FOSCARNET TILLOMED 24 MG/ML INFÚZNY ROZTOK sol inf 10x250 ml/6 000 mg (fľ.skl.)

Tabuľka 2: Režim dávkovania pri poruche funkcie obličiek pri udržiavacej liečbe infekcie CMV.

	Dávkovanie hexahydrátu sodnej soli foskarnetu*
Klírens kreatinínu (ml/min/kg telesnej hmotnosti)	90 mg/kg telesnej hmotnosti (trvanie infúzie: min. 2 hodiny)	V intervaloch:	120 mg/kg telesnej hmotnosti (trvanie infúzie: min. 2 hodiny)	V intervaloch:
> 1,4	90	24 hodín	120	24 hodín
1,4 ≥ - > 1	70	24 hodín	90	24 hodín
1 ≥ - > 0,8	50	24 hodín	65	24 hodín
0,8 ≥ - > 0,6	80	48 hodín	105	48 hodín
0,6 ≥ - > 0,5	60	48 hodín	80	48 hodín
0,5 ≥ - ≥ 0,4	50	48 hodín	65	48 hodín
< 0,4	Žiadne odporúčania o liečbe

* Poznámka: Údaje sú založené na štúdiách farmakokinetiky po podaní jednej dávky hexahydrátu
sodnej soli foskarnetu u pacientov s rôznymi stupňami poruchy funkcie obličiek.

Foscarnet Tillomed sa neodporúča pre pacientov na dialýze, keďže neboli vytvorené žiadne usmernenia o dávkovaní.

Pacienti s poškodením funkcie pečene
U pacientov s poruchou funkcie pečene sa nevyžadujú žiadne úpravy dávkovania.

Trvanieliečby
Trvanie indukčnej liečby infekcie CMV je stanovené klinickou odpoveďou  a vo všeobecnosti sú to
približne 2 až 3 týždne.

Aby sa predišlo relapsom, spraví sa následný presun na udržiavaciu liečbu. Táto liečba má dlhšie trvanie, minimálne 6 mesiacov, ale môže mať aj celoživotné trvanie.
Rozhodnutie  o zastavení udržiavacej  liečby  má byť založené  na  všeobecne platných  aktuálnych
usmerneniach o liečbe.

 H er pes ová  infekcia:
Dávkovanie
Dospelí
Herpesová infekcia rezistentná na aciklovir sa lieči hexahydrátom sodnej soli foskarnetu 40 mg/kg
telesnej hmotnosti 3-krát denne (= 3-krát 1,7 ml Foscarnet Tillomed/kg telesnej hmotnosti) v intervale
8 hodín.
Trvanie infúzie nesmie byť kratšie ako 1 hodina (pozri časť „Spôsob podávania“).

 O sobi t né populácie
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť hexahydrátu sodnej soli foskarnetu neboli u detí a dospievajúcich mladších ako
18 rokov stanovené. Viac informácií, pozri časti 4.4 a 5.3.

Starší pacienti
Keďže je hexahydrát sodnej soli foskarnetu vylučovaný obličkami,  treba vziať do úvahy, že funkcia
obličiek môže byť u starších pacientov porušená aj napriek normálnym hladinám kreatinínu v sére. Funkcia obličiek sa stanovuje pomocou výpočtu klírensu kreatinínu. Platia rovnaké titrácie dávok ako pri používaní sodnej soli foskarnetu u starších pacientov, ako opisuje časť „Pacienti s poruchou funkcie obličiek“, tabuľka 3.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek
V prípade poruchy funkcie obličiek, musí byť dávkovanie prispôsobené podľa klírensu kreatinínu (pozri
tabuľku 3; o výpočte klírensu kreatinínu pozri vzorec v časti o infekcii CMV). Funkciu obličiek treba
monitorovať na začiatku a pravidelne počas liečby, dávkovanie sa má príslušne vypočítať.

Tabuľka 3: Schéma dávkovania pri poruche funkcie obličiek pri liečbe herpesovej infekcie

	Dávkovanie hexahydrátu sodnej soli foskarnetu*
Klírens kreatinínu (ml/min/kg telesnej hmotnosti)	40 mg/kg telesnej hmotnosti (trvanie infúzie: min. 1 hodina)	V intervaloch:
> 1,4	40	8 hodín
1,4 ≥ - > 1	30	8 hodín
1 ≥ - > 0,8	20	8 hodín
0,8 ≥ - > 0,6	25	12 hodín
0,6 ≥ - > 0,5	20	12 hodín
0,5 ≥ - ≥ 0,4	15	12 hodín
< 0,4	Žiadne odporúčania o liečbe

* Poznámka: Údaje sú založené na štúdiách farmakokinetiky po podaní jednej dávky hexahydrátu
sodnej soli foskarnetu u pacientov s rôznymi stupňami poruchy funkcie obličiek.
Hexahydrát sodnej soli foskarnetu sa neodporúča u pacientov na dialýze, keďže neboli vytvorené žiadne
usmernenia o dávkovaní.

Pacienti s poruchou funkcie pečene
U pacientov s poruchou funkcie pečene sa nevyžadujú žiadne titrácie dávky.

Trvanieliečby
Liečba herpesovej infekcie rezistentnej na aciklovir sa má vykonávať, kým nedôjde k úplnej remisii lézií (úplná reepitelizácia). Väčšinou  to vyžaduje obdobie liečby trvajúce 2 až 3 týždne. Ak po 1- týždňovom období liečby nie je viditeľný žiaden účinok, ďalšia liečba má byť kriticky zhodnotená z hľadiska pomeru prínosov a rizík.

Prevencia relapsu po liečbe herpesovej infekcie rezistentnej na aciklovir hexahydrátom sodnej soli foskarnetu nebola dostatočne preskúmaná. Ak dôjde k relapsu, je potrebná kontrola rezistencie.

Spôsobpodávania
Foscarnet Tillomed sa nemá podávať ako krátka intravenózna injekcia.
Pri infúzií do centrálnych žíl nie je potrebné riedenie infúzneho roztoku. Pri infúzii do periférnych žíl musí byť infúzny roztok najprv zriedený (pokyny o riedení uvádza časť 6.6).
Ďalšie informácie o príprave a uchovávaní roztoku pripraveného na použitie, pozri časti 6.2 a 6.4.
Hydratácia
Renálna toxicita hexahydrátu sodnej soli foskarnetu môže byť znížená dostatočným príjmom tekutín.
Pred prvým podaním Foscarnet Tillomed sa má vytvoriť dostatočná diuréza infúziou 0,5 – 1,0 litra
0,9 % roztoku chloridu sodného. Následne sa má s každou infúziou podať 0,5 – 1,0 liter 0,9 % roztoku
chloridu sodného. U pacientov s dobrou compliance možno príslušný príjem tekutín zaistiť aj perorálne.
Pred začiatkom liečby Foscarnet Tillomed má byť vykompenzovaný klinicky manifestovaný nedostatok
tekutín.


4.3. Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo (liečivá) alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.



4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Foscarnet  Tillomed  sa  má u pacientov  so zníženou  funkciou obličiek používať opatrne.  Keďže
k poruche funkcie obličiek môže dôjsť kedykoľvek počas podávania  Foscarnet Tillomed, hladina

kreatinínu v krvi sa má sledovať každý druhý deň počas indukčnej liečby a jedenkrát týždenne počas udržiavacej liečby. Podľa funkcie obličiek sa majú vykonať príslušné úpravy dávkovania. U všetkých pacientov  sa  má zachovať  dostatočná hydratácia (pozri  časť 4.2).  Renálna  funkcia  u pacientov s ochorením obličiek  alebo dostávajúcich súbežnú  liečbu inými nefrotoxickými liekmi  musí byť dôkladne sledovaná (pozri časť 4.5).

Pre sklon hexahydrátu sodnej soli foskarnetu chelatovať bivalentné kovové ióny môže byť podávanie Foscarnet Tillomed spojené s akútnym poklesom ionizovaného vápnika v sére, ktorý je priamoúmerný rýchlosti podávania infúzie Foscarnet Tillomed,  čo sa nemusí odraziť na celkových hladinách vápnika v sére. Pred liečbou  Foscarnet Tillomed a počas nej majú byť vyšetrené elektrolyty, najmä  vápnik a horčík. Prípadne nedostatky majú byť skorigované.

Hexahydrát sodnej soli foskarnetu bol spojený s prípadmi  predĺženia QT intervalu a zriedkavejšie s prípadmi torsade de pointes (pozri časť 4.8). Pacienti so známym existujúcim predĺžením intervalov elektrického  prenosu v srdci, najmä  QTc,  pacienti s významnými  narušeniami  hladín elektrolytov (hypokaliémia, hypomagneziémia), bradykardiou, ako aj pacienti so základnými srdcovými chorobami, ako napríklad kongestívne zlyhávanie srdca, alebo pacienti užívajúci  lieky, pri ktorých je známe, že predlžujú QT interval, majú byť dôkladne monitorovaní vzhľadom na zvýšené riziko komorovej arytmie. Pacienti majú byť poučení, aby okamžite hlásili akékoľvek príznaky súvisiace so srdcom.

Hexahydrát sodnej soli foskarnetu sa ukladá v zuboch, kostiach a chrupavke. Údaje u zvierat ukazujú, že ukladanie je väčšie u mladších zvierat. Bezpečnosť hexahydrátu sodnej soli foskarnetu a jeho účinky na vývoj kostry neboli u detí skúmané. Pozri časť 5.3.

S liečbou hexahydrátom sodnej soli foskarnetu boli spojené záchvaty súvisiace so zmenami  hladín minerálov a elektrolytov v plazme. Boli hlásené prípady status epilepticus. Preto musia byť pacienti dôkladne sledovaní s ohľadom na takéto zmeny a ich možné následky. Môže sa vyžadovať  doplnenie minerálov a elektrolytov.

Je potrebné vyhýbať  sa použitiu  foskarnetu v prípadoch, keď nie je znášaná nálož fyziologického
roztoku (napr. kardiomyopatia).

Hexahydrát sodnej soli foskarnetu sa vo vysokých koncentráciách vylučuje v moči a môže byť spojený s významným  podráždením  genitálií a/alebo tvorbou vredov. Aby sa predišlo podráždeniu a tvorbe vredov, odporúča sa dôraz na osobnú hygienu a čistenie oblasti genitálií po močení.
Ak sa u pacientov vyskytne parestézia končatín alebo nevoľnosť, odporúča sa znížiť rýchlosť infúzie. Keď sú indikované diuretiká, odporúčajú sa tiazidy.
Vývoj rezistencie:  Ak podávanie  Foscarnet  Tillomed  nevedie  k odpovedi  na liečbu  alebo vedie k zhoršeniu stavu po počiatočnej odpovedi, môže to byť následkom zníženej citlivosti vírusov na hexahydrát sodnej soli foskarnetu. V takom prípade sa má zvážiť ukončenie liečby Foscarnet Tillomed a zmena na iný vhodný liek.

Tento liek obsahuje  1 375 mg sodíka na 250 ml fľašu,  čo zodpovedá  69 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.

Maximálna  denná dávka tohto lieku počas udržiavacej liečby (t. j. 120 mg/kg/deň)  a bez riedenia u pacienta s telesnou hmotnosťou 70 kg zodpovedá 96 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu sodíka.

Maximálna denná dávka tohto lieku počas udržiavacej liečby (t. j. 120 mg/kg/deň) zriedená pomocou roztoku  chloridu  sodného  9 mg/ml  (0,9 %) na  koncentráciu  12 mg/ml  pre  pacienta  s telesnou hmotnosťou 70 kg zodpovedá 158 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu sodíka.

Foscarnet Tillomed obsahuje veľké množstvo sodíka. Je to potrebné vziať do úvahy najmä u osôb
s diétou s nízkym obsahom soli.

4.5. Liekové a iné interakcie

Keďže hexahydrát sodnej soli foskarnetu môže narušiť funkciu obličiek, môže dochádzať k ďalšej toxicite, keď sa používa v kombinácii  s inými nefrotoxickými liekmi, ako sú napr. aminoglykozidy, amfotericín B, cyklosporín A, aciklovir, metotrexát a takrolimus. Navyše, keďže hexahydrát sodnej soli foskarnetu môže znižovať hladiny ionizovaného vápnika v sére, odporúča sa extrémna opatrnosť, keď sa používa súbežne s inými liečivami, u ktorých je známe, že ovplyvňujú hladiny vápnika v sére, napr. IV pentamidín.  Počas súbežnej liečby hexahydrátom sodnej soli foskarnetu a IV pentamidínu boli pozorované porucha funkcie obličiek a symptomatická hypokalciémia  (Trousseauove a Chvostekove prejavy).  Pri kombinácii hexahydrátu sodnej soli foskarnetu s ritonavirom a/alebo saquinavirom bola hlásená abnormálna funkcia obličiek.

Vzhľadom na možné  zvýšené riziko predĺženia QT intervalu a torsade de pointes sa má vyhýbať Foscarnet Tillomed v kombinácii  s liekmi,  pri ktorých je známe, že predlžujú QT interval, najmä antiarytmikami triedy  IA (napr.  chinidín)  a III (napr.  amiodarón,  sotalol)  alebo  neuroleptikami. V prípade súbežného podávania sa má vykonávať dôkladné monitorovanie srdca.

So zidovudinom (AZT), ganciklovirom, didanozínom (ddI), zalcitabínom (ddC) ani probenecidom
nedochádza k farmakokinetickým interakciám.

Liekové interakcie (inkompatibilita pri infúzii) sú opísané v časti 6.2.



4.6. Fertilita, gravidita a laktácia

Fertilita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o vplyve hexahydrátu sodnej soli foskarnetu na fertilitu.
Štúdie na zvieratách nepreukázali žiadne účinky na fertilitu (pozri časť 5.3).

Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u mužov a žien
Ženy vo fertilnom veku a sexuálne aktívni muži musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby
a až do 6 mesiacov po nej.

Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití hexahydrátu sodnej
soli foskarnetu u gravidných žien.
Štúdie na zvieratách sú nedostatočné z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).
Foscarnet Tillomed sa neodporúča užívať počas tehotenstva.

Laktácia
Nie sú dostatočné informácie o vylučovaní hexahydrátu sodnej soli foskarnetu do ľudského mlieka.
Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvierat preukázali vylučovanie hexahydrátu sodnej
soli foskarnetu do mlieka (podrobné informácie, pozri časť 5.3).

Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené.

Foscarnet Tillomed nemá byť užívaný počas dojčenia.

Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť/prerušiť liečbu foskarnetom, sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.



4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Hexahydrát sodnej soli foskarnetu má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať  stroje. Následkom  samotného ochorenia a pre možné nežiaduce účinky foskarnetu (ako napríklad závraty a záchvaty, pozri časť 4.8) môže byť schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje narušená. Odporúča sa, aby lekár prediskutoval tento problém s pacientom a na základe stavu ochorenia a znášania lieku vyslovil odporúčanie pre individuálny prípad.



4.8. Nežiaduce účinky

Väčšina  pacientov dostávajúcich  Foscarnet  Tillomed  je  závažne  imunokompromitovaných  a trpí závažnými  vírusovými infekciami.  Fyzický stav pacienta, závažnosť  základného ochorenia, ďalšie infekcie a súbežné liečby prispievajú k nežiaducim účinkom pozorovaným pri používaní Foscarnet
Tillomed.

Nežiaduce účinky hlásené pri používaní  hexahydrátu sodnej soli foskarnetu v klinických skúšaniach a po uvedení na trh sú uvedené v tabuľke nižšie. Sú usporiadané podľa tried orgánových systémov (SOC)  v poradí podľa frekvencie  s použitím  nasledujúcej  konvencie: veľmi časté (≥ 1/10),  časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Vezmite do úvahy, že v týchto klinických  skúšaniach nebola konzistentne zaistená hydratácia ani venovaná pozornosť rovnováhe elektrolytov. Frekvencia niektorých nežiaducich účinkov bude nižšia, keď sa budú dodržiavať aktuálne odporúčania (pozri časti 4.2 a 4.4).

Trieda orgánových systémov MedDRA Frekvencia Nežiaduci účinok Poruchy krvi a lymfatického systému Veľmi časté Granulocytopénia, anémia Časté Leukopénia, trombocytopénia, neutropénia Menej časté Pancytopénia Poruchy imunitného systému Časté Sepsa Neznáme (z dostupných údajov) Hypersenzitivita (vrátane anafylaktických reakcií), anafylaktoidné reakcie Poruchy endokrinného systému Neznáme (z dostupných údajov) Diabetes insipidus Poruchy metabolizmu a výživy Veľmi časté Znížená chuť do jedla, hypokaliémia, hypomagneziémia, hypokalcémia Časté Hyperfosfatémia, hyponatriémia, hypofosfatémia, zvýšená hladina alkalickej fosfatázy v krvi, zvýšená hladina laktátdehydrogenázy v krvi, hyperkalciémia, dehydratácia Menej časté Acidóza Neznáme (z dostupných údajov) Hypernatriémia Psychické poruchy Časté Agresivita, úzkosť, podráždenie, stav zmätenosti, depresia, nervozita Veľmi časté Závraty, bolesť hlavy, parestézia

Tabuľka 4: Frekvencia nežiaducich účinkov

Poruchy nervového systému

Časté Abnormálna koordinácia, záchvaty, hypoestézia, nedobrovoľné svalové sťahy, periférna neuropatia, tras

Neznáme (z
dostupných údajov)

Encefalopatia

Poruchy srdca

Časté Palpitácie, tachykardia

a srdcovej činnosti

Neznáme (z dostupných údajov)

Predĺženie QT intervalu
v elektrokardiograme, komorová arytmia,
torsade de pointes

Poruchy ciev Časté Hypertenzia, hypotenzia, tromboflebitídaa

Poruchy
gastrointestinálneho
traktu

Veľmi časté Hnačka, nevoľnosť, vracanie
Časté Bolesť brucha, zápcha, dyspepsia, pankreatitída, krvácanie v gastrointestinálnom
trakte

Neznáme (z dostupných údajov)

Vredy v pažeráku

Poruchy pečene a žlčových ciest Poruchy kože
a podkožného tkaniva

Časté Abnormálna funkcia pečene

Veľmi časté Vyrážka
Časté Svrbenie
Menej časté Žihľavka, angioedém

Neznáme (z dostupných údajov)

Multiformný erytém, toxická epidermálna nekrolýza, Stevens-Johnsonov syndrómb

Poruchy kostrovej

Časté Myalgia

a svalovej sústavy
a spojivového tkaniva

Neznáme (z dostupných údajov)

Svalová slabosť, myopatia, myozitída, rabdomyolýza

Poruchy obličiek a močových ciest

Časté Poškodenie funkcie obličiek, akútne zlyhanie obličiek, dysúria, polyúria, proteinúria
Menej časté Ochorenie renálnych tubulov, glomerulonefritída, nefrotický syndróm

Neznáme (z dostupných údajov)

Bolesť obličiek, acidóza renálnych tubulov, nekróza renálnych tubulov, akútna nekróza renálnych tubulov, kryštálová nefropatia, hematúria

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Časté Diskomfort v oblasti genitálií, tvorba vredovc


Veľmi časté Asténia, zimnica, únava, pyrexia
Časté Nepokojnosť, opuch, bolesť na hrudníkud,
bolesť v mieste podania injekcie, zápal miesta
podania injekcie

Neznáme (z dostupných údajov)

Extravazácia

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Veľmi časté Zvýšená hladina kreatinínu v krvi, znížená hladina hemoglobínu
Časté Znížený obličkový klírens kreatinínu, abnormálny elektrokardiogram, zvýšená hladina gamaglutamyltransferázy, zvýšená hladina alanínaminotransferázy, zvýšená

		hladina aspartátaminotransferázy, zvýšená hladina lipázy
	Menej časté	Zvýšená hladina amylázy, zvýšená hladina kreatínfosfokinázy v krvi

a Bola pozorovaná tromboflebitída v periférnych žilách po infúzii nezriedeného hexahydrátu sodnej soli
foskarnetu.
b  Boli hlásené  prípady  vezikulobulóznych  erupcií  vrátane  multiformného  erytému,  toxickej
epidermálnej nekrolýzy a Stevens-Johnsonovho  syndrómu. Vo väčšine prípadov pacienti užívali aj iné lieky, ktoré sú spojené s toxickou epidermálnou nekrolýzou alebo Stevens-Johnsonovým syndrómom.
c  Hexahydrát sodnej soli foskarnetu je vo vysokých koncentráciách vylučovaný močom a môže byť
spojený s významným  podráždením a tvorbou vredov v oblasti genitálií, najmä po predĺženej liečbe.
d  Ako súčasť reakcií na infúziu hexahydrátu sodnej soli foskarnetu bola hlásená prechodná bolesť na
hrudníku.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie  podozrení  na  nežiaduce  reakcie po  registrácii lieku  je  dôležité.  Umožňuje  priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia v Prílohe V.'



4.9. Predávkovanie

Počas používania  hexahydrátu sodnej soli foskarnetu bolo hlásené predávkovanie, najväčšie bolo približne 20-násobok odporúčanej dávky. Niektoré prípady boli relatívne predávkovania, keď dávka liečiva u pacienta so zníženou funkciou obličiek nebola ihneď upravená.

Boli hlásené prípady, keď po predávkovaní nedošlo k žiadnym klinickým následkom.

Príznaky hlásené v súvislosti  s predávkovaním  hexahydrátom  sodnej soli foskarnetu sú zhodné  so známym profilom nežiaducich účinkov liečiva (pozri časť 4.8).

Hemodialýza  zvyšuje  elimináciu  hexahydrátu sodnej  soli  foskarnetu a môže byť  v relevantných prípadoch prínosom.

5.  FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI


5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina:  Antivirotiká  na systémové použitie,  priamo  pôsobiace antivirotiká, deriváty kyseliny fosfónovej, ATC kód: J05AD01.

Hexahydrát sodnej soli foskarnetu je antivírusový liek so širokým spektrom účinnosti, ktorý inhibuje všetky známe ľudské herpetické vírusy: vírus herpes simplex typov 1 a 2, ľudský herpesvírus 6, vírus varicella zoster, Epstein-Barrovej vírus a cytomegalovírus (CMV) a niektoré retrovírusy vrátane vírusu ľudskej imunitnej  nedostatočnosti (HIV) v koncentráciách neovplyvňujúcich  normálny  rast buniek. Hexahydrát sodnej soli foskarnetu inhibuje aj vírusovú DNA polymerázu vírusu hepatitídy B.

Hexahydrát  sodnej  soli  foskarnetu  má virostatický  účinok na  cytomegalovírusy  a herpesvírusy, t. j. potláča  množenie  cytomegalovírusov a herpesvírusov, ale nedokáže  ich eliminovať.  Výsledky získané pomocou klinických izolátov in vitro s ohľadom  na 50 % reverzibilnú inhibíciu replikácie cytomegalovírusu (IC50) boli priemerne 270 μmol/l. Pri vírusoch HSV-1 a HSV-2 boli hodnoty IC50 v rozsahu 10 μmol/l až 130 μmol/l. IC50 na inhibíciu normálneho rastu ľudských buniek je 1 000 μmol/l hexahydrátu sodnej soli foskarnetu.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Hladiny v plazme merané v klinickom skúšaní s kontinuálnou intravenóznou infúziou 16 g/24 h (0,13 –
0,19 mg/kg telesnej hmotnosti/min) hexahydrátu sodnej soli foskarnetu sú 75 – 265 μmol foskarnetu/l
(= hexahydrát sodnej soli foskarnetu 22,5 – 79,5 mg/l). Pri kontinuálnej infúzii sa ustálený stav dosiahol
po približne 2 dňoch.

 Di stri búci a
Koncentračno-časový profil v plazme pomocou multikompartmentného  modelu sa používa  na opis
situácie po jednom  IV podaní hexahydrátu  sodnej soli  foskarnetu u ľudí.  Distribučný  objem  je
0,4 – 0,6 l/kg  telesnej  hmotnosti  a koncentrácia  dosiahnutá  v likvore  je  10 – 70 % koncentrácie
v plazme. Väzba na plazmatické proteíny je nižšia ako 20 %.

 Biotransf ormáci a
Hexahydrát sodnej soli foskarnetu nie je metabolizovaný.

 Eli mináci a
Hexahydrát sodnej soli foskarnetu sa vylučuje  výhradne obličkami  prostredníctvom glomerulárnej
filtrácie a tubulárnej sekrécie. Obličkový  klírens je rádovo 150 ml/min. Polčas rozpadu v plazme pri
normálnej funkcii obličiek je 2 až 4 hodiny.

Konečný polčas je 1 až 8 dní, pravdepodobne v dôsledku pomalého uvoľňovania hexahydrátu sodnej
soli foskarnetu z kostí.

Tabuľka 5 uvádza  farmakokinetické parametre, ktoré boli stanovené pre začiatočnú  liečbu infekcií
CMV u pacientov s AIDS pre podávanie hexahydrátu sodnej soli foskarnetu dvakrát denne a trikrát
denne.

Tabuľka 5

Parameter	Denná dávka 60 mg/kg telesnej hmotnosti 3-krát denne každých 8 hodín*	Denná dávka 90 mg/kg telesnej hmotnosti 2-krát denne každých 12 hodín*
C-max pri distribučnej rovnováhe (µM)	589 ± 192 (24)	623 ± 132 (19)
C-min pri distribučnej rovnováhe (µM)	114 ± 91 (14)	63 ± 57 (17)
Distribučný objem (l/kg)	0,41 ± 0,13 (12)	0,52 ± 0,20 (18)
Polčas rozpadu v plazme (h)	4,0 ± 2,0 (24)	3,3 ± 1,4 (18)
Celkový telesný klírens (l/h)	6,2 ± 2,1 (24)	7,1 ± 2,7 (18)
Renálny klírens (l/h)	5,6 ± 1,9 (5)	6,4 ± 2,5 (13)
Pomer CSF/plazma	0,69 ± 0,19 (9)**	0,66 ± 0,11 (5)***

* Priemer  ± smerodajná odchýlka (počet vyšetrených pacientov) pre každý parameter
** 50 mg/kg telesnej hmotnosti každých 8 hodín počas 28 dní, vzorky boli odobrané 3 hodiny po
ukončení jednohodinovej infúzie
*** 90 mg/kg telesnej hmotnosti každých 12 hodín počas 28 dní, vzorky boli odobrané 1 hodinu po
ukončení dvojhodinovej infúzie

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Chronická toxicita
Štúdie chronickej toxicity ukázali, že cieľovými orgánmi pre toxické účinky sú obličky a kosti.

Po podaní vysokých i.v. dávok (15 a 180 mg/kg telesnej hmotnosti) boli pozorované tubulárne atrofie
u psov a potkanov. Mechanizmus účinku pri poškodení obličiek je v súčasnosti neznámy.

Boli opísané osteologické zmeny,  ako napríklad  zvýšená osteoklastová aktivita  a resorpcia  kosti.
Približne 20 % podaného  lieku  sa vstrebáva do kostí a chrupavky,  ukladanie  je vyššie u mladých

a rastúcich zvierat. Tento účinok bol pozorovaný len u psov. Jedným vysvetlením týchto zmien môže byť  to, že hexahydrát sodnej soli foskarnetu je obsiahnutý  v hydroxyapatite  pre jeho  štruktúrnu podobnosť s fosfátom.

Autorádiografické štúdie ukázali, že hexahydrát sodnej soli foskarnetu má jasnú afinitu ku kostnému tkanivu. Štúdie regenerácie ukázali, že kostné zmeny sú reverzibilné. Ukázalo sa, že hexahydrát sodnej soli foskarnetu ovplyvňuje vývoj zubnej skloviny u myší a potkanov. Účinky tohto ukladania na vývoj kostry neboli študované.

Ďalšie menej časté nálezy boli znížená koncentrácia hemoglobínu a narušenie amelogenézy rezákov
u potkanov (6-mesačná štúdia).

Karcinogenita
Karcinogénny  potenciál  hexahydrátu sodnej soli  foskarnetu bol skúmaný u myší  a potkanov  po
perorálnom podaní (250, resp. 500 mg/kg telesnej hmotnosti). U myší ani potkanov sa neobjavili žiadne
indikácie karcinogénnych účinkov.

Vzhľadom na inhibičné vplyvy hexahydrátu sodnej soli foskarnetu na DNA polymerázu a súvisiacu genotoxicitu  pri  vysokých  koncentráciách  nemožno  vylúčiť  karcinogénny  potenciál  dlhodobého používania vysokodávkovej infúznej liečby hexahydrátom sodnej soli foskarnetu.

Mutagenita
S hexahydrátom sodnej soli foskarnetu sa vykonali nasledujúce testy mutagenity:
Amesov test, test lymfómu  u myší, SCE test a test chromozómových  aberácií na CHO bunkách,  test
transformácie buniek a mikrojadrový test u myší.

Hexahydrát sodnej soli foskarnetu nevykázal  žiadne genotoxické účinky  v Amesovom teste, teste lymfómu u myší ani pri stanovení SCE na CHO bunkách. Zistilo sa, že frekvencia chromozómových aberácií na CHO bunkách bola pri vyšších koncentráciách foskarnetu  (3,3 mmol/l bez metabolickej aktivácie  a 10 mmol/l  s metabolickou  aktiváciou)  zvýšená. Hexahydrát sodnej soli foskarnetu bol aktívny aj v teste transformácie buniek.

V mikrojadrovom teste pri dávke hexahydrátu sodnej soli foskarnetu 175 mg/kg telesnej hmotnosti IV neboli  žiadne  známky  štatisticky významného  zvýšenia  v počte  polychromatických  erytrocytov s mikrojadrami,  ale zistili sa pri maximálnej  znesiteľnej dávke hexahydrátu sodnej soli foskarnetu
350 mg/kg telesnej hmotnosti i.v.

Výsledky týchto štúdií naznačujú genotoxický potenciál tejto látky pri vysokých dávkach.

Reprodukčná toxikológia
Štúdie teratogenity u potkanov a králikov ukázali zvýšenú incidenciu kostrových abnormalít po podaní
hexahydrátu sodnej soli foskarnetu. Štúdia fertility u potkanov a peri- a postnatálna štúdia u potkanov
nepreukázala žiadne nežiaduce účinky, ktoré by mohli byť pripísané hexahydrátu sodnej soli foskarnetu.
V týchto štúdiách sa podával hexahydrát sodnej soli foskarnetu subkutánne v rozsahoch dávok až do 75
alebo 150 mg/kg telesnej hmotnosti.



6.  FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE


6.1. Zoznam pomocných látok

Kyselina chlorovodíková, zriedená (na úpravu pH)
Voda na injekcie

6.2. Inkompatibility

Foscarnet  Tillomed  nie  je  kompatibilný  s ≥  30 % roztokom  glukózy,  Ringerovým  acetátom, amfotericínom B,  aciklovirom  sodným,  ganciklovirom,  pentamidínium-zetionátom,  trimetoprim- sulfametoxazolom  ani vankomycínium-chloridom.  Foscarnet  Tillomed  nie  je  kompatibilný  ani s roztokmi elektrolytov, ktoré obsahujú bivalentné katióny, ako napr. Ca2+,  Mg2+, Zn2+. Odporúča sa, aby v rovnakej hadičke neboli súbežne podávané iné lieky.

Foscarnet Tillomed sa nemá súbežne podávať s inými liekmi cez rovnakú infúznu kanylu.

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3. Čas použiteľnosti

Neotvorené:
2 roky
Po otvorení:
Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite, pokiaľ metóda otvárania nevylučuje riziko mikrobiálnej kontaminácie. Ak sa nepoužije ihneď, čas skladovania a podmienky počas používania sú
zodpovednosťou používateľa.

Po zriedení:
Chemická a fyzikálna stabilita počas používania boli preukázané na 36 hodín pri teplotách 2 – 8 ℃
a 20 – 25 ℃, keď je roztok zriedený z 24 mg/ml na 12 mg/ml hexahydrátu sodnej soli foskarnetu v PVC
vakoch.
Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, čas skladovania
počas používania a podmienky pred použitím sú zodpovednosťou používateľa a normálne nebudú dlhšie
ako  24 hodín  pri  teplote 2 až 8 °C, pokiaľ nedošlo  k zriedeniu  v kontrolovaných  a validovaných
aseptických podmienkach.



6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Neuchovávajte v chladničke alebo mrazničke.

Foscarnet Tillomed sa nemá skladovať pri teplote nižšej ako 8 °C, keďže pri nižších teplotách môže dochádzať k precipitácii. Precipitácia pretrváva, aj ak je infúzny roztok zmrazený a znova rozmrazený. Foscarnet Tillomed možno znova pripraviť na použitie, ak bol omylom skladovaný pri chladničkovej teplote alebo bol infúzny roztok vystavený teplotám pod bodom mrazu. Fľaša sa má potom niekoľkokrát dôrazne pretrepať a skladovať pri izbovej teplote 4 hodiny, kým sa všetky precipitáty úplne nerozpustia. Podmienky uchovávania po riedení lieku, pozri časť 6.3.



6.5. Druh obalu a obsah balenia

250 ml infúzneho roztoku v sklenenej fľaši a brómbutylová gumová zátka s hliníkovým tesnením
a plastovým odklápacím uzáverom.
Veľkosť balenia: 1 fľaša a 10 fliaš
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.



6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Každá fľaša lieku Foscarnet Tillomed sa má použiť len na liečbu jedného pacienta pomocou jednej infúzie.

Pri infúzii do periférnych žíl sa má roztok pred použitím zriediť z 24 mg/ml hexahydrátu sodnej soli foskarnetu na 12 mg/ml hexahydrátu sodnej soli foskarnetu pomocou 50 mg/ml (5 %) roztoku glukózy alebo 9 mg/ml (0,9 %) roztoku chloridu sodného.

Jednotlivo podávané dávky lieku Foscarnet Tillomed majú byť asepticky prenesené do plastových infúznych vakov (PVC vaky) nemocničným lekárnikom a zriedené rovnakými dielmi 9 mg/ml (0,9 %) roztoku chloridu sodného alebo 50 mg/ml (5 %) roztoku glukózy.

Neúmyselný  kontakt  hexahydrátu  sodnej soli  foskarnetu s kožou a očami môže spôsobiť miestne podráždenie a pálenie. Zasiahnutá oblasť sa má opláchnuť množstvom vody.

Všetok  nepoužitý  liek  alebo  odpad  vzniknutý  z lieku  sa  má zlikvidovať  v súlade  s národnými požiadavkami.



7.  DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Tillomed Pharma GmbH Mittelstrasse 5/5a
12529 Schönefeld
Nemecko

8.  REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

42/0287/22-S



9.  DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE




10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

12/2022