tosterónu a estradiolu môže spôsobiť retenciu sodíka, predovšetkým u citlivých pacientov a pacientov, ktorým sa podávajú vysoké dávky. Manifestné zlyhanie srdca preto môže predstavovať kontraindikáciu liečby Folivirinom.
4.4. Špeciálne upozornenia
U žien s intaktnou maternicou je potrebné liečbu Folivirinom kombinovať s progesterónom v záujme ochrany endometria pred nadmernou stimuláciou. V prípade dlhodobej liečby je potrebné pravidelné prehodnotenie po-
treby liečby a preventívne vyšetrenie prsníkov a pohlavných orgánov aspoň raz ročne, pretože existujú určité riziká karcinómu endometria a prsníka.
Estrogénové preparáty môžu predovšetkým na začiatku liečby spôsobiť ľahké nežiaduce účinky ako napätie a
zväčšenie pŕs, mastalgiu, slabé vaginálne krvácanie, retenciu sodíka a tekutín, zvyšovanie hmotnosti tela, bo- lesti hlavy, parestézie a nauzeu. Tieto účinky závisia od dávky a často spontánne vymiznú pri dlhodobej terapii. Folivirin nie je určený na aplikáciu deťom.
4.5. Liekové a iné interakcie
Potenciálne nebezpečné interakcie. Fajčenie zvyšuje riziko tromboembolických komplikácií u žien, ktoré dostá- vajú estrogénovú terapiu. Neznižuje však účinnosť terapie estradiolom. Estrogény môžu zvýšiť toxicitu chlór- promazínu (zosilnenie cholestatického účinku). Nežiaduce interakcie môžu vzniknúť pri kombinácii s antiepileptikami. Anabolické a androgénne steroidy zvyšujú účinok antikoagulačných látok až ku hranici krvá- cania.
Iné signifikantné interakcie. Možné sú interakcie so všetkými liekmi, ktoré majú rovnaké metabolické cesty v hepatálnej biotransformácii a biliárnej exkrécii. Lieky ako rifampicín, barbituráty a fenytoín, ktoré indukujú synté- zu biotransformačných enzýmov, zvyšujú rýchlosť metabolizmu estrogénov a androgénov. Naopak estrogény môžu zvýšiť aktivitu fenytoínu a iných liečiv degradovaných mikrozomálnymi enzýmami inhibíciou ich metabo- lizmu. Dlhodobé podávanie antibiotík môže znižovať účinnosť estrogénových a androgénových preparátov akcelerovaním ich metabolizmu v dôsledku indukcie mikrozomálnych enzýmov. Likvidáciou črevnej flóry môžu antibio-
tiká znemožniť enterohepatálnu cirkuláciu estrogénov. Môže byť alterovaný terapeutický účinok antidiabetík, antikonvulzív a antihypertenzív.
Interferencia s laboratórnymi testmi. Estradiol a testosterón môžu ovplyvniť funkčné testy štítnej žľazy, glukózo- vý tolerančný test, plazmatické hladiny kortizolu a stanovenie 17-hydroxy- a ketosteroidov v moči.
4.6. Používanie v gravidite a počas laktácie
Folivirin sa nesmie používať v gravidite a počas laktácie.
4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje
Ovplyvnenie pozornosti nie je pravdepodobné.
4.8. Nežiaduce účinky
Nežiaduce účinky potenciálne ohrozujúce život.
Hepatotoxicita. Hepatotoxicita je spoločnou vlastnosťou 17α-alkylovaných derivátov testosterónu. Pri parenterálne podávaných esteroch testosterónu nie je popísaná.
Hepatálny karcinóm. Známe sú prípady výskytu pečeňových nádorov u pacientov, ktorí dostávali 17α- alkylova- né deriváty testosterónu vo vysokých dávkach dlhší čas (1 - 7 rokov), často v súvislosti s liečbou Fanconiho anémie. Asociácia malígnych nádorov a substitučná terapia estermi testosterónu je extrémne zriedkavo sa vy- skytujúca. Nepotvrdené je aj zvýšené riziko vzniku hepatálneho karcinómu počas používania estrogénov. Expe- rimentálne je preukázaná korelácia medzi aplikáciou steroidov a vznikom benígnych a malígnych nádorov pe- čene. Tiež niektoré klinické štúdie dokumentovali možnú asociáciu medzi orálnou estrogénovou terapiou a zvý- šeným rizikom vzniku pečeňových nádorov. Iné štúdie však túto závislosť nepotvrdili.
Endometriálna hyperplázia a karcinóm. Podávanie estradiolu bez súčasného podávania progesterónu je u žien s funkčnou maternicou spojené so zvýšeným rizikom vzniku endometriálnej hyperplázie a endometriálneho karcinómu ako dôsledku excesívnej rastovej stimulácie endometria. Veľkosť tohoto rizika závisí od dávky a doby trvania liečby. Menšie riziko je pri kombinovanej terapii estrogén - progesterón.
Karcinóm prsníka. Hormonálna substitučná terapia zvyšuje riziko karcinómu prsníka počas niekoľkých rokoch používania. Riziko sa zvyšuje s dĺžkou terapie, ale vracia sa k pôvodným hodnotám počas niekoľkých rokoch po skončení liečby. Riziko karcinómu prsníka pri kombinovanej terapii estrogénu a testosterónu nie je známe.
Ťažké alebo iné ireverzibilné nežiaduce účinky.
Virilizácia. Všetky androgény, vrátane anabolických steroidov, môžu spôsobiť virilizáciu u žien a chlapcov pred pubertou, ako i virilizáciu plodu. Ak sa preruší podávanie androgénov hneď po objavení virilizačných symptó- mov, dochádza k ich pomalému ústupu. Pokračovanie v podávaní androgénov môže viesť k ireverzibilným zmenám. Čím je pacient mladší, tým výraznejšie sú účinky androgénov. Výrazná virilizácia však môže vzniknúť aj u dospelých žien. Včasnými symptómami virilizácie u žien sú akné, zarastanie tváre (fúzy, chlpy), zhrubnutie hlasu a nepravidelnosti menštruačného cyklu spôsobené supresiou sekrécie gonadotropínov. Pri dlhodobom podávaní dochádza k zvýrazneniu mužskej postavy, hirsutizmu a zhrubnutiu hlasu, objavuje sa plešina, atrofujú prsia a endometrium, hypertrofuje klitoris. Koža je mastná s akné. Libido sa zvyšuje a laktácia je potlačená. Kardiovaskulárne ochorenia. Hormonálna substitučná terapia zvyšuje riziko venóznych tromboembolitických komplikácií, ale riziko vzniku arteriálnych trombóz, vrátane ischemickej choroby srdca, nie je jednoznačne preu- kázané. Väčšie dávky, ktoré sa používali pri liečbe karcinómu prostaty u mužov alebo u žien k potlačeniu laktá- cie, spôsobovali hypertenziu a rôzne tromboembolitické komplikácie (infarkt myokardu, pľúcnu embóliu, iktus). Tromboembolitické komplikácie sa všeobecne nepovažujú za nežiaduce účinky androgénovej terapie, aj keď existujú experimentálne dôkazy, že testosterón stimuluje ich tvorbu.
Počas terapie estradiolom sa môže vyskytnúť stimulácia endometria a závažné abnormálne maternicové krvá- canie. Môže byť potrebná endometriálna biopsia na vylúčenie prítomnosti karcinómu.
Symptomatické nežiaduce účinky.
V dôsledku aplikácie testosterónu, minimálne na začiatku liečby, dochádza k retencii sodíka a následne vody a k zvyšovaniu telesnej hmotnosti. Substitučná teststosterónová terapia však obyčajne nevedie k takej retencii sodíka, ktorá by sa klinicky prejavila evidentnými edémami. Ide o komplikáciu, ktorá sa častejšie vyskytuje pri liečbe karcinómu mliečnej žľazy, kedy sa používajú veľké dávky testosterónu. Zriedka môžu byť postihnutí tými- to komplikáciami senzitívni pacienti (napr. pri zlyhaní srdca alebo obličiek, cirhóze, hypoproteinémii) alebo chlapci v puberte i pri substitučnej terapii. Edémy miznú po znížení dávky testosterónu a sú citlivé na natriureti- ká.
Všetky estrogénové preparáty môžu spôsobiť najmä na začiatku liečby ľahké nežiaduce účinky ako sú napr. napätie a hypertrofia pŕs, mastalgia, slabé vaginálne krvácanie, retencia sodíka a tekutín, zvyšovanie telesnej hmotnosti, bolesti hlavy, parestézia, nauzea. Tieto účinky závisia od dávky a často spontánne vymiznú pri dlho- dobej terapii. Len zriedka sú dôvodom na prerušenie terapie. Intramuskulárne podanie môže v niektorých prí- padoch tieto symptómy odstrániť. Vysoké dávky najmä po perorálnom podaní naviac môžu pôsobiť depresiu, anorexiu, nauzeu, vracanie, hnačku, edémy a kožné zmeny (chloazmu, urtikáriu, rôzne erupcie, erythema multiformae a nodosum, ojedinelo Stevens-Johnsonov syndróm).
Iné účinky.
V priebehu dlhodobej liečby estermi testosterónu sa nezistili zmeny v hladine cholesterolu alebo triglyceridov v sére. V priebehu liečby metyltestosterónom však došlo k zvýšeniu celkového cholesterolu, LDL cholesterolu
a zníženiu pomeru HDL / LDL. Mechanizmus tohto androgénového efektu nie je známy, preto ho nie je možné jednoznačne extrapolovať i na estery testosterónu. Hypercholesterolémia však môže byť relatívnou kontraindi- káciou androgénovej terapie. Pred začiatkom liečby je nutné stanoviť hladinu lipidov a prípadné nežiaduce od- chýlky normalizovať. Androgény môžu vyvolať hyperkalciémiu, zníženie glukózovej tolerancie a zvýšený rast kostí a hmotnosti skeletu.
Estradiol významným spôsobom ovplyvňuje metabolizmus pečene (syntézu proteínov, vrátane väzobných pro- teínov a koagulačných faktorov, metabolizmus sacharidov, lipidov a tvorbu žlče). Tolerancia glukózy môže byť mierne redukovaná, hoci vznik manifestného diabetes nie je pravdepodobný. Môžu sa vyskytnúť hyperkalcié- mia a rôzne alergické reakcie.
4.9. Predávkovanie
Nie sú známe prípady predávkovania testosterónom a estradiolom.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1. Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: hormón - androgén a estrogén. ATC klasifikácia: G03EA02
Molekulárny a celulárny mechanizmus účinku.
Testosterón sa metabolizuje na ďalšie dva hormonálne aktívne steroidy. Výsledný efekt testosterónu je preto súhrn účinkov testosterónu samotného, 5α-dihydrotestosterónu a estrogénových metabolitov. Testosterón a dihydrotestosterón pôsobia prostredníctvom jedného androgénového receptora lokalizovaného v jadrách an- drogén-senzitívnych buniek.
Estradiol pôsobí prostredníctvom estrogénových receptorov lokalizovaných v cieľových bunkách. Po naviazaní androgénov alebo estrogénov na príslušný receptor, pôsobí tento komplex ako transkripčný faktor, ktorý modu- luje expresiu cieľových génov.
Farmakodynamické vlastnosti.
Testosterón je prirodzený androgénový hormón čiastočne zodpovedný za vývoj mužského fenotypu. Má rôzne účinky v rôznych štádiách ontogenetického vývoja. Spoločný receptor sprostredkuje tak androgénové ako aj anabolické účinky testosterónu. Modifikáciou molekuly testosterónu nie je možné tieto účinky oddeliť.
Estrogény sú steroidné hormóny, ktorých hlavnou úlohou je regulácia funkcie ženských pohlavných orgánov a regulácia reprodukcie. Estradiol reguluje rast a činnosť ženských pohlavných orgánov, sekundárnych pohlav- ných znakov a prsných žliaz, ako aj niektoré funkcie maternice a akcesórnych orgánov, najmä proliferáciu en- dometria, vývoj deciduy a cyklické zmeny epitelu cervixu a vagíny. Významne ovplyvňuje metabolizmus lipidov, znižuje hladiny lipoproteínov s nízkou hustotou a naopak zvyšuje hladiny lipoproteínov s vysokou hustotou a triglyceridov. U žien pred menopauzou vylučujú ovária v priemere 150 µg. 24 h-1 testosterónu. Predpokladá sa synergický efekt androgénov a estrogénov na metabolizmus kostí a na sexuálne funkcie. Anabolický účinok parenterálneho testosterónu spojený so zvýšením hustoty kostí u mladých, premenopauzálnych a perimeno- pauzálnych žien potvrdilo viacero klinických štúdií. U starších žien existuje korelácia medzi poklesom hladiny testosterónu a osteoporózou. Dôležitosť testosterónu pre metabolizmus kostí potvrdzuje i prítomnosť funkčných androgénových receptorov na ľudských osteoblastoch.
5.2. Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika po jednorazovom podaní
Testosterón. Intenzívny presystémový metabolizmus vyjadruje plazmatická clearance 0,8 l . min-1. Plazmatický polčas testosterónu je od 10 do 100 minút.
Estradiol. Metabolická clearance definovaná ako objem krvi, z ktorej bol estradiol ireverzibilne odstránený, je
600 až 800 litrov za 24 hodín . m2 u žien pred menopauzou a okolo 600 litrov za 24 hodín . m2 u žien po meno- pauze.
Resorpcia.
Testosterón. Po i.m. podaní v olejovom vehikule sa testosterón rýchlo absorbuje, metabolizuje a vylučuje, takže jeho androgénový účinok je minimálny. Na substitučnú terapiu bolo potrebné modifikovať molekulu testosteró- nu, pretože i extrémne veľké dávky testosterónu v mikronizovanej forme majú len obmedzené účinky. Účinok testosterónu predlžuje alkyláciu v polohe 17α- a modifikáciu kruhovej štruktúry alebo esterifikáciu s rôznymi karboxylovými kyselinami prostredníctvom 17ß-hydroxylovej skupiny. Esterifikácia predlžuje účinok proporcio- nálne dĺžke alifatického reťazca esteru. Spomalenie resorpcie z miesta vpichu sa dá dosiahnuť tiež aplikáciou vo forme mikrokryštalickej vodnej suspenzie. Testosterón izobutyrát sa hydrolyzuje najskôr a následne ako
voľný steroid pôsobí na bunku. Po hydrolýze esteru sa cirkulujúci testosterón viaže na receptory v cieľových tkanivách a pôsobí rovnakým spôsobom ako prirodzený hormón. V pečeni sa testosterón uvoľnený z esterov tiež metabolizuje tým istým spôsobom ako prirodzený hormón.
Estradiol. Estradiol sa veľmi dobre resorbuje kožou, sliznicami a po intramuskulárnej aplikácii. Alkyl- a aryl- estery estradiolu majú nižšiu polaritu, preto sa po i.m. podaní v suspenzii rýchlosť ich resorpcie znižuje v závis- losti od veľkosti bočného reťazca.
Distribúcia.
Testosterón. Po absorpcii testosterón cirkuluje v krvi viazaný na globulín viažuci pohlavné hormóny a na albu- mín. Hoci albumín má tisícnásobne nižšiu afinitu pre testosterón ako globulín viažuci pohlavné hormóny, má tisícnásobne väčšiu kapacitu. U žien je 30% testosterónu viazaných na albumín a 60% na globulín viažuci po- hlavné hormóny. Približne 2% cirkulujú vo voľnej forme a predstavujú účinnú frakciu testosterónu. Testosterón viazaný na albumín ľahko disociuje a prechádza kapilárnou membránou, takže reálne je k dispozícii pre vstup do buniek asi 50% celkového testosterónu. I v dávkach 100 x vyšších ako je fyziologická koncentrácia je väčši- na nekonjugovaného testosterónu a dihydrotestosterónu v krvi špecificky viazaná na globulín viažuci pohlavné hormóny a nešpecificky na albumín.'
Estradiol. Vzhľadom na vysokú rozpustnosť v tukoch sa estradiol distribuuje v celom tele. Extenzívna väzba na plazmatické proteíny však spôsobuje, že distribučný objem je len 9 – 15 l. Cirkulujúci estradiol je takmer úplne viazaný na plazmatické proteíny. Okolo 60% sa viaže na albumín, 38% na globulín viažuci pohlavné hormóny a
2 - 3% zostávajú voľné a predstavujú biologicky účinnú frakciu hormónu. Väzba steroidov na plazmatické pro- teíny môže byť významná z hľadiska ich distribúcie, ochrany pred degradáciou, ako aj spomalenie metabolickej clearance. Zmeny koncentrácie albumínu a globulínu viažuceho pohlavné hormóny prebiehajú v priebehu rôz- nych fyziologických a patologických stavov. Menia tak účinnú koncentráciu androgénov a estrogénov a ich clea- rance. Oba pohlavné hormóny prechádzajú placentou.
Biotransformácia.
Testosterón. V tkanivách citlivých na androgény sa testosterón ireverzibilne konvertuje 5α- reduktázou na 5α- dihydrotestosterón. Testosterón a androstendión sa metabolizujú v periférnych tkanivách na estrogény estradiol a estrón. Testosterón vylučovaný rôznymi orgánmi, vytvorený z prekurzorov v periferných tkanivách alebo exo- génne podaný sa intenzívne metabolizuje v pečeni na slabo androgénne deriváty a inaktívny etiocholanolón. Inaktivácia zahŕňa oxidáciu 17 β - hydroxylovej skupiny a redukciu A kruhu za vzniku androstendiónu. Andros- tendión má len slabú androgénnu aktivitu. Ďalšia redukcia na 3 – ketopolohe vedie k vzniku progesterónu. Re- dukcia androstendiónu v polohe 5 β -vedie k vzniku etiocholanolónu. Z podanej dávky značeného testosterónu sa 90% vylúči močom a 6% stolicou v nezmenenej forme prostredníctvom biliárneho systému. Metabolity an- drosterón a etiocholanolón sa vylučujú močom väčšinou ako glukuronidy a sulfáty.
Estradiol. Estradiol sa konvertuje 17-ß-hydroxysteroiddehydrogenázou na estrón už v črevnej sliznici, potom v pečeni. Estrón sa rýchlo mení na estrón-3-sulfát, ktorý je najvýznamnejší cirkulujúci estrogén. Nie je ale fyziolo- gicky aktívny vzhľadom na slabú väzbu na estrogénové receptory. Hlavnou metabolickou cestou je hydroxylácia aromatického A kruhu v polohe C-2. Hydroxylácia sa môže uskutočniť i v polohe C-16 na D kruhu a vzniká 16-
α-hydroxyestrón, ktorý sa ďalej redukuje na estriol. Estriol má len 1/10 aktivity estradiolu. Hydroxylačné reakcie na C-2 a C-16 sú kompetitívne. Hydroxylácia môže prebehnúť i v polohách C-4, 6, 7, 11, 14, 15, 16 a 18. Estro- gény vytvorené hydroxyláciou na A-kruhu sa môžu na hydroxylových skupinách metylovať. Okrem toho môžu tvoriť kovalentné väzby so sulfhydrilovými skupinami hepatálnych proteínov. Estrón, estradiol a ich metabolity sa konjugujú za vzniku glukuronidov a sulfátov. Hlavný cirkulujúci metabolit estrogénu je estrón - 3 sulfát. Ľahko sa dekonjuguje na voľný estrón, ktorý sa môže estradioldehydrogenázou meniť v pečeni a endometriu na es- tradiol. Estrón-3-sulfát má preto zrejme zásobnú funkciu a predstavuje ľahko dostupný zdroj voľného estradiolu. Oxidácia estradiolu na estrón je ale rýchlejšia a prednostnejšia ako opačná reakcia.
Všetky tri estrogény (estradiol, estrón, estriol) sa vylučujú močom ako glukuronidové a sulfátové konjugáty spo- lu s malým množstvom nezmeneného estradiolu. 40 až 100% (v priemere 80%) podanej dávky estradiolu sa vylúči močom v priebehu 96 - 120 hodín. 20% sa vylúči stolicou. Okolo 40% estradiolových metabolitov sa vylu- čuje do žlče a z toho sa 80% reabsorbuje do enterohepatálnej cirkulácie. Len malá časť (okolo 7%) podanej dávky estradiolu sa vylučuje stolicou. Estrogény sa metabolizujú i v čreve črevnou flórou, čo umožňuje ich ente- rohepatálnu cirkuláciu. Alterácia normálnej črevnej flóry môže preto ovplyvniť estrogénový metabolizmus.
5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti
Chronická toxicita
Suprafyziologické hladiny androgénov a estrogénov inhibujú sekréciu gonadotropínov a nimi regulované funk- cie.
Reprodukčná toxicita.
Podľa testovania na zvieratách má estradiol teratogénny účinok na urogenitálny trakt, kostru, srdce a mliečne žľazy. U niektorých druhov experimentálnych zvierat kontakt s estradiolom in utero znižuje u potomstva fertilitu, u samcov spôsobuje feminizáciu.
Mutagenita.
Testosterón a jeho estery nemajú mutagénnu aktivitu. Niektoré testy zistili mutagenitu estradiolu.
Onkogénny potenciál.
Testosterón a jeho estery nemajú preukázaný onkogénny potenciál.
Estradiol je na zozname známych karcinogénov. Je klasifikovaný ako ”tumor promoter” a nie ako genotoxický karcinogén. Niektoré genotoxické testy na baktériách však naznačujú, že estradiol a jeho katecholové metaboli- ty sú genotoxické karcinogény s pravdepodobnou schopnosťou indukovať vznik nádorov. U niektorých druhov experimentálnych zvierat estradiol podporuje vývoj rôznych nádorov vrátane nádorov mliečnej žľazy, uteru a cervixu uteri. Testikulárne, lymfoidné a osteogénne nádory boli popísané len u niektorých druhov myší. U väč- šiny iných druhov sa nepodarilo estrogénmi indukovať nádory. Niektoré experimenty poukazujú na možnú signifikantnú koreláciu medzi pôsobením estrogénov a benígnymi a malígnymi nádormi pečene. Úloha estradiolu v etiologii karcinómu mliečnej žľazy je zatiaľ nejasná.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1. Zoznam pomocných látok
Carmellosum natricum, sorbitolum, polysorbatum 80, phenolum, aqua ad iniectabilia.
6.2. Inkompatibility
Oxidujúce látky, alkálie a svetlo spôsobujú rozklad.
6.3. Čas použiteľnosti
36 mesiacov
6.4. Upozornenia na podmienky a spôsob skladovania
Pri teplote 10 – 25 °C, chrániť pred svetlom a mrazom. Ampulky uchovávať v stojacej polohe.
6.5. Vlastnosti a zloženie obalu, veľkosť balenia
2 ml ampulky s nalepeným štítkom, plastová vanička, písomná informácia pre používateľa, papierová skladač- ka.
Veľkosť balenia: 5 ampuliek po 2 ml
6.6. Upozornenia na spôsob zaobchádzania s liekom
Injekcie sa podávajú intramuskulárne.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Biotika a.s., 976 13 Slovenská Ľupča, Slovenská republika
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
56/0487/69-S
9. DÁTUM REGISTRÁCIE / DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
1969
10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU
Január 2006