie gravidity. Pacienti sa osobitne majú vyšetriť na hypotyreoidizmus, adrenokortikálnu deficienciu, hyperprolaktinémiu a v prípade ich potvrdenia sa má začať špecifická liečba.
U pacientok, podrobujúcich sa stimulácii rastu folikulov, či už ako liečby anovulačnej infertility alebo
v rámci ART metód, sa môže vyskytnúť zväčšenie ovárií alebo vyvinúť hyperstimulácia. Dodržiavanie
odporúčanej dávky GONALU-f, schém podávania a starostlivé monitorovanie liečby minimalizuje výskyt takýchto prípadov. Pre správnu interpretáciu ukazovateľov vývoja a dozrievania folikulov je potrebné, aby mal lekár skúsenosti s interpretáciou príslušných testov.
Klinické štúdie ukázali, že zvýšená citlivosť ovárií na GONAL-f vzniká po jeho aplikácii s lutropínom
alfa. Pokiaľ sa považuje za vhodné zvýšiť dávku FSH, najvhodnejšie je dávku prispôsobovať
v 7-14 denných intervaloch a najlepšie zvýšením o 37,5-75 IU.
Nevykonali sa priame porovnania GONALU-f/LH s ľudským menopauzálnym gonadotropínom (hMG). Porovnania s údajmi z minulosti naznačili, že miera ovulácie dosiahnutá po aplikácii GONAL-f/LH je podobná ako tá, ktorá sa dosiahne s hMG.
Ovariálnyhyperstimulačnýsyndróm(OHSS)
Určitý stupeň zväčšenia ovárií je očakávaným účinkom kontrolovanej ovariálnej stimulácie. Častejšie
sa vyskytuje u žien so syndrómom polycystických ovárií a zvyčajne ustúpi bez liečby.
Na rozdiel od nekomplikovaného zväčšenia ovárií, OHSS je stav, ktorý sa môže prejavovať zvyšujúcim sa stupňom závažnosti. Tvorí ho značné zväčšenie ovárií, vysoká hladina pohlavných steroidov v sére a zvýšená permeabilita ciev, ktorá môže vyústiť do akumulácie tekutín
v peritoneálnych, pleurálnych a zriedkavo aj perikardiálnych dutinách.
Nasledovné symptómy možno pozorovať v závažných prípadoch OHSS: bolesti brucha, distenzia brucha, nadmerné zväčšenie ovárií, prírastok telesnej hmotnosti, dyspnoe, oligúria a gastrointestinálne symptómy, vrátane nauzey, vracania a hnačky. Klinické vyhodnotenie môže odhaliť hypovolémiu, hemokoncentráciu, porušenie rovnováhy elektrolytov, ascites, hemoperitoneum, pleurálnu efúziu, hydrotorax alebo akútnu dychovú tieseň. Závažný OHSS môže veľmi zriedkavo skomplikovať torzia ovárií alebo tromboembolické príhody, ako sú pľúcna embólia, ischemická cievna mozgová príhoda alebo infarkt myokardu.
Medzi nezávislé rizikové faktory vzniku OHSS patria: syndróm polycystických ovárií, vysoké absolútne alebo rýchlo stúpajúce hladiny estradiolu v sére (napr. > 900 pg/ml alebo > 3 300 pmol/l pri anovulácii; > 3 000 pg/ml alebo > 11 000 pmol/l pri ART) a veľký počet vyvíjajúcich sa ovariálnych folikulov (napr. > 3 folikuly s priemerom ≥ 14 mm pri anovulácii; ≥ 20 folikulov s priemerom
≥ 12 mm pri ART).
Dodržiavanie odporúčanej dávky GONALU-f a schém podávania môže minimalizovať riziko ovariálnej hyperstimulácie (pozri časti 4.2 a 4.8). Na včasné odhalenie rizikových faktorov sa odporúča monitorovanie stimulačných cyklov ultrazvukovým vyšetrením, ako aj meranie estradiolu.
Existujú dôkazy, ktoré naznačujú, že hCG hrá kľúčovú úlohu pri spustení OHSS a že vznik gravidity môže mať za následok závažnejší a dlhší priebeh syndrómu. Preto, ak sa vyskytnú príznaky ovariálnej hypestimulácie ako napríklad hladina estradiolu v sére > 5 500 pg/ml alebo > 20 200 pmol/l a/alebo celkový počet folikulov ≥ 40, odporúča sa hCG nepodať a pacientke odporučiť sexuálnu abstinenciu alebo používanie bariérovej antikoncepcie najmenej 4 dni. OHSS môže postupovaťrýchlo (za
24 hodín) alebo až počas niekoľko dní, a môže sa z neho stať závažný medicínsky stav. Najčastejšie sa
vyskytuje po prerušení hormonálnej liečby a dosahuje svoje maximum približne od siedmeho do
desiateho dňa po liečbe. Preto sa majú pacientky sledovať najmenej dva týždne po podaní hCG. Pri ART sa môže znížiť výskyt hyperstimulácie aspiráciou všetkých folikulov pred ovuláciou.
Mierny alebo stredne závažný OHSS zvyčajne spontánne ustúpi. Ak sa vyskytne závažná forma OHSS, v prípade, že liečba gonadotropínom pretrváva, odporúča sa liečbu prerušiť, pacientku hospitalizovať a začať vhodnú liečbu.
Mnohopočetnágravidita
U pacientok, ktoré podstupujú indukciu ovulácie, je zvýšený výskyt mnohopočetnej gravidity v porovnaní s prirodzeným počatím. Vo väčšine mnohopočetných gravidít ide o dvojčatá. Mnohopočetná gravidita, osobitne vysokého stupňa, prináša zvýšené riziko nepriaznivých následkov pre matku a perinatálnych následkov.
Na minimalizáciu rizika vzniku mnohopočetnej gravidity sa odporúča starostlivý monitoring odpovede ovárií.
U pacientok podrobujúcich sa metódam ART sa riziko mnohopočetnej gravidity spája hlavne
s počtom transferov embryí, ich kvalitou a vekom pacientky.
Pacientka sa má pred začiatkom liečby oboznámiť s potenciálnym rizikom mnohopočetnej gravidity.
Potrat
Incidencia vzniku spontánnych potratov alebo umelých potratov je vyššia u pacientok podrobujúcich
sa stimulácii rastu folikulov na indukciu ovulácie alebo ART než po prirodzenom počatí.
Mimomaternicovágravidita
U žien s ochoreniami vajíčkovodov v anamnéze je riziko mimomaternicovej gravidity, či už po spontánnom oplodnení, alebo po liečbe fertility. Bol hlásený vyšší výskyt mimomaternicovej gravidity po ART v porovnaní s ostatnou populáciou.
Nádoryreprodukčnéhosystému
Pozoroval sa vznik nádorov na ováriách a v iných reprodukčných orgánoch, tak benígnych, ako
i malígnych u žien, ktoré sa podrobili viacnásobným liečebným schémam v terapii infertility. Dosiaľ však nie je dokázané, či liečba gonadotropínmi zvyšuje riziko týchto nádorov u neplodných žien.
Vrodenémalformácie
Výskyt vrodených malformácií po ART môže byť v porovnaní s prirodzeným počatím mierne zvýšený. Pravdepodobne to môže byť zapríčinené rozdielmi v charakteristike rodičov (napr. vek matky, charakter spermií) a mnohopočetnými graviditami.
Tromboembolicképríhody
U žien s nedávno prekonaným alebo pretrvávajúcim tromboembolickým ochorením alebo u žien so všeobecne známymi rizikovými faktormi pre tromboembolické príhody, ako je osobná alebo rodinná anamnéza, môže liečba gonadotropínmi riziko zhoršenia alebo výskytu týchto príhod ešte zvýšiť.
U týchto žien je potrebné zvážiť úžitok podávania gonadotropínu proti rizikám. Treba však poukázať
aj na to, že samotná gravidita, ako aj OHSS, prinášajú tiež zvýšené riziko tromboembolických príhod.
Liečba u mužov
Zvýšené hladiny endogénneho FSH indikujú primárne zlyhanie semenníkov. Títo pacienti nereagujú
na liečbu GONALOM-f/hCG. GONAL-f sa nemá podávať, ak nemožno dosiahnuť účinnú odpoveď.
Ako súčasť hodnotenia odpovede sa odporúča vyšetrenie spermií 4 až 6 mesiacov po začiatku liečby.
Obsah sodíka
GONAL-f obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, t. j. v podstate zanedbateľné
množstvo sodíka.
4.5 Liekové a iné interakcie
Súbežné podávanie GONALU-f s inými liekmi, ktoré sa používajú na stimuláciu ovulácie (napr. hCG,
klomiféniumcitrát) môže zosilňovať folikulárnu odpoveď, zatiaľ čo súbežné podávanie GnRH agonistu alebo antagonistu na indukciu desenzibilizácie hypofýzy si môže vyžiadať zvýšenie dávky GONALU-f na navodenie adekvátnej odpovede ovárií. Žiadna iná klinicky významná lieková interakcia sa nezaznamenala počas liečby GONALOM-f.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Na používanie GONALU-f v gravidite nie je žiadna indikácia. Údaje z obmedzeného počtu
exponovaných gravidít (menej ako 300 ukončených gravidít) nepoukazujú na malformácie alebo
fetálnu/neonatálnu toxicitu folitropínu alfa.
V štúdiách so zvieratami sa nepozoroval žiaden teratogénny účinok (pozri časť 5.3).
Pre prípady expozície počas gravidity neexistujú dostatočné klinické údaje na vylúčenie teratogénneho účinku GONALU-f.
Dojčenie
GONAL-f nie je indikovaný počas dojčenia.
Fertilita
GONAL-f je indikovaný na použitie pri neplodnosti (pozri časť 4.1).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Pri GONALE-f sa predpokladá, že nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť
vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky sú bolesť hlavy, ovariálne cysty a reakcie v mieste vpichu
injekcie (napr. bolesť, erytém, hematóm, opuch a/alebo podráždenie v mieste vpichu injekcie).
Mierny alebo stredný ovariálny hyperstimulačný syndróm (OHSS) sa hlásil často a je potrebné ho
považovať za prirodzené riziko stimulačnej procedúry. Závažný OHSS je menej častý (pozri časť 4.4).
Veľmi zriedkavo sa môže vyskytnúť tromboembólia (pozri časť 4.4). Zoznam nežiaducich reakcií
Na terminológiu frekvencií výskytu používanú ďalej sa vzťahujú tieto definície: veľmi časté (≥ 1/10),
časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000),
veľmi zriedkavé (< 1/10 000).
Liečba u žien
Poruchyimunitnéhosystému
Veľmi zriedkavé: Mierne až stredne závažné reakcie z precitlivenosti vrátane anafylaktických reakcií a šoku
Poruchynervovéhosystému
Veľmi časté: Bolesť hlavy
Poruchyciev
Veľmi zriedkavé: Tromboembólia (súvisiaca s OHSS,ako aj nezávisláod neho)
Poruchydýchacejsústavy,hrudníkaamediastína
Veľmi zriedkavé: Exacerbácia alebo zhoršenie astmy
Poruchygastrointestinálnehotraktu
Časté: Bolesti brucha, nafúknuté brucho, nepríjemný pocit v bruchu, nevoľnosť, vracanie, hnačka
P
oruchy
r
e
produkčného
systému
a
prsníkov
Veľmi časté: Ovariálne cysty
Časté: Mierny alebo stredne závažný OHSS (vrátane pridružených symptómov)
Menej časté: Závažný OHSS (vrátane pridružených symptómov) (pozri časť 4.4) Zriedkavé: Komplikácie závažného OHSS
CelkovéporuchyareakcievmiestepodaniaVeľmi časté: Reakcie v mieste vpichu injekcie (napr. bolesť, erytém, hematóm, opuch a/alebo podráždenie v mieste vpichu injekcie)
Liečba u mužovPoruchyimunitnéhosystémuVeľmi zriedkavé: Mierne až stredne závažné reakcie z precitlivenosti vrátane anafylaktických reakcií a šoku
Poruchydýchacejsústavy,hrudníkaamediastínaVeľmi zriedkavé: Exacerbácia alebo zhoršenie astmy
PoruchykožeapodkožnéhotkanivaČasté: Akné
PoruchyreprodukčnéhosystémuaprsníkovČasté: Gynekomastia, varikokéla
CelkovéporuchyareakcievmiestepodaniaVeľmi časté: Reakcie v mieste vpichu injekcie (napr. bolesť, erytém, hematóm, opuch a/alebo
podráždenie v mieste vpichu injekcie)
LaboratórneafunkčnévyšetreniaČasté: Prírastok telesnej hmotnosti
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcieHlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v
Prílohe V.4.9 PredávkovanieÚčinky predávkovania GONALOM-f nie sú známe, existuje však možnosť výskytu OHSS (pozri časť 4.4).
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: Pohlavné hormóny a modulátory genitálneho systému, gonadotropíny, ATC kód: G03GA05
Najvýznamnejším účinkom u žien následkom parenterálneho podania FSH je vývoj zrelých Graafových folikulov. U žien s anovuláciou je zámerom liečby GONALOM-f vývoj jediného zrelého Graafovho folikulu, z ktorého sa po podaní hCG uvoľní vajíčko.
K
li
nická účinnosť a bezpečnosť u žienV klinických štúdiách boli pacientky so závažnou deficienciou FSH a LH definované podľa
endogénnej hladiny LH v sére < 1,2 IU/l po meraní v centrálnom laboratóriu. Treba vziať do úvahy, že
existujú rozdiely medzi meraniami LH vykonanými v rôznych laboratóriách.
V klinických štúdiách porovnávajúcich r-hFSH (folitropín alfa) a urinárny FSH pri ART (viď tabuľka dolu) a pri indukcii ovulácie, bol GONAL-f účinnejší ako urinárny FSH čo sa týka nižšej celkovej dávky a kratšej doby liečby potrebnej na spustenie dozrievania folikulov.
Pri ART viedol GONAL-f pri nižšej celkovej dávke a kratšej dobe liečby v porovnaní s urinárnym
FSH k vyššiemu počtu získaných vajíčok.
Tabuľka: Výsledky štúdie GF 8407 (randomizovaná štúdia, paralelné skupiny porovnávajúce účinnosť
a bezpečnosť GONALU-f s urinárnym FSH pri metódach asistovanej reprodukcie)
| GONAL-f
(n = 130)
| urinárny FSH (n = 116)
|
Počet získaných vajíčok
| 11,0 ± 5,9
| 8,8 ± 4,8
|
Potrebný počet dní FSH stimulácie
| 11,7 ± 1,9
| 14,5 ± 3,3
|
Potrebná celková dávka FSH (počet
FSH 75 IU ampuliek)
| 27,6 ± 10,2
| 40,7 ± 13,6'
|
Potreba zvýšenia dávky (%)
| 56,2
| 85,3
|
Rozdiely medzi 2 skupinami boli štatisticky signifikantné (p< 0,05) pre všetky uvedené kritériá.
Klinická účinnosť a bezpečnosťu mužovU mužov s nedostatkom FSH GONAL-f podávaný súbežne s hCG minimálne 4 mesiace indukuje
spermatogenézu.
5.2 Farmakokinetické vlastnostiPo intravenóznom podaní sa folitropín alfa distribuuje do priestoru extracelulárnej tekutiny
s počiatočným polčasom približne 2 hodiny a z tela sa eliminuje s terminálnym polčasom približne
1 deň. Distribučný objem v rovnovážnom stave a celkový klírens sú 10 l a 0,6 l/hod.
Jedna osmina dávky folitropínu alfa sa vylúči močom.
Absolútna biologická dostupnosť po subkutánnom podaní je približne 70%. Po opakovanom podaní sa
folitropín alfa 3-násobne kumuluje a v priebehu 3-4 dní sa dosiahne rovnovážny stav. U žien
s potlačenou endogénnou sekréciou gonadotropínov sa folitropín alfa napriek nemerateľným hladinám
LH ukázal ako účinný v stimulácii dozrievania folikulov a tvorby steroidov.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnostiPredklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií toxicity po jednorazovom
a opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí okrem toho, ktoré je
už uvedené v iných častiach tohto SmPC.
Porucha fertility sa zaznamenala u potkanov vystavených farmakologickým dávkam folitropínu alfa
(≥ 40 IU/kg/deň) počas dlhších období vo forme zníženej plodnosti.
Podávanie vysokých dávok (≥ 5 IU/kg/deň) folitropínu alfa spôsobilo úbytok počtu životaschopných plodov bez toho, že by bol teratogénny alebo spôsobil dystokiu, podobnú pozorovanej po podávaní urinárneho menopauzálneho gonadotropínu (hMG). Keďže však GONAL-f nie je indikovaný
v gravidite, tieto údaje majú obmedzený klinický význam.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Poloxamér 188
Sacharóza
Metionín
Monohydrát dihydrogénfosforečnanu sodného Dihydrát hydrogénfosforečnanu sodného Metakrezol
Koncentrovaná kyselina fosforečná
Hydroxid sodný
Voda na injekciu
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky.
Po prvom otvorení môže byť liek uchovávaný maximálne 28 dní pri alebo do 25ºC. Pacient si na naplnené pero GONAL-f má zapísať deň jeho prvého použitia.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v chladničke (2°C - 8°C). Neuchovávajte v mrazničke.
Pred otvorením a počas času použiteľnosti sa môže liek uchovávať mimo chladničky bez opätovného
uchovávania v chladničke po dobu 3 mesiacov pri alebo do 25°C. Ak sa liek nepoužije, musí sa po
3 mesiacoch znehodnotiť.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.
Podmienky na uchovávanie lieku počas používania, pozri časť 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
0,5 ml injekčného roztoku v 3 ml náplni(sklo typ I) s piestovou zátkou (halobutylová guma)
a hliníkovou ochrannou zátkou s výstelkou z čiernej gumy.
Balenie s jedným naplneným perom a 8 ihlami na použitie s perom na podávanie.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Pozri „Návod na použitie“.
Roztok sa nesmie podávať, ak obsahuje častice alebo nie je číry.
Všetok nepoužitý roztok sa musí zlikvidovať najneskôr do 28 dní po prvom otvorení. GONAL-f 300 IU/0,5 ml injekčný roztok v naplnenom pere nedovoľuje odstrániť náplň. Použité ihly odstráňte ihneď po podaní injekcie.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Holandsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLOEU/1/95/001/033
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 20. októbra 1995
Dátum posledného predĺženia registrácie: 20. októbra 2010
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu.
1. NÁZOV LIEKU
GONAL-f 450 IU/0,75 ml , injekčný roztok v naplnenom pere
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každý ml roztoku obsahuje 600 IU folitropínu alfa* (zodpovedá 44 mikrogramom).
Každé naplnené viacdávkové pero dodáva 450 IU (čo zodpovedá 33 mikrogramom) v 0,75 ml.
* Rekombinantný ľudský folikuly stimulujúci hormón (r-hFSH) produkovaný v bunkách ovárií
čínskeho škrečka (Chinese Hamster Ovary, CHO) rekombinantnou DNA technológiou
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA Injekčný roztok v naplnenom pere. Číry bezfarebný roztok.
pH roztoku je 6,7-7,3.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
U dospelých žien
• Anovulácia (vrátane syndrómu polycystických ovárií) u žien, ktoré nereagovali na liečbu
klomiféniumcitrátom.
• Stimulácia dozrievania viacerých folikulov u žien podstupujúcich superovuláciu pri metódach asistovanej reprodukcie (ART), ako sú in vitro fertilizácia (IVF), intratubárny transfer gamét
a intratubárny transfer zygot.
• GONAL-f v spojení s preparátom luteinizačného hormónu (LH) sa odporúča na stimuláciu vývoja folikulov u žien so závažnou deficienciou LH a FSH. V klinických štúdiách boli tieto pacientky definované endogénnou hladinou LH v sére < 1,2 IU/l.
U dospelých mužov
• GONAL-f je indikovaný na stimuláciu spermatogenézy u mužov s vrodeným alebo získaným
hypogonadotropným hypogonadizmom spolu s liečbou ľudským choriogonadotropínom (hCG).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečba GONALOM-f sa má začať pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s liečbou porúch fertility.
Pacientom je nutné poskytnúť správny počet pier pre ich liečebný cyklus a naučiť ich používať správne techniky injekčného podávania.
D
á
vkovanie
Odporúčania na dávku GONALU-f sú také ako na použitie urinárneho FSH. Klinické hodnotenia
s GONALOM-f ukázali, že jeho denné dávky, schémy podávania a postupy monitorovania liečby by sa nemali odlišovať od v súčasnosti používaných urinárnych liekov s obsahom FSH. Odporúča sa dodržiavať nižšie uvedené odporúčané počiatočné dávky.
V porovnávacích klinických štúdiách bolo dokázané, že pacientky potrebujú v priemere nižšiu kumulatívnu dávku a kratšie trvanie liečby GONALOM-f v porovnaní s urinárnym FSH. Za vhodnejšie sa preto považuje podať nižšiu celkovú dávku GONALU-f, ako je obvykle používaná dávka urinárneho FSH, nielen s cieľom optimalizácie vývoja folikulov, ale aj s cieľom minimalizácie rizika neželanej ovariálnej hyperstimulácie. Pozri časť 5.1.
Bola dokázaná bioekvivalencia medzi ekvivalentnými dávkami jednodávkových a viacdávkových foriem GONALU-f.
Ženysanovuláciou(vrátanesyndrómupolycystickýchovárií)
GONAL-f možno podávať ako sériu denných injekcií. U žien s menštruáciou sa má liečba začať počas
prvých 7 dní menštruačného cyklu.
Zvyčajne používaná schéma sa začína 75-150 IU FSH denne a je vhodné ju zvyšovať o 37,5 alebo
o 75 IU v 7- alebo lepšie v 14-denných intervaloch, ak je to potrebné, na dosiahnutie adekvátnej, no nie nadmernej odpovede. Liečba sa má prispôsobiť individuálnej odpovedi pacientky, čo sa stanoví ultrazvukovým meraním veľkosti folikulu a/alebo sekrécie estrogénov. Maximálna denná dávka zvyčajne neprevyšuje 225 IU FSH. Ak sa po 4 týždňoch liečby nedosiahne adekvátna odpoveď
u pacientky, cyklus sa má prerušiť a pacientka má podstúpiť ďalšie vyšetrenia, po ktorých sa môže u nej obnoviť liečba s vyššou počiatočnou dávkou než v prerušenom cykle.
Ak sa dosiahne optimálna odpoveď 24-48 hodín po poslednej injekcii GONALU-f sa má podať jediná
injekcia 250 mikrogramov rekombinantného ľudského choriogonadotropínu alfa (r-hCG) alebo
5 000 IU až 10 000 IU hCG. Pacientke sa odporúča, aby mala pohlavný styk v deň podania a deň po
podaní hCG. Prípadne možno vykonať vnútromaternicovú insemináciu (IUI).
Ak sa dosiahne nadmerná odpoveď, liečba sa má ukončiť a hCG nepodať (pozri časť 4.4). Liečba sa má obnoviť v nasledujúcom cykle s použitím nižších dávok než v predchádzajúcom cykle.
Ženypodstupujúceovariálnustimuláciusvývojomviacerýchfolikulovpredinvitrofertilizácioualeboinýmimetódamiasistovanejreprodukcie
Bežne používaná schéma superovulácie spočíva v podaní 150-225 IU GONALU-f denne, začína sa
2. alebo 3. deň cyklu. Liečba pokračuje dovtedy, kým sa nedosiahne adekvátny vývoj folikulov (ako sa stanoví sledovaním koncentrácií estrogénu v sére a/alebo ultrazvukovým vyšetrením) s dávkou, ktorá sa upravuje podľa odpovede pacientky, no zvyčajne nepresahuje 450 IU denne. Adekvátny vývoj folikulov sa spravidla dosiahne v priemere na desiaty deň liečby (v rozmedzí od 5 do 20 dní).
24-48 hodín po poslednej injekcii GONALU-f sa podá jediná injekcia 250 mikrogramov r-hCG alebo
5 000 IU až 10 000 IU hCG na indukciu záverečného dozrievania folikulov.
Na potlačenie prudkého nárastu endogénneho LH a na kontrolu tonických hladín LH sa zvyčajne používa tzv. „down regulation“ s agonistom alebo antagonistom hormónu uvoľňujúceho gonadotropín (GnRH).Vo zvyčajne používanom protokole sa GONAL-f začína podávať približne 2 týždne po začatí liečby agonistom, pričom sa následne pokračuje v podávaní oboch preparátov, až kým sa nedosiahne adekvátny vývoj folikulov. Napríklad po dvoch týždňoch liečby agonistom sa začne podávať
150-225 IU GONALU-f prvých 7 dní. Dávka sa potom upraví v závislosti od odpovede ovárií.
Celkové skúsenosti s IVF poukazujú na to, že miera úspešnosti liečby počas prvých 4 pokusov zostáva spravidla stabilná a následne postupne klesá.
Ž
e
ny
s
anovuláciou
v
d
ôsledku
z
ávažnej
deficiencie
L
H
a
FSH
U žien s deficienciou LH a FSH (hypogonadotropný hypogonadizmus) je cieľom liečby GONALOM-f v spojení s lutropínom alfa vývoj jediného zrelého Graafovho folikulu, z ktorého sa po podaní ľudského choriogonadotropínu (hCG) uvoľní vajíčko. GONAL-f sa má podávať v sérii denných injekcií súbežne s lutropínom alfa. Keďže ide o pacientky s amenoreou, ktoré majú nízku endogénnu sekréciu estrogénov, liečbu možno začať kedykoľvek.
Odporučená schéma začína 75 IU lutropínu alfa denne spolu s 75-150 IU FSH. Liečba sa má prispôsobiť individuálnej odpovedi pacientky, čo sa stanoví ultrazvukovým meraním veľkosti folikulu a estrogénovou odpoveďou.
Pokiaľ sa považuje za vhodné zvýšiť dávku FSH, najvhodnejšie je dávku prispôsobovať po
7-14 denných intervaloch a najlepšie zvýšením o 37,5-75 IU. Prijateľné je predĺženie trvania
stimulácie akéhokoľvek jedného cyklu až na 5 týždňov.
Ak sa dosiahne optimálna odpoveď, 24-48 hodín po poslednej injekcií GONALU-f a lutropínu alfa sa podá jediná injekcia 250 mikrogramov r-hCG alebo 5 000 IU až 10 000 IU hCG. Pacientke sa odporúča, aby mala pohlavný styk v deň podania a deň po podaní hCG.Prípadne možno vykonať IUI.
Keďže nedostatok substancií s luteotropnou aktivitou (LH/hCG) po ovulácii môže spôsobiť predčasný
zánik corpus luteum, je potrebné zvážiť podporu luteálnej fázy.
Ak sa dosiahne nadmerná odpoveď, liečba sa má ukončiť a hCG nepodať. Liečba sa má obnoviť
v nasledujúcom cykle s nižšou dávkou FSH než v predchádzajúcom cykle.
Mužishypogonadotropnýmhypogonadizmom
GONAL-f sa má podávať v dávke 150 IU trikrát týždenne súbežne s hCG minimálne počas
4 mesiacov. Ak sa po tomto období nedostaví odpoveď pacienta, v kombinovanej liečbe možno pokračovať; súčasné klinické skúsenosti ukázali, že na dosiahnutie spermatogenézy môže byť potrebná až 18 mesačná liečba.
Osobitné skupiny pacientov
Staršípacienti
Použitie GONALU-f sa netýka starších pacientov. Bezpečnosť a účinnosť GONALU-f u starších pacientov neboli stanovené.
Poškodenieobličiekalebopečene
Bezpečnosť, účinnosť a farmakokinetické vlastnosti GONALU-f u pacientov s poškodením obličiek alebo pečene neboli stanovené.
Pediatrickápopulácia
Použitie GONALU-f sa netýka pediatrickej populácie.
Spôsob podávania
GONAL-f je určený na subkutánne použitie. Injekcia sa má podávať každý deň v rovnakom čase.
Prvá injekcia GONALU-f sa má podať pod priamym lekárskym dohľadom. GONAL-f si majú sami
podávať len motivovaní, adekvátne zaškolení pacienti, ktorí majú možnosť poradiť sa s lekárom.
Keďže naplnené pero GONALU-f s viacdávkovou náplňou je určené na viacero injekcií, pacient má
dostať jasné pokyny, aby sa vyvaroval nesprávnemu použitiu viacdávkovej formy. Pokyny na podávanie naplneným perom, pozri časť 6.6 a „Návod na použitie“.
4.3 Kontraindikácie
• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1,
• nádory hypotalamu alebo hypofýzy,
• zväčšenie ovárií alebo ovariálne cysty, ktoré nie sú spôsobené syndrómom polycystických
ovárií,
• gynekologické krvácanie z neznámej príčiny,
• karcinóm ovárií, maternice alebo prsníkov.
GONAL-f sa nesmie podávať, ak nemožno dosiahnuť účinnú odpoveď, ako je:
• primárne zlyhanie ovárií
• malformácia pohlavných orgánov inkompatibilná s graviditou
• fibroidné nádory maternice inkompatibilné s graviditou
• primárna insuficiencia semeníkov.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo
šarže podaného lieku.
Všeobecné odporúčania
GONAL-f je účinná gonadotropná látka, ktorá môže spôsobiť mierne až závažné nežiaduce reakcie
a má ju používať iba lekár, ktorý je dôkladne oboznámený s problémami neplodnosti a ich liečbou.
Liečba gonadotropínom si určitý čas vyžaduje osobitný prístup lekára a ošetrujúceho zdravotníckeho personálu, ako i dostupnosť vhodných monitorovacích zariadení. Bezpečné a efektívne používanie GONALU-f u žien si vyžaduje monitorovanie odpovede ovárií, a to buď ultrazvukom samým, alebo vhodnejšie v kombinácii s pravidelným meraním hladiny estradiolu v sére. Jednotlivé pacientky môžu na podávanie FSH reagovať rôzne, u niektorých pacientok je odpoveď nedostatočná a u iných je nadmerná. Najnižšia účinná dávka vzhľadom na zámer liečby sa má použiť tak pre mužov, ako i pre ženy.
Porfýria
Pacienti s porfýriou alebo s porfýriou v rodinnej anamnéze sa počas liečby GONALOM-f majú
dôkladne sledovať. Zhoršenie alebo prvý prejav tohto stavu môže byť dôvodom na prerušenie liečby.
Liečba u žien
Pred začatím liečby sa majú u oboch partnerov príslušne stanoviť príčíny neplodnosti a vyhodnotiť
domnelé kontraindikácie gravidity. Pacienti sa osobitne majú vyšetriť na hypotyreoidizmus, adrenokortikálnu deficienciu, hyperprolaktinémiu a v prípade ich potvrdenia sa má začať špecifická liečba.
U pacientok, podrobujúcich sa stimulácii rastu folikulov, či už ako liečby anovulačnej infertility alebo
v rámci ART metód, sa môže vyskytnúť zväčšenie ovárií alebo vyvinúť hyperstimulácia. Dodržiavanie
odporúčanej dávky GONALU-f, schém podávania a starostlivé monitorovanie liečby minimalizuje výskyt takýchto prípadov. Pre správnu interpretáciu ukazovateľov vývoja a dozrievania folikulov je potrebné, aby mal lekár skúsenosti s interpretáciou príslušných testov.
Klinické štúdie ukázali, že zvýšená citlivosť ovárií na GONAL-f vzniká po jeho aplikácii s lutropínom
alfa. Pokiaľ sa považuje za vhodné zvýšiť dávku FSH, najvhodnejšie je dávku prispôsobovať
v 7-14 denných intervaloch a najlepšie zvýšením o 37,5-75 IU.
Nevykonali sa priame porovnania GONALU-f/LH s ľudským menopauzálnym gonadotropínom (hMG). Porovnania s údajmi z minulosti naznačili, že miera ovulácie dosiahnutá po aplikácii GONAL-f/LH je podobná ako tá, ktorá sa dosiahne s hMG.
Ovariálnyhyperstimulačnýsyndróm(OHSS)
Určitý stupeň zväčšenia ovárií je očakávaným účinkom kontrolovanej ovariálnej stimulácie. Častejšie
sa vyskytuje u žien so syndrómom polycystických ovárií a zvyčajne ustúpi bez liečby.
Na rozdiel od nekomplikovaného zväčšenia ovárií, OHSS je stav, ktorý sa môže prejavovať zvyšujúcim sa stupňom závažnosti. Tvorí ho značné zväčšenie ovárií, vysoká hladina pohlavných steroidov v sére a zvýšená permeabilita ciev, ktorá môže vyústiť do akumulácie tekutín
v peritoneálnych, pleurálnych a zriedkavo aj perikardiálnych dutinách.
Nasledovné symptómy možno pozorovať v závažných prípadoch OHSS: bolesti brucha, distenzia brucha, nadmerné zväčšenie ovárií, prírastok telesnej hmotnosti, dyspnoe, oligúria a gastrointestinálne symptómy, vrátane nauzey, vracania a hnačky. Klinické vyhodnotenie môže odhaliť hypovolémiu, hemokoncentráciu, porušenie rovnováhy elektrolytov, ascites, hemoperitoneum, pleurálnu efúziu, hydrotorax alebo akútnu dychovú tieseň. Závažný OHSS môže veľmi zriedkavo skomplikovať torzia ovárií alebo tromboembolické príhody, ako sú pľúcna embólia, ischemická cievna mozgová príhoda alebo infarkt myokardu.
Medzi nezávislé rizikové faktory vzniku OHSS patria: syndróm polycystických ovárií, vysoké absolútne alebo rýchlo stúpajúce hladiny estradiolu v sére (napr. > 900 pg/ml alebo > 3 300 pmol/l pri anovulácii; > 3 000 pg/ml alebo > 11 000 pmol/l pri ART) a veľký počet vyvíjajúcich sa ovariálnych folikulov (napr. > 3 folikuly s priemerom ≥ 14 mm pri anovulácii; ≥ 20 folikulov s priemerom
≥ 12 mm pri ART).
Dodržiavanie odporúčanej dávky GONALU-f a schém podávania môže minimalizovať riziko ovariálnej hyperstimulácie (pozri časti 4.2 a 4.8). Na včasné odhalenie rizikových faktorov sa odporúča monitorovanie stimulačných cyklov ultrazvukovým vyšetrením, ako aj meranie estradiolu.
Existujú dôkazy, ktoré naznačujú, že hCG hrá kľúčovú úlohu pri spustení OHSS a že vznik gravidity môže mať za následok závažnejší a dlhší priebeh syndrómu. Preto, ak sa vyskytnú príznaky ovariálnej hypestimulácie ako napríklad hladina estradiolu v sére > 5 500 pg/ml alebo > 20 200 pmol/l a/alebo celkový počet folikulov ≥ 40, odporúča sa hCG nepodať a pacientke odporučiť sexuálnu abstinenciu alebo používanie bariérovej antikoncepcie najmenej 4 dni. OHSS môže postupovaťrýchlo (za
24 hodín) alebo až počas niekoľko dní, a môže sa z neho stať závažný medicínsky stav. Najčastejšie sa
vyskytuje po prerušení hormonálnej liečby a dosahuje svoje maximum približne od siedmeho do
desiateho dňa po liečbe. Preto sa majú pacientky sledovať najmenej dva týždne po podaní hCG. Pri ART sa môže znížiť výskyt hyperstimulácie aspiráciou všetkých folikulov pred ovuláciou.
Mierny alebo stredne závažný OHSS zvyčajne spontánne ustúpi. Ak sa vyskytne závažná forma OHSS, v prípade, že liečba gonadotropínom pretrváva, odporúča sa liečbu prerušiť, pacientku hospitalizovať a začať vhodnú liečbu.
Mnohopočetnágravidita
U pacientok, ktoré podstupujú indukciu ovulácie, je zvýšený výskyt mnohopočetnej gravidity v porovnaní s prirodzeným počatím. Vo väčšine mnohopočetných gravidít ide o dvojčatá. Mnohopočetná gravidita, osobitne vysokého stupňa, prináša zvýšené riziko nepriaznivých následkov pre matku a perinatálnych následkov.
Na minimalizáciu rizika vzniku mnohopočetnej gravidity sa odporúča starostlivý monitoring odpovede
ovárií.
U pacientok podrobujúcich sa metódam ART sa riziko mnohopočetnej gravidity spája hlavne
s počtom transferov embryí, ich kvalitou a vekom pacientky.
Pacientka sa má pred začiatkom liečby oboznámiť s potenciálnym rizikom mnohopočetnej gravidity.
Potrat
Incidencia vzniku spontánnych potratov alebo umelých potratov je vyššia u pacientok podrobujúcich sa stimulácii rastu folikulov na indukciu ovulácie alebo ART než po prirodzenom počatí.
Mimomaternicovágravidita
U žien s ochoreniami vajíčkovodov v anamnéze je riziko mimomaternicovej gravidity, či už po spontánnom oplodnení, alebo po liečbe fertility. Bol hlásený vyšší výskyt mimomaternicovej gravidity po ART v porovnaní s ostatnou populáciou.
Nádoryreprodukčnéhosystému
Pozoroval sa vznik nádorov na ováriách a v iných reprodukčných orgánoch, tak benígnych, ako
i malígnych u žien, ktoré sa podrobili viacnásobným liečebným schémam v terapii infertility. Dosiaľ však nie je dokázané, či liečba gonadotropínmi zvyšuje riziko týchto nádorov u neplodných žien.
Vrodenémalformácie
Výskyt vrodených malformácií po ART môže byť v porovnaní s prirodzeným počatím mierne zvýšený. Pravdepodobne to môže byť zapríčinené rozdielmi v charakteristike rodičov (napr. vek matky, charakter spermií) a mnohopočetnými graviditami.
Tromboembolicképríhody
U žien s nedávno prekonaným alebo pretrvávajúcim tromboembolickým ochorením alebo u žien so všeobecne známymi rizikovými faktormi pre tromboembolické príhody, ako je osobná alebo rodinná anamnéza, môže liečba gonadotropínmi riziko zhoršenia alebo výskytu týchto príhod ešte zvýšiť.
U týchto žien je potrebné zvážiť úžitok podávania gonadotropínu proti rizikám. Treba však poukázať
aj na to, že samotná gravidita, ako aj OHSS, prinášajú tiež zvýšené riziko tromboembolických príhod.
Liečba u mužov
Zvýšené hladiny endogénneho FSH indikujú primárne zlyhanie semenníkov. Títo pacienti nereagujú
na liečbu GONALOM-f/hCG. GONAL-f sa nemá podávať, ak nemožno dosiahnuť účinnú odpoveď.
Ako súčasť hodnotenia odpovede sa odporúča vyšetrenie spermií 4 až 6 mesiacov po začiatku liečby.
Obsah sodíka
GONAL-f obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, t. j. v podstate zanedbateľné
množstvo sodíka.
4.5 Liekové a iné interakcie
Súbežné podávanie GONALU-f s inými liekmi, ktoré sa používajú na stimuláciu ovulácie (napr. hCG, klomiféniumcitrát) môže zosilňovať folikulárnu odpoveď, zatiaľ čo súbežné podávanie GnRH
agonistu alebo antagonistu na indukciu desenzibilizácie hypofýzy si môže vyžiadať zvýšenie dávky GONALU-f na navodenie adekvátnej odpovede ovárií. Žiadna iná klinicky významná lieková interakcia sa nezaznamenala počas liečby GONALOM-f.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Na používanie GONALU-f v gravidite nie je žiadna indikácia. Údaje z obmedzeného počtu
exponovaných gravidít (menej ako 300 ukončených gravidít) nepoukazujú na malformácie alebo fetálnu/neonatálnu toxicitu folitropínu alfa.
V štúdiách so zvieratami sa nepozoroval žiaden teratogénny účinok (pozri časť 5.3).
Pre prípady expozície počas gravidity neexistujú dostatočné klinické údaje na vylúčenie teratogénneho účinku GONALU-f.
Dojčenie
GONAL-f nie je indikovaný počas dojčenia.
Fertilita
GONAL-f je indikovaný na použitie pri neplodnosti (pozri časť 4.1).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Pri GONALE-f sa predpokladá, že nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť
vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky sú bolesť hlavy, ovariálne cysty a reakcie v mieste vpichu
injekcie (napr. bolesť, erytém, hematóm, opuch a/alebo podráždenie v mieste vpichu injekcie).
Mierny alebo stredný ovariálny hyperstimulačný syndróm (OHSS) sa hlásil často a je potrebné ho
považovať za prirodzené riziko stimulačnej procedúry. Závažný OHSS je menej častý (pozri časť 4.4).
Veľmi zriedkavo sa môže vyskytnúť tromboembólia (pozri časť 4.4). Zoznam nežiaducich reakcií
Na terminológiu frekvencií výskytu používanú ďalej sa vzťahujú tieto definície: veľmi časté (≥ 1/10),
časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000),
veľmi zriedkavé (< 1/10 000).
Liečba u žien
Poruchyimunitnéhosystému
Veľmi zriedkavé: Mierne až stredne závažné reakcie z precitlivenosti vrátane anafylaktických reakcií a šoku
Poruchynervovéhosystému
Veľmi časté: Bolesť hlavy
Poruchyciev
Veľmi zriedkavé: Tromboembólia (súvisiaca s OHSS,ako aj nezávisláod neho)
Poruchydýchacejsústavy,hrudníkaamediastína
Veľmi zriedkavé: Exacerbácia alebo zhoršenie astmy
Poruchygastrointestinálnehotraktu
Časté: Bolesti brucha, nafúknuté brucho, nepríjemný pocit v bruchu, nevoľnosť, vracanie, hnačka
P
oruchy
r
e
produkčného
s
y
st
é
m
u
a
prsníkov
Veľmi časté: Ovariálne cysty
Časté: Mierny alebo stredne závažný OHSS (vrátane pridružených symptómov)
Menej časté: Závažný OHSS (vrátane pridružených symptómov) (pozri časť 4.4) Zriedkavé: Komplikácie závažného OHSS
CelkovéporuchyareakcievmiestepodaniaVeľmi časté: Reakcie v mieste vpichu injekcie (napr. bolesť, erytém, hematóm, opuch a/alebo podráždenie v mieste vpichu injekcie)
Liečba u mužovPoruchyimunitnéhosystémuVeľmi zriedkavé: Mierne až stredne závažné reakcie z precitlivenosti vrátane anafylaktických reakcií a šoku
Poruchydýchacejsústavy,hrudníkaamediastínaVeľmi zriedkavé: Exacerbácia alebo zhoršenie astmy
PoruchykožeapodkožnéhotkanivaČasté: Akné
PoruchyreprodukčnéhosystémuaprsníkovČasté: Gynekomastia, varikokéla
CelkovéporuchyareakcievmiestepodaniaVeľmi časté: Reakcie v mieste vpichu injekcie (napr. bolesť, erytém, hematóm, opuch a/alebo
podráždenie v mieste vpichu injekcie)
LaboratórneafunkčnévyšetreniaČasté: Prírastok telesnej hmotnosti
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcieHlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v
Prílohe V.4.9 PredávkovanieÚčinky predávkovania GONALOM-f nie sú známe, existuje však možnosť výskytu OHSS (pozri časť 4.4).
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: Pohlavné hormóny a modulátory genitálneho systému, gonadotropíny, ATC kód: G03GA05
Najvýznamnejším účinkom u žien následkom parenterálneho podania FSH je vývoj zrelých Graafových folikulov. U žien s anovuláciou je zámerom liečby GONALOM-f vývoj jediného zrelého Graafovho folikulu, z ktorého sa po podaní hCG uvoľní vajíčko.
K
li
nická účinnosť a bezpečnosť u žienV klinických štúdiách boli pacientky so závažnou deficienciou FSH a LH definované podľa
endogénnej hladiny LH v sére < 1,2 IU/l po meraní v centrálnom laboratóriu. Treba vziať do úvahy, že
existujú rozdiely medzi meraniami LH vykonanými v rôznych laboratóriách.
V klinických štúdiách porovnávajúcich r-hFSH (folitropín alfa) a urinárny FSH pri ART (viď tabuľka dolu) a pri indukcii ovulácie, bol GONAL-f účinnejší ako urinárny FSH čo sa týka nižšej celkovej dávky a kratšej doby liečby potrebnej na spustenie dozrievania folikulov.
Pri ART viedol GONAL-f pri nižšej celkovej dávke a kratšej dobe liečby v porovnaní s urinárnym
FSH k vyššiemu počtu získaných vajíčok.
Tabuľka: Výsledky štúdie GF 8407 (randomizovaná štúdia, paralelné skupiny porovnávajúce účinnosť
a bezpečnosť GONALU-f s urinárnym FSH pri metódach asistovanej reprodukcie)
| GONAL-f
(n = 130)
| urinárny FSH (n = 116)
|
Počet získaných vajíčok
| 11,0 ± 5,9
| 8,8 ± 4,8
|
Potrebný počet dní FSH stimulácie
| 11,7 ± 1,9
| 14,5 ± 3,3
|
Potrebná celková dávka FSH (počet
FSH 75 IU ampuliek)
| 27,6 ± 10,2
| 40,7 ± 13,6
|
Potreba zvýšenia dávky (%)
| 56,2
| 85,3
|
Rozdiely medzi 2 skupinami boli štatisticky signifikantné (p< 0,05) pre všetky uvedené kritériá.
Klinická účinnosť a bezpečnosťu mužovU mužov s nedostatkom FSH GONAL-f podávaný súbežne s hCG minimálne 4 mesiace indukuje
spermatogenézu.
5.2 Farmakokinetické vlastnostiPo intravenóznom podaní sa folitropín alfa distribuuje do priestoru extracelulárnej tekutiny
s počiatočným polčasom približne 2 hodiny a z tela sa eliminuje s terminálnym polčasom približne
1 deň. Distribučný objem v rovnovážnom stave a celkový klírens sú 10 l a 0,6 l/hod.
Jedna osmina dávky folitropínu alfa sa vylúči močom.
Absolútna biologická dostupnosť po subkutánnom podaní je približne 70%. Po opakovanom podaní sa folitropín alfa 3-násobne kumuluje a v priebehu 3-4 dní sa dosiahne rovnovážny stav. U žien
s potlačenou endogénnou sekréciou gonadotropínov sa folitropín alfa napriek nemerateľným hladinám
LH ukázal ako účinný v stimulácii dozrievania folikulov a tvorby steroidov.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnostiPredklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií toxicity po jednorazovom
a opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí okrem toho, ktoré je
už uvedené v iných častiach tohto SmPC.
Porucha fertility sa zaznamenala u potkanov vystavených farmakologickým dávkam folitropínu alfa
(≥ 40 IU/kg/deň) počas dlhších období vo forme zníženej plodnosti.
Podávanie vysokých dávok (≥ 5 IU/kg/deň) folitropínu alfa spôsobilo úbytok počtu životaschopných plodov bez toho, že by bol teratogénny alebo spôsobil dystokiu, podobnú pozorovanej po podávaní urinárneho menopauzálneho gonadotropínu (hMG). Keďže však GONAL-f nie je indikovaný
v gravidite, tieto údaje majú obmedzený klinický význam.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Poloxamér 188
Sacharóza
Metionín
Monohydrát dihydrogénfosforečnanu sodného Dihydrát hydrogénfosforečnanu sodného Metakrezol
Koncentrovaná kyselina fosforečná
Hydroxid sodný
Voda na injekciu
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky.
Po prvom otvorení môže byť liek uchovávaný maximálne 28 dní pri alebo do 25ºC. Pacient si na naplnené pero GONAL-f má zapísať deň jeho prvého použitia.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v chladničke (2°C - 8°C). Neuchovávajte v mrazničke.
Pred otvorením a počas času použiteľnosti sa môže liek uchovávať mimo chladničky bez opätovného
uchovávania v chladničke po dobu 3 mesiacov pri alebo do 25°C. Ak sa liek nepoužije, musí sa po
3 mesiacoch znehodnotiť.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.
Podmienky na uchovávanie lieku počas používania, pozri časť 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
0,75 ml injekčného roztoku v 3 ml náplni(sklo typ I) s piestovou zátkou (halobutylová guma)
a hliníkovou ochrannou zátkou s výstelkou z čiernej gumy.
Balenie s jedným naplneným perom a 12 ihlami na použitie s perom na podávanie.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Pozri „Návod na použitie“.
Roztok sa nesmie podávať, ak obsahuje častice alebo nie je číry.
Všetok nepoužitý roztok sa musí zlikvidovať najneskôr do 28 dní po prvom otvorení. GONAL-f 450 IU/0,75 ml injekčný roztok v naplnenom pere nedovoľuje odstrániť náplň. Použité ihly odstráňte ihneď po podaní injekcie.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Holandsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLOEU/1/95/001/034
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 20. októbra 1995
Dátum posledného predĺženia registrácie: 20. októbra 2010
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu.
1. NÁZOV LIEKU
GONAL f 900 IU/1,5 ml , injekčný roztok v naplnenom pere
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každý ml roztoku obsahuje 600 IU folitropínu alfa* (zodpovedá 44 mikrogramom).
Každé naplnené viacdávkové pero dodáva 900 IU (čo zodpovedá 66 mikrogramom) v 1,5 ml.
* Rekombinantný ľudský folikuly stimulujúci hormón (r-hFSH) produkovaný v bunkách ovárií
čínskeho škrečka (Chinese Hamster Ovary, CHO) rekombinantnou DNA technológiou
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA Injekčný roztok v naplnenom pere. Číry bezfarebný roztok.
pH roztoku je 6,7-7,3.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
U dospelých žien
• Anovulácia (vrátane syndrómu polycystických ovárií) u žien, ktoré nereagovali na liečbu
klomiféniumcitrátom.
• Stimulácia dozrievania viacerých folikulov u žien podstupujúcich superovuláciu pri metódach asistovanej reprodukcie (ART), ako sú in vitro fertilizácia (IVF), intratubárny transfer gamét
a intratubárny transfer zygot.
• GONAL-f v spojení s preparátom luteinizačného hormónu (LH) sa odporúča na stimuláciu vývoja folikulov u žien so závažnou deficienciou LH a FSH. V klinických štúdiách boli tieto pacientky definované endogénnou hladinou LH v sére < 1,2 IU/l.
U dospelých mužov
• GONAL-f je indikovaný na stimuláciu spermatogenézy u mužov s vrodeným alebo získaným
hypogonadotropným hypogonadizmom spolu s liečbou ľudským choriogonadotropínom (hCG).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečba GONALOM-f sa má začať pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s liečbou porúch
fertility.
Pacientom je nutné poskytnúť správny počet pier pre ich liečebný cyklus a naučiť ich používať správne techniky injekčného podávania.
D
á
vkovanie
Odporúčania na dávku GONALU-f sú také ako na použitie urinárneho FSH. Klinické hodnotenia
s GONALOM-f ukázali, že jeho denné dávky, schémy podávania a postupy monitorovania liečby by sa nemali odlišovať od v súčasnosti používaných urinárnych liekov s obsahom FSH. Odporúča sa dodržiavať nižšie uvedené odporúčané počiatočné dávky.
V porovnávacích klinických štúdiách bolo dokázané, že pacientky potrebujú v priemere nižšiu kumulatívnu dávku a kratšie trvanie liečby GONALOM-f v porovnaní s urinárnym FSH. Za vhodnejšie sa preto považuje podať nižšiu celkovú dávku GONALU-f, ako je obvykle používaná dávka urinárneho FSH, nielen s cieľom optimalizácie vývoja folikulov, ale aj s cieľom minimalizácie rizika neželanej ovariálnej hyperstimulácie. Pozri časť 5.1.
Bola dokázaná bioekvivalencia medzi ekvivalentnými dávkami jednodávkových a viacdávkových foriem GONALU-f.
Ženysanovuláciou(vrátanesyndrómupolycystickýchovárií)
GONAL-f možno podávať ako sériu denných injekcií. U žien s menštruáciou sa má liečba začať počas
prvých 7 dní menštruačného cyklu.
Zvyčajne používaná schéma sa začína 75-150 IU FSH denne a je vhodné ju zvyšovať o 37,5 alebo
o 75 IU v 7- alebo lepšie v 14-denných intervaloch, ak je to potrebné, na dosiahnutie adekvátnej, no nie nadmernej odpovede. Liečba sa má prispôsobiť individuálnej odpovedi pacientky, čo sa stanoví ultrazvukovým meraním veľkosti folikulu a/alebo sekrécie estrogénov. Maximálna denná dávka zvyčajne neprevyšuje 225 IU FSH. Ak sa po 4 týždňoch liečby nedosiahne adekvátna odpoveď
u pacientky, cyklus sa má prerušiť a pacientka má podstúpiť ďalšie vyšetrenia, po ktorých sa môže
u nej obnoviť liečba s vyššou počiatočnou dávkou než v prerušenom cykle.
Ak sa dosiahne optimálna odpoveď 24-48 hodín po poslednej injekcii GONALU-f sa má podať jediná
injekcia 250 mikrogramov rekombinantného ľudského choriogonadotropínu alfa (r-hCG) alebo
5 000 IU až 10 000 IU hCG. Pacientke sa odporúča, aby mala pohlavný styk v deň podania a deň po
podaní hCG. Prípadne možno vykonať vnútromaternicovú insemináciu (IUI).
Ak sa dosiahne nadmerná odpoveď, liečba sa má ukončiť a hCG nepodať (pozri časť 4.4). Liečba sa má obnoviť v nasledujúcom cykle s použitím nižších dávok než v predchádzajúcom cykle.
Ženypodstupujúceovariálnustimuláciusvývojomviacerýchfolikulovpredinvitrofertilizácioualeboinýmimetódamiasistovanejreprodukcie
Bežne používaná schéma superovulácie spočíva v podaní 150-225 IU GONALU-f denne, začína sa
2. alebo 3. deň cyklu. Liečba pokračuje dovtedy, kým sa nedosiahne adekvátny vývoj folikulov (ako sa stanoví sledovaním koncentrácií estrogénu v sére a/alebo ultrazvukovým vyšetrením) s dávkou, ktorá sa upravuje podľa odpovede pacientky, no zvyčajne nepresahuje 450 IU denne. Adekvátny vývoj folikulov sa spravidla dosiahne v priemere na desiaty deň liečby (v rozmedzí od 5 do 20 dní).
24-48 hodín po poslednej injekcii GONALU-f sa podá jediná injekcia 250 mikrogramov r-hCG alebo
5 000 IU až 10 000 IU hCG na indukciu záverečného dozrievania folikulov.
Na potlačenie prudkého nárastu endogénneho LH a na kontrolu tonických hladín LH sa zvyčajne používa tzv. „down regulation“ s agonistom alebo antagonistom hormónu uvoľňujúceho gonadotropín (GnRH).Vo zvyčajne používanom protokole sa GONAL-f začína podávať približne 2 týždne po začatí liečby agonistom, pričom sa následne pokračuje v podávaní oboch preparátov, až kým sa nedosiahne adekvátny vývoj folikulov. Napríklad po dvoch týždňoch liečby agonistom sa začne podávať
150-225 IU GONALU-f prvých 7 dní. Dávka sa potom upraví v závislosti od odpovede ovárií.
Celkové skúsenosti s IVF poukazujú na to, že miera úspešnosti liečby počas prvých 4 pokusov zostáva spravidla stabilná a následne postupne klesá.
Ž
e
ny
s
anovuláciou
v
d
ôsledku
z
ávažnej
deficiencie
L
H
a
FSH
U žien s deficienciou LH a FSH (hypogonadotropný hypogonadizmus) je cieľom liečby GONALOM-f v spojení s lutropínom alfa vývoj jediného zrelého Graafovho folikulu, z ktorého sa po podaní ľudského choriogonadotropínu (hCG) uvoľní vajíčko. GONAL-f sa má podávať v sérii denných injekcií súbežne s lutropínom alfa. Keďže ide o pacientky s amenoreou, ktoré majú nízku endogénnu sekréciu estrogénov, liečbu možno začať kedykoľvek.
Odporučená schéma začína 75 IU lutropínu alfa denne spolu s 75-150 IU FSH. Liečba sa má prispôsobiť individuálnej odpovedi pacientky, čo sa stanoví ultrazvukovým meraním veľkosti folikulu a estrogénovou odpoveďou.
Pokiaľ sa považuje za vhodné zvýšiť dávku FSH, najvhodnejšie je dávku prispôsobovať po
7-14 denných intervaloch a najlepšie zvýšením o 37,5-75 IU. Prijateľné je predĺženie trvania
stimulácie akéhokoľvek jedného cyklu až na 5 týždňov.
Ak sa dosiahne optimálna odpoveď, 24-48 hodín po poslednej injekcií GONALU-f a lutropínu alfa sa podá jediná injekcia 250 mikrogramov r-hCG alebo 5 000 IU až 10 000 IU hCG. Pacientke sa odporúča, aby mala pohlavný styk v deň podania a deň po podaní hCG.Prípadne možno vykonať IUI.
Keďže nedostatok substancií s luteotropnou aktivitou (LH/hCG) po ovulácii môže spôsobiť predčasný zánik corpus luteum, je potrebné zvážiť podporu luteálnej fázy.
Ak sa dosiahne nadmerná odpoveď, liečba sa má ukončiť a hCG nepodať. Liečba sa má obnoviť
v nasledujúcom cykle s nižšou dávkou FSH než v predchádzajúcom cykle.
Mužishypogonadotropnýmhypogonadizmom
GONAL-f sa má podávať v dávke 150 IU trikrát týždenne súbežne s hCG minimálne počas
4 mesiacov. Ak sa po tomto období nedostaví odpoveď pacienta, v kombinovanej liečbe možno pokračovať; súčasné klinické skúsenosti ukázali, že na dosiahnutie spermatogenézy môže byť potrebná až 18 mesačná liečba.
Osobitné skupiny pacientov
Staršípacienti
Použitie GONALU-f sa netýka starších pacientov. Bezpečnosť a účinnosť GONALU-f u starších pacientov neboli stanovené.
Poškodenieobličiekalebopečene
Bezpečnosť, účinnosť a farmakokinetické vlastnosti GONALU-f u pacientov s poškodením obličiek alebo pečene neboli stanovené.
Pediatrickápopulácia
Použitie GONALU-f sa netýka pediatrickej populácie.
Spôsob podávania
GONAL-f je určený na subkutánne použitie. Injekcia sa má podávať každý deň v rovnakom čase.
Prvá injekcia GONALU-f sa má podať pod priamym lekárskym dohľadom. GONAL-f si majú sami
podávať len motivovaní, adekvátne zaškolení pacienti, ktorí majú možnosť poradiť sa s lekárom.
Keďže naplnené pero GONALU-f s viacdávkovou náplňou je určené na viacero injekcií, pacient má dostať jasné pokyny, aby sa vyvaroval nesprávnemu použitiu viacdávkovej formy.
Pokyny na podávanie naplneným perom, pozri časť 6.6 a „Návod na použitie“.
4.3 Kontraindikácie
• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1,
• nádory hypotalamu alebo hypofýzy,
• zväčšenie ovárií alebo ovariálne cysty, ktoré nie sú spôsobené syndrómom polycystických
ovárií,
• gynekologické krvácanie z neznámej príčiny,
• karcinóm ovárií, maternice alebo prsníkov.
GONAL-f sa nesmie podávať, ak nemožno dosiahnuť účinnú odpoveď, ako je:
• primárne zlyhanie ovárií
• malformácia pohlavných orgánov inkompatibilná s graviditou
• fibroidné nádory maternice inkompatibilné s graviditou
• primárna insuficiencia semeníkov.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo
šarže podaného lieku.
Všeobecné odporúčania
GONAL-f je účinná gonadotropná látka, ktorá môže spôsobiť mierne až závažné nežiaduce reakcie
a má ju používať iba lekár, ktorý je dôkladne oboznámený s problémami neplodnosti a ich liečbou.
Liečba gonadotropínom si určitý čas vyžaduje osobitný prístup lekára a ošetrujúceho zdravotníckeho personálu, ako i dostupnosť vhodných monitorovacích zariadení. Bezpečné a efektívne používanie GONALU-f u žien si vyžaduje monitorovanie odpovede ovárií, a to buď ultrazvukom samým, alebo vhodnejšie v kombinácii s pravidelným meraním hladiny estradiolu v sére. Jednotlivé pacientky môžu na podávanie FSH reagovať rôzne, u niektorých pacientok je odpoveď nedostatočná a u iných je nadmerná. Najnižšia účinná dávka vzhľadom na zámer liečby sa má použiť tak pre mužov, ako i pre ženy.
Porfýria
Pacienti s porfýriou alebo s porfýriou v rodinnej anamnéze sa počas liečby GONALOM-f majú
dôkladne sledovať. Zhoršenie alebo prvý prejav tohto stavu môže byť dôvodom na prerušenie liečby.
Liečba u žien
Pred začatím liečby sa majú u oboch partnerov príslušne stanoviť príčíny neplodnosti a vyhodnotiť
domnelé kontraindikácie gravidity. Pacienti sa osobitne majú vyšetriť na hypotyreoidizmus, adrenokortikálnu deficienciu, hyperprolaktinémiu a v prípade ich potvrdenia sa má začať špecifická liečba.
U pacientok, podrobujúcich sa stimulácii rastu folikulov, či už ako liečby anovulačnej infertility alebo
v rámci ART metód, sa môže vyskytnúť zväčšenie ovárií alebo vyvinúť hyperstimulácia. Dodržiavanie
odporúčanej dávky GONALU-f, schém podávania a starostlivé monitorovanie liečby minimalizuje výskyt takýchto prípadov. Pre správnu interpretáciu ukazovateľov vývoja a dozrievania folikulov je potrebné, aby mal lekár skúsenosti s interpretáciou príslušných testov.
Klinické štúdie ukázali, že zvýšená citlivosť ovárií na GONAL-f vzniká po jeho aplikácii s lutropínom
alfa. Pokiaľ sa považuje za vhodné zvýšiť dávku FSH, najvhodnejšie je dávku prispôsobovať
v 7-14 denných intervaloch a najlepšie zvýšením o 37,5-75 IU.
Nevykonali sa priame porovnania GONALU-f/LH s ľudským menopauzálnym gonadotropínom (hMG). Porovnania s údajmi z minulosti naznačili, že miera ovulácie dosiahnutá po aplikácii GONAL-f/LH je podobná ako tá, ktorá sa dosiahne s hMG.
Ovariálnyhyperstimulačnýsyndróm(OHSS)
Určitý stupeň zväčšenia ovárií je očakávaným účinkom kontrolovanej ovariálnej stimulácie. Častejšie
sa vyskytuje u žien so syndrómom polycystických ovárií a zvyčajne ustúpi bez liečby.
Na rozdiel od nekomplikovaného zväčšenia ovárií, OHSS je stav, ktorý sa môže prejavovať zvyšujúcim sa stupňom závažnosti. Tvorí ho značné zväčšenie ovárií, vysoká hladina pohlavných steroidov v sére a zvýšená permeabilita ciev, ktorá môže vyústiť do akumulácie tekutín
v peritoneálnych, pleurálnych a zriedkavo aj perikardiálnych dutinách.
Nasledovné symptómy možno pozorovať v závažných prípadoch OHSS: bolesti brucha, distenzia brucha, nadmerné zväčšenie ovárií, prírastok telesnej hmotnosti, dyspnoe, oligúria a gastrointestinálne symptómy, vrátane nauzey, vracania a hnačky. Klinické vyhodnotenie môže odhaliť hypovolémiu, hemokoncentráciu, porušenie rovnováhy elektrolytov, ascites, hemoperitoneum, pleurálnu efúziu, hydrotorax alebo akútnu dychovú tieseň. Závažný OHSS môže veľmi zriedkavo skomplikovať torzia ovárií alebo tromboembolické príhody, ako sú pľúcna embólia, ischemická cievna mozgová príhoda alebo infarkt myokardu.
Medzi nezávislé rizikové faktory vzniku OHSS patria: syndróm polycystických ovárií, vysoké absolútne alebo rýchlo stúpajúce hladiny estradiolu v sére (napr. > 900 pg/ml alebo > 3 300 pmol/l pri anovulácii; > 3 000 pg/ml alebo > 11 000 pmol/l pri ART) a veľký počet vyvíjajúcich sa ovariálnych folikulov (napr. > 3 folikuly s priemerom ≥ 14 mm pri anovulácii; ≥ 20 folikulov s priemerom
≥ 12 mm pri ART).
Dodržiavanie odporúčanej dávky GONALU-f a schém podávania môže minimalizovať riziko ovariálnej hyperstimulácie (pozri časti 4.2 a 4.8). Na včasné odhalenie rizikových faktorov sa odporúča monitorovanie stimulačných cyklov ultrazvukovým vyšetrením, ako aj meranie estradiolu.
Existujú dôkazy, ktoré naznačujú, že hCG hrá kľúčovú úlohu pri spustení OHSS a že vznik gravidity môže mať za následok závažnejší a dlhší priebeh syndrómu. Preto, ak sa vyskytnú príznaky ovariálnej hypestimulácie ako napríklad hladina estradiolu v sére > 5 500 pg/ml alebo > 20 200 pmol/l a/alebo celkový počet folikulov ≥ 40, odporúča sa hCG nepodať a pacientke odporučiť sexuálnu abstinenciu alebo používanie bariérovej antikoncepcie najmenej 4 dni. OHSS môže postupovaťrýchlo (za
24 hodín) alebo až počas niekoľko dní, a môže sa z neho stať závažný medicínsky stav. Najčastejšie sa
vyskytuje po prerušení hormonálnej liečby a dosahuje svoje maximum približne od siedmeho do
desiateho dňa po liečbe. Preto sa majú pacientky sledovať najmenej dva týždne po podaní hCG.
Pri ART sa môže znížiť výskyt hyperstimulácie aspiráciou všetkých folikulov pred ovuláciou. Mierny alebo stredne závažný OHSS zvyčajne spontánne ustúpi. Ak sa vyskytne závažná forma
OHSS, v prípade, že liečba gonadotropínom pretrváva, odporúča sa liečbu prerušiť, pacientku
hospitalizovať a začať vhodnú liečbu.
Mnohopočetnágravidita
U pacientok, ktoré podstupujú indukciu ovulácie, je zvýšený výskyt mnohopočetnej gravidity v porovnaní s prirodzeným počatím. Vo väčšine mnohopočetných gravidít ide o dvojčatá. Mnohopočetná gravidita, osobitne vysokého stupňa, prináša zvýšené riziko nepriaznivých následkov pre matku a perinatálnych následkov.
Na minimalizáciu rizika vzniku mnohopočetnej gravidity sa odporúča starostlivý monitoring odpovede ovárií.
U pacientok podrobujúcich sa metódam ART sa riziko mnohopočetnej gravidity spája hlavne
s počtom transferov embryí, ich kvalitou a vekom pacientky.
Pacientka sa má pred začiatkom liečby oboznámiť s potenciálnym rizikom mnohopočetnej gravidity.
Potrat
Incidencia vzniku spontánnych potratov alebo umelých potratov je vyššia u pacientok podrobujúcich
sa stimulácii rastu folikulov na indukciu ovulácie alebo ART než po prirodzenom počatí.
Mimomaternicovágravidita
U žien s ochoreniami vajíčkovodov v anamnéze je riziko mimomaternicovej gravidity, či už po spontánnom oplodnení, alebo po liečbe fertility. Bol hlásený vyšší výskyt mimomaternicovej gravidity po ART v porovnaní s ostatnou populáciou.
Nádoryreprodukčnéhosystému
Pozoroval sa vznik nádorov na ováriách a v iných reprodukčných orgánoch, tak benígnych, ako
i malígnych u žien, ktoré sa podrobili viacnásobným liečebným schémam v terapii infertility. Dosiaľ však nie je dokázané, či liečba gonadotropínmi zvyšuje riziko týchto nádorov u neplodných žien.
Vrodenémalformácie
Výskyt vrodených malformácií po ART môže byť v porovnaní s prirodzeným počatím mierne zvýšený. Pravdepodobne to môže byť zapríčinené rozdielmi v charakteristike rodičov (napr. vek matky, charakter spermií) a mnohopočetnými graviditami.
Tromboembolicképríhody
U žien s nedávno prekonaným alebo pretrvávajúcim tromboembolickým ochorením alebo u žien so všeobecne známymi rizikovými faktormi pre tromboembolické príhody, ako je osobná alebo rodinná anamnéza, môže liečba gonadotropínmi riziko zhoršenia alebo výskytu týchto príhod ešte zvýšiť.
U týchto žien je potrebné zvážiť úžitok podávania gonadotropínu proti rizikám. Treba však poukázať
aj na to, že samotná gravidita, ako aj OHSS, prinášajú tiež zvýšené riziko tromboembolických príhod.
Liečba u mužov
Zvýšené hladiny endogénneho FSH indikujú primárne zlyhanie semenníkov. Títo pacienti nereagujú
na liečbu GONALOM-f/hCG. GONAL-f sa nemá podávať, ak nemožno dosiahnuť účinnú odpoveď.
Ako súčasť hodnotenia odpovede sa odporúča vyšetrenie spermií 4 až 6 mesiacov po začiatku liečby.
Obsah sodíka
GONAL-f obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, t. j. v podstate zanedbateľné
množstvo sodíka.
4.5 Liekové a iné interakcie
Súbežné podávanie GONALU-f s inými liekmi, ktoré sa používajú na stimuláciu ovulácie (napr. hCG,
klomiféniumcitrát) môže zosilňovať folikulárnu odpoveď, zatiaľ čo súbežné podávanie GnRH agonistu alebo antagonistu na indukciu desenzibilizácie hypofýzy si môže vyžiadať zvýšenie dávky GONALU-f na navodenie adekvátnej odpovede ovárií. Žiadna iná klinicky významná lieková interakcia sa nezaznamenala počas liečby GONALOM-f.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Na používanie GONALU-f v gravidite nie je žiadna indikácia. Údaje z obmedzeného počtu
exponovaných gravidít (menej ako 300 ukončených gravidít) nepoukazujú na malformácie alebo fetálnu/neonatálnu toxicitu folitropínu alfa.
V štúdiách so zvieratami sa nepozoroval žiaden teratogénny účinok (pozri časť 5.3).
Pre prípady expozície počas gravidity neexistujú dostatočné klinické údaje na vylúčenie teratogénneho účinku GONALU-f.
Dojčenie
GONAL-f nie je indikovaný počas dojčenia.
Fertilita
GONAL-f je indikovaný na použitie pri neplodnosti (pozri časť 4.1).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Pri GONALE-f sa predpokladá, že nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť
vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky sú bolesť hlavy, ovariálne cysty a reakcie v mieste vpichu
injekcie (napr. bolesť, erytém, hematóm, opuch a/alebo podráždenie v mieste vpichu injekcie).
Mierny alebo stredný ovariálny hyperstimulačný syndróm (OHSS) sa hlásil často a je potrebné ho
považovať za prirodzené riziko stimulačnej procedúry. Závažný OHSS je menej častý (pozri časť 4.4).
Veľmi zriedkavo sa môže vyskytnúť tromboembólia (pozri časť 4.4). Zoznam nežiaducich reakcií
Na terminológiu frekvencií výskytu používanú ďalej sa vzťahujú tieto definície: veľmi časté (≥ 1/10),
časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000),
veľmi zriedkavé (< 1/10 000).
Liečba u žien
Poruchyimunitnéhosystému
Veľmi zriedkavé: Mierne až stredne závažné reakcie z precitlivenosti vrátane anafylaktických reakcií a šoku
Poruchynervovéhosystému
Veľmi časté: Bolesť hlavy
Poruchyciev
Veľmi zriedkavé: Tromboembólia (súvisiaca s OHSS,ako aj nezávisláod neho)
Poruchydýchacejsústavy,hrudníkaamediastína
Veľmi zriedkavé: Exacerbácia alebo zhoršenie astmy
Poruchygastrointestinálnehotraktu
Časté: Bolesti brucha, nafúknuté brucho, nepríjemný pocit v bruchu, nevoľnosť, vracanie, hnačka
P
oruchy
r
e
produkčného
systému
a
prsníkov
Veľmi časté: Ovariálne cysty
Časté: Mierny alebo stredne závažný OHSS (vrátane pridružených symptómov)
Menej časté: Závažný OHSS (vrátane pridružených symptómov) (pozri časť 4.4) Zriedkavé: Komplikácie závažného OHSS
CelkovéporuchyareakcievmiestepodaniaVeľmi časté: Reakcie v mieste vpichu injekcie (napr. bolesť, erytém, hematóm, opuch a/alebo
podráždenie v mieste vpichu injekcie)
Liečba u mužovPoruchyimunitnéhosystémuVeľmi zriedkavé: Mierne až stredne závažné reakcie z precitlivenosti vrátane anafylaktických reakcií a šoku
Poruchydýchacejsústavy,hrudníkaamediastínaVeľmi zriedkavé: Exacerbácia alebo zhoršenie astmy
PoruchykožeapodkožnéhotkanivaČasté: Akné
PoruchyreprodukčnéhosystémuaprsníkovČasté: Gynekomastia, varikokéla
CelkovéporuchyareakcievmiestepodaniaVeľmi časté: Reakcie v mieste vpichu injekcie (napr. bolesť, erytém, hematóm, opuch a/alebo
podráždenie v mieste vpichu injekcie)
LaboratórneafunkčnévyšetreniaČasté: Prírastok telesnej hmotnosti
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcieHlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v
Prílohe V.4.9 PredávkovanieÚčinky predávkovania GONALOM-f nie sú známe, existuje však možnosť výskytu OHSS (pozri časť 4.4).
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: Pohlavné hormóny a modulátory genitálneho systému, gonadotropíny, ATC kód: G03GA05
Najvýznamnejším účinkom u žien následkom parenterálneho podania FSH je vývoj zrelých Graafových folikulov. U žien s anovuláciou je zámerom liečby GONALOM-f vývoj jediného zrelého Graafovho folikulu, z ktorého sa po podaní hCG uvoľní vajíčko.
K
li
nická účinnosť a bezpečnosť u žienV klinických štúdiách boli pacientky so závažnou deficienciou FSH a LH definované podľa
endogénnej hladiny LH v sére < 1,2 IU/l po meraní v centrálnom laboratóriu. Treba vziať do úvahy, že
existujú rozdiely medzi meraniami LH vykonanými v rôznych laboratóriách.
V klinických štúdiách porovnávajúcich r-hFSH (folitropín alfa) a urinárny FSH pri ART (viď tabuľka dolu) a pri indukcii ovulácie, bol GONAL-f účinnejší ako urinárny FSH čo sa týka nižšej celkovej dávky a kratšej doby liečby potrebnej na spustenie dozrievania folikulov.
Pri ART viedol GONAL-f pri nižšej celkovej dávke a kratšej dobe liečby v porovnaní s urinárnym
FSH k vyššiemu počtu získaných vajíčok.
Tabuľka: Výsledky štúdie GF 8407 (randomizovaná štúdia, paralelné skupiny porovnávajúce účinnosť
a bezpečnosť GONALU-f s urinárnym FSH pri metódach asistovanej reprodukcie)
| GONAL-f
(n = 130)
| urinárny FSH (n = 116)
|
Počet získaných vajíčok
| 11,0 ± 5,9
| 8,8 ± 4,8
|
Potrebný počet dní FSH stimulácie
| 11,7 ± 1,9
| 14,5 ± 3,3
|
Potrebná celková dávka FSH (počet
FSH 75 IU ampuliek)
| 27,6 ± 10,2
| 40,7 ± 13,6
|
Potreba zvýšenia dávky (%)
| 56,2
| 85,3
|
Rozdiely medzi 2 skupinami boli štatisticky signifikantné (p< 0,05) pre všetky uvedené kritériá.
Klinická účinnosť a bezpečnosťu mužovU mužov s nedostatkom FSH GONAL-f podávaný súbežne s hCG minimálne 4 mesiace indukuje
spermatogenézu.
5.2 Farmakokinetické vlastnostiPo intravenóznom podaní sa folitropín alfa distribuuje do priestoru extracelulárnej tekutiny
s počiatočným polčasom približne 2 hodiny a z tela sa eliminuje s terminálnym polčasom približne
1 deň. Distribučný objem v rovnovážnom stave a celkový klírens sú 10 l a 0,6 l/hod.
Jedna osmina dávky folitropínu alfa sa vylúči močom.
Absolútna biologická dostupnosť po subkutánnom podaní je približne 70%. Po opakovanom podaní sa
folitropín alfa 3-násobne kumuluje a v priebehu 3-4 dní sa dosiahne rovnovážny stav. U žien
s potlačenou endogénnou sekréciou gonadotropínov sa folitropín alfa napriek nemerateľným hladinám
LH ukázal ako účinný v stimulácii dozrievania folikulov a tvorby steroidov.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnostiPredklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií toxicity po jednorazovom
a opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí okrem toho, ktoré je
už uvedené v iných častiach tohto SmPC.
Porucha fertility sa zaznamenala u potkanov vystavených farmakologickým dávkam folitropínu alfa
(≥ 40 IU/kg/deň) počas dlhších období vo forme zníženej plodnosti.
Podávanie vysokých dávok (≥ 5 IU/kg/deň) folitropínu alfa spôsobilo úbytok počtu životaschopných plodov bez toho, že by bol teratogénny alebo spôsobil dystokiu, podobnú pozorovanej po podávaní urinárneho menopauzálneho gonadotropínu (hMG). Keďže však GONAL-f nie je indikovaný
v gravidite, tieto údaje majú obmedzený klinický význam.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Poloxamér 188
Sacharóza
Metionín
Monohydrát dihydrogénfosforečnanu sodného Dihydrát hydrogénfosforečnanu sodného Metakrezol
Koncentrovaná kyselina fosforečná
Hydroxid sodný
Voda na injekciu
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky.
Po prvom otvorení môže byť liek uchovávaný maximálne 28 dní pri alebo do 25ºC. Pacient si na naplnené pero GONAL-f má zapísať deň jeho prvého použitia.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v chladničke (2°C - 8°C). Neuchovávajte v mrazničke.
Pred otvorením a počas času použiteľnosti sa môže liek uchovávať mimo chladničky bez opätovného
uchovávania v chladničke po dobu 3 mesiacov pri alebo do 25°C. Ak sa liek nepoužije, musí sa po
3 mesiacoch znehodnotiť.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.
Podmienky na uchovávanie lieku počas používania, pozri časť 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
1,5 ml injekčného roztoku v 3 ml náplni(sklo typ I) s piestovou zátkou (halobutylová guma)
a hliníkovou ochrannou zátkou s výstelkou z čiernej gumy.
Balenie s jedným naplneným perom a 20 ihlami na použitie s perom na podávanie.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Pozri „Návod na použitie“.
Roztok sa nesmie podávať, ak obsahuje častice alebo nie je číry.
Všetok nepoužitý roztok sa musí zlikvidovať najneskôr do 28 dní po prvom otvorení. GONAL-f 900 IU/1,5 ml injekčný roztok v naplnenom pere nedovoľuje odstrániť náplň. Použité ihly odstráňte ihneď po podaní injekcie.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Holandsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLOEU/1/95/001/035
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 20. októbra 1995
Dátum posledného predĺženia registrácie: 20. októbra 2010
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu.