FEMOSTON CONTI tbl flm 1x28 (blis.PVC/Al)

upmi a upravené podľa individuálnych klinických potrieb pacientky.

Stavy vyžadujúce dohľad
Ak sú prítomné, prípadne sa predtým vyskytli niektoré z nasledujúcich stavov, alebo sa zhoršili v priebehu tehotenstva alebo po predchádzajúcej HSL, pacientka musí byť starostlivo sledovaná. Musí sa zobrať do úvahy, že tieto stavy sa môžu vrátiť alebo zhoršiť počas liečby Femostonom conti, najmä:

- leiomyóm (fibroidy maternice) alebo endometrióza;
- riziká v osobnej alebo rodinnej anamnéze pre tromboembolické ochorenia (pozri nižšie);
- rizikové faktory pre estrogén-dependentné tumory, napr. prvý stupeň dedičnosti pre karcinóm prsníka;
- hypertenzia;
- ochorenia pečene (napr. adenóm pečene);
- diabetes mellitus s vaskulárnymi komplikáciami alebo bez nich;
- cholelitiáza;
- migréna alebo silné bolesti hlavy;
- systémový lupus erythematosus;
- endometriálna hyperplázia v anamnéze (pozri nižšie);
- epilepsia;
- astma;
- otoskleróza.

Dôvody pre okamžité ukončenie liečby:
Liečba musí byť prerušená v prípade objavenia sa kontraindikácií a nasledujúcich stavov:
- žltačka alebo zhoršenie pečeňových funkcií;
- významné zvýšenie tlaku krvi;
- nový výskyt bolestí hlavy migrenózneho typu;
- gravidita.

Endometriálna hyperplázia a karcinóm
· U žien s intaktnou maternicou je riziko hyperplázie endometria a karcinómu endometria zvýšené, ak sa estrogén podáva samostatne dlhší časť. Hlásené zvýšenie rizika karcinómu endometria u žien užívajúcich iba estrogén sa pohybuje v rozmedzí medzi dvojnásobkom až dvanásťnásobkom rizika u žien, ktoré estrogén neužívajú, riziko závisí od dĺžky užívania a dávky estrogénu (pozri časť. 4.8). Po vysadení liečby ostáva riziko zvýšené najmenej ďalších 10 rokov.

· Pridanie progestogénu cyklicky najmenej 12 dní v mesiaci/28 cyklus alebo kontinuálna kombinovaná liečba estrogénom + progestagénom u žien, ktoré sa nepodrobili hysteroktómii, môže chrániť pred zvýšeným rizikom súvisiacim s hormonálnou substitučnou terapiou (HSL) obsahujúcou estrogén samotný.

· Intermenštruačné krvácanie a špinenie sa môže príležitostne vyskytnúť počas prvých mesiacov liečby. Ak sa intermenštruačné krvácanie alebo špinenie vyskytne po určitej dobe liečby, alebo pretrváva po prerušení liečby, musí byť vyšetrená príčina krvácania. Do vyšetrenia môže byť zahrnutá biopsia endometria za účelom vylúčenia malignity endometria.

Rakovina prsníka

Súhrnné dôkazy poukazujú na zvýšené riziko karcinómu prsníka u žien užívajúcich kombinovanú HSL estrogén + progestogén a prípadne aj HSL obsahujúcu estrogén samotný. Toto riziko závisí od dĺžky užívania HSL.

Kombinovaná liečba estrogén + progestogén

• Randomizovaná placebom kontrolovaná klinická štúdia „Iniciatívy pre zdravie žien - Women’s Health Initiative study“ (WHI) a epidemiologické skúšania sa zhodujú v zistení zvýšeného rizika karcinómu prsníka u žien užívajúcich kombinovanú HSL estrogén + progestogén, ktoré sa prejavuje približne po 3 rokoch (pozri časť 4.8).

Liečba estrogénom samotným

• WHI štúdia nezistila žiadne zvýšenie rizika karcinómu prsníka u žien po hysterektómii, ktoré ako HSL užívali iba estrogén. Z observačných skúšaní bolo najčastejšie hlásené malé zvýšenie rizika karcinómu prsníka, ktoré je podstatne nižšie, ako sa zistilo u žien užívajúcich kombináciu estrogén + progestogén (pozri časť 4.8).

Zvýšené riziko sa prejaví v priebehu niekoľkých rokov užívania, ale s odstupom niekoľkých rokov (nanajvýš 5 rokov) od vysadenia liečby je riziko podobné riziku pred liečbou.

HSL, najmä liečba kombináciou estrogén-progestogén, zvyšuje hustotu mamografických obrazov, čo môže nepriaznivo ovplyvniť rádiologické odkrytie karcinómu prsníka.

Ovariálny karcinóm
Ovariálny karcinóm je oveľa zriedkavejší ako karcinóm prsníka. Dlhodobé (najmenej 5 až 10- ročné) užívanie HSL s obsahom estrogénu samotného súviselo s miernym zvýšením rizika ovariálneho karcinómu (pozri časť 4.8). Niektoré štúdie, vrátanie štúdie WHI naznačujú, že dlhodobé užívanie kombinovanej HSL môže predstavovať podobné alebo mierne menšie riziko (pozri časť 4.8).

Venózny tromboembolizmus

• HSL súvisí s 1,3 až 3-násobne vyšším rizikom rozvinutia venózneho tromboembolizmu (VTE), t. j. trombózy hlbokých žíl alebo pľúcnej embólie. Výskyt takýchto príhod je pravdepodobnejší v prvom roku užívania HSL ako neskôr (pozri časť 4.8).
  
  
• Riziko VTE je zvýšené u žien s diagnostikovanými trombofilnými stavmi a HSL môže toto riziko ešte zvyšovať. Preto je HSL u takýchto žien kontraindikovaná (pozri časť 4.3).
  
  
• Všeobecne uznávané rizikové faktory VTE zahŕňajú: užívanie estrogénov, vyšší vek, väčší chirurgický zákrok, dlhodobú imobilizáciu, obezitu (BMI > 30 kg/m²), obdobie gravidity a po pôrode, systémový lupus erythematosus (SLE) a nádorové ochorenie. Názor na možnú úlohu varikóznych žíl pri VTE je nejednotný.
  
  

• Ako u všetkých pacientov po operácii, je potrebné zvážiť opatrenia na zabránenie VTE po chirurgickom zákroku. Ak má po plánovanom chirurgickom zákroku nasledovať dlhšia imobilizácia, odporúča sa HSL dočasne vysadiť 4 až 6 týždňov pred zákrokom. Liečba sa nemá opätovne nasadiť skôr, ako je pacientka úplne mobilná.
  
• U žien, ktoré nemajú VTE v anamnéze, ale majú príbuzného prvej línie, ktorý trpel trombózou v mladom veku, možno urobiť skríning po starostlivom zvážení jeho obmedzení (pri skríningu sa odhalí iba časť trombofilných porúch).
  
  
• Ak sa zistí trombofilná porucha, ktorá súvisí s výskytom trombózy u priamych príbuzných alebo ak je porucha „závažná“ (napr. deficiencia antitrombínu, proteínu S a proteínu C alebo ich kombinácia), HSL je kontraindikovaná.
  
• U žien, ktoré už dlhodobo užívajú antikoagulačnú liečbu, sa vyžaduje starostlivé zváženie prínosu a rizika použitia HSL.
  

· Ak sa po začatí liečby objaví VTE, liečba musí byť ukončená. Pacientky musia ihneď upovedomiť svojho lekára, ak si všimnú možné trombembolické symptómy (napr. bolestivé opuchnutie končatiny, náhla bolesť v hrudníku, dyspnoe).

Ochorenia koronárnych tepien (CAD)
Z randomizovaných kontrolovaných skúšaní u žien, ktoré dostávali kombinovanú HSL estrogén + progestogén alebo HSL iba s obsahom estrogénu, nevyplynul žiadny dôkaz o ochrannom účinku HSL v prevencii infarktu myokardu u žien s alebo bez CAD.

Kombinovaná liečba estrogén + progestogén
Relatívne riziko CAD počas užívania kombinovanej HSL estrogén + progestogén je mierne zvýšené. Nakoľko základné absolútne riziko CAD úzko súvisí s vekom, počet ďalších prípadov CAD vyvolaných liečbou estrogén-progestogén je u zdravých žien tesne pred menopauzou veľmi malý, ale s pribúdajúcim vekom bude narastať.

Liečba obsahujúca estrogén samotný
V údajoch z randomizovaných, kontrolovaných skúšaní sa u žien po hysterektómii, ktoré užívali liečbu s obsahom estrogénu samotného, žiadne zvýšené riziko CAD nezistilo.

Ischemická mozgová príhoda
Kombinovaná liečba estrogén + progestogén a liečba samotným estrogénom súvisela s 1,5-násobným zvýšením rizika ischemickej mozgovej príhody. Relatívne riziko sa s vekom alebo odstupom času od menopauzy nemení. Nakoľko však základné riziko mozgovej príhody úzko súvisí s vekom, celkové riziko mozgovej príhody sa bude u žien užívajúcich HSL s pribúdajúcim vekom zvyšovať (pozri časť 4.8).

Iné stavy

• Estrogény môžu spôsobiť zadržanie tekutín, a preto pacientkam so srdcovou alebo obličkovou dysfunkciou musí byť venovaná zvýšená starostlivosť.

• Ženy s preexistujúcou hypertriglyceridémiou majú byť pozorne sledované pri substitučnej estrogénovej alebo HSL liečbe, keďže boli hlásené zriedkavé prípady významného zvýšenia hladiny triglyceridov v plazme, ktoré viedli k pankreatitíde.

• Estrogény zvyšujú globulín viažuci hormón štítnej žľazy (TBG), čím zvyšujú hladinu cirkulujúceho hormónu štítnej žľazy, meranú pomocou jódu viažuceho proteín (protein-bound iodine, PBI), hladinami T4 (stĺpcovo, alebo radioimunoanalýzou) alebo hladinami T3 (rádioimunoanalýzou). Absorpcia T3 živicou je znížená, čo odráža zvýšenú hladinu TBG. Koncentrácie voľného T4 a T3 sú nezmenené. Ostatné väzobné proteíny môžu byť v sére zvýšené, napr. globulín viažuci kortikoidy (corticoid binding globulin, CBG), globulín viažuci pohlavné hormóny (sex-hormone-binding globulin, SHBG), čo vedie k zvýšenej hladine týchto cirkulujúcich hormónov. Koncentrácie voľných alebo biologicky aktívnych hormónov sú nezmenené. Ostatné plazmatické bielkoviny môžu byť zvýšené (angiotensinogén/renín substrát, alfa-1-antitrypsín, ceruloplazmín).
• HSL nezlepšuje kognitívne funkcie. Sú určité dôkazy zvýšeného rizika možnej demencie u žien, ktoré začínajú užívať kontinuálnu kombinovanú alebo len estrogénovú HSL po 65. roku života.
• Pacientky so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, laponského deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie, nesmú užívať tento liek.
• Táto liečba kombináciou estrogénu a progestogénu nie je antikoncepciou.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neboli vykonané žiadne štúdie, hodnotiace interakcie.

Účinnosť estrogénov a progestogénov môže byť zhoršená:
· Súbežné užívanie látok, ktoré indukujú enzýmy metabolizujúce lieky, zvlášť P450 enzýmy 2B6, 3A4, 3A5, 3A7, ako sú antikonvulzíva (napr. fenobarbital, karbamazepín, fenytoín) a antiinfektíva (napr. rifampicín, rifabutín, nevirapín, efavirenz) môže viesť k zvýšenému metabolizmu estrogénov a progestogénov.
· Ritonavir a nelfinavir, hoci sú známe ako silné inhibítory CYP450 3A4, A5, A7, majú v kombinácii so steroidnými hormónmi naopak indukčné vlastnosti.
· Rastlinné lieky obsahujúce ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) môžu indukovať metabolizmus estrogénov a progestagénov cestou CYP450 3A4.
· Klinicky, zvýšený metabolizmus estrogénov a progestagénov môže viesť k zníženiu ich účinku a spôsobovať zmeny maternicového krvácania.

Estrogény môžu interferovať s metabolizmom ďalších liekov:
Estrogény môžu inhibovať CYP450 lieky metabolizujúce enzýmy pomocou kompetitívnej inhibície. Toto je potrebné zobrať do úvahy predovšetkým pri liekoch s úzkym terapeutickým indexom, ako sú:
- takrolimus a cyklosporín A (CYP450 3A4, 3A3);
- fentanyl (CYP450 3A4);
- teofylín (CYP450 1A2).

Klinicky to môže viesť k zvýšeniu plazmatických hladín príslušných liekov až na toxické koncentrácie. Môže byť preto potrebné starostlivé, dlhodobé monitorovanie hladín liekov a zníženie dávok takrolimu, fentanylu, cyklosporínu A a teofylínu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Femoston conti nie je indikovaný počas gravidity. Ak sa gravidita zistí počas liečby Femostonom conti, liečba musí byť okamžite prerušená.

Výsledky mnohých epidemiologických štúdií, ktoré sledovali neúmyselné vystavenie plodu kombináciám estrogénu a gestagénu nepreukázali teratogénny alebo embryotoxický účinok.
Neexistujú dostatočné údaje o používaní estradiolu/dydrogesterónu u tehotných žien.

Laktácia
Femoston conti sa nepodáva v období laktácie.

4.7 Ovplyvnenie schopností viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Femoston conti nemá žiadny, alebo má len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi účinkami u pacientov užívajúcich estradiol/dydrogesterón počas klinických skúšaní sú bolesť hlavy, bolesť brucha, bolesť či citlivosť prsníkov a bolesť chrbta.
Počas klinických skúšaní (n=4929) boli zaznamenané nasledujúce nežiaduce účinky s nižšie uvedenými frekvenciami výskytu:

Triedy orgánových systémov MedDRA	Veľmi časté ≥1/10	Časté ≥1/100 až <1/10	Menej časté ≥1/1000 až <1/100	Zriedkavé ≥1/10 000 až <1/1000
Infekcie a nákazy		vaginálna kandidóza
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov			zväčšenie veľkosti leiomyómov
Poruchy imunitného systému			hypersenzitivita
Psychické poruchy		depresia, nervozita	vplyv na libido
Poruchy nervového systému	bolesť hlavy	migréna, závrat
Poruchy srdca a srdcovej činnosti				infarkt myokardu
Poruchy ciev			žilový tromboembolizmus*
Poruchy gastrointestinálneho traktu	bolesť brucha	nauzea, vracanie, plynatosť
Poruchy pečene a žlčových ciest			abnormálna funkcia pečene, niekedy spojená so žltačkou, slabosťou alebo nevoľnosťou a bolesťami brucha, choroby žlčníka
Poruchy kože a podkožného tkaniva		alergické kožné reakcie (napr. vyrážka, urtikária, svrbenie)		angioedém, cievna purpura
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	bolesti chrbta
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	bolesť a napätie prsníkov	poruchy menštruácie (vrátane postmenopauzálne-ho špinenia, metrorágie, menorágie, oligo-/amenorey, nepravidelnej menštruácie a dysmenorey), panvová bolesť, cervikálny výtok	zväčšenie prsníkov, predmenštruačný syndróm
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania		astenické stavy (asténia, únava, nevoľnosť), periférny edém
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		zvýšenie hmotnosti	zníženie hmotnosti

* pozri nižšie pre ďalšie informácie

Riziko rakoviny prsníka

• U žien užívajúcich kombinovanú liečbu estrogén/progestogén počas viac ako 5 rokov bolo hlásené až 2-násobne vyššie riziko vzniku karcinómu prsníka.
• Akékoľvek zvýšené riziko u užívateliek estrogénovej liečby je výrazne nižšie ako u užívateliek kombinovanej estrogénovo-progestogénovej kombinácie.
• Výška rizika závisí od dĺžky užívania (pozri časť 4.4).
• Dostupné sú výsledky rozsiahleho randomizovaného placebom kontrolovaného klinického skúšania (WHI štúdia) a rozsiahlej epidemiologickej štúdie (MWS).

Million Women Study– odhadovaný nárast rizika karcinómu prsníka po 5-ročnej HSL

Vekové rozpätie (roky)	Nárast prípadov/1000 žien, ktoré nikdy neužívali HSL dlhšie ako 5 rokov1	Pomer rizika & 95% CI#	Nárast prípadov/1000 žien, ktoré užívali HSL dlhšie ako 5 rokov (95% CI)
HSL iba s obsahom estrogénu
50-65	9-12	1,2	1-2 (0-3)
Kombinovaná HSL estrogén + progestogén
50-65	9-12	1,7	6 (5-7)
# Pomer celkového rizika. Pomer rizika nie je konštantný, ale bude sa zvyšovaťs predlžujúcim sa trvaním liečby. 1 Prevzaté zo základnej miery incidencie v rozvinutých krajinách. Poznámka: Prirodzená (referenčná) incidencia karcinómu prsníka je v krajinách EÚ rôzna, počty nárastu prípadov karcinómu prsníka sa budú tiež úmerne meniť.

US WHI štúdie - odhadovaný nárast rizika karcinómu prsníka po 5-ročnej HSL
Vekové rozpätie (roky)	Incidencia/1000 žien v skupine, ktorá dostávala placebo dlhšie ako 5 rokov	Pomer rizika & 95% CI	Nárast prípadov/1000 žien, ktoré užívali HSL dlhšie ako 5 rokov 95% CI
CEE estrogén samotný
50-79	21	0,8 (0,7 – 1,0)	-4 (-6 – 0)2
CEE + MPA estrogén & progestogén‡
50-79	17	1,2 (1,0 – 1,5)	+4 (0 – 9)
‡ keď bola analýza obmedzená na ženy, ktoré pred vstupom do skúšania HSL neužívali, v prvých 5 rokoch nebolo zjavné žiadne zvýšené riziko: po 5 rokoch bolo riziko vyššie ako u žien, ktoré HSL neužívali. 2 WHI štúdia u žien bez maternice, ktorá nepreukázala zvýšené riziko vzniku karcinómu prsníka.

 
Riziko rakoviny endometria
Postmenopauzálne ženy s maternicou
Karcinóm endometria sa vyskytuje približne u 5/ 1000 žien, ktoré majú maternicu a neužívajú HSL.

U žien, ktoré majú maternicu, sa užívanie HSL obsahujúcej estrogén samotný neodporúča kvôli zvýšeniu rizika karcinómu endometria (pozri časť 4. 4).
V závislosti od trvania liečby estrogénom samotným a od dávky estrogénu sa zvýšenie rizika karcinómu endometria v epidemiologických skúšaniach pohybovalo v rozmedzí 5 až 55 ďalších diagnostikovaných prípadov/ 1000 žien vo veku 50 až 65 rokov.

Pridanie progestogénu k liečbe obsahujúcej estrogén samotný najmenej 12 dní v jednom menštruačnom cykle môže chrániť pred týmto zvýšeným rizikom. V skúšaní „Million Women Study“, 5-ročné užívanie kombinovanej (sekvenčnej alebo kontinuálnej) HSL riziko karcinómu endometria nezvyšovalo (RR 1,0 (0,8-1,2)).

Ovariálny karcinóm
Dlhodobé užívanie HSL s obsahom estrogénu samotného alebo ako kombinovanej liečby estrogén + progestogén súviselo s mierne zvýšeným rizikom ovariálneho karcinómu. V Million Women Study mala HSL trvajúca 5 rokov za následok 1 ďalší prípad/2500 žien užívajúcich HSL.

Riziko žilového tromboembolizmu
HSL súvisí s 1,3 až 3-násobným rizikom rozvinutia žilového tromboembolizmu (VTE), t. j. trombózy hlbokých žíl alebo pľúcnej embólie. Výskyt takýchto príhod je pravdepodobnejší v prvom roku užívania HSL ako neskôr (pozri časť 4.4).
Výsledky štúdií WHI uvádzajú:

WHI štúdie – nárast rizika trombózy hlbokých žíl (VTE) po viac ako 5-ročnej HSL

Vekové rozpätie (roky)	Incidencia/1000 žien v skupine, ktorá dostávala placebo dlhšie ako 5 rokov	Pomer rizika & 95% CI	Nárast prípadov/1000 žien, ktoré užívali HSL
perorálny estrogén samotný3
50-59	7	1,2 (0,6-2,4)	1 (-3 – 10)
perorálna kombinácia estrogén + progestogén
50-59	4	2,3 (1,2 – 4,3)	5 (1 - 13)

³ Štúdia u žien po hysterektómii.

Riziko ischemickej choroby srdca
Riziko ischemickej choroby srdca je mierne zvýšené u žien, ktoré užívajú kombinovanú HSL estrogén+ progestogén vo veku vyššom ako 60 rokov (pozri časť 4.4).

Riziko ischemickej mozgovej príhody
Liečba s obsahom estrogénu samotného a kombinovaná liečba estrogén + progestogén súvisí s 1,5-násobným zvýšením relatívneho rizika ischemickej mozgovej príhody. Riziko hemoragickej mozgovej príhody nie je počas užívania HSL zvýšené.

Toto relatívne riziko je nezávislé od veku pacienta ani od dĺžky užívania liečby, nakoľko však základné riziko úzko súvisí s vekom, celkové riziko mozgovej príhody u žien užívajúcich HSL sa bude s pribúdajúcim vekom zvyšovať (pozri časť 4.4).

WHI štúdie – odhadovaný nárast rizika ischemickej mozgovej príhody⁴ po 5-ročnej HSL

Vekové rozpätie (roky)	Incidencia/1000 žien v skupine, ktorá dostávala placebo dlhšie ako 5 rokov	Pomer rizika & 95% CI	Nárast prípadov/1000 žien, ktoré užívali HSL dlhšie ako 5 rokov
50-59	8	1,3 (1,1 – 1,6)	3 (1-5)

⁴ Nediferencovala sa ischemická a hemoragická mozgová príhoda

Iné nežiaduce reakcie hlásené v spojitosti s estrogénovou/progestogénovou liečbou (vrátane kombinácie estradiol/dydrogesterón):

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov
Estrogén-dependentná neoplázia, benígna aj malígna, napr. rakovina endometria, rakovina vaječníkov. Zväčšenie progestogén závislých neoplázií, napr. meningiómu.

Poruchy krvi a lymfatického systému
Hemolytická anémia

Poruchy imunitného systému
Systémový lupus erythematosus

Poruchy metabolizmu a výživy
Hypertriglyceridémia

Poruchy nervového systému
Možný vznik demencie, chorea, exacerbácia epilepsie

Poruchy oka
Zmeny zakrivenia rohovky, intolerancia kontaktných šošoviek

Poruchy ciev
Arteriálna tromboembólia

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Pankreatitída (u žien s preexistujúcou hypertriglyceridémiou)

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Erythema multiforme, erythema nodosum, chloazma alebo melazma, ktoré môžu pretrvávať aj po vysadení lieku.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Kŕče v nohách

Poruchy obličiek a močových ciest
Inkontinencia moču

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Fibrocystické ochorenie prsníkov, erózia krčka maternice

Vrodené, familiárne a genetické poruchy
Zhoršenie porfýrie

Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Celkové zvýšenie hladiny tyreoidálnych hormónov

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Estradiol rovnako ako aj dydrogesterón sú látky s nízkou toxicitou. Pri predávkovaní môže dôjsť k nevoľnosti, vracaniu, citlivosti prsníkov, závratu, bolesti brucha, ospalosti či únave a krvácaniu z prieniku. Nie je pravdepodobné, že by bolo treba špecifickú symptomatickú liečbu. Uvedené informácie platia aj pri predávkovaní u detí.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: urogenitálny trakt a pohlavné hormóny; gestagény a estrogény, fixná kombinácia.
ATC kód: G03FA14

Estradiol

17ß-estradiol, aktívna zložka lieku je chemicky a biologicky identická s prirodzeným ľudským pohlavným hormónom estradiolom. Nahrádza zníženú produkciu estrogénov u žien po menopauze a zmierňuje príznaky menopauzy. Estrogény predchádzajú strate kostnej hmoty, ktorá sprevádza menopauzu alebo ovarektómiu.

Dydrogesterón

Dydrogesterón je perorálne účinný gestagén, ktorý má aktivitu porovnateľnú s parenterálne podávaným progesterónom.
Pretože estrogény podporujú rast endometria, zvyšujú neoponované estrogény riziko hyperplázie endometria a rakoviny. Pridanie progestagénu značne znižuje estrogénmi indukované zvýšené riziko hyperplázie endometria u žien s maternicou.

Informácie klinických štúdií
- Úľava od symptómov nedostatku estrogénu a krvácania
Amenorea sa vyskytla u 88 % žien počas 10-12 mesiaca liečby. Nepravidelné krvácanie alebo špinenie sa vyskytlo u 15 % žien počas prvých troch mesiacov liečby a u 12 % žien počas 10-12 mesiaca liečby. Úľava od menopauzálnych symptómov bola dosiahnutá počas prvých pár týždňov liečby.

- Prevencia osteoporózy
Nedostatok estrogénu po menopauze je spojený so zvýšeným kostným obratom a úbytkom kostnej hmoty. Účinok estrogénu na minerálnu denzitu kostí závisí od dávky. Ochrana je účinná v priebehu liečby. Po prerušení HSL sa kostná hmota stráca až na úroveň podobnú ako u neliečených žien.
Dôkazy z WHI štúdie a meta-analýzy štúdií ukazujú, že súčasné používanie HSL, samotného estrogénu alebo v kombinácii s progestogénom – podávané predovšetkým zdravým ženám – znižujú riziko bedrových zlomenín, zlomenín stavcov a iných osteoporotických zlomenín. HSL môže tiež chrániť pred zlomeninami ženy s nízkou hustotou kostnej hmoty a/alebo so zistenou osteoporózou, ale dôkazy na to sú obmedzené.'

Zvýšenie kostnej minerálnej denzity (BMD) lumbálnej chrbtice po roku liečby predstavovalo 4,0 % + 3,4 % (priemer + SD). U 90 % žien sa počas liečby kostná minerálna denzita zvýšila alebo ostala nezmenená. Femoston conti má tiež účinok na bedrové BMD. Po roku liečby Femostonom conti bolo zvýšenie 1,5 % + 4,5 % (priemer + SD) v krčku stehennej kosti; 3,7 % + 6,0 % (priemer + SD) v trochanteri a 2,1 % + 7,2 % (priemer + SD) vo Wardovom trojuholníku. Percento žien, u ktorých po liečbe Femostonom conti ostala BMD v týchto troch bedrových oblastiach zachovaná alebo sa zvýšila, predstavovalo 71 %, respektíve 66 a 81 %.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Estradiol
· Absorpcia
Absorpcia estradiolu je závislá od veľkosti častíc, mikronizovaný estradiol sa z gastrointestinálneho traktu absorbuje ľahko.

V nasledujúcej tabuľke sa uvádzajú priemerné farmakokinetické parametre estradiolu (E2), estrónu (E1) a estrón sulfátu (E1S) v rovnovážnom stave pre každú dávku mikronizovaného estradiolu. Údaje sú uvedené ako priemerné (SD).
 

Estradiol 0,5 mg
Parametre	E2	E1	Parametre	E1S
Cmax (pg/ml)	34,8 (30,4)	182 (110)	Cmax (ng/ml)	6,98 (3,32)
Cmin (pg/ml)	-	-	-	-
Cav (pg/ml)	21,5 (16,0)	-	-	-
AUC0-τ (pg.h/ml)	516 (383)	2959 (2135)	AUC0-τ (ng.h/ml)	82,0 (42,6)

V nasledujúcej tabuľke sa uvádzajú farmakokinetické parametre estradiolu (E2), estrónu (E1) a estrón sulfátu (E1S) v rovnovážnom stave pre každú dávku mikronizovaného estradiolu. Údaje sú uvedené ako priemerné (SD).

Estradiol 1 mg
Parametre	E2	E1	Parametre	E1S
Cmax (pg/ml)	71 (36)	310 (99)	Cmax (ng/ml)	9,3 (3,9)
Cmin (pg/ml)	18,6 (9,4)	114 (50)	Cmin (ng/ml)	2,099 (1,340)
Cav (pg/ml)	30,1 (11,0)	194 (72)	Cav (ng/ml)	4,695 (2,350)
AUC0-24 (pg.h/ml)	725 (270)	4767 (1857)	AUC0-24 (ng.h/ml)	112,7 (55,1)

 
V nasledujúcej tabuľke sa uvádzajú priemerné farmakokinetické parametre estradiolu (E2), estrónu (E1) a estrón sulfátu (E1S) v rovnovážnom stave pre každú dávku mikronizovaného estradiolu. Údaje sú uvedené ako priemerné (SD).

Estradiol 2 mg
Parametre	E2	E1	Parametre	E1S
Cmax (pg/ml)	103,7 (48,2)	622,2 (236,6)	Cmax (ng/ml)	25,9 (16,4)
Cmin (pg/ml)	48 (30)	270 (138)	Cmin (ng/ml)	6,1 (6,3)
Cav (pg/ml)	68 (31)	429 (191)	Cav (ng/ml)	13,9 (10,0)
AUC0-24 (pg.h/ml)	1619 (733)	10209 (4561)	AUC0-24 (ng.h/ml)	307,3 (224,1)

• Distribúcia

Estrogény sa vyskytujú buď v neviazanej forme, alebo viazané. Približne 98-99% dávky estradiolu sa viaže na plazmatické bielkoviny, z čoho je asi 30-52% albumin a asi 46-69% globulin viažuci pohlavné hormóny (SHBG).

• Metabolizmus

Po perorálnom podaní je estradiol intenzívne metabolizovaný. Hlavnými nekonjugovanými a konjugovanými metabolitmi sú estrón a estrónsulfát. Tieto metabolity môžu prispieť k estrogénnemu účinku buď priamo alebo po konverzii na estradiol. Estrónsulfát môže podliehať enterohepatálnemu obehu.

• Eliminácia

Hlavnými metabolitmi v moči sú glukuronidy estrónu a estradiolu. Eliminačný polčas je medzi 10 až 16 hodín. Estrogény prechádzajú do materského mlieka.

• Závislosť dávky a času

Po perorálnom podaní Femostonu koncentrácie estradiolu dosiahli ustálený stav približne po 5 dňoch.
Všeobecne sa ustálené koncentrácie dosiahli v priebehu 8 až 11 dní užívania.

Dydrogesterón

• Absorpcia

Po perorálnom podaní sa dydrogesterón rýchlo absorbuje s T_max medzi 0,5 a 2,5 hodiny. Absolútna
biologická dostupnosť dydrogesterónu (p.o. 20 mg vs 7,8 mg i.v. infúziou) je 28 %.

Nasledovná tabuľka uvádza priemerné farmakokinetické parametre dydrogesterónu (D)
a dihydrodydrogesterónu (DHD) v rovnovážnom stave. Údaje sú uvedené ako priemerné (SD)

Dydrogesterón 2,5 mg
Parametre	D	DHD
Cmax (ng/ml)	0,759 (0,313)	18,9 (7,22)
Cmin (ng/ml)	0,0309 (0,209)	-
Cav (ng/ml)	0,117 (0,0455)	-
AUC0-τ (ng.h/ml)	2,81 (1,09)	90,4 (44,1)

Nasledovná tabuľka uvádza priemerné farmakokinetické parametre dydrogesterónu (D) a
dihydrodydrogesterónu (DHD) po jednorazovom podaní. Údaje sú uvedené ako priemerné (SD).

Dydrogesterón 5 mg
Parametre	D	DHD
Cmax (ng/ml)	0,90 (0,59)	24,68 (10,89)
AUC0-t (ng.h/ml)	1,55 (1,08)	98,37 (43,21)
AUCinf (ng.h/ml)	-	121,36 (63,63)

Nasledovná tabuľka uvádza priemerné farmakokinetické parametre dydrogesterónu (D)
a dihydrodydrogesterónu (DHD) v rovnovážnom stave. Údaje sú uvedené ako priemerné (SD).

Dydrogesterón 10 mg
Parametre	D	DHD
Cmax (ng/ml)	2,54 (1,80)	62,50 (33,10)
Cmin (ng/ml)	0,13 (0,07)	3,70 (1,67)
Cav (ng/ml)	0,42 (0,25)	13,04 (4,77)
AUC0-t (ng.h/ml)	9,14 (6,43)	311,17 (114,35)

• Distribúcia

Po intravenóznom podaní dydrogesterónu distribučný objem v ustálenom stave predstavuje približne 1400 l. Dydrogesterón a DHD sa z viac ako v 90 % viažu na plazmatické bielkoviny.

• Metabolizmus

Po perorálnom podaní sa dydrogesterón rýchlo metabolizuje na DHD. Koncentrácie hlavného aktívneho metabolitu 20 α-dihydrodydrogesterónu (DHD) sa dosahujú maximum približne o 1,5 h po podaní. Plazmatické koncentrácie DHD sú v porovnaní s pôvodným liečivom podstatne vyššie. Pomer AUC a C_max DHD k dydrogesterónu je 40 a pomer AUC a C_max DHD k dydrogesterónu je 25. Priemerný eliminačný polčas dydrogesterónu kolíše medzi 5-7 hodinami a DHD medzi 14-17 hodinami. Spoločným znakom všetkých metabolitov je zachovanie 4,6-dién-3-ón konfigurácie pôvodného liečiva a neprítomnosť 17-α-hydroxylácie. Týmto sa vysvetľuje chýbanie estrogénovej a androgénovej aktivity dydrogesterónu.

• Eliminácia

Po perorálnom podaní značeného dydrogesterónu sa priemerne 63 % dávky vylučuje do moču. Celkový plazmatický klírens je 6,4 l/min. V priebehu 72 hodín je vylučovanie skončené. DHD je v moči prevažne vo forme konjugátu kyseliny glukurónovej.

• Závislosť dávky a času

Farmakokinetika jednej a opakovanej dávky je v rozmedzí dávok 2,5 až 10 mg lineárna. Porovnanie kinetiky 1 dávky a kinetiky opakovanej dávky poukazuje na to, že farmakokinetika dydrogesterónu a DHD sa následkom opakovaných dávok nemení. Ustálený stav sa dosiahol po 3 dňoch liečby.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Nie sú dostupné žiadne predklinické údaje, relevantné pre predpisujúceho lekára a cieľovú populáciu, ktoré by už neboli uvedené v iných častiach Súhrnu charakteristických vlastností lieku (SPC).


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro:
Lactosum monohydricum
Hypromellosum
Maydis amylum
Silica colloidalis anhydrica
Magnesii stearas

Filmový obal tablety:
Tablety estradiol 1 mg/dydrogesterón 5 mg – lososová farba: titanii dioxidum (E171), ferri oxidum flavum (E172), ferri oxidum rubrum (E172), hypromellosum, macrogolum 400

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30 °C.
Uchovávajte v pôvodnom obale.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/Al blistre v papierovej škatuli.

Veľkosť balenia:
28 filmom obalených tabliet
84 filmom obalených tabliet

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Abbott Healthcare Products B.V.
C.J. van Houtenlaan 36
1381 Weesp
Holandsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

56/0352/01-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 29.10.2001
Dátum posledného predĺženia: 26.2.2007/bez časového obmedzenia


10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU
Október 2013