venovaná zvýšená pozornosť
u pacientov s pečeňovou dysfunkciou, pretoţe deferiprón je metabolizovaný v pečeni. U tejto skupiny pacientov počas liečby deferiprónom majú byť kontrolované funkcie obličiek a pečene. Ak pretrváva
zvýšená hladina sérovej alanín aminotransferázy (ALT), je potrebné zváţiť prerušenie liečby
deferiprónom.
U pacientov s talasémiou existuje spojitosť medzi fibrózou pečene a preťaţením ţelezom resp. hepatitídou C. Zvláštnu pozornosť je potrebné venovať zabezpečeniu optimálnej chelácie u pacientov s hepatitídou C. U týchto pacientov je odporúčané starostlivé monitorovanie histológie pečene.
Zmena farby moču
Pacientov je potrebné upozorniť, ţe moč môţe byť sfarbený do červenohneda v dôsledku vylučovania komplexu ţelezo-deferiprón.
Chronické predávkovanie a neurologické poruchy
Neurologické poruchy boli pozorované u detí, ktorým boli počas viacerých rokov podávané mnoţstvá
2,5 aţ 3-krát vyššie ako je odporúčaná dávka. Predpisujúce osoby musia mať na pamäti, ţe dávky nad
100 mg/kg/deň sa neodporúčajú (pozri časti 4.8 a 4.9).
4.5 Liekové a iné interakcie
Vzhľadom na neznámy mechanizmus, akým deferiprón vyvoláva neutropéniu, pacienti nesmú uţívať lieky, u ktorých je známy vzťah k neutropénii, alebo ktoré môţu spôsobovať agranulocytózu (pozri časť 4.3).
Interakcie medzi deferiprónom a ostatnými liekmi neboli zaznamenané. Vzhľadom k tomu, ţe deferiprón sa viaţe na kovové katióny, existuje tu potenciál pre interakcie medzi deferiprónom a liekmi závislými na trojmocných katiónoch ako napr. hliníkové antacidá. Preto nie je odporúčané sprievodné uţívanie antacíd na báze hliníka a deferiprónu.
Bezpečnosť súčasného uţívania deferiprónu a vitamínu C nebola formálne preskúmaná. Na základe zaznamenaných neţiaducich interakcií, ktoré môţu nastať medzi deferoxaminom a vitamínom C, súčasné podávanie deferiprónu a vitamínu C vyţaduje opatrnosť.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o pouţití deferiprónu u gravidných ţien. Štúdie na zvieratách preukázali toxický vplyv na reprodukciu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko u ľudí nie je známe.
Ţeny, ktoré môţu otehotnieť, treba informovať, aby sa predišlo tehotenstvu v dôsledku klastogénnych a teratogénnych vlastností lieku. Tieto ţeny majú byť informované, aby pouţívali antikoncepčné opatrenia a musia byť informované, aby okamţite prestali brať deferipron, ak otehotnejú alebo plánujú otehotnieť (pozri časť 4.3).
Dojčenie
Nie je známe, či sa deferipron vylučuje do materského mlieka. Neboli vykonané ţiadne prenatálne a postnatálne reprodukčné štúdie na zvieratách. Deferipron nesmú uţívať dojčiace matky. Ak je liečba
nevyhnutná, s kojením treba prestať (pozri časť 4.3).
Fertilita
Nebol zaznamenaný ţiadny vplyv na plodnosť alebo včasný embryonálny vývoj u zvierat (pozri časť
5.3).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Netýka sa.
4.8 Neţiaduce účinky
Najčastejšími neţiaducimi účinkami zaznamenanými v klinických štúdiách s deferiprónom sú nevoľnosť, vracanie, bolesť brucha a chromatúria, ktoré sa vyskytli u viac ako 10% pacientov. Najzávaţnejším neţiaducim účinkom zaznamenaným v klinických štúdiách s deferiprónom je agranulocytóza, definovaná ako absolútny počet neutrofilov < 0,5x109/l, s incidenciou u pribliţne 1% pacientov. Výskyt menej závaţnej formy neutropénie bol pozorovaný u pribliţne 5% pacientov.
Výskyt neţiaducich reakcií: Veľmi časté (?1/10), Časté (?1/100 aţ <1/10).
TRIEDA ORGÁNOVÝCH
SYSTÉMOV
VEĽMI ČASTÉ (?1/10)
ČASTÉ (?1/100 AŢ <1/10)Poruchy krvi a lymfatického systémuNeutropénia
AgranulocytózaPoruchy metabolizmu a výţivyZvýšená chuť do jedlaPoruchy nervového systémuBolesť hlavyPoruchy gastrointestinálneho traktuNevoľnosť
Bolesť brucha
VracanieHnačkaPoruchy kostrovej a svalovej sústavy a
spojivového tkanivaArtralgiaPoruchy obličiek a močových ciestChromatúriaCelkové poruchy a reakcie v mieste
podaniaÚnavaLaboratórne a funkčné vyšetreniaZvýšenie pečeňových
enzýmov
Najzávaţnejším neţiaducim účinkom zaznamenaným v klinických štúdiách s deferiprónom je
agranulocytóza (neutrofily <0,5x109/l), s incidenciou 1,1% (0,6 prípadov na 100 patiento-rokov
liečby) (pozri časť 4.4). Pozorovaný výskyt menej závaţnej formy neutropénie (neutrofily <1,5x109/l) je 4,9% (2,5 prípadov na 100 patiento-rokov). Tento výskyt by sa mal posudzovať v kontexte so zvýšenou incidenciou neutropénie u pacientov s talasémiou, hlavne u pacientov trpiacich hypersplenizmom.
U pacientov liečených deferiprónom boli zaznamenané epizódy hnačiek, najčastejšie mierne a prechodné. Gastrointestinálne účinky boli častejšie na začiatku liečby a u väčšiny pacientov vymizli v priebehu niekoľkých týţdňov bez prerušenia liečby. U niektorých pacientov je účinné redukovať dávku deferiprónom a potom ju postupne zvyšovať na pôvodnú dávku. U pacientov liečených deferiprónom boli taktieţ zaznamenané artropatie – od miernych bolestí jedného alebo viacerých kĺbov aţ po ťaţkú artritídu s výpotkom a signifikantným zníţením hybnosti. Mierne artropatie sú obvykle prechodné.
U niektorých pacientov uţívajúcich deferiprón boli zaznamenané zvýšené hladiny sérových pečeňových enzýmov. U väčšiny z týchto pacientov bolo zvýšenie asymptomatické a prechodné a vrátilo sa na pôvodné hodnoty bez prerušenia alebo zníţenia dávky deferiprónu (pozri časť 4.4).
U niektorých pacientov sa vyskytla progresia fibrózy spojená so zvýšením záťaţe ţelezom alebo
hepatitídou C.
Nízka plazmatické hladina zinku bola asociovaná s deferiprónom len u menšiny pacientov. Hladiny sa normalizovali perorálnym uţívaním zinku.
Neurologické poruchy (ako sú cerebelárne symptómy, dvojité videnie, laterálny nystagmus, spomalenie psychomotoriky, pohyby ruky a axiálna hypotónia) boli pozorované u detí, ktorým bola počas viacerých rokov na dobrovoľnom základe predpisovaná dávka 2,5-násobne vyššia ako je maximálna odporúčaná dávka 100 mg/kg/deň. Po vysadení deferiprónu neurologické poruchy postupne ustúpili (pozri časti 4.4 a 4.9).
4.9 Predávkovanie
Neboli hlásené ţiadne prípady akútneho predávkovania. Boli však pozorované neurologické poruchy (ako sú cerebelárne symptómy, dvojité videnie, laterálny nystagmus, spomalenie psychomotoriky, pohyby ruky a axiálna hypotónia) u detí, ktorým bola počas viacerých rokov na dobrovoľnom základe predpisovaná dávka 2,5-násobne vyššia ako je maximálna odporúčaná dávka 100 mg/kg/deň. Po vysadení deferiprónu neurologické poruchy postupne ustúpili.
V prípade predávkovania je nevyhnutný dôsledný klinický dohľad nad pacientom.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Chelátotvorné látky so ţelezom, ATC kód: V03AC02
Spôsob účinku
Liečivom je deferiprón (3-hydroxy-1,2-dimethylpyridin-4-ón), dvojzubý ligand, ktorý sa viaţe na ţelezo v molárnom pomere 3:1.
Farmakodynamický účinok
Klinické štúdie preukázali, ţe Ferriprox je účinný v podpore vylučovania ţeleza a dávka 25 mg/kg tri
krát denne môţe zabrániť progresii ukladania ţeleza, ktoré sa hodnotí podľa hladiny feritínu v sére u pacientov s talasémiou vyţadujúcich transfúzie. Napriek tomu chelátová liečba nemusí ochrániť pred poškodením orgánov vyvolaným ţelezom.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
V štúdiách LA16-0102, LA-01 a LA08-9701 sa porovnávala účinnosť Ferriproxu s účinnosťou deferoxamínu na kontrolu sérových koncentrácií feritínu u pacientov s talasémiou vyţadujúcich transfúzie. Ferriprox a deferoxamín boli rovnocenné v stabilizácii alebo zniţovaní ukladania ţeleza v tele napriek kontinuálnemu transfúznemu podávaniu ţeleza týmto pacientom (bez proporčného rozdielu u pacientov s negatívnym trendom sérového feritínu medzi dvomi liečebnými skupinami regresnou analýzou; p > 0,05).
Na kvantifikáciu hromadenia ţeleza v myokarde bola tieţ pouţitá metóda zobrazovania magnetickou rezonanciou (MRI) T2*. Preťaţenie ţelezom spôsobuje stratu signálu MRI T2* v závislosti od koncentrácie, teda zvýšené ţelezo v myokarde zniţuje myokardiálne hodnoty MRI T2*. Myokardiálne hodnoty MRI T2* niţšie ako 20 milisekúnd predstavujú preťaţenie srdca ţelezom. Zvýšenie týchto hodnôt MRI T2* počas liečby indikuje skutočnosť, ţe sa ţelezo zo srdca odstraňuje. Pozitívna korelácia medzi hodnotami MRI T2* a funkciou srdca (meranou pomocou ejekčnej frakcie ľavej srdcovej komory (LVEF)) je potvrdená.
V štúdii LA16-0102 sa porovnávala účinnosť Ferriproxu s účinnosťou deferoxamínu na zniţovaní preťaţenia srdca ţelezom a na zlepšení jeho funkcie (meranej pomocou LVEF) u pacientov s talasémiou vyţadujúcich transfúzie. Šesťdesiatjeden pacientov s preťaţením srdca ţelezom, ktorí predtým podstúpili liečbu deferoxamínom, bolo randomizovaných do dvoch liečebných skupín, z ktorých jedna pokračovala v liečbe deferoxamínom (priemerná dávka 43 mg/kg/deň; N = 31) a druhá prešla na Ferriprox (priemerná dávka 92 mg/kg/deň; N = 29). Počas 12 mesiacov trvania štúdie sa Ferriprox ukázal lepším v zniţovaní ukladania ţeleza v srdci ako deferoxamín. U pacientov liečeným Ferriproxom došlo k zlepšeniu srdcových hodnôt T2* o viac ako 3 milisekundy v porovnaní so zmenou pribliţne o 1 milisekundu u pacientov liečených deferoxamínom. Rovnako LVEF sa zo základnej úrovne zvýšila o 3,07 ± 3,58 absolútnych jednotiek (%) v skupine s Ferriproxom a o
0,32 ± 3,38 absolútnych jednotiek (%) v skupine s deferoxamínom (rozdiel medzi skupinami;
p = 0,003).
Štúdia LA12-9907 porovnávala preţívanie, incidenciu a progresiu kardiovaskulárneho ochorenia u
129 pacientov s talasemia major liečených Ferriproxom (N= 54) alebo deferoxamínom (N = 75) minimálne 4 roky. Kardiálne koncové body boli hodnotené echokardiogramom, elektrokardiogramom, klasifikácia NYHA a úmrtím na kardiovaskulárne ochorenie. Pri prvom hodnotení nebol medzi pacientmi so srdcovou dysfunkciou ţiadny významný percentuálny rozdiel (13 % pre Ferriprox oproti
16 % pre deferoxamín). U ţiadneho pacienta z pacientov so srdcovou dysfunkciou pri prvom hodnotení, ktorí boli liečení deferiprónom, nedošlo k zhoršeniu kardiovaskulárneho stavu, v porovnaní
so štyrmi (33 %) pacientmi liečenými deferoxamínom, u ktorých k tomuto zhoršeniu došlo (p =
0,245). Novo diagnostikovaná srdcová dysfunkcia sa vyskytla u 13 (20,6 %) pacientov liečených deferoxamínom a u 2 (4,3 %) pacientov liečených Ferriproxom, ktorí nemali ţiadne kardiovaskulárne ochorenie pri prvom hodnotení (p = 0,013). Celkový počet pacientov liečených Ferriproxom, ktorí vykazovali zhoršenie srdcovej dysfunkcie, bol niţší ako počet pacientov liečených deferoxamínom od prvého po posledné hodnotenie (4 % oproti 20 %, p = 0,007).
Údaje z publikovanej literatúry sa zhodujú s výsledkami štúdií Apotex, ktoré potvrdzujú menší výskyt kardiovaskulárnych ochorení a/alebo zvýšené preţívanie u pacientov liečených Ferriproxom ako u pacientov liečených deferoxamínom.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia
Deferiprón sa rýchlo vstrebáva v horných častiach gastrointestinálneho traktu. Maximálna sérová koncentrácia bola po 45 aţ 60 minútach po jednotlivej dávke u pacienta nalačno. Tento čas môţe byť predĺţený na 2 hodiny u pacienta po jedle.
Po dávke 25 mg/kg boli zaznamenané niţšie minimálne sérové koncentrácie u pacientov po jedle (85 ?mol/l) ako u pacientov nalačno (126 ?mol/l), hoci nedošlo k poklesu mnoţstva absorbovaného deferiprónu ak bol uţitý po jedle.
Biotransformácia
Deferiprón sa metabolizuje hlavne na konjugát glukuronidu. Tento metabolit nemá schopnosť viazať ţelezo vzhľadom na inaktiváciu 3-hydroxy skupiny deferiprónu. Maximálne sérové koncentrácie
glukuronidu sa vyskytujú 2 aţ 3 hodiny po uţití deferiprónu.
Eliminácia
U ľudí sa deferiprón vylučuje hlavne obličkami, pričom sa uvádza, ţe 75% aţ 90% poţitej dávky sa objaví v moči v prvých 24 hodinách vo forme voľného deferiprónu, glukuronidového metabolitu a
komplexu deferiprón-ţelezo. Bolo zaznamenané menlivé mnoţstvo eliminácie stolicou. Eliminačný
polčas u väčšiny pacientov je 2-3 hodiny.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické štúdie boli vykonané na zvieratách rôznych druhov vrátane myší, potkanov, králikov,
psov a opíc.
Najčastejším nálezom u ţelezom nepreťaţených zvierat pri dávke 100 mg/kg/deň a vyššej boli hematologické účinky ako hypocelularita kostnej drene a pokles WBC, RBC resp. počtu krvných doštičiek v periférnej krvi.
U ţelezom nepreťaţených zvierat pri dávke 100 mg/kg/deň a vyššej boli zaznamenané atrofia týmusu,
lymfatického tkaniva, semenníkov a hypertrofia nadobličiek.
Doteraz s deferipronom neboli realizované ţiadne štúdie karcinogenity na zvieratách. Genotoxický potenciál deferipronu bol vyšetrovaný sadou in vitro a in vivo testov. Deferipron nepreukázal priame mutagénne vlastnosti, avšak mal klastogénne charakteristiky v in vitro skúškach a in vivo u zvierat.
Deferipron bol teratogenický a embryotoxický v reprodukčných štúdiach u ţelezom nepreťaţených tehotných potkanov a zajacov pri dávke prinajmenšom tak nízkej ako 25 mg/kg/deň. Nebol zaznamenaný ţiadny vplyv na plodnosť alebo včasný embryonálny vývoj u ţelezom nepreťaţených samcov a samíc potkana, ktorým bol podávaný deferipron orálne v dávkach pod 75mg/kg dvakrát denne počas doby 28 dní (samci) alebo 2 týţdne (samice) pred párením a aţ po dobu ukončenia (samce) alebo počas skorého tehotenstva (samice). V prípade samíc sa v dôsledku vplyvu na estrálny cyklus oddialil čas potvrdeného párenia pri všetkých testovaných dávkach.
Neboli robené prenatálne a postnatálne klinické štúdie na zvieratách.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro tablety Mikrokryštalická celulóza Magneziumstearát Koloidný oxid kremičitý
Obal Hypromelóza Makrogol
Oxid titaničitý
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas pouţiteľnosti
5 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30?C.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
HDPE fľašiach s ochranným detským uzáverom. Kaţdé balenie obsahuje jednu fľašu obsahujúcu
100 tabliet.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Ţiadne zvláštne poţiadavky.
7. DRŢITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Apotex Europe B.V. Darwinweg 20
2333 CR Leiden
Holandsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/99/108/001
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŢENIE REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 25/08/1999
Dátum posledného predĺţenia registrácie: 25/08/2009
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry http://www.ema.europa.eu
1. NÁZOV LIEKU
Ferriprox 100 mg/ml perorálny roztok
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŢENIE
Jeden ml perorálneho roztoku obsahuje 100 mg deferiprónu (25 g deferipronu v 250 ml a 50 g deferipronu v 500 ml).
Pomocné látky:
Jeden ml perorálneho roztoku obsahuje 0,4 mg farbiva Sunset Yellow (E110).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Perorálny roztok.
Číra kvapalina červeno-oranţovej farby.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Ferriprox je indikovaný na liečbu preťaţenia ţelezom u pacientov s talasémia maior ak je liečba deferamínom kontraindikovaná alebo nedostatočná.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečba deferiprónom má byť začatá a udrţiavaná pod dozorom lekára, ktorý má skúsenosti s liečbou
pacientov s talasémiou.
Dávkovanie
Deferiprón sa obvykle podáva perorálne v dávke 25 mg/kg telesnej hmotnosti trikrát denne, v celkovej dennej dávke 75 mg/kg telesnej hmotnosti. Dávkovanie podľa kilogramov telesnej hmotnosti má byť zaokrúhlené na násobok objemu 2,5 ml. Tabuľka niţšie uvádza odporúčané dávkovanie podľa telesnej hmotnosti v násobkoch 10 kg.
Tabuľka dávkovania
Pre dosiahnutie pribliţnej dávky 75 mg/kg/deň pouţite podľa hmotnosti pacienta objem odporúčaný
v nasledujúcej tabuľke. Uvedené sú príklady telesnej hmotnosti v násobkoch 10 kg.
Telesná hmotnosť
(kg)Celková denná dávka
(mg)Dávka
(mg, tri krát/deň)ml perorálneho roztoku
(tri krát/deň)2015005005,03022507507,5403000100010,0503750125012,5604500150015,0705250175017,5806000200020,0906750225022,5
Celková denná dávka nad 100 mg/kg telesnej hmotnosti sa neodporúča kvôli moţnému zvýšenému
riziku nepriaznivého účinku lieku (pozri časti 4.4, 4.8 a 4.9).
Účinok lieku Ferriprox na zníţenie nadbytku ţeleza v tele je priamo ovplyvnený dávkou a stupňom preťaţenia ţelezom. Po začatí liečby Ferriproxom sa odporúča kontrolovať sérové koncentrácie feritínu alebo iné indikátory hromadenia ţeleza v organizme kaţdé dva aţ tri mesiace na dosiahnutie dlhodobej účinnosti chelačnej liečby v kontrole ukladania ţeleza. Dávka sa musí prispôsobiť
individuálnej odozve pacienta a cieľom liečby (udrţiavanie alebo zníţenie zaťaţenia tela ţelezom). Ak hladina feritínu klesne pod 500 ?g/l, je potrebné uvaţovať o prerušení liečby deferiprónom.Deti a dospievajúci
O pouţívaní deferiprónu u detí vo veku 6 aţ 10 rokov existujú obmedzené údaje a ţiadne údaje neexistujú o pouţívaní deferiprónu u detí vo veku menej ako 6 rokov.
Spôsob podania
Na perorálne pouţitie.
4.3 Kontraindikácie
- Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
- Anamnéza recidivujúcich epizód neutropénie.
- Anamnéza agranulocytózy.
- Tehotenstvo (pozri časť 4.6).
- Kojenie (pozri časť 4.6).
- Vzhľadom na neznámy mechanizmus, akým deferiprón vyvoláva neutropéniu, pacienti nesmú
uţívať lieky, u ktorých je známy vzťah k neutropénii, alebo ktoré môţu spôsobovať agranulocytózu (pozri časť 4.5).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri uţívaní
Neutropénia/Agranulocytóza
Deferiprón môţe spôsobiť neutropéniu, vrátane agranulocytózy. Počet neutrofilov u pacienta sa odporúča monitorovať kaţdý týţdeň.
V klinických štúdiách bolo týţdenné monitorovanie dostatočne účinné na zachytenie prípadov neutropénie alebo agranulocytózy. Neutropénia a agranulocytóza sa upravila po prerušení liečby. Ak sa u pacienta vyvinie počas liečby Deferiprónom infekcia, liečba musí byť prerušená a počet neutrofilov monitorovaný častejšie. Pacient má byť oboznámený, ţe má okamţite hlásiť svojmu lekárovi kaţdý príznak infekcie ako napr. horúčka, bolesti hrdla a chrípke podobné príznaky.
Odporúčaná starostlivosť prípadov neutropénie je popísaná niţšie. Pred začatím liečby deferiprónom
sa odporúča, aby bol tento protokol o postupe k dispozícii.
Liečba deferipronom sa nemá začať, ak je pacient neutropenický. Riziko agranulocytózy a neutropénie
je vyššie, ak je základný absolútny počet neutrofilov (ANC) niţší ako 1,5x109/l.
V prípade neutropénie:
Poučte pacienta, aby ihneď prerušil liečbu deferiprónom a všetkými ďalšími liekmi, ktoré môţu spôsobovať neutropéniu. Pacientovi sa má odporučiť, aby obmedzil kontakt s ostatnými osobami a
tým zníţil riziko infekcie. Ihneď po diagnostikovaní takéhoto prípadu a potom denne je potrebné
vyšetriť kompletný krvný obraz (CBC), počet bielych krviniek (WBC), korigovaný na prítomnosť retikulocytov, počet neutrofilov a počet krvných doštičiek. Odporúča sa po úprave neutropénie kontrolovať týţdenne CBC, WBC, neutrofily a krvné doštičky ešte tri po sebe nasledujúce týţdne, aby sme boli istí, ţe pacient sa vyliečil úplne. Ak sa súčasne s neutropéniou objaví nejaký príznak infekcie, je potrebné urobiť príslušné kultivácie a diagnostické vyšetrenia a nasadiť patričný terapeutický
postup.
V prípade ťažkej neutropénie alebo agranulocytózy:
Postupujte podľa vyššie uvedených usmernení a začnite adekvátnu liečbu ako granulocyty stimulujúci faktor, ktorú začíname v deň, keď bola porucha potvrdená. Pokračujeme denne aţ kým sa stav neupraví. Zabezpečte ochrannú izoláciu a ak je potrebné, pacienta hospitalizujte.
O opakovanej liečbe sú dostupné len obmedzené informácie. Z tohto dôvodu v prípade neutropénie opakovanie liečby nie je odporúčané. V prípade agranulocytózy opakovanie liečby je kontraindikované.
Karcinogenita/mutagenita
S ohľadom na výsledky genotoxicity sa karcinogénny potenciál deferiprónu nedá vylúčiť (pozri časť
5.3).
Sérová koncentrácia Zn2+
Odporúča sa monitorovanie koncentrácie plazmatického Zn2+ a doplnenie v prípade nedostatku.
HIV pozitívni alebo iní pacienti s oslabením imunitného systému
Nie sú dostupné údaje o uţívaní deferiprónu u HIV pozitívnych pacientov a pacientov s oslabením
imunitného systému. Vzhľadom na to, ţe deferiprón sa spája s neutropéniou a agranulocytózou, liečba imunokompromitovaných pacientov nemá byť začatá, pokiaľ potenciálny úţitok neprevýši potenciálne riziko.
Zhoršenie funkcií obličiek alebo pečene a fibróza pečene
O pouţívaní deferiprónu u pacientov s poškodením obličiek alebo pečene nie sú k dispozícii ţiadne údaje. Keďţe deferiprón je vylučovaný hlavne obličkami, môţe byť zvýšené riziko komplikácií u pacientov s porušenými funkciami obličiek. Podobne musí byť venovaná zvýšená pozornosť
u pacientov s pečeňovou dysfunkciou, pretoţe deferiprón je metabolizovaný v pečeni. U tejto skupiny pacientov počas liečby deferiprónom majú byť kontrolované funkcie obličiek a pečene. Ak pretrváva
zvýšená hladina sérovej alanín aminotransferázy (ALT), je potrebné zváţiť prerušenie liečby
deferiprónom.
U pacientov s talasémiou existuje spojitosť medzi fibrózou pečene a preťaţením ţelezom resp. hepatitídou C. Zvláštnu pozornosť je potrebné venovať zabezpečeniu optimálnej chelácie u pacientov s hepatitídou C. U týchto pacientov je odporúčané starostlivé monitorovanie histológie pečene.
Zmena farby moču
Pacientov je potrebné upozorniť, ţe moč môţe byť sfarbený do červenohneda v dôsledku vylučovania komplexu ţelezo-deferiprón.
Chronické predávkovanie a neurologické poruchy
Neurologické poruchy boli pozorované u detí, ktorým boli počas viacerých rokov podávané mnoţstvá
2,5 aţ 3-krát vyššie ako je odporúčaná dávka. Predpisujúce osoby musia mať na pamäti, ţe dávky nad
100 mg/kg/deň sa neodporúčajú (pozri časti 4.8 a 4.9).
Pomocné látky
Ferriprox perorálny roztok obsahuje farbivo Sunset Yellow (E110), ktoré môţe spôsobiť alergické
reakcie.
4.5 Liekové a iné interakcie
Vzhľadom na neznámy mechanizmus, akým deferiprón vyvoláva neutropéniu, pacienti nesmú uţívať lieky, u ktorých je známy vzťah k neutropénii, alebo ktoré môţu spôsobovať agranulocytózu (pozri časť 4.3).
Interakcie medzi deferiprónom a ostatnými liekmi neboli zaznamenané. Vzhľadom k tomu, ţe deferiprón sa viaţe na kovové katióny, existuje tu potenciál pre interakcie medzi deferiprónom a
liekmi závislými na trojmocných katiónoch ako napr. hliníkové antacidá. Preto nie je odporúčané sprievodné uţívanie antacíd na báze hliníka a deferiprónu.
Bezpečnosť súčasného uţívania deferiprónu a vitamínu C nebola formálne preskúmaná. Na základe zaznamenaných neţiaducich interakcií, ktoré môţu nastať medzi deferoxaminom a vitamínom C, súčasné podávanie deferiprónu a vitamínu C vyţaduje opatrnosť.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o pouţití deferiprónu u gravidných ţien. Štúdie na zvieratách preukázali toxický vplyv na reprodukciu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko u ľudí nie je známe.
Ţeny, ktoré môţu otehotnieť, treba informovať, aby sa predišlo tehotenstvu v dôsledku klastogénnych a teratogénnych vlastností lieku. Tieto ţeny majú byť informované, aby pouţívali antikoncepčné opatrenia a musia byť informované, aby okamţite prestali brať deferipron, ak otehotnejú alebo plánujú otehotnieť (pozri časť 4.3).
Dojčenie
Nie je známe, či sa deferipron vylučuje do materského mlieka. Neboli vykonané ţiadne prenatálne a postnatálne reprodukčné štúdie na zvieratách. Deferipron nesmú uţívať dojčiace matky. Ak je liečba
nevyhnutná, s kojením treba prestať (pozri časť 4.3).
Fertilita
Nebol zaznamenaný ţiadny vplyv na plodnosť alebo včasný embryonálny vývoj u zvierat (pozri časť
5.3).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Netýka sa.
4.8 Neţiaduce účinky
Najčastejšími neţiaducimi účinkami zaznamenanými v klinických štúdiách s deferiprónom sú nevoľnosť, vracanie, bolesť brucha a chromatúria, ktoré sa vyskytli u viac ako 10% pacientov. Najzávaţnejším neţiaducim účinkom zaznamenaným v klinických štúdiách s deferiprónom je agranulocytóza, definovaná ako absolútny počet neutrofilov < 0,5x109/l, s incidenciou u pribliţne 1% pacientov. Výskyt menej závaţnej formy neutropénie bol pozorovaný u pribliţne 5% pacientov.
Výskyt neţiaducich reakcií: Veľmi časté (?1/10), Časté (?1/100 aţ <1/10).
TRIEDA ORGÁNOVÝCH
SYSTÉMOV
VEĽMI ČASTÉ (?1/10)
ČASTÉ (?1/100 AŢ <1/10)Poruchy krvi a lymfatického systémuNeutropénia
AgranulocytózaPoruchy metabolizmu a výţivyZvýšená chuť do jedlaPoruchy nervového systémuBolesť hlavyPoruchy gastrointestinálneho traktuNevoľnosť
Bolesť brucha
VracanieHnačkaPoruchy kostrovej a svalovej sústavy a
spojivového tkanivaArtralgiaPoruchy obličiek a močových ciestChromatúriaCelkové poruchy a reakcie v mieste
podaniaÚnavaLaboratórne a funkčné vyšetreniaZvýšenie pečeňových
enzýmov
Najzávaţnejším neţiaducim účinkom zaznamenaným v klinických štúdiách s deferiprónom je agranulocytóza (neutrofily <0,5x109/l), s incidenciou 1,1% (0,6 prípadov na 100 patiento-rokov liečby) (pozri časť 4.4). Pozorovaný výskyt menej závaţnej formy neutropénie (neutrofily <1,5x109/l) je 4,9% (2,5 prípadov na 100 patiento-rokov). Tento výskyt by sa mal posudzovať v kontexte so zvýšenou incidenciou neutropénie u pacientov s talasémiou, hlavne u pacientov trpiacich hypersplenizmom.
U pacientov liečených deferiprónom boli zaznamenané epizódy hnačiek, najčastejšie mierne a prechodné. Gastrointestinálne účinky boli častejšie na začiatku liečby a u väčšiny pacientov vymizli v priebehu niekoľkých týţdňov bez prerušenia liečby. U niektorých pacientov je účinné redukovať dávku deferiprónom a potom ju postupne zvyšovať na pôvodnú dávku. U pacientov liečených deferiprónom boli taktieţ zaznamenané artropatie – od miernych bolestí jedného alebo viacerých kĺbov aţ po ťaţkú artritídu s výpotkom a signifikantným zníţením hybnosti. Mierne artropatie sú obvykle prechodné.
U niektorých pacientov uţívajúcich deferiprón boli zaznamenané zvýšené hladiny sérových pečeňových enzýmov. U väčšiny z týchto pacientov bolo zvýšenie asymptomatické a prechodné a vrátilo sa na pôvodné hodnoty bez prerušenia alebo zníţenia dávky deferiprónu (pozri časť 4.4).
U niektorých pacientov sa vyskytla progresia fibrózy spojená so zvýšením záťaţe ţelezom alebo hepatitídou C.
Nízka plazmatické hladina zinku bola asociovaná s deferiprónom len u menšiny pacientov. Hladiny sa normalizovali perorálnym uţívaním zinku.
Neurologické poruchy (ako sú cerebelárne symptómy, dvojité videnie, laterálny nystagmus, spomalenie psychomotoriky, pohyby ruky a axiálna hypotónia) boli pozorované u detí, ktorým bola počas viacerých rokov na dobrovoľnom základe predpisovaná dávka 2,5-násobne vyššia ako je maximálna odporúčaná dávka 100 mg/kg/deň. Po vysadení deferiprónu neurologické poruchy postupne ustúpili (pozri časti 4.4 a 4.9).
4.9 Predávkovanie
Neboli hlásené ţiadne prípady akútneho predávkovania. Boli však pozorované neurologické poruchy (ako sú cerebelárne symptómy, dvojité videnie, laterálny nystagmus, spomalenie psychomotoriky, pohyby ruky a axiálna hypotónia) u detí, ktorým bola počas viacerých rokov na dobrovoľnom základe predpisovaná dávka 2,5-násobne vyššia ako je maximálna odporúčaná dávka 100 mg/kg/deň. Po vysadení deferiprónu neurologické poruchy postupne ustúpili.
V prípade predávkovania je nevyhnutný dôsledný klinický dohľad nad pacientom.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Chelátotvorné látky so ţelezom, ATC kód: V03AC02
Spôsob účinku
Liečivom je deferiprón (3-hydroxy-1,2-dimethylpyridin-4-ón), dvojzubý ligand, ktorý sa viaţe na ţelezo v molárnom pomere 3:1.
Farmakodynamický účinok
Klinické štúdie preukázali, ţe Ferriprox je účinný v podpore vylučovania ţeleza a dávka 25 mg/kg tri krát denne môţe zabrániť progresii ukladania ţeleza, ktoré sa hodnotí podľa hladiny feritínu v sére u
pacientov s talasémiou vyţadujúcich transfúzie. Napriek tomu chelátová liečba nemusí ochrániť pred poškodením orgánov vyvolaným ţelezom.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
V štúdiách LA16-0102, LA-01 a LA08-9701 sa porovnávala účinnosť Ferriproxu s účinnosťou deferoxamínu na kontrolu sérových koncentrácií feritínu u pacientov s talasémiou vyţadujúcich
transfúzie. Ferriprox a deferoxamín boli rovnocenné v stabilizácii alebo zniţovaní ukladania ţeleza v
tele napriek kontinuálnemu transfúznemu podávaniu ţeleza týmto pacientom (bez proporčného rozdielu u pacientov s negatívnym trendom sérového feritínu medzi dvomi liečebnými skupinami
regresnou analýzou; p > 0,05).
Na kvantifikáciu hromadenia ţeleza v myokarde bola tieţ pouţitá metóda zobrazovania magnetickou rezonanciou (MRI) T2*. Preťaţenie ţelezom spôsobuje stratu signálu MRI T2* v závislosti od koncentrácie, teda zvýšené ţelezo v myokarde zniţuje myokardiálne hodnoty MRI T2*. Myokardiálne hodnoty MRI T2* niţšie ako 20 milisekúnd predstavujú preťaţenie srdca ţelezom. Zvýšenie týchto hodnôt MRI T2* počas liečby indikuje skutočnosť, ţe sa ţelezo zo srdca odstraňuje. Pozitívna korelácia medzi hodnotami MRI T2* a funkciou srdca (meranou pomocou ejekčnej frakcie ľavej srdcovej komory (LVEF)) je potvrdená.
V štúdii LA16-0102 sa porovnávala účinnosť Ferriproxu s účinnosťou deferoxamínu na zniţovaní preťaţenia srdca ţelezom a na zlepšení jeho funkcie (meranej pomocou LVEF) u pacientov s talasémiou vyţadujúcich transfúzie. Šesťdesiatjeden pacientov s preťaţením srdca ţelezom, ktorí predtým podstúpili liečbu deferoxamínom, bolo randomizovaných do dvoch liečebných skupín, z ktorých jedna pokračovala v liečbe deferoxamínom (priemerná dávka 43 mg/kg/deň; N = 31) a druhá prešla na Ferriprox (priemerná dávka 92 mg/kg/deň; N = 29). Počas 12 mesiacov trvania štúdie sa Ferriprox ukázal lepším v zniţovaní ukladania ţeleza v srdci ako deferoxamín. U pacientov liečeným Ferriproxom došlo k zlepšeniu srdcových hodnôt T2* o viac ako 3 milisekundy v porovnaní so zmenou pribliţne o 1 milisekundu u pacientov liečených deferoxamínom. Rovnako LVEF sa zo základnej úrovne zvýšila o 3,07 ± 3,58 absolútnych jednotiek (%) v skupine s Ferriproxom a o
0,32 ± 3,38 absolútnych jednotiek (%) v skupine s deferoxamínom (rozdiel medzi skupinami;
p = 0,003).
Štúdia LA12-9907 porovnávala preţívanie, incidenciu a progresiu kardiovaskulárneho ochorenia u
129 pacientov s talasemia major liečených Ferriproxom (N= 54) alebo deferoxamínom (N = 75)
minimálne 4 roky. Kardiálne koncové body boli hodnotené echokardiogramom, elektrokardiogramom, klasifikácia NYHA a úmrtím na kardiovaskulárne ochorenie. Pri prvom hodnotení nebol medzi
pacientmi so srdcovou dysfunkciou ţiadny významný percentuálny rozdiel (13 % pre Ferriprox oproti
16 % pre deferoxamín). U ţiadneho pacienta z pacientov so srdcovou dysfunkciou pri prvom hodnotení, ktorí boli liečení deferiprónom, nedošlo k zhoršeniu kardiovaskulárneho stavu, v porovnaní so štyrmi (33 %) pacientmi liečenými deferoxamínom, u ktorých k tomuto zhoršeniu došlo (p =
0,245). Novo diagnostikovaná srdcová dysfunkcia sa vyskytla u 13 (20,6 %) pacientov liečených deferoxamínom a u 2 (4,3 %) pacientov liečených Ferriproxom, ktorí nemali ţiadne kardiovaskulárne
ochorenie pri prvom hodnotení (p = 0,013). Celkový počet pacientov liečených Ferriproxom, ktorí vykazovali zhoršenie srdcovej dysfunkcie, bol niţší ako počet pacientov liečených deferoxamínom od prvého po posledné hodnotenie (4 % oproti 20 %, p = 0,007).
Údaje z publikovanej literatúry sa zhodujú s výsledkami štúdií Apotex, ktoré potvrdzujú menší výskyt kardiovaskulárnych ochorení a/alebo zvýšené preţívanie u pacientov liečených Ferriproxom ako u pacientov liečených deferoxamínom.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia
Deferiprón sa rýchlo vstrebáva v horných častiach gastrointestinálneho traktu. Maximálna sérová koncentrácia bola po 45 aţ 60 minútach po jednotlivej dávke u pacienta nalačno. Tento čas môţe byť
predĺţený na 2 hodiny u pacienta po jedle.
Po dávke 25 mg/kg boli zaznamenané niţšie minimálne sérové koncentrácie u pacientov po jedle (85 ?mol/l) ako u pacientov nalačno (126 ?mol/l), hoci nedošlo k poklesu mnoţstva absorbovaného deferiprónu ak bol uţitý po jedle.
Biotransformácia
Deferiprón sa metabolizuje hlavne na konjugát glukuronidu. Tento metabolit nemá schopnosť viazať ţelezo vzhľadom na inaktiváciu 3-hydroxy skupiny deferiprónu. Maximálne sérové koncentrácie
glukuronidu sa vyskytujú 2 aţ 3 hodiny po uţití deferiprónu.
Eliminácia
U ľudí sa deferiprón vylučuje hlavne obličkami, pričom sa uvádza, ţe 75% aţ 90% poţitej dávky sa objaví v moči v prvých 24 hodinách vo forme voľného deferiprónu, glukuronidového metabolitu a
komplexu deferiprón-ţelezo. Bolo zaznamenané menlivé mnoţstvo eliminácie stolicou. Eliminačný
polčas u väčšiny pacientov je 2-3 hodiny.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické štúdie boli vykonané na zvieratách rôznych druhov vrátane myší, potkanov, králikov,
psov a opíc.
Najčastejším nálezom u ţelezom nepreťaţených zvierat pri dávke 100 mg/kg/deň a vyššej boli hematologické účinky ako hypocelularita kostnej drene a pokles WBC, RBC resp. počtu krvných doštičiek v periférnej krvi.
U ţelezom nepreťaţených zvierat pri dávke 100 mg/kg/deň a vyššej boli zaznamenané atrofia týmusu,
lymfatického tkaniva, semenníkov a hypertrofia nadobličiek.
Doteraz s deferiprónom neboli realizované ţiadne štúdie karcinogenity na zvieratách. Genotoxický potenciál deferiprónu bol vyšetrovaný sadou in vitro a in vivo testov. Deferiprón nepreukázal priame mutagénne vlastnosti, avšak mal klastogénne charakteristiky v in vitro skúškach a in vivo u zvierat.
Deferiprón bol teratogenický a embryotoxický v reprodukčných štúdiach u ţelezom nepreťaţených tehotných potkanov a zajacov pri dávke prinajmenšom tak nízkej ako 25 mg/kg/deň. Nebol zaznamenaný ţiadny vplyv na plodnosť alebo včasný embryonálny vývoj u ţelezom nepreťaţených samcov a samíc potkana, ktorým bol podávaný deferipron orálne v dávkach pod 75mg/kg dvakrát denne počas doby 28 dní (samci) alebo 2 týţdne (samice) pred párením a aţ po dobu ukončenia (samce) alebo počas skorého tehotenstva (samice). V prípade samíc sa v dôsledku vplyvu na estrálny cyklus oddialil čas potvrdeného párenia pri všetkých testovaných dávkach.
Neboli robené prenatálne a postnatálne klinické štúdie na zvieratách.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
čistená voda hydroxyetylcelulóza glycerol
kyselina chlorovodíková, koncentrovaná
umelá višňová príchuť
mätový olej
Sunset Yellow (E110)
sukralóza (E955)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas pouţiteľnosti
2 roky.
Po prvom otvorení spotrebujte do 35 dní.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30?C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Fľaša jantárovej farby z polyetyléntereftalátu (PET) s bezpečnostným detským uzáverom
(polypropylén) a odmerným uzáverom s dávkovacou stupnicou (polypropylén).
Kaţdé balenie obsahuje jednu fľašu obsahujúcu 250 ml alebo 500 ml perorálneho roztoku.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Ţiadne zvláštne poţiadavky.
7. DRŢITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Apotex Europe B.V. Darwinweg 20
2333 CR Leiden
Holandsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/99/108/002
EU/1/99/108/003
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŢENIE REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 25/08/1999
Dátum posledného predĺţenia registrácie: 25/08/2009
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry http://www.ema.europa.eu
1. NÁZOV LIEKU
Ferriprox 1000 mg, filmom obalené tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŢENIE
Kaţdá tableta obsahuje 1000 mg deferipronu. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Filmom obalené tablety.
Biele resp. belavé filmom obalené tablety tvaru kapsuly, ktoré majú na jednej strane vytlačený nápis“APO” a “1000” rozdelený na polovicu, druhá strana je hladká. Tablety majú deliacu ryhu. Tableta sa môţe rozdeliť na rovnaké polovice.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Ferriprox je indikovaný na liečbu preťaţenia ţelezom u pacientov s talasemia major ak je liečba deferamínom kontraindikovaná alebo nedostatočná.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečba deferiprónom má byť začatá a udrţiavaná pod dozorom lekára, ktorý má skúsenosti s liečbou
pacientov s talasémiou.
Dávkovanie
Deferiprón sa obvykle podáva perorálne v dávke 25 mg/kg telesnej hmotnosti trikrát denne, v celkovej dennej dávke 75 mg/kg telesnej hmotnosti. Dávka na kilogram telesnej hmotnosti sa vypočítava na
najbliţšiu polovicu tabletky. Tabuľka niţšie uvádza odporúčané dávkovanie podľa telesnej hmotnosti
v násobkoch 10 kg.
Tabuľka dávkovania
Na dosiahnutie dávky 75 mg/kg/deň pouţite počet tabliet odporúčaný v nasledujúcej tabuľke podľa
hmotnosti pacienta. Uvedené sú príklady telesnej hmotnosti v násobkoch 10 kg.
Telesná hmotnosť
(kg)Celková denná dávka
(mg)Počet 1000mg tabliet*RánoNa poludnieVečer2015000,50,50,53022501,00,51,04030001,01,01,05037501,51,01,56045001,51,51,57052502,01,52,08060002,02,02,09067502,52,02,5*počet tabliet zaokrúhlený na najbliţšiu polovicu tablety
Celková denná dávka nad 100 mg/kg telesnej hmotnosti sa neodporúča kvôli moţnému zvýšenému riziku nepriaznivého účinku lieku (pozri časti 4.4, 4.8 a 4.9).
Účinok lieku Ferriprox na zníţenie nadbytku ţeleza v tele je priamo ovplyvnený dávkou a stupňom preťaţenia ţelezom. Po začatí liečby Ferriproxom sa odporúča kontrolovať sérové koncentrácie feritínu alebo iné indikátory hromadenia ţeleza v organizme kaţdé dva aţ tri mesiace na dosiahnutie dlhodobej účinnosti chelačnej liečby v kontrole ukladania ţeleza. Dávka sa musí prispôsobiť
individuálnej odozve pacienta a cieľom liečby (udrţiavanie alebo zníţenie zaťaţenia tela ţelezom). Ak hladina feritínu klesne pod 500 ?g/l, je potrebné uvaţovať o prerušení liečby deferiprónom.'
Deti a dospievajúci
O pouţívaní deferiprónu u detí vo veku 6 aţ 10 rokov existujú obmedzené údaje a ţiadne údaje neexistujú o pouţívaní deferiprónu u detí vo veku menej ako 6 rokov.
Spôsob podania
Na perorálne pouţitie.
4.3 Kontraindikácie
- Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
- Anamnéza recidivujúcich epizód neutropénie.
- Anamnéza agranulocytózy.
- Tehotenstvo (pozri časť 4.6).
- Dojčenie (pozri časť 4.6).
- Vzhľadom na neznámy mechanizmus, akým deferiprón vyvoláva neutropéniu, pacienti nesmú uţívať lieky, u ktorých je známy vzťah k neutropénii, alebo ktoré môţu spôsobovať
agranulocytózu (pozri časť 4.5).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri uţívaní
Neutropénia/Agranulocytóza
Deferiprón môţe spôsobiť neutropéniu, vrátane agranulocytózy. Počet neutrofilov u pacienta sa
odporúča monitorovať kaţdý týţdeň.
V klinických štúdiách bolo týţdenné monitorovanie dostatočne účinné na zachytenie prípadov neutropénie alebo agranulocytózy. Neutropénia a agranulocytóza sa upravila po prerušení liečby. Ak sa u pacienta vyvinie počas liečby Deferiprónom infekcia, liečba musí byť prerušená a počet neutrofilov monitorovaný častejšie. Pacient má byť oboznámený, ţe má okamţite hlásiť svojmu lekárovi kaţdý príznak infekcie ako napr. horúčka, bolesti hrdla a chrípke podobné príznaky.
Odporúčaná starostlivosť prípadov neutropénie je popísaná niţšie. Pred začatím liečby deferiprónom
sa odporúča, aby bol tento protokol o postupe k dispozícii.
Liečba deferipronom sa nemá začať, ak je pacient neutropenický. Riziko agranulocytózy a neutropénie
je vyššie, ak je základný absolútny počet neutrofilov (ANC) menší neţ 1,5x109/l.
V prípade neutropénie:
Poučte pacienta, aby ihneď prerušil liečbu deferiprónom a všetkými ďalšími liekmi, ktoré môţu spôsobovať neutropéniu. Pacientovi sa má odporučiť, aby obmedzil kontakt s ostatnými osobami a tým zníţil riziko infekcie. Ihneď po diagnostikovaní takéhoto prípadu a potom denne je potrebné vyšetriť kompletný krvný obraz (CBC), počet bielych krviniek (WBC), korigovaný na prítomnosť retikulocytov, počet neutrofilov a počet krvných doštičiek. Odporúča sa po úprave neutropénie
kontrolovať týţdenne CBC, WBC, neutrofily a krvné doštičky ešte tri po sebe nasledujúce týţdne, aby sme boli istí, ţe pacient sa vyliečil úplne. Ak sa súčasne s neutropéniou objaví nejaký príznak infekcie, je potrebné urobiť príslušné kultivácie a diagnostické vyšetrenia a nasadiť patričný terapeutický
postup.
V prípade ťažkej neutropénie alebo agranulocytózy:
Postupujte podľa vyššie uvedených usmernení a začnite adekvátnu liečbu ako granulocyty stimulujúci faktor, ktorú začíname v deň, keď bola porucha potvrdená. Pokračujeme denne aţ kým sa stav neupraví. Zabezpečte ochrannú izoláciu a ak je potrebné, pacienta hospitalizujte.
O opakovanej liečbe sú dostupné len obmedzené informácie. Z tohto dôvodu v prípade neutropénie opakovanie liečby nie je odporúčané. V prípade agranulocytózy opakovanie liečby je kontraindikované.
Karcinogenita/mutagenita
S ohľadom na výsledky genotoxicity sa karcinogénny potenciál deferiprónu nedá vylúčiť (pozri časť
5.3).
Sérová koncentrácia Zn2+
Odporúča sa monitorovanie koncentrácie plazmatického Zn2+ a doplnenie v prípade nedostatku.
HIV pozitívni alebo iní pacienti s oslabením imunitného systému
Nie sú dostupné údaje o uţívaní deferiprónu u HIV pozitívnych pacientov a pacientov s oslabením
imunitného systému. Vzhľadom na to, ţe deferiprón sa spája s neutropéniou a agranulocytózou, liečba imunokompromitovaných pacientov nemá byť začatá, pokiaľ potenciálny úţitok neprevýši potenciálne riziko.
Zhoršenie funkcií obličiek alebo pečene a fibróza pečene
O pouţívaní deferiprónu u pacientov s poškodením obličiek alebo pečene nie sú k dispozícii ţiadne údaje. Keďţe deferiprón je vylučovaný hlavne obličkami, môţe byť zvýšené riziko komplikácií u pacientov s porušenými funkciami obličiek. Podobne musí byť venovaná zvýšená pozornosť
u pacientov s pečeňovou dysfunkciou, pretoţe deferiprón je metabolizovaný v pečeni. U tejto skupiny pacientov počas liečby deferiprónom majú byť kontrolované funkcie obličiek a pečene. Ak pretrváva
zvýšená hladina sérovej alanín aminotransferázy (ALT), je potrebné zváţiť prerušenie liečby
deferiprónom.
U pacientov s talasémiou existuje spojitosť medzi fibrózou pečene a preťaţením ţelezom resp. hepatitídou C. Zvláštnu pozornosť je potrebné venovať zabezpečeniu optimálnej chelácie u pacientov s hepatitídou C. U týchto pacientov je odporúčané starostlivé monitorovanie histológie pečene.
Zmena farby moču
Pacientov je potrebné upozorniť, ţe moč môţe byť sfarbený do červenohneda v dôsledku vylučovania komplexu ţelezo-deferiprón.
Chronické predávkovanie a neurologické poruchy
Neurologické poruchy boli pozorované u detí, ktorým boli počas viacerých rokov podávané mnoţstvá
2,5 aţ 3-krát vyššie ako je odporúčaná dávka. Predpisujúce osoby musia mať na pamäti, ţe dávky nad
100 mg/kg/deň sa neodporúčajú (pozri časti 4.8 a 4.9).
4.5 Liekové a iné interakcie
Vzhľadom na neznámy mechanizmus, akým deferiprón vyvoláva neutropéniu, pacienti nesmú uţívať lieky, u ktorých je známy vzťah k neutropénii, alebo ktoré môţu spôsobovať agranulocytózu (pozri časť 4.3).
Interakcie medzi deferiprónom a ostatnými liekmi neboli zaznamenané. Vzhľadom k tomu, ţe deferiprón sa viaţe na kovové katióny, existuje tu potenciál pre interakcie medzi deferiprónom a liekmi závislými na trojmocných katiónoch ako napr. hliníkové antacidá. Preto nie je odporúčané sprievodné uţívanie antacíd na báze hliníka a deferiprónu.
Bezpečnosť súčasného uţívania deferiprónu a vitamínu C nebola formálne preskúmaná. Na základe zaznamenaných neţiaducich interakcií, ktoré môţu nastať medzi deferoxaminom a vitamínom C, súčasné podávanie deferiprónu a vitamínu C vyţaduje opatrnosť.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o pouţití deferiprónu u gravidných ţien. Štúdie na zvieratách
preukázali toxický vplyv na reprodukciu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko u ľudí nie je známe.
Ţeny, ktoré môţu otehotnieť, treba informovať, aby sa predišlo tehotenstvu v dôsledku klastogénnych a teratogénnych vlastností lieku. Tieto ţeny majú byť informované, aby pouţívali antikoncepčné opatrenia a musia byť informované, aby okamţite prestali brať deferipron, ak otehotnejú alebo plánujú otehotnieť (pozri časť 4.3).
Dojčenie
Nie je známe, či sa deferipron vylučuje do materského mlieka. Neboli vykonané ţiadne prenatálne a postnatálne reprodukčné štúdie na zvieratách. Deferipron nesmú uţívať dojčiace matky. Ak je liečba
nevyhnutná, s kojením treba prestať (pozri časť 4.3).
Fertilita
Nebol zaznamenaný ţiadny vplyv na plodnosť alebo včasný embryonálny vývoj u zvierat (pozri časť
5.3).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Netýka sa.
4.8 Neţiaduce účinky
Najčastejšími neţiaducimi účinkami zaznamenanými v klinických štúdiách s deferiprónom sú nevoľnosť, vracanie, bolesť brucha a chromatúria, ktoré sa vyskytli u viac ako 10% pacientov. Najzávaţnejším neţiaducim účinkom zaznamenaným v klinických štúdiách s deferiprónom je agranulocytóza, definovaná ako absolútny počet neutrofilov < 0,5x109/l, s incidenciou u pribliţne 1% pacientov. Výskyt menej závaţnej formy neutropénie bol pozorovaný u pribliţne 5% pacientov.
Výskyt neţiaducich reakcií: Veľmi časté (?1/10), Časté (?1/100 aţ <1/10).
TRIEDA ORGÁNOVÝCH
SYSTÉMOV
VEĽMI ČASTÉ (?1/10)
ČASTÉ (?1/100 AŢ <1/10)Poruchy krvi a lymfatického systémuNeutropénia
AgranulocytózaPoruchy metabolizmu a výţivyZvýšená chuť do jedlaPoruchy nervového systémuBolesť hlavyPoruchy gastrointestinálneho traktuNevoľnosť
Bolesť brucha
VracanieHnačkaPoruchy kostrovej a svalovej sústavy a
spojivového tkanivaArtralgiaPoruchy obličiek a močových sústavyChromatúriaCelkové poruchy a reakcie v mieste
podaniaÚnavaLaboratórne a funkčné vyšetreniaZvýšenie pečeňových
enzýmov
Najzávaţnejším neţiaducim účinkom zaznamenaným v klinických štúdiách s deferiprónom je
agranulocytóza (neutrofily <0,5x109/l), s incidenciou 1,1% (0,6 prípadov na 100 patiento-rokov
liečby) (pozri časť 4.4). Pozorovaný výskyt menej závaţnej formy neutropénie (neutrofily <1,5x109/l) je 4,9% (2,5 prípadov na 100 patiento-rokov). Tento výskyt by sa mal posudzovať v kontexte so zvýšenou incidenciou neutropénie u pacientov s talasémiou, hlavne u pacientov trpiacich hypersplenizmom.
U pacientov liečených deferiprónom boli zaznamenané epizódy hnačiek, najčastejšie mierne a prechodné. Gastrointestinálne účinky boli častejšie na začiatku liečby a u väčšiny pacientov vymizli v priebehu niekoľkých týţdňov bez prerušenia liečby. U niektorých pacientov je účinné redukovať dávku deferiprónom a potom ju postupne zvyšovať na pôvodnú dávku. U pacientov liečených deferiprónom boli taktieţ zaznamenané artropatie – od miernych bolestí jedného alebo viacerých kĺbov aţ po ťaţkú artritídu s výpotkom a signifikantným zníţením hybnosti. Mierne artropatie sú obvykle prechodné.
U niektorých pacientov uţívajúcich deferiprón boli zaznamenané zvýšené hladiny sérových pečeňových enzýmov. U väčšiny z týchto pacientov bolo zvýšenie asymptomatické a prechodné a vrátilo sa na pôvodné hodnoty bez prerušenia alebo zníţenia dávky deferiprónu (pozri časť 4.4).
U niektorých pacientov sa vyskytla progresia fibrózy spojená so zvýšením záťaţe ţelezom alebo
hepatitídou C.
Nízka plazmatické hladina zinku bola asociovaná s deferiprónom len u menšiny pacientov. Hladiny sa normalizovali perorálnym uţívaním zinku.
Neurologické poruchy (ako sú cerebelárne symptómy, dvojité videnie, laterálny nystagmus, spomalenie psychomotoriky, pohyby ruky a axiálna hypotónia) boli pozorované u detí, ktorým bola počas viacerých rokov na dobrovoľnom základe predpisovaná dávka 2,5-násobne vyššia ako je maximálna odporúčaná dávka 100 mg/kg/deň. Po vysadení deferiprónu neurologické poruchy postupne ustúpili (pozri časti 4.4 a 4.9).
4.9 Predávkovanie
Neboli hlásené ţiadne prípady akútneho predávkovania. Boli však pozorované neurologické poruchy (ako sú cerebelárne symptómy, dvojité videnie, laterálny nystagmus, spomalenie psychomotoriky, pohyby ruky a axiálna hypotónia) u detí, ktorým bola počas viacerých rokov na dobrovoľnom základe predpisovaná dávka 2,5-násobne vyššia ako je maximálna odporúčaná dávka 100 mg/kg/deň. Po vysadení deferiprónu neurologické poruchy postupne ustúpili.
V prípade predávkovania je nevyhnutný dôsledný klinický dohľad nad pacientom.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Chelátotvorné látky so ţelezom, ATC kód: V03AC02
Spôsob účinku
Liečivom je deferiprón (3-hydroxy-1,2-dimethylpyridin-4-ón), dvojzubý ligand, ktorý sa viaţe na ţelezo v molárnom pomere 3:1.
Farmakodynamický účinok
Klinické štúdie preukázali, ţe Ferriprox je účinný v podpore vylučovania ţeleza a dávka 25 mg/kg tri
krát denne môţe zabrániť progresii ukladania ţeleza, ktoré sa hodnotí podľa hladiny feritínu v sére u pacientov s talasémiou vyţadujúcich transfúzie. Napriek tomu chelátová liečba nemusí ochrániť pred poškodením orgánov vyvolaným ţelezom.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
V štúdiách LA16-0102, LA-01 a LA08-9701 sa porovnávala účinnosť Ferriproxu s účinnosťou deferoxamínu na kontrolu sérových koncentrácií feritínu u pacientov s talasémiou vyţadujúcich transfúzie. Ferriprox a deferoxamín boli rovnocenné v stabilizácii alebo zniţovaní ukladania ţeleza v tele napriek kontinuálnemu transfúznemu podávaniu ţeleza týmto pacientom (bez proporčného rozdielu u pacientov s negatívnym trendom sérového feritínu medzi dvomi liečebnými skupinami regresnou analýzou; p > 0,05).
Na kvantifikáciu hromadenia ţeleza v myokarde bola tieţ pouţitá metóda zobrazovania magnetickou rezonanciou (MRI) T2*. Preťaţenie ţelezom spôsobuje stratu signálu MRI T2* v závislosti od koncentrácie, teda zvýšené ţelezo v myokarde zniţuje myokardiálne hodnoty MRI T2*. Myokardiálne hodnoty MRI T2* niţšie ako 20 milisekúnd predstavujú preťaţenie srdca ţelezom. Zvýšenie týchto hodnôt MRI T2* počas liečby indikuje skutočnosť, ţe sa ţelezo zo srdca odstraňuje. Pozitívna korelácia medzi hodnotami MRI T2* a funkciou srdca (meranou pomocou ejekčnej frakcie ľavej srdcovej komory (LVEF)) je potvrdená.
V štúdii LA16-0102 sa porovnávala účinnosť Ferriproxu s účinnosťou deferoxamínu na zniţovaní preťaţenia srdca ţelezom a na zlepšení jeho funkcie (meranej pomocou LVEF) u pacientov s talasémiou vyţadujúcich transfúzie. Šesťdesiatjeden pacientov s preťaţením srdca ţelezom, ktorí predtým podstúpili liečbu deferoxamínom, bolo randomizovaných do dvoch liečebných skupín, z ktorých jedna pokračovala v liečbe deferoxamínom (priemerná dávka 43 mg/kg/deň; N = 31) a druhá prešla na Ferriprox (priemerná dávka 92 mg/kg/deň; N = 29). Počas 12 mesiacov trvania štúdie sa Ferriprox ukázal lepším v zniţovaní ukladania ţeleza v srdci ako deferoxamín. U pacientov liečeným Ferriproxom došlo k zlepšeniu srdcových hodnôt T2* o viac ako 3 milisekundy v porovnaní so zmenou pribliţne o 1 milisekundu u pacientov liečených deferoxamínom. Rovnako LVEF sa zo základnej úrovne zvýšila o 3,07 ± 3,58 absolútnych jednotiek (%) v skupine s Ferriproxom a o
0,32 ± 3,38 absolútnych jednotiek (%) v skupine s deferoxamínom (rozdiel medzi skupinami;
p = 0,003).
Štúdia LA12-9907 porovnávala preţívanie, incidenciu a progresiu kardiovaskulárneho ochorenia u
129 pacientov s talasemia major liečených Ferriproxom (N= 54) alebo deferoxamínom (N = 75) minimálne 4 roky. Kardiálne koncové body boli hodnotené echokardiogramom, elektrokardiogramom, klasifikáciou NYHA a úmrtím na kardiovaskulárne ochorenie. Pri prvom hodnotení nebol medzi pacientmi so srdcovou dysfunkciou ţiadny významný percentuálny rozdiel (13 % pre Ferriprox oproti
16 % pre deferoxamín). U ţiadneho pacienta z pacientov so srdcovou dysfunkciou pri prvom hodnotení, ktorí boli liečení deferiprónom, nedošlo k zhoršeniu kardiovaskulárneho stavu, v porovnaní
so štyrmi (33 %) pacientmi liečenými deferoxamínom, u ktorých k tomuto zhoršeniu došlo (p =
0,245). Novo diagnostikovaná srdcová dysfunkcia sa vyskytla u 13 (20,6 %) pacientov liečených deferoxamínom a u 2 (4,3 %) pacientov liečených Ferriproxom, ktorí nemali ţiadne kardiovaskulárne ochorenie pri prvom hodnotení (p = 0,013). Celkový počet pacientov liečených Ferriproxom, ktorí vykazovali zhoršenie srdcovej dysfunkcie, bol niţší ako počet pacientov liečených deferoxamínom od prvého po posledné hodnotenie (4 % oproti 20 %, p = 0,007).
Údaje z publikovanej literatúry sa zhodujú s výsledkami štúdií Apotex, ktoré potvrdzujú menší výskyt kardiovaskulárnych ochorení a/alebo zvýšené preţívanie u pacientov liečených Ferriproxom ako u pacientov liečených deferoxamínom.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia
Deferiprón sa rýchlo vstrebáva v horných častiach gastrointestinálneho traktu. Maximálna sérová koncentrácia bola po 45 aţ 60 minútach po jednotlivej dávke u pacienta nalačno. Tento čas môţe byť predĺţený na 2 hodiny u pacienta po jedle.
Po dávke 25 mg/kg boli zaznamenané niţšie minimálne sérové koncentrácie u pacientov po jedle (85 ?mol/l) ako u pacientov nalačno (126 ?mol/l), hoci nedošlo k poklesu mnoţstva absorbovaného deferiprónu ak bol uţitý po jedle.
Biotransformácia
Deferiprón sa metabolizuje hlavne na konjugát glukuronidu. Tento metabolit nemá schopnosť viazať ţelezo vzhľadom na inaktiváciu 3-hydroxy skupiny deferiprónu. Maximálne sérové koncentrácie
glukuronidu sa vyskytujú 2 aţ 3 hodiny po uţití deferiprónu.
Eliminácia
U ľudí sa deferiprón vylučuje hlavne obličkami, pričom sa uvádza, ţe 75% aţ 90% poţitej dávky sa objaví v moči v prvých 24 hodinách vo forme voľného deferiprónu, glukuronidového metabolitu a
komplexu deferiprón-ţelezo. Bolo zaznamenané menlivé mnoţstvo eliminácie stolicou. Eliminačný
polčas u väčšiny pacientov je 2-3 hodiny.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické štúdie boli vykonané na zvieratách rôznych druhov vrátane myší, potkanov, králikov,
psov a opíc.
Najčastejším nálezom u ţelezom nepreťaţených zvierat pri dávke 100 mg/kg/deň a vyššej boli hematologické účinky ako hypocelularita kostnej drene a pokles WBC, RBC resp. počtu krvných doštičiek v periférnej krvi.
U ţelezom nepreťaţených zvierat pri dávke 100 mg/kg/deň a vyššej boli zaznamenané atrofia týmusu, lymfatického tkaniva, semenníkov a hypertrofia nadobličiek.
Doteraz s deferipronom neboli realizované ţiadne štúdie karcinogenity na zvieratách. Genotoxický potenciál deferipronu bol vyšetrovaný sadou in vitro a in vivo testov. Deferipron nepreukázal priame mutagénne vlastnosti, avšak mal klastogénne charakteristiky v in vitro skúškach a in vivo u zvierat.
Deferipron bol teratogenický a embryotoxický v reprodukčných štúdiach u ţelezom nepreťaţených tehotných potkanov a zajacov pri dávke prinajmenšom tak nízkej ako 25 mg/kg/deň. Nebol zaznamenaný ţiadny vplyv na plodnosť alebo včasný embryonálny vývoj u ţelezom nepreťaţených samcov a samíc potkana, ktorým bol podávaný deferipron orálne v dávkach pod 75mg/kg dvakrát denne počas doby 28 dní (samci) alebo 2 týţdne (samice) pred párením a aţ po dobu ukončenia (samce) alebo počas skorého tehotenstva (samice). V prípade samíc sa v dôsledku vplyvu na estrálny cyklus oddialil čas potvrdeného párenia pri všetkých testovaných dávkach.
Neboli robené prenatálne a postnatálne klinické štúdie na zvieratách.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro tablety
Metylcelulóza USP A15LV Krospovidón
Magneziumstearát
Obal
Hypromelóza 2910 USP/EP Hydroxypropylcelulóza
Makrogol
Oxid titaničitý
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas pouţiteľnosti
2 roky.
Pre balenie vo fľaštičke: Po prvom otvorení spotrebujte do 50 dní.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30?C.
Pre balenie vo fľaštičke: Udrţiavajte fľaštičku pevne uzavretú na ochranu pred vlhkosťou. Pre balenie v blistri: Uchovajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Fľaštička z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylénovým uzáverom odolným proti
otvoreniu deťmi a s pohlcovačom vlhkosti. Veľkosť balenia: 50 tabliet
Fľaštička z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylénovým uzáverom a pohlcovačom
vlhkosti.
Veľkosť balenia: 100 tabliet
Alumíniové perforované blistre s jednotkovou dávkou
Veľkosť balenia: 50 tabliet
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Ţiadne zvláštne poţiadavky.
7. DRŢITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Apotex Europe B.V. Darwinweg 20
2333 CR Leiden
Holandsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/99/108/004
EU/1/99/108/005
EU/1/99/108/006
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŢENIE REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 25/08/1999
Dátum posledného predĺţenia registrácie: 25/08/2009
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry http://www.ema.europa.eu