ky 10 mg/kg telesnej hmotnosti možno zvážiť v prípade nedostatočnej odpovede
berúc do úvahy potenciál kofeínu akumulovať sa vzhľadom na jeho dlhý eliminačný polčas u predčasne narodených novorodencov a progresívne narastajúcu kapacitu metabolizovať kofeín v súvislosti s gestačným a chronologickým vekom (pozri časť 5.2). Tam, kde je to klinicky indikované, sa majú monitorovať hladiny kofeínu v plazme. Možno bude potrebné opäť zvážiť diagnózu apnoe po predčasnom pôrode ak pacienti neadekvátne odpovedia na druhú nárazovú dávku alebo na udržiavaciu dávku
10 mg/kg/deň (pozri časť 4.4).
Nastavenia dávkovania a monitoring
V prípadoch neúplnej klinickej odpovede alebo príznakoch toxicity bude možno nutné pravidelne počas liečby monitorovať koncentrácie kofeínu v plazme.
Okrem toho bude možno potrebné upraviť dávky podľa lekárskeho úsudku po bežnom monitorovaní
koncentrácií kofeínu v plazme v prípade rizikových situácií ako sú:
− veľmi predčasne narodení novorodenci (< 28 týždňov gestačné obdobie a/alebo telesná hmotnosť
<1 000 g) obzvlášť tí, ktorí dostávajú parenterálnu výživu
− dojčatá s poruchou funkcie pečene a obličiek (pozri časti 4.4 a 5.2)
− dojčatá so záchvatovými poruchami
− dojčatá so známym a klinicky významným ochorením srdca
− dojčatá, ktorým sa súbežne podávajú lieky, o ktorých je známe, že pôsobia na metabolizmus kofeínu
(pozri časť 4.5).
− dojčatá, ktorých matky konzumujú kofeín počas dojčenia
Základné hladiny kofeínu sa odporúča merať u:
− dojčiat, ktorých matky možno pred pôrodom požili veľké množstvá kofeínu (pozri časť 4.4)
− dojčiat, ktoré boli v minulosti liečené teofylínom, látkou, ktorá sa metabolizuje na kofeín.
Kofeín má u predčasne narodených novorodencov predĺžený biologický polčas a existuje tu potenciál pre
akumuláciu, čo si môže vyžadovať monitorovanie dojčiat liečených počas dlhšieho obdobia (pozri časť
5.2).
Krvné vzorky na monitorovanie sa v prípade terapeutického zlyhania majú odobrať ihneď pred podaním nasledujúcej dávky, a ak existuje podozrenie na toxicitu, vzorky sa odoberú 2 až 4 hodiny po predchádzajúcej dávke.
Hoci nebolo rozpätie terapeutických plazmatických koncentrácií kofeínu v literatúre určené, v štúdiách spojených s klinickým prospechom sa hladiny kofeínu pohybovali v rozmedzí 8 až 30 mg/l a pri hodnotách plazmatických koncentrácií menej ako 50 mg/l sa obyčajne neudávali žiadne znepokojujúce pozorovania.
Trvanie liečby
Optimálne trvanie liečby nebolo stanovené. V nedávnej veľkej multicentrickej štúdii s predčasne narodenými novorodencami bola hlásená stredná hodnota dĺžky liečby 37 dní.
V klinickej praxi pokračuje liečba zvyčajne dovtedy, kým dojča nedosiahne gestačný a chronologický vek
37 týždňov, kedy apnoe po predčasnom pôrode obyčajne spontánne odznie. Túto časovú hranicu však možno skorigovať v jednotlivých prípadoch v závislosti na klinickom posudku podľa odpovedi na liečbu, stálej prítomnosti epizód apnoe napriek liečbe, alebo podľa iných klinických úvah. Podanie kofeín-citrátu sa odporúča ukončiť, ak u pacienta uplynie 5 – 7 dní bez významného záchvatu apnoe.
Ak má pacient rekurentné apnoe, možno liečbu kofeín-citrátom opätovne začať buď s udržiavacou dávkou
alebo s polovicou nárazovej dávky. Závisí to od časového intervalu medzi ukončením podávanie
kofeín-citrátu a opakovaným objavením sa apnoe.
Vzhľadom na pomalú elimináciu kofeínu v tejto populácii pacientov neexistuje požiadavka na postupné znižovanie dávky pri ukončení liečby. Keďže existuje riziko opakovaného výskytu apnoe po ukončení
liečby kofeín-citrátom, má sa pokračovať v monitorovaní pacienta približne po dobu jedného týždňa.
Poškodenie pečene a obličiek
Skúsenosti s pacientmi s poškodením obličiek a pečene sú obmedzené. V štúdii bezpečnosti po registrácii lieku sa frekvencia výskytu nežiaducich reakcií u malého počtu veľmi predčasne narodených novorodencov s poškodením obličiek/pečene zdala vyššia ako u predčasne narodených novorodencov bez poškodenia orgánov (pozri časti 4.4 a 4.8).
Pri prítomnosti obličkovej nedostatočnosti sa zvyšuje potenciál kumulácie. Vyžaduje sa znížená denná udržiavacia dávka kofeín-citrátu a dávkovanie má byť usmernené meraniami hladín kofeínu v plazme.
U veľmi predčasne narodených novorodencov nezávisí klírens kofeínu od funkcie pečene. Metabolizmus
kofeínu v pečeni sa vyvíja postupne počas týždňov po pôrode, u starších dojčiat môže ochorenie pečene vyžadovať potrebu monitorovania hladín kofeínu v plazme a môže si tiež vyžiadať úpravu dávky (pozri časť 4.4 a 5.2).
Spôsob podávania
Kofeín-citrát možno podať intravenóznou infúziou alebo perorálne. Liek sa nesmie podať
intramuskulárnou, subkutánnou, intratekálnou alebo intraperitoneálnou injekciou.
Pri intravenóznom podaní sa musí kofeín-citrát podať kontrolovanou intravenóznou infúziou s použitím len infúznej pumpy so striekačkou alebo iného kalibrovaného infúzneho zariadenia. Kofeín-citrát možno použiť buď bez zriedenia, alebo zriedený sterilným infúznym roztokom ako napríklad glukóza 50 mg/ml (5 %), chlorid sodný 9 mg/ml (0,9 %) alebo glukonát vápenatý 100 mg/ml (10 %), a to ihneď po odobratí z ampulky (pozri časť 6.6).
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Apnoe
Apnoe po predčasnom pôrode je diagnóza založená na princípe vylučovania. Iné príčiny apnoe (napr.
poruchy centrálnej nervovej sústavy, primárne ochorenie pľúc, anémia, sepsa, poruchy metabolizmu,
kardiovaskulárne anomálie alebo obštrukčná apnoe) sa musia vylúčiť alebo riadne liečiť pred začatím liečby kofeín-citrátom. Neúspešná odpoveď na liečbu kofeínom (potvrdená meraním hladín v plazme, ak je to potrebné) môže naznačovať inú príčinu apnoe.
Spotreba kofeínu
U novorodencov narodených matkám, ktoré pred pôrodom prijímali veľké množstvo kofeínu, sa majú
zmerať základné hladiny koncentrácie kofeínu v plazme pred začatím liečby kofeín-citrátom, keďže
kofeín dobre prestupuje cez placentu do krvného obehu plodu (pozri časti 4.2 a 5.2).
Dojčiace matky novorodencov liečených kofeín-citrátom nesmú prijímať potravu a nápoje s obsahom kofeínu, ani lieky obsahujúce kofeín (pozri časť 4.6), keďže sa kofeín vylučuje do materského mlieka (pozri časť 5.2).
Teofylín
U novorodencov v minulosti liečených teofylínom sa musia pred začatím liečby kofeín-citrátom merať
základné koncentrácie kofeínu v plazme, pretože predčasne narodení novorodenci metabolizujú teofylín
na kofeín.
Záchvaty
Kofeín stimuluje centrálnu nervovú sústavu a v prípadoch predávkovania kofeínom boli hlásené
epileptické záchvaty. Ak sa kofeín-citrát používa u novorodencov so záchvatovými poruchami, musí sa
postupovať mimoriadne opatrne.
Kardiovaskulárne reakcie
V publikovaných štúdiách sa ukázalo, že kofeín zvyšuje srdcový tep, výkon ľavej komory a komorový
objem krvi. Preto sa musí kofeín-citrát u novorodencov so známym kardiovaskulárnym ochorením
používať s opatrnosťou. K dispozícii sú dôkazy, že kofeín spôsobuje u náchylných jedincov tachyarytmie. U novorodencov je to obyčajne jednoduchá sínusová tachykardia. Ak sa na zázname kardiotokografu (cardiotocograph, CTG) objavili akékoľvek nezvyčajné poruchy rytmu pred narodením dieťaťa, kofeín citrát sa musí podávať opatrne.
Poškodenie obličiek apečene
Kofeín-citrát sa musí podávať opatrne u predčasne narodených novorodencov s poškodenou funkciou
obličiek alebo pečene. V štúdii bezpečnosti po registrácii lieku sa frekvencia nežiaducich reakcií u malého počtu veľmi predčasne narodených novorodencov s poškodením obličiek/pečene zdala vyššia ako
u predčasne narodených novorodencov bez poškodenia orgánov (pozri časti 4.2, 4.8 a 5.2). Dávky sa majú
upraviť podľa monitorovania koncentrácií kofeínu v plazme, aby sa v tejto populácii predišlo toxicite.
Nekrotizujúca enterokolitída
Nekrotizujúca enterokolitída je bežnou príčinou morbidity a mortality u predčasne narodených
novorodencov. K dispozícii sú hlásenia o možnej súvislosti medzi použitím metylxantínov a vývinom nekrotizujúcej enterokolitídy. Kauzálny vzťah medzi použitím kofeínu alebo iných metylxantínov
a nekrotizujúcou enterokolitídou však nebol stanovený. Ako v prípade všetkých predčasne narodených novorodencov, tí novorodenci, ktoré sú liečené kofeín-citrátom, musia byť starostlivo monitorovaní, aby
sa u nich nevyvinula nekrotizujúca enterokolitída (pozri časť 4.8).
Kofeín-citrát sa má použiť s opatrnosťou u dojčiat trpiacich gastro-ezofagálnym refluxom, keďže liečba môže tento stav zhoršiť.
Kofeín-citrát spôsobuje generalizované zvýšenie metabolizmu, čo môže počas liečby viesť k vyšším
požiadavkám na energiu a výživu.
Diuréza a strata elektrolytov vyvolaná kofeín-citrátom môže viesť k nutnosti korekcie porúch tekutín a
elektrolytov.
4.5 Liekové a iné interakcie
U predčasne narodených novorodencov sa objavuje interkonverzia medzi kofeínom a teofylínom. Tieto liečivá sa nesmú používať súbežne.
Cytochróm P450 1A2 (CYP1A2) je hlavný enzým podieľajúci sa na metabolizme kofeínu u ľudí. Preto má kofeín potenciál interagovať s liečivami, ktoré sú substrátmi pre CYP1A2, inhibovať CYP1A2, alebo indukovať CYP1A2. Metabolizmus kofeínu u predčasne narodených novorodencov je však limitovaný vzhľadom na ich nevyvinutý systém pečeňových enzýmov.
Aj keď existuje málo údajov o interakciách kofeínu s inými liečivami u predčasne narodených novorodencov, nižšie dávky kofeín-citrátu môžu byť potrebné pri súbežnom podaní liečiv, o ktorých je hlásené, že znižujú elimináciu kofeínu u dospelých (napr. cimetidín a ketokonazol). Môžu byť potrebné vyššie dávky kofeín-citrátu pri súbežnom podaní liečiv, ktoré zvyšujú elimináciu kofeínu (napr. fenobarbital a fenytoín). Kde existuje pochybnosť o možných interakciách, musia sa merať koncentrácie kofeínu v plazme.
Keďže nadmerný rast baktérií v čreve súvisí s vývinom nekrotizujúcej enterokolitídy, súbežné podávanie
kofeín-citrátu s inými liekmi, ktoré potláčajú sekréciu žalúdočnej kyseliny (antihistamínové blokátory H2 receptora alebo inhibítory protónovej pumpy) môže teoreticky zvýšiť riziko nekrotizujúcej enterokolitídy (pozri časť 4.4 a 4.8).
Súbežné používanie kofeínu a doxapramu môže potenciovať ich stimulačné účinky na kardiovaskulárnu
a centrálnu nervovú sústavu. Ak sa súbežné podávanie indikuje, srdcový tep a krvný tlak musí byť
starostlivo monitorovaný.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
V štúdiách na zvieratách sa preukázalo, že kofeín vo vysokých dávkach je embryotoxický a teratogénny.
Tieto účinky nie sú významné vzhľadom na krátkodobé podanie populácii predčasne narodených
novorodencov (pozri časť 5.3).
Dojčenie
Kofeín sa vylučuje do materského mlieka a dobre prestupuje cez placentu do krvného obehu plodu (pozri
časť 5.2).
Dojčiace matky novorodencov liečených kofeín-citrátom nesmú prijímať potravu a nápoje s obsahom kofeínu, ani lieky obsahujúce kofeín.
U novorodencov narodených matkám, ktoré pred pôrodom prijímali veľké množstvá kofeínu, sa pred
začatím liečby kofeín-citrátom majú zmerať základné hladiny koncentrácie kofeínu v plazme (pozri časť
4.4).
Fertilita
Účinky na reprodukčnú výkonnosť pozorované u zvierat nie sú relevantné pre jej indikáciu u predčasne
narodených novorodencov (pozri časť 5.3).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viest vozidlá a obsluhovať stroje
Netýka sa.
4.8 Nežiaduce účinkySúhrn bezpečnostnéhoprofiluNa základe známych farmakologických a toxikologických vlastností kofeínu a iných metylxantínov je
možné predpovedať pravdepodobné nežiaduce reakcie kofeín-citrátu. Opísané účinky zahŕňajú stimuláciu
centrálnej nervovej sústavy (CNS) ako kŕče, dráždivosť, nepokoj a triaška, účinky na srdce ako tachykardia, arytmia, hypertenzia a zvýšený komorový objem krvi a poruchy metabolizmu a výživy ako hyperglykémia. Tieto účinky súvisia s dávkou a môžu si vynútiť meranie hladín v plazme a zníženie dávky.
Tabuľka s prehľadom nežiaducich reakciíNežiaduce účinky krátko- a dlhodobo opísané v publikovanej literatúre a získané zo štúdie bezpečnosti po
registrácii lieku, ktoré môžu súvisieť s kofeín-citrátom, sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov a preferovaných výrazov (MedDRA).
Frekvencia je definovaná ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až
< 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných
údajov).
Trieda orgánových systémov
|
Nežiaduca reakcia
|
Frekvencia
|
Infekcie a nákazy
| Sepsa
| Neznáme
|
Poruchy imunitného systému
| Hypersenzitívne reakcie
| Zriedkavé
|
Poruchy metabolizmu
a výživy
| Hyperglykémia
| Časté
|
Hypoglykémia, neprospievanie vo vývoji a raste, intolerancia výživy
| Neznáme
|
Poruchy nervového systému
| Kŕče
| Menej časté
|
Dráždivosť, triaška, nepokoj, zranenie
mozgu
| Neznáme
|
Poruchy ucha a labyrintu
| Hluchota
| Neznáme
|
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
| Tachykardia
| Časté
|
Arytmia
| Menej časté
|
Zvýšený výkon ľavej komory a zvýšený komorový objem krvi.
| Neznáme
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
| Regurgitácia, zvýšená gastrická
sekrécia, nekrotizujúca enterokolitída
| Neznáme
|
Celkové poruchy a reakcie v
mieste podania
| Flebitída v mieste infúzie, zápal v mieste infúzie
| Časté
|
Laboratórne a funkčné
vyšetrenia
| Zvýšený výdaj moču, zvýšená hladina
sodíka a vápnika v moči, znížená
| Neznáme
|
hladina hemoglobínu, znížená hladina
tyroxínu
PopisvybranýchnežiaducichreakciíNekrotizujúca enterokolitída je bežnou príčinou morbidity a mortality u predčasne narodených
novorodencov. K dispozícii sú hlásenia o možnej súvislosti medzi použitím metylxantínov a vývinom
nekrotizujúcej enterokolitídy. Kauzálny vzťah medzi použitím kofeínu alebo iných metylxantínov
a nekrotizujúcou enterokolitídou však nebol stanovený.
V dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii s použitím kofeín-citrátu u 85 predčasne narodených novorodencovi (pozri časť 5.1) bola nekrotizujúca enterokolitída diagnostikovaná v zaslepenej fáze štúdie u dvoch novorodencov s aktívnou liečbou a u jedného s placebom; v nezaslepenej fáze štúdie u troch novorodencov s kofeínom. Traja z novorodencov, u ktorých sa počas štúdie vyvinula nekrotizujúca enterokolitída, zomreli. Veľká multicentrická štúdia (n=2006) skúmajúca dlhodobý výsledok u predčasne narodených novorodencov liečených kofeín-citrátom (pozri časť 5.1) neukázala v skupine s kofeínom zvýšenú frekvenciu nekrotizujúcej enterokolitídy v porovnaní s placebom. Ako v prípade všetkých predčasne narodených novorodencov, tí novorodenci, ktorí sú liečení kofeín-citrátom, musia byť starostlivo monitorovaní, aby sa u nich nevyvinula nekrotizujúca enterokolitída (pozri časť 4.4).
Zranenie mozgu, kŕče a hluchota sa pozorovali, ale boli častejšie v skupine s placebom.
Kofeín môže potlačiť syntézu erytropoetínu, a tak znižovať koncentráciu hemoglobínu počas dlhšej liečby.
Prechodné poklesy hladiny tyroxínu (T4) sa zaznamenali u dojčiat na začiatku liečby, ale nepretrvávali počas udržiavacej liečby.
Dostupné dôkazy nenaznačujú žiadne nežiaduce dlhodobé reakcie na liečbu novorodencov kofeínom čo sa týka výsledku neurologického vývoja, zlyhania vývoja a rastu alebo kardiovaskulárnej, gastrointestinálnej alebo endokrinnej sústavy. Zdá sa, že kofeín nezhoršuje cerebrálnu hypoxiu a nevyvoláva žiadne následné
poškodenie, aj keď túto možnosť nemožno vylúčiť.
Iné osobitné populácieV štúdii bezpečnosti po registrácii lieku u 506 predčasne narodených novorodencov liečených
kofeín-citrátom sa získali údaje o bezpečnosti u 31 veľmi predčasne narodených novorodencoch
s poškodením obličiek/pečene. Nežiaduce reakcie v tejto podskupine detí s poškodením orgánov sa zdali
častejšie ako u iných sledovaných novorodencov bez poškodenia orgánov. Najčastejšie boli hlásené
poruchy srdca a srdcovej činnosti (tachykardia a jeden prípad arytmie).
HláseniepodozrenínanežiaducereakcieHlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v
Prílohe V.4.9 PredávkovaniePo predávkovaní sú publikované hladiny kofeínu v plazme v rozmedzí približne 50 mg/l až 350 mg/l.
SymptómyV literatúre hlásené príznaky a symptómy po predávkovaní kofeínu u predčasne narodených
novorodencov zahŕňajú hyperglykémiu, hypokaliémiu, jemné chvenie končatín, nepokoj, hypertóniu, opistotonus, tonické klonické pohyby, epileptické záchvaty, tachypnoe, tachykardiu, zvracanie, gastrické dráždenie, gastrointestinalne krvácanie, pyrexiu, triašku, zvýšenú hladinu močoviny v krvi a zvýšený počet bielych krviniek, bezúčelné pohyby sánky a pier. V jednom prípade bolo predávkovanie kofeínom
komplikované vývojom intraventrikulárneho krvácania s dlhodobými neurologickými následkami. U
predčasne narodených novorodencov nebolo pri predávkovaní kofeínom hlásené žiadne úmrtie.
Manažment
Liečba predávkovania kofeínom je primárne symptomatická a podporná. Koncentrácie draslíka a glukózy
v plazme sa musia monitorovať a hypokaliémia a hyperglykémia sa musia korigovať. Bol preukázaný
pokles koncentrácie kofeínu v plazme po výmennej transfúzii. Kŕče je možné liečiť intravenóznym
podaním antikonvulzív (diazepam alebo barbituráty ako pentobarbital sodný alebo fenobarbital.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Psychoanaleptiká, deriváty xantínu, ATC kód: N06BC01
Mechanizmus účinku'
Kofeín je štruktúrne príbuzný metylxantínom teofylínu a teobromínu.
Väčšina jeho účinkov sa pripisovala antagonizmu na adenozínových receptoroch oboch podtypov A1
a A2A, ktorý bol demonštrovaný metódou viazania receptoru (receptor binding assay) a pozorovaný pri
približne takých koncentráciách, aké sa terapeuticky dosiahnu pri tejto indikácii.
Farmakodynamické účinky
Hlavný účinok kofeínu je stimulácia CNS. Toto je základom jeho účinku pri apnoe po predčasnom
pôrode, pričom bolo navrhnutých niekoľko mechanizmov účinku vrátane: (1) stimulácie respiračného centra, (2) zvýšenie minútovej ventilácie, (3) zníženie prahu pre hyperkapnie, (4) zvýšenej odpovede na hyperkapniu, (5) zvýšeného napätia kostrových svalov, (6) zníženej únavy bránice, (7) zvýšenej rýchlosti metabolizmu a (8) zvýšenej spotreby kyslíka.
Klinická účinnosť abezpečnosť
Klinická účinnosť kofeín-citrátu sa hodnotila v multicentrickej randomizovanej dvojito zaslepenej štúdii,
v ktorej sa porovnával kofeín-citrát s placebom u 85 predčasne narodených novorodencov (gestačné obdobie 28 až <33 týždňov) s apnoe po predčasnom pôrode. Novorodenci dostali nárazovú dávku
20 mg/kg kofeín-citrátu intravenózne. Udržiavacia dávka 5 mg/kg kofeín-citrátu sa potom podala buď
intravenózne alebo perorálne (cez výživovú sondu) počas 10 – 12 dní. Podľa protokolu bolo dovolené, aby boli novorodenci „zachránené“ nezaslepenou liečbou kofeín-citrátom, ak ich apnoe ostane nekontrolované. V tom prípade dostali novorodenci druhú nárazovú dávku 20 mg/kg kofeín-citrátu
po prvom dni liečby a pred ôsmym dňom liečby.
Dní bez apnoe bolo viac v prípade liečby kofeín-citrátom (3,0 dní, v porovnaní s 1,2 dňami s placebom; p=0,005); taktiež vyššie percento pacientov nemalo apnoe po dobu ≥ 8 dní (kofeín 22 % v porovnaní s placebom 0 %).
Nedávna veľká placebom kontrolovaná multicentrická štúdia (n=2006) skúmala krátkodobé a dlhodobé
(18 a 21 mesiacov) výsledky u predčasne narodených novorodencov liečených kofeín-citrátom. Novorodenci randomizovaní na liečbu kofeín-citrátom dostali nárazovú intravenóznu dávku 20 mg/kg, po
ktorej nasledovala denná udržiavacia dávka 5 mg/kg. Ak apnoe pretrvávalo, denná udržiavacia dávka sa
mohla zvýšiť na maximálnu dávku 10 mg/kg kofeín-citrátu. Udržiavacie dávky sa upravovali týždenne podľa zmien telesnej hmotnosti a mohli sa podať perorálne, keď bol novorodenec schopný tolerovať plnú
enterálnu výživu. Liečba kofeínom znižovala stupeň bronchopulmonárnej dysplázie [pomer
pravdepodobnosti (95 %IS) 0,63 (0,52 až 0,76)] a zlepšovala prežitie bez neurologickej invalidity [pomer
pravdepodobnosti (95 %IS) 0,77 (0,64 až 0,93)].
Veľkosť a spôsob účinku kofeínu na úmrtie a invaliditu sa líšili v závislosti od stupňa dychovej podpory, ktorú dojčatá potrebovali pri randomizácii, naznačujú väčší prospech u novorodencov s dychovou
podporou [pomer pravdepodobnosti (95%IS) pre smrť a nespôsobilosť, pozri tabuľku nižšie].
Úmrtie alebo invalidita podľa podskupiny s dychovou podporou pri vstupe do štúdie
Podskupina
| Pomer pravdepodobnosti (95 % IS)
|
Bez podpory
| 1,32 (0,81 až 2,14)
|
Neinvazívna podpora
| 0,73 (0,52 až 1,03)
|
Endotracheálna trubica
| 0,73 (0,57 až 0,94)
|
5.2 Farmakokinetické vlastnostiKofeín-citrát vo vodnom roztoku dobre disociuje. Citrátová skupina sa pri infúzii alebo požití rýchlo
metabolizuje.
AbsorpciaZačiatok účinku kofeínu z kofeín-citrátu je do niekoľkých minút po začatí infúzie. Po perorálnom podaní
10 mg bázy kofeínu/kg telesnej hmotnosti predčasne narodeným novorodencom sa maximálne
koncentrácie kofeínu v plazme (Cmax) pohybovali v rozmedzí od 6 do 10 mg/l a priemerný čas dosiahnutia maximálnej koncentrácie (tmax) bol medzi 30 min a 2 hod. Rozsah absorpcie nie je ovplyvnený podaním materskej výživy, ale tmax môže byť predĺžený.
DistribúciaKofeín sa po podaní kofeín-citrátu rýchlo distribuuje do mozgu. Koncentrácie kofeínu v cerebrospinálnej
tekutine predčasne narodených novorodencov sa približujú hladinám v plazme. Priemerný distribučný objem (Vd) kofeínu u dojčiat (0,8 – 0,9 l/kg) je mierne vyšší ako u dospelých (0,6 l/kg). Údaje o väzbe na plazmatické proteíny nie sú pre novorodencov a dojčatá dostupné. Priemerná väzba na proteíny
in vitro je u dospelých hlásená približne 36 %.
Kofeín dobre prestupuje cez placentu do fetálneho krvného obehu a vylučuje sa do materského mlieka.
BiotransformáciaMetabolizmus kofeínu je u predčasne narodených novorodencov veľmi limitovaný vzhľadom na ich
nevyvinutý systém pečeňových enzýmov. Väčšina liečiva sa vylučuje močom. Pečeňový cytochróm P450
1A2 (CYP1A2) sa podieľa na biotransformácii kofeínu u starších jedincov.
Interkonverzia medzi kofeínom a teofylínom bola hlásená u predčasne narodených novorodencov; hladiny kofeínu sú približne 25 % hladín teofylínu po podaní teofylínu a očakáva sa, že sa približne 3 – 8 % podaného kofeínu premení na teofylín.
ElimináciaU mladších dojčiat je eliminácia kofeínu oveľa pomalšia ako u dospelých a to kvôli nevyvinutej funkcii
pečene a/alebo obličiek. U novorodencov k vylučovaniu kofeínu dochádza takmer výlučne exkréciou
obličkami. Priemerný biologický polčas (t1/2) a frakcia kofeínu vylúčená močom novorodencov v nezmenenej forme (Ae) sú nepriamo úmerné gestačnému/chronologickému veku. U novorodencov je t1/2 približne 3 – 4 dni a Ae je približne 86 % (do 6 dní). Do 9 mesiacov veku sa metabolizmus kofeínu u dojčiat priblíži metabolizmu u dospelých (t1/2 = 5 hodín a Ae = 1 %).
Štúdie skúmajúce farmakokinetiku kofeínu u novorodencov s pečeňovou alebo obličkovou nedostatočnosťou sa nevykonali.
Pri významnom poškodení funkcie obličiek vzhľadom na zvýšený potenciál kumulácie sa vyžaduje
zníženie dennej udržiavacej dávky kofeínu a dávkovanie má byť upravované na základe merania hladín kofeínu v plazme. U predčasne narodených novorodencov s cholestatickou hepatitídou sa zistil predĺžený eliminačný polčas kofeínu s nárastom hladín kofeínu v plazme nad hranicu normálnych hodnôt, čo naznačuje zvýšenú opatrnosť pri dávkovaní u týchto pacientov (pozri časť 4.2 a 4.4).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje získané na základe štúdií toxicity po opakovanom podávaní kofeínu neodhalili žiadne závažné riziko pre ľudí. Pri vysokých dávkach sa však vyvolali u hlodavcov kŕče. Pri terapeutických hladinách sa u novonarodených potkanov vyvolali niektoré zmeny správania najpravdepodobnejšie ako výsledok zvýšenej expresie adenozínových receptorov, ktorá pretrvávala do dospelosti. Ukázalo sa, že kofeín je bez mutagénneho a onkogénneho rizika. Teratogénny potenciál a účinky na reprodukčný výkon pozorované u zvierat nie sú významné pre indikáciu kofeínu v populácii predčasne narodených novorodencov.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Monohydrát kyseliny citrónovej
Citrát sodný
Voda na injekcie.
6.2 Inkompatibility
Tento liek sa nesmie miešať alebo súbežne podávať v tom istom intravenóznom sete s inými liekmi okrem
tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.
6.3 Čas použiteľnosti
1 rok.
Po otvorení ampulky musí byť liek ihneď použitý.
Chemická a fyzikálna kompatibilita nariedeného roztoku sa dokázala počas 24 hodín pri 25 ºC.
Z mikrobiologického hľadiska musí byť liek, ak je podávaný s infúznym roztokom, použitý ihneď po
zriedení aseptickou technikou.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie. Podmienky na uchovávanie nariedeného lieku, pozri časť 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Ampulka s objemom 1 ml z číreho skla typu I s 2 kruhovými označeniami.
Veľkosť balenia: 50 ampuliek.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Počas zaobchádzania s liekom musí byť dodržiavaná prísna aseptická technika, keďže sa v lieku nenachádza žiadna konzervačná látka.
Gencebok sa musí pred podaním vizuálne skontrolovať za účelom zistenia prítomnosti čiastočiek a zmeny farby. Ampulky obsahujúce roztok so zmenenou farbou alebo s viditeľnými čiastočkami sa musia zlikvidovať.
Gencebok sa môže použiť buď bez zriedenia alebo zriedený sterilným infúznym roztokom ako glukóza
50 mg/ml (5 %) alebo chlorid sodný 9 mg/ml (0,9 %) alebo glukonát vápenatý 100 mg/ml (10 %) ihneď
po odobratí z ampulky.
Nariedený roztok musí byť číry a bezfarebný. Nezriedené a zriedené parenterálne roztoky sa musia pred
podaním vizuálne skontrolovať za účelom zistenia prítomnosti čiastočiek a zmeny farby. Roztok sa
nesmie použiť, ak je jeho farba zmenená, alebo ak sú prítomné cudzie čiastočky.
Len na jednorazové použitie. Akékoľvek nepoužité časti v ampulke sa musia zničiť. Nepoužité časti sa
nesmú uchovávať pre neskoršie podanie.
Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIGennisium Pharma
Faculté Cochin – Paris Biotech Santé
24 rue du Faubourg St Jacques
75014 Paríž - Francúzsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)EU/1/20/1465/001
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: {DD. mesiac RRRR}
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU{MM/RRRR}
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu.