EXVIERA 250 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 56(4x14)x250 mg (blis.PVC/PE/PCTFE/Al-multibal.)

maximálne o 95 %, a na induktor CYP3A karbamazepín, kde expozícia metabolitu poklesla iba maximálne o 39 %.

Štúdie liekových interakcií

Odporúčania pre súbežné podávanie Exviery s ombitasvirom/ paritaprevirom/ritonavirom a s celým
radom liekov sú uvedené v tabuľke 2.

Ak už pacient užíva liek(y) alebo začína užívať nejaký liek počas užívania Exviery
a ombitasviru/paritapreviru/ritonaviru, v prípade ktorého/ktorých sa predpokladá potenciál pre liekové interakcie, je potrebné zvážiť úpravu dávky súbežne podávaného lieku resp. liekov alebo príslušné klinické monitorovanie (pozri tabuľku 2).

Ak sa vykonajú úpravy dávok súbežne podávaných liekov z dôvodu liečby Exvierou
a ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom, dávky sa majú znovu upraviť potom, ako sa podávanie
Exviery a ombitasviru/paritapreviru/ritonaviru ukončí.

Tabuľka 2 uvádza pomocou metódy pomeru priemerov najmenších štvorcov (90% interval spoľahlivosti) vplyv na koncentráciu dasabuviru a ombitasviru/paritapreviru/ritonaviru a súbežne podávaných liekov.

Smer šípky udáva smer zmeny v expozíciách (Cmax a AUC) v prípade paritapreviru, ombitasviru, dasabuviru a súbežne podávaného lieku (↑ = zvýšenie o viac ako 20 %, ↓ = zníženie o viac ako 20 %,
↔ = žiadna zmena alebo zmena menšia ako 20 %).

Tento zoznam nie je uzatvorený. Exviera sa podáva s ombitasvirom/ paritaprevirom/ritonavirom. Interakcie ombitasviru/paritapreviru/ritonaviru nájdete v súhrne charakteristických vlastností lieku.

Tabuľk a  2. Interakcie medzi Exvierou s ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom a inými liek mi

Liek/Možný mechanizmus interakcie	PODÁVA- NÝ S	ÚČINOK	Cmax	AUC	Cmin	Klinické poznámky/
AMINOSALICYLÁTY
Sulfas alazín Mechanizmus : inhibícia BCRP paritaprevirom, ritonavirom a das abuvirom.	Exviera + ombitas vir/ paritaprevir/ ritonavir	Neš tudovalo s a. Očakáva s a: ↑ s ulfas alazine				Pri s úbežnom podávaní s ulfas alazínu s Exvierou + ombitas virom/parita- previrom/ritonavirom je potrebná opatrnosť.
ANTIARYTMIKÁ
Digoxín 0,5 mg jednorazová dávka Mechanizmus - mus : inhibícia P-gp das abuvirom, paritaprevirom a ritonavirom.	Exviera + ombitas vir/ paritaprevir/ ritonavir	↔ digoxín	1,15 (1,04-1,27)	1,16 (1,09-1,23)	1,01 (0,97-1,05)	Aj keď v prípade digoxínu nie je potrebná žiadna úprava dávkovania, odporúča sa primerané monitorovanie s érových hladín digoxínu.
		↔ das abuvir	0,99 (0,92-1,07)	0,97 (0,91-1,02)	0,99 (0,92-1,07)
		↔ ombitas vir	1,03 (0,97-1,10)	1,00 (0,98-1,03)	0,99 (0,96-1,02)
		↔ paritaprevir	0,92 (0,80-1,06)	0,94 (0,81-1,08)	0,92 (0,82-1,02)
ANTINEOPLASTIKÁ

L i e k / M o ž n ý m ec h a n i z m us i n t er a k c i e	P O DÁVA - N Ý S	Ú Č I N O K	C m ax	A UC	C m i n	K li n i c k é poznámky/
Enzalutamid Mitotán Mechanizmus : indukcia CYP3A4 enzalumidom a mitotánom.	Exviera + ombitas vir/ paritaprevir/ ritonavir	Neš tudovalo s a. Očakáva s a: ↓ das abuvir ↓ ombitas vir ↓ paritaprevir				Súbežné používanie je kontraindikované (pozri čas ť 4.3).
Imatinib Mechanizmus : inhibícia BCRP paritaprevirom, ritonavirom a das abuvirom.	Exviera + ombitas vir/ paritaprevir/ ritonavir	Neš tudovalo s a. Očakáva s a: ↑ imatinib				Odporúča s a klinické monitorovanie a znížené dávkovanie imatinibu.
AN T I K O A G U L ANC I Á
Warfarín 5 mg jednorazová dávka	Exviera + ombitas vir/ paritaprevir/ ritonavir	↔ R-warfarín	1,05 (0,95-1,17)	0,88 (0,81-0,95)	0,94 (0,84-1,05)	Aj keď v prípade warfarínu nie je potrebná žiadna úprava dávkovania, odporúča sa primerané monitorovanie medzinárodného normalizovaného pomeru (INR).
		↔ S-warfarín	0,96 (0,85-1,08)	0,88 (0,81-0,96)	0,95 (0,88-1,02)
		↔ das abuvir	0,97 (0,89-1,06)	0,98 (0,91-1,06)	1,03 (0,94-1,13)
		↔ ombitas vir	0,94 (0,89-1,00)	0,96 (0,93-1,00)	0,98 (0,95-1,02)
		↔ paritaprevir	0,98 (0,82-1,18)	1,07 (0,89-1,27)	0,96 (0,85-1,09)
Dabigatránetexi- lát Mechanizmus : inhibícia intes tinálneho P-gp paritaprevirom a ritonavirom.	Exviera + ombitas vir/ paritaprevir/ ritonavir	Neš tudovalo s a. Očakáva s a: ↑ dabigatrán etexilát				Exviera + ombitas vir/ paritaprevir/ritonavir môžu zvýš iť plazmatické koncentrácie dabigatránetexilátu. Použitie s opatrnosťou.
AN T I K O NV U LZ Í VA
Karbamazepín 200 mg jedenkrát denne a potom 200 mg dvakrát denne Mechanizmus : indukcia CYP3A4 karbamazepí- nom.	Exviera + ombitas vir/ paritaprevir/ ritonavir	↔ karba- mazepín	1,10 (1,07-1,14)	1,17 (1,13-1,22)	1,35 (1,27-1,45)	Súbežné podávanie je kontraindikované (pozri čas ť 4.3).
		↓ karbamaze- pín 10, 11- epoxid	0,84 (0,82-0,87)	0,75 (0,73-0,77)	0,57 (0,54-0,61)
		↓ das abuvir	0,45 (0,41-0,50)	0,30 (0,27-0,33)	nevzťahuje sa
		↓ ombitas vir	0,69 (0,61-0,78)	0,69 (0,64-0,74)	nevzťahuje sa
		↓ paritaprevir	0,34 (0,25-0,48)	0,30 (0,23-0,38)	nevzťahuje sa
Fenobarbitál Mechanizmus : indukcia CYP3A4 fenobarbitálom.	Exviera + ombitas vir/ paritaprevir/ ritonavir	Neš tudovalo s a. Očakáva s a: ↓ das abuvir ↓ paritaprevir ↓ ombitas vir				Súbežné podávanie je kontraindikované (pozri čas ť 4.3).

L i e k / M o ž n ý m ec h a n i z m us i n t er a k c i e	P O DÁVA - N Ý S	Ú Č I N O K	C m ax	A UC	C m i n	K li n i c k é poznámky/
Fenytoín Mechanizmus : indukcia CYP3A4 fenytoínom.	Exviera + ombitas vir/ paritaprevir/ ritonavir	Neš tudovalo s a. Očakáva s a: ↓ das abuvir ↓ paritaprevir ↓ ombitas vir				Súbežné podávanie je kontraindikované (pozri čas ť 4.3).
S-metfenytoín Mechanizmus : indukcia CYP2C19 ritonavirom.	Exviera + ombitas vir/ paritaprevir/ ritonavir	Neš tudovalo s a. Očakáva s a: ↓ S-metfenytoín				Môže byť potrebné klinické monitorovanie a úprava dávkovania S-metfenytoínu.
AN T I D E P R E S Í VA
Es citalopram 10 mg jednorazová dávka	Exviera + ombitas vir/ paritaprevir/ ritonavir	↔ es citalopram	1,00 (0,96-1,05)	0,87 (0,80-0,95)	nevzťahuje sa	Nie je potrebná úprava dávkovania es citalopramu.
		↑ S-Des metyl- citalopram	1,15 (1,10-1,21)	1,36 (1,03-1,80)	nevzťahuje sa
		↔ das abuvir	1,10 (0,95-1,27)	1,01 (0,93-1,10)	0,89 (0,79-1,00)
		↔ ombitas vir	1,09 (1,01-1,18)	1,02 (1,00-1,05)	0,97 (0,92-1,02)
		↔ paritaprevir	1,12 (0,88-1,43)	0,98 (0,85-1,14)	0,71 (0,56-0,89)
Duloxetín 60 mg jednorazová dávka	Exviera + ombitas vir/ paritaprevir/ ritonavir	↓ duloxetín	0,79 (0,67-0,94)	0,75 (0,67-0,83)	nevzťahuje sa	Nie je potrebná úprava dávkovania duloxetínu. Nie je potrebná úprava dávkovania Exviery + ombitas viru/paritapreviru /ritonaviru.
		↔ das abuvir	0,94 (0,81-1,09)	0,92 (0,81-1,04)	0,88 (0,76-1,01)
		↔ ombitas vir	0,98 (0,88-1,08)	1,00 (0,95-1,06)	1,01 (0,96-1,06)
		↓ paritaprevir	0,79 (0,53-1,16)	0,83 (0,62-1,10)	0,77 (0,65-0,91)
AN T I M Y K O T I K Á
Ketokonazol 400 mg jedenkrát denne Mechanizmus : inhibícia CYP3A4/P-gp ketokonazolom a das abuvirom, paritaprevi rom/ritonavirom /ombitas virom.	Exviera + ombitas vir/ paritaprevir/ ritonavir	↑ keto- konazol	1,15 (1,09-1,21)	2,17 (2,05-2,29)	nevzťahuje a	Súbežné používanie je kontraindikované (pozri s úhrn charakteris tických vlas tností lieku pre ombitas vir/paritaprevir /ritonavir).
		↑ das abuvir	1,16 (1,03-1,32)	1,42 (1,26-1,59)	nevzťahuje sa
		↔ ombitas vir	0,98 (0,90-1,06)	1,17 (1,11-1,24)	nevzťahuje sa
		↑ paritaprevir	1,37 (1,11-1,69)	1,98 (1,63-2,42)	nevzťahuje sa
AN T I H Y P E R L I P IDEMIKÁ
Gemfibrozil 600 mg dvakrát	Exviera + paritaprevir/	↑ das abuvir	2,01 (1,71-2,38)	11,25 (9,05-13,99)	nevzťahuje sa	Súbežné podávanie je kontraindikované (pozri

L i e k / M o ž n ý m ec h a n i z m us i n t er a k c i e		P O DÁVA - N Ý S	Ú Č I N O K	C m ax	A UC	C m i n	K li n i c k é poznámky/
denne Mechanizmus : zvýš enie expozície das abuviru je dôs ledkom inhibície CYP2C8 a zvýš enie paritapreviru je pravdepodobne dôs ledkom inhibície OATP1B1 gemfibrozilom.		ritonavir	↑ paritaprevir	1,21 (0,94-1,57)	1,38 (1,18-1,61)	nevzťahuje sa	čas ť 4.3).
AN T I T U B E R K U L O T I K Á
	Rifampiycín	Exviera + ombitas vir/ paritaprevir/ ritonavir	Neš tudovalo s a. Očakáva s a: ↓ das abuvir ↓ ombitas vir ↓ paritaprevir				Súbežné podávanie je kontraindikované (pozri čas ť 4.3).
Mechanizmus : indukcia CYP3A4/CYP2 C8 rifampycínom.
B L O K Á T O R Y VÁPNIKOVÉHO  KANÁLA
Amlodipín 5 mg jednorazová dávka Mechanizmus : inhibícia CYP3A4 ritonavirom.		Exviera + ombitas vir/ paritaprevir/ ritonavir	↑ amlodipín	1,26 (1,11-1,44)	2,57 (2,31-2,86)	nevzťahuje sa	Zníženie dávky amlodipínu o 50 % a s ledovanie pacientov na klinické účinky.
			↔ das abuvir	1,05 (0,97-1,14)	1,01 (0,96-1,06)	0,95 (0,89-1,01)
			↔ ombitas vir	1,00 (0,95-1,06)	1,00 (0,97-1,04)	1,00 (0,97-1,04)
			↓ paritaprevir	0,77 (0,64-0,94)	0,78 (0,68-0,88)	0,88 (0,80-0,95)
K O N T RAC E P T Í VA
Etinyles tradiol/ norgestimát 0,035/ 0,25 mg jedenkrát denne Mechanizmus : pravdepodobne dôs ledok inhibície UGT paritaprevirom, ombitas virom a das abuvirom.		Exviera + ombitas vir/ paritaprevir/ ritonavir	↔ etinyl- es tradiol	1,16 (0,90-1,50)	1,06 (0,96-1,17)	1,12 (0,94-1,33)	Antikoncepčné prípravky obs ahujúce etinyles tradiol s ú kontraindikované (pozri čas ť 4.3).
			Metabolity norges timátu:
			↑ norges trel	2,26 (1,91-2,67)	2,54 (2,09-3,09)	2,93 (2,39-3,57)
			↑ norel- ges tromín	2,01 (1,77-2,29)	2,60 (2,30-2,95)	3,11 (2,51-3,85)
			↓ das abuvir	0,51 (0,22-1,18)	0,48 (0,23-1,02)	0,53 (0,30- 0,95)
			↔ ombitas vir	1,05 (0,81-1,35)	0,97 (0,81-1,15)	1,00 (0,88- 1,12)
			↓ paritaprevir	0,70 (0,40-1,21)	0,66 (0,42-1,04)	0,87 (0,67-1,14)
Noretindrón (len progestínová tableta) 0,35 mg jedenkrát denne		Exviera + ombitas vir/ paritaprevir/ ritonavir	↔ noretindrón	0,83 (0,69-1,01)	0,91 (0,76-1,09)	0,85 (0,64-1,13)	Nie je potrebná úprava dávkovania noretindrónu alebo Exviery + ombitas viru/paritapreviru /ritonaviru.
			↔ das abuvir	1,01 (0,90-1,14)	0,96 (0,85-1,09)	0,95 (0,80-1,13)
			↔ ombitas vir	1,00 (0,93-1,08)	0,99 (0,94-1,04)	0,97 (0,90-1,03)
			↑ paritaprevir	1,24 (0,95-1,62)	1,23 (0,96-1,57)	1,43 (1,13-1,80)
D I U R E T I K Á

L i e k / M o ž n ý m ec h a n i z m us i n t er a k c i e	P O DÁVA - N Ý S	Ú Č I N O K	C m ax	A UC	C m i n	K li n i c k é poznámky/
Furos emid 20 mg jednorazová dávka Mechanizmus : pravdepodobne dôs ledkom inhibície UGT1A1 paritaprevirom, ombitas virom a das abuvirom.	Exviera + ombitas vir/ paritaprevir/ ritonavir	↑ furos emid	1,42 (1,17-1,72)	1,08 (1,00-1,17)	nevzťahuje sa	Sledovanie pacientov na klinické účinky; môže byť potrebné zníženie dávky furosemidu až o 50 %. Nie je potrebná úprava dávkovania Exviery + ombitas viru/paritapreviru /ritonaviru.
		↔ das abuvir	1,12 (0,96-1,31)	1,09 (0,96-1,23)	1,06 (0,98-1,14)
		↔ ombitas vir	1,14 (1,03-1,26)	1,07 (1,01-1,12)	1,12 (1,08-1,16)
		↔ paritaprevir	0,93 (0,63-1,36)	0,92 (0,70-1,21)	1,26 (1,16-1,38)
RA S TL I NN É PRODUKTY
Ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) Mechanizmus : indukcia CYP3A4 ľubovníkom bodkovaným.	Exviera + ombitas vir/ paritaprevir/ ritonavir	Neš tudovalo s a. Očakáva s a: ↓ das abuvir ↓ ombitas vir ↓ paritaprevir				Súbežné podávanie je kontraindikované (pozri čas ť 4.3).
AN T I V I R O T I K Á  NA LIEČBU  HIV: INHIBÍTORY  PROTEÁZ Vš eobecné poznámky o liečbe pacientov s úbežne infikovaných HIV, vrátane dis kusie o rôznych antiretrovírusových režimoch, ktoré možno použiť, pozrite, pros ím, v čas ti 4.4 (Liečba pacientov s o s úbežnou infekciou vírusom HIV) a v s úhrne charakteristických vlastností pre ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.
Atazanavir 300 mg jedenkrát denne (podané v rovnakú dobu) Mechanizmus : zvýš enie expozícií paritapreviru môže byť dôs ledkom inhibície OATP atazanavirom.	Exviera + ombitas vir/ paritaprevir/ ritonavir	↔ atazanavir	0,91 (0,84-0,99)	1,01 (0,93-1,10)	0,90 (0,81-1,01)	Odporúčaná dávka atazanaviru je 300 mg, bez ritonaviru, v kombinácii s Exvierou + ombitas virom/parita- previrom/ritonavirom. Atazanavir s a mus í podávať v rovnakom čas e ako Exviera+ ombitas vir/paritaprevir/ ritonavir. Dávka ritonaviru v ombitas vire/paritapre- vire/ritonavire bude zlepš ovať farmakokinetiku atazanaviru. Nie je potrebná úprava dávkovania Exviery + ombitas viru/paritapreviru /ritonaviru.
		↔ das abuvir	0,83 (0,71-0,96)	0,82 (0,71-0,94)	0,79 (0,66-0,94)
		↓ ombitas vir	0,77 (0,70-0,85)	0,83 (0,74-0,94)	0,89 (0,78-1,02)
		↑ paritaprevir	1,46 (1,06-1,99)	1,94 (1,34-2,81)	3,26 (2,06-5,16)
Atazanavir/ ritonavir 300/100 mg jedenkrát denne	Exviera + ombitas vir/ paritaprevir/ ritonavir	↔ atazanavir	1,02 (0,92-1,13)	1,19 (1,11-1,28)	1,68 (1,44-1,95)
		↔ das abuvir	0,81 (0,73-0,91)	0,81 (0,71-0,92)	0,80 (0,65-0,98)
		↔ ombitas vir	0,83 (0,72-0,96)	0,90 (0,78-1,02)	1,00 (0,89-1,13)

L i e k / M o ž n ý m ec h a n i z m us i n t er a k c i e	P O DÁVA - N Ý S	Ú Č I N O K	C m ax	A UC	C m i n	K li n i c k é poznámky/
(podávané večer) Mechanizmus : zvýš enie expo- zícií paritapre- viru môže byť dôs ledkom inhibície OATP1B1/B3 a CYP3A atazanavirom a inhibície CYP3A ďalš ou dávkou ritonaviru.		↑ paritaprevir	2,19 (1,61-2,98)	3,16 (2,40-4,17)	11,95 (8,94-15,98)	Kombinácia atazanaviru a ombitas viru/parita- previru/ritonaviru + das abuviru s pôsobuje zvýš enie hladiny bilirubínu, najmä keď je ribavirín s účasťou liečebného režimu v prípade hepatitídy C, pozri čas ti 4.4 a 4.8.
Darunavir 800 mg jedenkrát denne (podávané v rovnakú dobu) Mechanizmus : neznámy	Exviera + ombitas vir/ paritaprevir/ ritonavir	↓ darunavir	0,92 (0,87-0,98)	0,76 (0,71-0,82)	0,52 (0,47-0,58)	Odporúčaná dávka darunaviru je 800 mg jedenkrát denne, bez ritonaviru, keď je podávaná v kombinácii s ombitas virom/parita- previrom/ritonavirom + das abuvirom v rovnakú dobu (dávka ritonaviru v ombitas vire/paritapre- vire/ritonavire bude zlepš ovať farmakokinetiku darunaviru). Tento režim môže byť použitý pri abs encii rozs iahlej rezis tencie voči inhibítoru proteázy (t.j. nedostatok mutácií s pojených s rezis tenciou v s úvis losti s darunavi- rom), pozri aj čas ť 4.4. Darunavir v kombinácii s ombitas virom/parita- previrom/ritonavirom + das abuvirom s a neodporúča u pacientov s rozs iahlou rezis tenciou voči inhibítoru proteázy. Nie je potrebná úprava dávkovania Exviery + ombitas viru/paritapre- viru/ritonaviru.
		↔ das abuvir	1,10 (0,88-1,37)	0,94 (0,78-1,14)	0,90 (0,76-1,06)
		↔ ombitas vir	0,86 (0,77-0,95)	0,86 (0,79-0,94)	0,87 (0,82-0,92)
		↑ paritaprevir	1,54 (1,14-2,09)	1,29 (1,04-1,61)	1,30 (1,09-1,54)
Darunavir/ ritonavir 600/100 mg dvakrát denne Mechanizmus : neznámy.	Exviera + ombitas vir/ paritaprevir/ ritonavir	↔ darunavir	0,87 (0,79-0,96)	0,80 (0,74-0,86)	0,57 (0,48-0,67)
		↓ das abuvir	0,84 (0,67-1,05)	0,73 (0,62-0,86)	0,54 (0,49-0,61)
		↓ ombitas vir	0,76 (0,65-0,88)	0,73 (0,66-0,80)	0,73 (0,64-0,83)
		↓ paritaprevir	0,70 (0,43-1,12)	0,59 (0,44-0,79)	0,83 (0,69-1,01)
Darunavir/ ritonavir 800/100 mg jedenkrát denne (podávané večer) Mechanizmus : neznámy.	Exviera + ombitas vir/ paritaprevir/ ritonavir	↑ darunavir	0,79 (0,70-0,90)	1,34 (1,25-1,43)	0,54 (0,48-0,62)
		↓ das abuvir	0,75 (0,64-0,88)	0,72 (0,64-0,82)	0,65 (0,58-0,72)
		↔ ombitas vir	0,87 (0,82-0,93)	0,87 (0,81-0,93)	0,87 (0,80-0,95)
		↓ paritaprevir	0,70 (0,50-0,99)	0,81 (0,60-1,09)	1,59 (1,23-2,05)
Lopinavir/ ritonavir 400/100 mg dvakrát denne1	Exviera + ombitas vir/ paritaprevir/ ritonavir	↔ lopinavir	0,87 (0,76-0,99)	0,94 (0,81-1,10)	1,15 (0,93-1,42)	Lopinavir/ritonavir 400/100 mg dvakrát denne alebo 800/200 mg jedenkrát denne je kontraindikovaný s das abuvirom
		↔ das abuvir	0,99 (0,75-1,31)	0,93 (0,75-1,15)	0,68 (0,57-0,80)
		↔ ombitas vir	1,14 (1,01-1,28)	1,17 (1,07-1,28)	1,24 (1,14-1,34)

L i e k / M o ž n ý m ec h a n i z m us i n t er a k c i e	P O DÁVA - N Ý S	Ú Č I N O K	C m ax	A UC	C m i n	K li n i c k é poznámky/
Mechanizmus : zvýš enie expozícií paritapreviru môže byť dôs ledkom inhibície CYP3A/tran- s portérov efluxu lopinavirom a vyš šou dávkou ritonaviru.		↑ paritaprevir	2,04 (1,30-3,20)	2,17 (1,63-2,89)	2,36 (1,00-5,55)	a ombitas virom/parita- previrom/ritonavirom kvôli zvýš eniu expozícií paritapreviru (pozri s úhrn charakteris tických vlas tností lieku pre ombitas vir/paritaprevir/ ritonavir ).
AN T I V I R O T I K Á  NA LIEČBU  HIV: NENUKLEOZIDOVÉ  INHIBÍTORY  REVERZNEJ  TRANSKRIPTÁZY
Rilpivirín2 25 mg jedenkrát denne, podávaný ráno s jedlom Mechanizmus : inhibícia CYP3A ritonavirom.	Exviera + ombitas vir/ paritaprevir/ ritonavir	↑ rilpivirín	2,55 (2,08-3,12)	3,25 (2,80-3,77)	3,62 (3,12-4,21)	Súbežné podávanie Exviery a ombitas viru/ paritapreviru/ritonaviru s rilpivirínom jedenkrát denne s a môže zvážiť len u pacientov bez známeho predĺženia QT intervalu, a bez ďalš ích s úbežne podávaných liekov s pôsobujúcich predĺženie QT intervalu. Ak s a táto kombinácia používa, je nutné vykonávať opakované monitorovanie cestou EKG, pozri čas ť 4.4. Nie je potrebná úprava dávkovania Exviery + ombitas viru/paritapre- viru/ritonaviru.
		↔ das abuvir	1,18 (1,02-1,37)	1,17 (0,99-1,38)	1,10 (0,89-1,37)
		↔ ombitas vir	1,11 (1,02-1,20)	1,09 (1,04-1,14)	1,05 (1,01-1,08)
		↑ paritaprevir	1,30 (0,94-1,81)	1,23 (0,93-1,64)	0,95 (0,84-1,07)
Efavirenz/ emtricitabín/ tenofovir dizoproxilfu- marát 600/300/200 mg jedenkrát denne Mechanizmus : možná indukcia enzýmov efavirenzom.	Exviera + ombitas vir/ paritaprevir/ ritonavir	Súbežné podávanie efavirenzu (induktor enzýmov) pre režimy s paritaprevirom/ritonavirom  + das abuvir malo za nás ledok zvýšenie hladín ALT a v dôs ledku toho predčas né ukončenie š túdie.				Súbežné podávanie s režimami obs ahujúcimi efavirenz je kontraindikované (pozri čas ť 4.3).
Nevirapín etravirín	Exviera + ombitas vir/ paritaprevir/ ritonavir	Neš tudovalo s a. Očakáva s a: ↓ das abuvir ↓ ombitas vir ↓ paritaprevir				Súbežné podávanie je kontraindikované (pozri čas ť 4.3).
AN T I V I R O T I K Á NA LIEČBU HIV: INHIBÍTOR SCHOPNOSTI INTEGRÁZY TRANSFEROVAŤ VLÁKNA
Raltegravir 400 mg dvakrát denne	Exviera + ombitas vir/ paritaprevir/ ritonavir	↑ raltegravir	2,33 (1,66-3,27)	2,34 (1,70-3,24)	2,00 (1,17-3,42)	Nie je potrebná úprava dávkovania raltegraviru alebo Exviery + ombi- tas viru/paritapreviru/rito- naviru.

L i e k / M o ž n ý m ec h a n i z m us i n t er a k c i e	P O DÁVA - N Ý S	Ú Č I N O K	C m ax	A UC	C m i n	K li n i c k é poznámky/
Mechanizmus : inhibícia UGT1A1 paritaprevirom, ombitas virom a das abuvirom.		Pri s úbežnom podávaní neboli pozorované žiadne klinicky relevantné zmeny v expozíciách (na základe porovnania s his torickými dátami) das abuviru, paritapreviru a ombitas viru.
AN T I V I R O T I K Á  NA LIEČBU  HIV: NUKLEOZIDOVÉ  INHIBÍTORY
Emtricitabín/ tenofovir 200 mg jedenkrát denne/ 300 mg jedenkrát denne	Exviera + ombitas vir/ paritaprevir/ ritonavir	↔ em- tricitabín	1,05 (1,00-1,12)	1,07 (1,00-1,14)	1,09 (1,01-1,17)	Nie je potrebná úprava dávkovania emtricitabínu/tenofoviru a Exviery + ombitas viru/ paritapreviru/ritonaviru.
		↔ tenofovir	1,07 (0,93-1,24)	1,13 (1,07-1,20)	1,24 (1,13-1,36)
		↔ das abuvir	0,85 (0,74-0,98)	0,85 (0,75-0,96)	0,85 (0,73-0,98)
		↔ ombitas vir	0,89 (0,81-0,97)	0,99 (0,93-1,05)	0,97 (0,90-1,04)
		↓ paritaprevir	0,68 (0,42-1,11)	0,84 (0,59-1,17)	1,06 (0,83-1,35)
I N H I B Í T O R  HMG-CoA  REDUKTÁZY
Ros uvastatín 5 mg jedenkrát denne Mechanizmus : inhibícia OATP1B paritaprevirom a inhibícia BCRP das abuvirom, paritaprevirom a ritonavirom.	Exviera + ombitas vir/ paritaprevir/ ritonavir	↑ ros uvas tatín	7,13 (5,11-9,96)	2,59 (2,09-3,21)	0,59 (0,51-0,69)	Maximálna denná dávka ros uvastatínu má byť 5 mg (pozri čas ť 4.4). Nie je potrebná úprava dávkovania Exviery + ombitas viru/paritapreviru /ritonaviru.
		↔ das abuvir	1,07 (0,92-1,24)	1,08 (0,92-1,26)	1,15 (1,05-1,25)
		↔ ombitas vir	0,92 (0,82-1,04)	0,89 (0,83-0,95)	0,88 (0,83-0,94)
		↑ paritaprevir	1,59 (1,13-2,23)	1,52 (1,23-1,90)	1,43 (1,22-1,68)
Pravas tatín 10 mg jedenkrát denne Mechanizmus : inhibícia OATP1B1 paritaprevirom.	Exviera + ombitas vir/ paritaprevir/ ritonavir	↑ pravas tatín	1,37 (1,11-1,69)	1,82 (1,60-2,08)	nevzťahuje sa	Znížiť dávky pravas tatínu o 50 %. Nie je potrebná úprava dávkovania Exviery + ombitas viru/paritapreviru /ritonaviru.
		↔ das abuvir	1,00 (0,87-1,14)	0,96 (0,85-1,09)	1,03 (0,91-1,15)
		↔ ombitas vir	0,95 (0,89-1,02)	0,94 (0,89-0,99)	0,94 (0,89-0,99)
		↔ paritaprevir	0,96 (0,69-1,32)	1,13 (0,92-1,38)	1,39 (1,21-1,59)
Fluvas tatín Mechanizmus : inhibícia OATP1B/ BCRP paritaprevirom Pitavas tatín Mechanizmus : inhibícia OATP1B paritaprevirom pôs obením ritonaviru.	Exviera + ombitas vir/ paritaprevir/ ritonavir	Neš tudovalo s a. Očakáva s a: ↑ fluvas tatín ↑ pitavas tatín ↔ das abuvir ↔ ombitas vir ↔ paritaprevir				Súbežné podávanie s fluvas tatínom a pita- vas tatínom s a neodporú- ča (pozri čas ť 4.4). Počas liečby sa odporúča dočasné pozastavenie podávania, fluvastatínu a pitavasta-tínu. Ak je počas liečby nutná liečba s tatínmi, je možný prechod na pravastatín alebo ros uvastatín s o zníženou dávkou. Nie je potrebná úprava dávkovania Exviery + ombitas viru/paritapreviru

L i e k / M o ž n ý m ec h a n i z m us i n t er a k c i e	P O DÁVA - N Ý S	Ú Č I N O K	C m ax	A UC	C m i n	K li n i c k é poznámky/
						/ritonaviru.
I M U N O S U P R E S Í VA
Cyklos porín 30 mg jedenkrát denne jednorazová dávka3 Mechanizmus : vplyv na cyklos porín je dôs ledkom inhibície CYP3A4 ritonavirom a zvýš enie expozícií paritapreviru môže byť dôs ledkom inhibície OATP/BCRP/ P-gp cyklos po- rínom.	Exviera + ombitas vir/ paritaprevir/ ritonavir	↑ cyklos porín	1,01 (0,85-1,20)	5,82 (4,73-7,14)	15,8 (13,8-18,09)	Pri začatí s úbežného podávania s Exvierou a s ombitas virom/parita- previrom/ritonavirom podávajte jednu pätinu celkovej dennej dávky cyklos porínu raz denne s ombitas virom/parita- previrom/ritonavirom. Monitorujte hladiny cyklos porínu a upravte dávku a/alebo frekvenciu dávkovania podľa potreby. Nie je potrebná úprava dávkovania Exviery + ombitas viru/paritapreviru /ritonaviru.
		↓ das abuvir	0,66 (0,58-0,75)	0,70 (0,65-0,76)	0,76 (0,71-0,82)
		↔ ombitas vir	0,99 (0,92-1,07)	1,08 (1,05-1,11)	1,15 (1,08-1,23)
		↑ paritaprevir	1,44 (1,16-1,78)	1,72 (1,49-1,99)	1,85 (1,58-2,18)
Takrolimus 2 mg jednorazová dávka4 Mechanizmus : vplyv na takrolimus je dôs ledkom inhibície CYP3A4 ritonavirom.	Exviera + ombitas vir/ paritaprevir/ ritonavir	↑ takrolimus	3,99 (3,21-4,97)	57,1 (45,5-71,7)	16,6 (13,0-21,2)	Pri začatí s úbežného podávania s dasabuvirom a s ombitas virom/parita- previrom/ritonavirom podávajte 0,5 mg takrolimu raz týždenne. Monitorujte hladiny takrolimu a upravte dávku a/alebo frekvenciu dávkovania podľa potreby. Nie je potrebná úprava dávkovania Exviery + ombitas viru/paritapreviru /ritonaviru.
		↔ das abuvir	0,85 (0,73-0,98)	0,90 (0,80-1,02)	1,01 (0,91-1,11)
		↔ ombitas vir	0,93 (0,88-0,99)	0,94 (0,89-0,98)	0,94 (0,91-0,96)
		↓ paritaprevir	0,57 (0,42-0,78)	0,66 (0,54-0,81)	0,73 (0,66-0,80)
L Á T K Y  TVORIACE CHELÁTY  SO ŽELEZOM
Deferas irox	Exviera + ombitas vir/ paritaprevir/ ritonavir	Neš tudovalo s a. Očakáva s a: ↑ das abuvir				Deferas iroxmôže zvýš iť expozície das abuviru a má s a pužívať s opatrnosťou.
L I E K Y POUŹÍVANÉ NA SKLERÓZU MULTIPLEX
Teriflunomid	Exviera + ombitas vir/ paritaprevir/ ritonavir	Neš tudovalo s a. Očakáva s a: ↑ das abuvir				Teriflunomid môže zvýš iť expozície das abuviru a má s a pužívať s opatrnosťou.
O P I O I D Y
Metadón 20-120 mg jedenkrát denne5	Exviera + ombitas vir/ paritaprevir/ ritonavir	↔ R-Metadón	1,04 (0,98-1,11)	1,05 (0,98-1,11)	0,94 (0,87-1,01)	Nie je potrebná úprava dávkovania metadónu a Exviery + ombitas viru/ paritapreviru/ritonaviru.
		↔ S-Metadón	0,99 (0,91-1,08)	0,99 (0,89-1,09)	0,86 (0,76-0,96)
		↔ ombitas vir/paritaprevir a das abuvir (na základe porovnania medzi jednotlivými š túdiami)

L i e k / M o ž n ý m ec h a n i z m us i n t er a k c i e	P O DÁVA - N Ý S	Ú Č I N O K	C m ax	A UC	C m i n	K li n i c k é poznámky/
buprenorfín/ naloxón 4-24 mg/ 1-6 mg jedenkrát denne5 Mechanizmus : inhibícia CYP3A4 ritonavirom a inhibícia UGT paritaprevirom, ombitas virom a das abuvirom.	Exviera + ombitas vir/ paritaprevir/ ritonavir	↑ buprenofín	2,18 (1,78-2,68)	2,07 (1,78-2,40)	3,12 (2,29-4,27)	Nie je potrebná úprava dávkovania buprenorfínu/naloxónu a Exviery + ombitas viru/ paritapreviru/ritonaviru.
		↑ norbu- prenofín	2,07 (1,42-3,01)	1,84 (1,30-2,60)	2,10 1,49- 2,97.
		↑ naloxón	1,18 (0,81-1,73)	1,28 (0,92-1,79)	nevzťahuje sa
		↔ ombitas vir/paritaprevira  a das abuvir (na základe porovnania medzi jednotlivými š túdiami)
I N H I B Í T O R Y  PROTÓNOVEJ  PUMPY
Omeprazol 40 mg jedenkrát denne Mechanizmus : indukcia CYP2C19 ritonavirom.	Exviera + ombitas vir/ paritaprevir/ ritonavir	↓ omeprazol	0,62 (0,48-0,80)	0,62 (0,51-0,75)	nevzťahuje sa	Ak je to klinicky indikované, majú s a použiť vyššie dávky omeprazolu. Nie je potrebná úprava dávkovania Exviery + ombitas viru/paritapreviru /ritonaviru.
		↔ das abuvir	1,13 (1,03-1,25)	1,08 (0,98-1,20)	1,05 (0,93-1,19)
		↔ ombitas vir	1,02 (0,95-1,09)	1,05 (0,98-1,12)	1,04 (0,98-1,11)
		↔ paritaprevir	1,19 (1,04-1,36)	1,18 (1,03-1,37)	0,92 (0,76-1,12)
Ezomeprazol Lanzoprazol Mechanizmus : indukcia CYP2C19 ritonavirom.	Exviera + ombitas vir/ paritaprevir/ ritonavir	Neš tudovalo s a. Očakáva s a: ↑ ezomeprazol, lanzoprazol				Ak je to klinicky indikované, môžu byť potrebné vyššie dávky ezomeprazolu/lanzopra- zolu.
S E DA T Í VA / H Y P N O T I K Á
Zolpidem 5 mg jedorazová dávka	Exviera + ombitas vir/ paritaprevir/ ritonavir	↔ zolpidem	0,94 (0,76-1,16)	0,95 (0,74-1,23)	nevzťahuje sa	Nie je potrebná úprava dávkovania zolpidemu. Nie je potrebná úprava dávkovania Exviery + ombitas viru/paritapreviru /ritonaviru.
		↔ das abuvir	0,93 (0,84-1,03)	0,95 (0,84-1,08)	0,92 (0,83-1,01)
		↔ ombitas vir	1,07 (1,00-1,15)	1,03 (1,00-1,07)	1,04 (1,00-1,08)
		↓ paritaprevir	0,63 (0,46-0,86)	0,68 (0,55-0,85)	1,23 (1,10-1,38)
Alprazolam 0,5 mg jedorazová dávka Mechanizmus : inhibícia CYP3A4 ritonavirom.	Exviera + ombitas vir/ paritaprevir/ ritonavir	↑ alprazolam	1,09 (1,03-1,15)	1,34 (1,15-1,55)		Odporúča s a klinické monitorovanie pacientov. Je možné zvážiť zníženie dávky alprazolamu na základe klinickej odpovede. Nie je potrebná úprava dávkovania Exviery + ombitas viru/paritapreviru /ritonaviru.
		↔ das abuvir	0,93 (0,83-1,04)	0,98 (0,87-1,11)	1,00 (0,87-1,15)
		↔ ombitas vir	0,98 (0,93-1,04)	1,00 (0,96-1,04)	0,98 (0,93-1,04)
		↔ paritaprevir	0,91 (0,64-1,31)	0,96 (0,73-1,27)	1,12 (1,02-1,23)
H O R M Ó N Y ŠTÍTNEJ ZĽAZY

L i e k / M o ž n ý m ec h a n i z m us i n t er a k c i e	P O DÁVA - N Ý S	Ú Č I N O K	C m ax	A UC	C m i n	K li n i c k é poznámky/
Levotyroxín Mechanizmus : inhibícia UGT1A1 paritaprevirom, ombitas virom a das abuvirom.	Exviera + ombitas vir/ paritaprevir/ ritonavir	Neš tudovalo s a. Očakáva s a: ↑ levotyroxínu				Môže byť potrebné klinické monitorovanie a úprava dávkovania levotyroxínu.
1. Lopinavir/ritonavir 800/200 mg jedenkrát denne (podávaný večer) bol podávaný aj s dasabuvirom s ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom. Účinok priamo pôsobiacich antivirotík a lopinaviru na Cmax a AUC bol podobný ako účinok, ktorý bol pozorovaný, keď bol lopinavir/ritonavir 400/100 mg dvakrát denne podávaný s dasabuvirom a s ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom. 2. Rilpivirín bol v štúdii tiež podávaný s jedlom vo večerných hodinách a 4 hodiny po večeri s Exvierou + ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom. Účinok na expozície rilpivirínu bol podobný ako účinok, ktorý bol pozorovaný, keď bol rilpivirín podávaný ráno s jedlom s Exvierou + ombitasvirom/ paritaprevirom/ritonavirom. 3. Cyklosporín 100 mg podávaný samostatne a 30 mg podávaný súbežne s Exvierou + ombitasvirom/ paritaprevirom/ritonavirom. Pomery cyklosporínu normalizované na dávku sú uvedené pre interakciu s Exvierou + ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom. 4. Takrolimus 2 mg bol podávaný samostatne a súbežne s Exvierou + ombitasvirom/paritaprevirom/ ritonavirom. Pomery takrolimu normalizované na dávku sú uvedené pre interakciu s Exvierou + ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom. 5. Parametre normalizované na dávku zaznamenané pre metadón, buprenorfín a naloxón. Poznámka: Dávky používané pre Exvieru + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir: ombitasvir 25 mg, paritaprevir 150 mg, ritonavir 100 mg, jedenkrát denne a dasabuvir 400 mg dvakrát denne alebo 250 mg dvakrát denne. Expozície dasabuviru so 400 mg a 200 mg formou sú podobné. Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir boli podávané ako opakované dávky vo všetkých štúdiách liekových interakcií s výnimkou štúdií liekových interakcií s karbamazepínom, gemfibrozilom, ketokonazolom, rosuvastatínom a pravastatínom.

  P e diatrická populácia

Štúdie liekových interakcií sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a lak tácia

Ženy v reprodukčnom veku/antikoncepcia u mužov a žien


Je nutná mimoriadna opatrnosť, aby nedošlo ku gravidite pacientok alebo partneriek pacientov, keď sa
podáva Exviera v kombinácii s ribavirínom. Boli preukázané významné teratogénne a/alebo embryocídne účinky u všetkých zvieracích druhov vystavených ribavirínu; preto je použitie ribavirínu kontraindikované u gravidných žien a u mužov, ktorých partnerky sú gravidné. Ženy v reprodukčnom veku a ich partneri nemajú dostávať ribavirín, pokiaľ nepoužívajú spoľahlivú formu antikoncepcie počas liečby ribavirínom a počas 6 mesiacov od ukončenia liečby. Etinylestradiol je kontraindikovaný

v kombinácii s Exvierou (pozri časť 4.3). Ďalšie informácie o konkrétnych spôsoboch hormonálnej antikoncepcie pozri v častiach 4.3 a 4.4.

Gravidita

K dispozícii sú veľmi obmedzené dáta o používaní Exviery u gravidných žien. Štúdie na zvieratách
nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky s ohľadom na reprodukčnú toxicitu (pozri časť
5.3). Ako preventívne opatrenie je vhodné vyhnúť sa používaniu Exviery v gravidite.

Ak je ribavirín podávaný súbežne s Exvierou a s ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom, platia kontraindikácie týkajúce sa použitia ribavirínu počas gravidity (pozri aj súhrn charakteristických vlastností lieku pre ribavirín).

Laktácia

Nie je známe, či sa dasabuvir a jeho metabolity vylučujú do ľudského materského mlieka. Dostupné
farmakokinetické údaje u zvierat preukázali vylučovanie dasabuviru a jeho metabolitov do mlieka (pozri časť 5.3). Vzhľadom na možné riziko vzniku nežiaducich reakcií na tento liek u dojčených detí je nutné rozhodnúť, či prerušiť dojčenie alebo prerušiť liečbu Exvierou, a to s prihliadnutím na dôležitosť liečby pre matku. U pacientov užívajúci ribavirín je potrebné brať do úvahy aj súhrn charakteristických vlastností lieku pre ribavirín.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o vplyve dasabuviru na fertilitu u ľudí. Štúdie na zvieratách
nepreukázali škodlivé účinky na fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Je potrebné informovať pacientov, že počas liečby Exvierou v kombinácii
s ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom a ribavirínom bola hlásená únava (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účink y

Súhrn bezpečnostného profilu

Súhrn bezpečnostného profilu je založený na súhrnných údajoch zhromaždených z klinických skúšaní
fázy 2 a 3, na ktorých sa zúčastnilo viac ako 2600 pacientov, ktorí dostávali Exvieru a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s ribavirínom alebo bez neho.

Exviera a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s ribavirínom (vrátane pacientov s cirhózou)

U pacientov používajúcich Exvieru a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s ribavirínom boli najčastejšie hlásenými nežiaducimi účinkami (viac ako 20 % pacientov) únava a nevoľnosť. Podiel pacientov, ktorí trvale ukončili liečbu z dôvodu nežiaducich reakcií, bol 0,2 % (5/2044). 0,2 % (5/2044) pacientov prerušilo liečbu z dôvodu nežiaducich reakcií. 4,8 % (99/2044) pacientov malo dávku ribavirínu zníženú z dôvodu nežiaducich reakcií.

S výnimkou zvýšeného výskytu prechodnej hyperbilirubinémie bol bezpečnostný profil Exviery
a ombitasviru/paritapreviru/ritonaviru s ribavirínom u pacientov s kompenzovanou cirhózou podobný ako u pacientov bez cirhózy.

Exviera a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir bez ribavirínu

Žiadny pacient neukončil liečbu natrvalo alebo neprerušil liečbu z dôvodu nežiaducich reakcií.

T a buľkový zoznam nežiaducich reakcií


V tabuľke 3 je uvedený zoznam nežiaducich účinkov, u ktorých je príčinná súvislosť medzi
dasabuvirom v kombinácii s ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom s ribavirínom alebo bez neho
a daným nežiaducim účinkom prinajmenšom pravdepodobná. Väčšina nežiaducich účinkov uvedených
v tabuľke 3 mala stupeň závažnosti 1 v liečebných režimoch s Exvierou
a s ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom.

Nežiaduce účinky sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. Frekvencie sú
definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1000 až
< 1/100), zriedkavé (≥  1/10 000 až < 1/1000) alebo veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

Tabuľk a 3. Nežiaduce reak cie zistené pri Exviere v k ombinácii
s ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom alebo s ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom a ribavirínom

Frekvencia	Exviera a ombitas vir/paritaprevir/ritonavir + ribavirín* N = 2044	Exviera a ombitas vir/paritaprevir/ritonavir N = 588
Poruchy k rvi a lymfatického systému
Čas té	Anémia
Psychické poruchy
Veľmi čas té	Nes pavosť
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi čas té	Nevoľnosť
Poruchy k ože a podkožného tkaniva
Veľmi čas té	Svrbenie
Čas té		Svrbenie
Celk ové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi čas té	As ténia Únava

* Súbor údajov zahŕňa všetkých pacientov s chronickou hepatitídou C genotypu 1 v s kúš aniach fázy 2 a 3,
vrátane pacientov s cirhózou. Poznámka: Pre laboratórne abnormality pozri tabuľku 4.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Abnormálne hodnoty výsledkov laboratórnych vyšetrení

Zmeny vybraných laboratórnych parametrov sú uvedené v tabuľke 4. Tabuľka na porovnanie hodnôt v stĺpcoch vedľa seba je uvedená pre zjednodušenie prezentácie; priame porovnanie sa nemá robiť naprieč skúšaniami, ktoré sa líšia v dizajne skúšaní.

T abuľk a 4. Vybrané laboratórne abnormality počas liečby

L a b o r a t ó r n e  parametre	S A PP H I R E I a II	P E AR L II, III a IV	T U R Q U O I S E  II ( p a c i e n t i s cirhózou)
	E x v i er a a ombitas vir/paritaprev ir/ritonavir  + ribavirín 1 2 týždňov N = 770 n (% )	E x v i er a a ombitas vir/paritaprev ir/ritonavir 12 týždňov N = 509 n (% )	E x v i er a a ombitas vir/paritaprev ir/ritonavir  + ribavirín 1 2 alebo 24 týždňov N = 380 n (% )
A LT
>5 - 20 × ULN* (Stupeň 3)	6/765 (0,8 %)	1/509 (0,2 %)	4/380 (1,1 %)
>20 × ULN (Stupeň 4)	3/765 (0,4 %)	0	2/380 (0,5 %)
H e m o g l o b í n
< 100 - 80 g/l (Stupeň 2)	41/765 (5,4 %)	0	30/380 (7,9 %)
< 80 – 65 g/l (Stupeň 3)	1/765 (0,1 %)	0	3/380 (0,8 %)
< 65 g/l (Stupeň 4)	0	0	1/380 (0,3 %)
C e l k o v ý bilirubín
> 3 - 10 × ULN (Stupeň 3)	19/765 (2,5 %)	2/509 (0,4 %)	37/380 (9,7 %)
> 10 × ULN (Stupeň 4)	1/765 (0,1 %)	0	0
*ULN: Horná hranica normálnych hodnôt

Z v ý š e nie sérových hladín ALT

V súhrnnej analýze klinických skúšaní s Exvierou a s ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom
s ribavirínom alebo bez neho sa u 1 % pacientov vyskytli sérové hladiny ALT vyššie ako 5-násobok hornej hranice normálnych hodnôt (ULN) po začatí liečby. Vzhľadom na to, že výskyt takéhoto zvýšenia hladín bol 26 % u žien používajúcich súbežne lieky obsahujúce etinylestradiol, tieto lieky sú kontraindikované s Exvierou a ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom. Žiaden nárast výskytu zvýšenia ALT nebol pozorovaný pri iných typoch systémových estrogénov, ktoré sú bežne používané pri hormonálnej substitučnej liečbe (napríklad estradiol a konjugované estrogény). Zvýšenie ALT bolo zvyčajne asymptomatické, obyčajne sa vyskytlo počas prvých 4 týždňov liečby (priemerná doba
20 dní, rozsah 8 - 57 dní) a väčšina odznela v priebehu liečby. Dvaja pacienti prerušili používanie Exviery a ombitasviru/paritapreviru/ritonaviru kvôli zvýšenej ALT, vrátane jedného na etinylestradiole. Traja prerušili používanie Exviery a ombitasviru/paritapreviru/ritonaviru na jeden až sedem dní, vrátane jedného na etinylestradiole. Väčšina týchto prípadov zvýšenia hladín ALT bola prechodná a bola posúdená ako súvisiaca s Exvierou a ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom. Zvýšenia hladín ALT neboli zvyčajne spojené so zvýšením hladín bilirubínu. Cirhóza nebola rizikovým faktorom pre zvýšenú hladinu ALT (pozri časť 4.4).

Zvýšenie sérových hladín bilirubínu

Prechodné zvýšenie sérových hladín bilirubínu (predovšetkým nepriame) bolo pozorované u pacientov
užívajúcich Exvieru a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s ribavirínom a súviselo s inhibíciou transportérov bilirubínu OATP1B1/1B3 pôsobením paritapreviru a s hemolýzou vyvolanou ribavirínom. Zvýšené hladiny bilirubínu sa vyskytli po začatí liečby, vyvrcholil v týždni 1 štúdie
a zvyčajne odzneli v priebehu liečby. Zvýšené hladiny bilirubínu neboli spojené so zvýšením hladín aminotransferáz. Frekvencia zvýšenia hladín nekonjugovaného bilirubínu bola nižšia u pacientov, ktorí nedostávali ribavirín.

Pacienti po transplantácii pečene

Celkový bezpečnostný profil u pacientov infikovaných HCV po transplantácii pečene, ktorým bola
podávaná Exviera a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a ribavirín (popri imunosupresívnych liekoch),

bol podobný ako u pacientov liečených Exvierou a ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom
a ribavirínom v klinických skúšaniach fázy 3, hoci výskyt niektorých nežiaducich účinkov bol
zvýšený. 10 pacientov (29,4 %) malo aspoň jednu hodnotu hemoglobínu po začiatku liečby nižšiu ako
10 g/dl. U 10 z 34 pacientov (29,4 %), bola upravená dávka ribavirínu v dôsledku zníženia hemoglobínu a u 2,9 % (1/34) bola liečba ribavirínom prerušená. Úprava dávkovania ribavirínu
nemala vplyv na dosiahnutie SVR. U 5 pacientov bolo nutné podanie erytropoetínu; všetci títo pacienti začali užívať ribavirín v počiatočnej dávke 1000 – 1200 mg denne. Ani jeden pacient nedostal transfúziu krvi.

Pacienti so súbežnou inf ekciou HIV/HCV

Celkový bezpečnostný profil u pacientov infikovaných HCV so súbežnou infekciou HIV-1 bol
podobný ako u pacientov s monoinfekciou HCV. Prechodné zvýšenie celkového bilirubínu > 3 x ULN (väčšinou nepriame) sa vyskytlo u 17 (27,0 %) pacientov; 15 z týchto pacientov dostávalo atazanavir. U žiadneho z pacientov s hyperbilirubinémiou sa nevyskytlo súčasné zvýšenie hodnôt aminotransferáz.

 Pediatrická populácia

Bezpečnosť Exviery u detí a dospievajúcich vo veku do 18 rokov nebola zatiaľ stanovená. K dispozícii
nie sú žiadne údaje.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávk ovanie

Najvyššia zdokumentovaná jednorazová dávka dasabuviru podaná zdravým dobrovoľníkom bola 2 g. Neboli pozorované žiadne nežiaduce reakcie alebo klinicky významné abnormálne laboratórne hodnoty v súvislosti so študovaným liekom. V prípade predávkovania sa odporúča, aby bol pacient sledovaný pre prípadné prejavy alebo príznaky nežiaducich reakcií alebo účinkov, a aby sa okamžite začalo s vhodnou symptomatickou liečbou.



5. FARMAKOLOGICKÉ  VLASTNOSTI

5.1 Farmak odynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká na systémové použitie; priamo pôsobiace antivirotiká,
ATC kód: zatiaľ nepridelený

Mechanizmus účinku

Dasabuvir je nenukleozidový inhibítor HCV RNA-dependentnej RNA polymerázy kódovanej génom
NS5B, ktorá je nevyhnutná pre replikáciu vírusového genómu.

Súbežné podávanie dasabuviru s ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom spája tri priamo pôsobiace antivirotiká s odlišnými mechanizmami účinku a neprekrývajúcimi sa profilmi rezistencie, a tak zasahuje HCV vo viacerých štádiách životného cyklu vírusu. Farmakologické vlastnosti ombitasviru/paritapreviru/ritonaviru sú uvedené v príslušnom súhrne charakteristických vlastností lieku.

A ktivita v bunkovej kultúre a biochemické štúdie

EC50 dasabuviru proti genotypu kmeňov 1a-H77 respektíve 1b-Con1 v testoch zameraných na
replikónové bunkové kultúry HCV mal hodnoty 7,7 respektíve 1,8 nM. Replikónová aktivita
dasabuviru bola oslabená 12- až 13-násobne v prítomnosti 40% ľudskej plazmy. Priemerná hodnota EC50 dasabuviru proti replikónom obsahujúcim NS5B zo skupiny doteraz neliečených izolátov genotypu 1a respektíve 1b v teste zameranom na replikónové bunkové kultúry HCV bola 0,77 nM (rozsah 0,4 až 2,1 nM, n = 11) respektíve 0,46 nM (rozsah 0,2 až 2 nM, n = 10). V biochemickom teste dasabuvir inhiboval skupinu polymeráz genotypu 1a a 1b s priemernou hodnotou IC50 4,2 nM (rozsah
2,2 až 10,7 nM, n = 7).

Metabolit M1 dasabuviru mal hodnoty EC50 39 nM proti kmeňu genotypu 1a-H77 a 8 nM proti kmeňu genotypu 1b-Con1 v testoch zameraných na replikónové bunkové kultúry HCV a aktivita metabolitu M1 bola oslabená 3- až 4-krát v prítomnosti 40% ľudskej plazmy. Dasabuvir znížil aktivitu
v biochemických testoch proti polymerázam NS5B z genotypov HCV 2a, 2b, 3a a 4a (hodnoty IC50
v rozmedzí od 900 nM do > 20 μM).

Rezistencia

V bunkovej kultúre

Mutácie NS5B, identifikované v bunkových kultúrach alebo počas klinických štúdií fázy IIb a III, ktoré vedú k rezistencii na dasabuvir boli fenotypicky charakterizované na zodpovedajúcich replikónoch genotypov 1a a 1b.

V prípade genotypu 1a mala substitúcia C316Y, M414T, Y448H, A553T, G554S, S556G/R a Y561H v NS5B HCV zníženú citlivosť na dasabuvir. V replikóne genotypu 1a aktivita dasabuviru bola znížená 21- až 32-násobne substitúciou M414T, S556G alebo Y561H; 152- až 261-násobne substitúciou A553T, G554S alebo S556R; a 1472- respektíve 975-násobne substitúciou C316Y respektíve substitúciou Y448H. G558R a D559G/N boli pozorované ako substitúcie, ktoré sa objavili počas liečby, ale aktivita dasabuviru proti týmto mutáciám nemohla byť vyhodnotená vzhľadom na nízku schopnosť replikácie. V prípade genotypu 1b substitúcie C316N, C316Y, M414T, Y448H
a S556G v NS5B HCV viedli k zníženiu citlivosti na dasabuvir. Aktivita dasabuviru bola znížená
5-násobne substitúciou C316N a 11-násobne substitúciou S556G; 46-násobne substitúciou M414T alebo Y448H; a 1569-násobne substitúciou C316Y v replikóne genotypu 1b. Dasabuvir si zachoval plnú aktivitu proti replikónom obsahujúcim substitúcie S282T na nukleozidovom väzobnom mieste, M423T v mieste “low er thumb“, a P495A/S, P496S alebo V499A v mieste “upper thumb“.

Vplyv východiskových substitúcií/polymorfizmov HCV na odpoveď na liečbu

Súhrnná analýza pacientov s infekciou HCV genotypu 1 liečených dasabuvirom, ombitasvirom
a paritaprevirom s ribavirínom alebo bez neho v klinických skúšaniach fázy 2b a 3 bola vykonaná s cieľom preskúmať vzťah medzi východiskovými substitúciami/polymorfizmami NS3/4A, NS5A alebo NS5B a výsledkom liečby v týchto odporúčaných režimoch.

Vo viac ako 500 východiskových vzorkách genotypu 1a v tejto analýze najčastejšie pozorovanými mutáciami spojenými s rezistenciou boli M28V (7,4 %) v NS5A a S556G (2,9 %) v NS5B. Q80K, aj keď je to veľmi rozšírený polymorfizmus u NS3 (41,2 % vzoriek), udeľuje minimálnu rezistenciu na paritaprevir. Mutácie spojené s rezistenciou na aminokyselinových pozíciách R155 a D168 v NS3 boli pozorované len zriedka (menej ako 1 %) vo východiskovom stave. Vo viac ako 200 východiskových vzorkách genotypu 1b boli v tejto analýze najčastejšie pozorovanými mutáciami spojenými
s rezistenciou Y93H (7,5 %) v NS5A, C316N (17,0%) a S556G (15 %) v NS5B. Vzhľadom na nízku početnosť virologických zlyhaní, ktoré boli pozorované pri odporúčaných liečebných režimoch pre pacientov infikovaných HCV genotypu 1a a 1b, sa zdá, že prítomnosť východiskových mutácií má malý vplyv na pravdepodobnosť dosiahnutia SVR.

V klinických štúdiách

Z 2510 pacientov infikovaných infekciou HCV genotypu 1, ktorí boli v klinických štúdiách fázy 2b a 3 liečení pomocou režimov obsahujúcich dasabuvir, ombitasvir a paritaprevir s ribavirínom alebo bez neho (počas 8, 12, alebo 24 týždňov) prišlo dovedna u 74 pacientov (3 %) k virologickému zlyhaniu (najmä k relapsu po ukončení liečby). Mutácie, ktoré sa objavili počas liečby, a ich prevalencia v týchto populáciách s virologickým zlyhaním, sú uvedené v tabuľke 5. U 67 pacientov infikovaných genotypom 1a boli mutácie NS3 pozorované u 50 pacientov, mutácie NS5A boli
pozorované u 46 pacientov, mutácie NS5B boli pozorované u 37 pacientov a mutácie, ktoré sa objavili
počas liečby, boli pozorované u všetkých 3 cieľov liečby u 30 pacientov. U 7 pacientov infikovaných genotypom 1b mutácie, ktoré sa objavili počas liečby, boli v NS3 pozorované u 4 pacientov, u NS5A u 2 pacientov a u NS3 aj NS5A u 1 pacienta. Ani jeden pacient infikovaný genotypom 1b nemal mutácie, ktoré sa objavili počas liečby, u všetkých 3 cieľov liečby.

Tabuľk a 5. Aminok yselinové substitúcie, ktoré sa objavili počas liečby, v súhrnnej analýze režimov Exviery a ombitasviru/paritapreviru/ritonaviru s RBV a bez neho v k linických
sk úšaniach fázy 2b a fázy 3 (N = 2510)

Cieľ	Emergentné aminokys elinové s ubs titúciea	Genotyp 1a N = 67b % (n)	Genotyp 1b N = 7 % (n)
NS3	V55Ic	6 (4)	--
	Y56Hc	9 (6)	42,9 (3)d
	I132Vc	6 (4)	--
	R155K	13,4 (9)	--
	D168A	6 (4)	--
	D168V	50,7 (34)	42,9 (3)d
	D168Y	7,5 (5)	--
	V36Ac, V36Mc, F43Lc, D168H, E357Kc	< 5 %	--
NS5A	M28T	20,9 (14)	--
	M28Ve	9 (6)	--
	Q30Re	40,3 (27)	--
	Y93H		28,6 (2)
	H58D, H58P, Y93N	< 5 %	--
NS5B	A553T	6,1 (4)	--
	S556G	33,3 (22)	--
	C316Y, M414T, G554S, S556R, G558R, D559G, D559N, Y561H	< 5 %	--

a. Pozorované as poň u 2 pacientov rovnakého podtypu.
b.  N = 66 pre cieľ NS5B.
c. Subs titúcie boli pozorované v kombinácii s ďalš ími emergentnými s ubstitúciami v NS3 na pozícii R155
alebo D168.
d.  Pozorované v kombinácii u pacientov infikovaných genotypom 1b. e. Pozorované v kombinácii u 6 % (4/67) pacientov .
Poznámka: Nas ledujúce mutácie boli identifikované v bunkovej kultúre, ale neboli také, ktoré s a objavili
počas liečby: NS3 mutácie A156T v genotype 1a, a R155Q a D168H v genotype 1b; NS5A mutácie Y93C/H v genotype 1a, a L31F/V alebo Y93H v kombinácii s L28M, L31F/V alebo P58S v genotype 1b; a NS5B mutácie Y448H v genotype 1a, a M414T a Y448H v genotype 1b.

Pretrvávanie substitúcií spojených s rezistenciou

Pretrvávanie aminokyselinových substitúcií spojených s rezistenciou voči dasabuviru, ombitasviru
a paritapreviru v NS5B, NS5A respektíve NS3 bolo hodnotené u pacientov infikovaných genotypom
1a v skúšaniach fázy 2b. Mutácie M414T, G554S, S556G, G558R alebo D559G/N v NS5B, ktoré sa objavili počas liečby dasabuvirom, boli pozorované u 34 pacientov. Mutácie M28T, M28V alebo Q30R v NS5A, ktoré sa objavili počas liečby ombitasvirom, boli pozorované u 32 pacientov. Mutácie V36A/M, R155K alebo D168V, ktoré sa objavili počas liečby paritaprevirom, boli pozorované v NS3 u 47 pacientov.

NS3 mutácie V36A/M a R155K, a NS5B mutácie M414T a S556G zostali detegovateľné aj v týždni
48 po liečbe, zatiaľ čo NS3 mutácia D168V a všetky ostatné NS5B mutácie neboli v týždni 48 po
liečbe pozorované. Všetky mutácie, ktoré sa objavili počas liečby, v NS5A zostali detekovateľné aj
v týždni 48 po liečbe. Vzhľadom na vysokú mieru SVR u genotypu 1b nebolo možné stanoviť trendy
v pretrvávaní mutácií, ktoré sa objavili počas liečby, v tomto genotype.

Skutočnosť, že vírus obsahujúci substitúciu spojenú s rezistenciou, nebol detegovaný, neznamená, že rezistentný vírus už nie je prítomný v klinicky významných množstvách. Dlhodobý klinický vplyv vzniku alebo pretrvávania vírusu obsahujúceho substitúcie spojené s rezistenciou voči Exviere
a ombitasviru/paritapreviru/ritonaviru na budúcu liečbu nie je známy.

Skrížená rezistencia

Skrížená rezistencia sa očakáva medzi inhibítormi NS5A, inhibítormi proteázy NS3/4A
a nenukleozidovými inhibítormi NS5B podľa triedy. Nebol skúmaný vplyv predchádzajúcej liečby dasabuvirom, ombitasvirom alebo paritaprevirom na účinnosť iných inhibítorov NS5A, inhibítorov proteázy NS3/4A, alebo inhibítorov NS5B.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Účinnosť a bezpečnosť Exviery v kombinácii s ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom
s ribavirínom alebo bez neho bola hodnotená v šiestich randomizovaných klinických skúšaniach fázy
3, vrátane jednej štúdie výhradne u pacientov s kompenzovanou cirhózou (trieda A podľa
Childa-Pugha), u viac ako 2300 pacientov s chronickou hepatitídou C genotypu 1, ako je zhrnuté v tabuľke 6.

Tabuľk a 6. Randomizované, globálne multicentrické skúšania fázy 3 zamerané na Exvieru a ombitasvir/paritaprevir/ritonavirs ribavirínom alebo bez neho (RBV).

Skúš anie1 Počet liečených HCV genotyp 3 pacientov2 (GT) Súhrn us poriadania š túdie

Predtým neliečení4, bez cirhózy

Rameno A: Exviera SAPPHIRE I 631 GT1 a ombitas vir/paritaprevir/ritonavir + RBV Rameno B: Placebo

Rameno A: Exviera PEARL III 419 GT1b a ombitas vir/paritaprevir/ritonavir + RBV Rameno B: Exviera a ombitas vir/paritaprevir/ritonavir

Rameno A: Exviera PEARL IV 305 GT1a a ombitas vir/paritaprevir/ritonavir + RBV Rameno B: Exviera a ombitas vir/paritaprevir/ritonavir

Predtým liečení5 peginterferónom + ribavirínom, bez cirhózy

Rameno A: Exviera SAPPHIRE II 394 GT1 a ombitas vir/paritaprevir/ritonavir + RBV Rameno B: Placebo

Rameno A: Exviera PEARL II a ombitas vir/paritaprevir/ritonavir + RBV (otvorená) 179 GT1b Rameno B: Exviera a ombitas vir/paritaprevir/ritonavir + RBV

Predtým neliečení a liečení peginterferónom + ribavirínom, s kompenzovanou cirhózou

Rameno A: Exviera a ombitas vir/paritaprevir/ritonavir + RBV TURQUOISE II (12 týždňov) (otvorená) 380 GT1 Rameno B: Exviera a ombitas vir/paritaprevir/ritonavir + RBV (24 týždňov)

1. Dvojito zas lepená, pokiaľ nie je uvedené inak.

2. Liečení je definované ako pacienti, ktorí boli randomizovaní a dostali as poň jednu dávku Exviery
a ombitas viru/paritapreviru/ritonaviru.
3. Trvanie liečby bolo 12 týždňov pre všetky ramená, s výnimkou TURQUOISE II, ktorá zahŕňala 24-týždňové
rameno.
4. Predtým neliečení bolo definované ako pacienti, ktorí nedostali žiadnu predchádzajúcu liečbu infekcie HCV.
5. Pacienti predtým liečení peginterferónom + ribavirínom boli definovaní buď ako: pacienti s predchádzajúcim relaps om (pacienti s nedetegovateľnou HCVRNA pri alebo po uplynutí najmenej 36 týždňov liečby PegIFN/RBV, ale HCV RNA bola detegovateľná počas 52 týždňov s ledovania po ukončení liečby) alebo pacienti s predchádzajúcou čias točnou odpoveďou (dostávali minimálne 20 týždňov PegIFN/RBVa dos iahli zníženie HCV RNA v 12. týždni väčš ia ako alebo rovnajúce s a 2 log10 IU/ml, ale nedosiahli nedetegovateľnú HCV RNA na konci liečby), alebo pacienti s predchádzajúcou nulovou odpoveďou (dostávali minimálne
12 týždňov liečbu PegIFN/RBVa nepodarilo s a im dos iahnuť zníženie HCV RNA v 12. týždni väčšia ako
alebo rovnajúce sa 2 log10 IU/ml alebo dostávali minimálne 4 týždne liečbu PegIFN/RBVa dos iahli zníženie
HCV RNA v 4. týždni < 1 log10 IU/ml).

Vo všetkých šiestich skúšaniach bola dávka Exviery 250 mg dvakrát denne a dávka ombitasviru/paritapreviru/ritonaviru 25 mg/150 mg/100 mg jedenkrát denne. U pacientov, ktorí dostávali ribavirín, bola dávka ribavirínu 1000 mg raz denne v prípade pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 75 kg alebo 1200 mg raz denne v prípade pacientov s telesnou hmotnosťou
75 kg a vyššou.

Trvalá virologická odpoveď (SVR) bola primárnym cieľovým ukazovateľom pre stanovenie
vyliečenia z HCV v štúdiách fázy 3 a bola definovaná ako nekvantifikovateľná alebo nedetegovateľná HCV RNA 12 týždňov po ukončení liečby (SVR12). Dĺžka liečby bola pevne stanovená v každom skúšaní a nebola determinovaná hladinami HCV RNA u subjektov (algoritmus bez ohľadu na odpoveď). Hodnoty HCV RNA v plazme sa počas klinických skúšaní merali pomocou testu COBAS TaqMan® HCV (verzia 2.0), na použitie so systémom High Pure System. Skúška mala dolný limit kvantifikácie (LLOQ) 25 IU na ml.

Klinické skúšania u predtým neliečených dospelých

SAPPHIRE-I – genotyp 1, predtým neliečenípacienti

SAPPHIRE-I bola randomizovaná, globálna multicentrická, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná
štúdia vykonaná na 631 predtým neliečených dospelých pacientoch s chronickou infekciou vírusom hepatitídy C genotypu 1 bez cirhózy. Exviera a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir boli podávané počas
12 týždňov liečby v kombinácii s ribavirínom. Pacienti randomizovaní do skupiny s placebom dostávali placebo počas 12 týždňov; po tomto období dostávali otvorene (formou open-label) Exvieru a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir v kombinácii s ribavirínom počas 12 týždňov.

Liečení pacienti (N = 631) mali medián veku 52 rokov (rozsah: 18 až 70 rokov); 54,5 % z nich boli muži; 5,4 % boli černosi; 16,2 % malo index telesnej hmotnosti najmenej 30 kg/m2; 15,2 % malo
v anamnéze depresiu alebo bipolárnu poruchu; 69,3 % malo IL28B non-CC genotyp; 79,1 % malo
východiskovú hladinu HCV RNA na úrovni najmenej 800 000 IU/ml; 15,4 % malo portálnu fibrózu
(F2) a 8,7 % malo premosťujúcu fibrózu (F3); 67,7 % malo infekciu HCV genotypu 1a; 32,3 % malo infekciu HCV genotypu 1b.

Tabuľka 7 ukazuje hodnoty SVR12 pre pacientov infikovaných genotypom 1, predtým neliečených,
ktorí dostávali Exvieru a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir v kombinácii s ribavirínom počas
12 týždňov v rámci skúšania SAPPHIRE-I.

T abuľk a 7. SVR12 u predtým neliečených pacientov infikovaných genotypom 1 v štúdii
S A PP H I R E-I

V ý s ledok liečby

E x v i er a a ombitas vir/paritaprevir/ritonavir
s RBV počas 12 týždňov
n / N % 95% CI

C e l k o v á SVR12 456/473 96,4 94,7; 98,1
HCV genotyp 1a 308/322 95,7 93,4; 97,9
HCV genotyp 1b 148/151 98,0 95,8; 100,0
Výs ledok pre pacientov bez SVR12
VFa  počas liečby 1/473 0,2
Relaps b 7/463 1,5
Os tatnéc 9/473 1,9
CI = interval s poľahlivosti, VF = virologické zlyhanie
a. VF počas liečby bolo definované ako potvrdené hodnoty HCV≥ 25 IU/ml po HCV RNA < 25 IU/ml
v priebehu liečby, potvrdený nárast o 1 log10 IU/ml v HCV RNA z najnižš ej úrovne, alebo HCV RNA trvalo
≥ 25 IU/ml pri liečbe trvajúcej as poň 6 týždňov.
b. Relaps bol definovaný ako potvrdená HCV RNA ≥ 25 IU/ml po abs olvovaní liečby pred uplynutím alebo
v termíne potvrdenia SVR12 u pacientov s HCV RNA menej ako 25 IU/ml v pos lednom pozorovaní počas as poň 11 týždňov liečby.
c. Os tatné zahŕňa pacientov, ktorí nedosiahli SVR12, ale s a u nich nevyskytlo VF počas liečby alebo relaps
(napr. chýbajúce hodnoty HCVRNA v termíne potvrdenia SVR12).

U žiadnych pacientov s infekciou HCV genotypu 1b sa nevyskytlo virologické zlyhanie počas liečby
a u jedného pacienta s infekciou HCV genotypu 1b sa vyskytol relaps.

PEARL-III – genotyp 1b, predtým neliečenípacienti

PEARL-III bola randomizovaná, globálna multicentrická, dvojito zaslepená, kontrolovaná štúdia
vykonaná na 419 predtým neliečených dospelých pacientoch s chronickou infekciou vírusom hepatitídy C genotypu 1b bez cirhózy. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 na podávanie Exviery a ombitasviru/paritapreviru/ritonaviru s ribavirínom alebo bez neho počas 12 týždňov liečby.

Liečení pacienti (N = 419) mali medián veku 50 rokov (rozsah: 19 až 70 rokov); 45,8 % z nich boli muži; 4,8 % boli černosi; 16,5 % malo index telesnej hmotnosti najmenej 30 kg/m2; 9,3 % malo
v anamnéze depresiu alebo bipolárnu poruchu; 79,0 % malo IL28B non-CC genotyp; 73,3 % malo východiskovú hladinu HCV RNA na úrovni najmenej 800 000 IU/ml; 20,3 % malo portálnu fibrózu (F2) a 10,0 % malo premosťujúcu fibrózu (F3).

Tabuľka 8 ukazuje hodnoty SVR12 pre pacientov infikovaných genotypom 1b, predtým neliečených,
ktorí dostávali Exvieru a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s ribavirínom alebo bez neho počas
12 týždňov v rámci skúšania PEARL III. V tejto štúdii Exviera a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir bez ribavirínu mali podobnú mieru SVR12 (100 %) ako Exviera a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir
s ribavirínom (99,5 %).

T abuľk a 8. SVR12 u predtým neliečených pacientov infikovaných genotypom 1b v štúdii
P E AR L III

V ý s ledok liečby

E x v i er a a ombitas vir/paritaprevir/ritonavir  počas 12 týždňov

S RBV B e z RBV
n / N % 95% CI n/N % 95% CI

C e l k o v á SVR12 209/210 99,5 98,6; 100,0 209/209 100 98,2; 100,0
Výs ledok pre pacientov bez SVR12

VFa  počas liečby 1/210 0,5 0/209 0 Relaps b 0/210 0 0/209 0 Ostatnéc 0/210 0 0/209 0

CI = interval s poľahlivosti, VF = virologické zlyhanie
a.  VF počas liečby bolo definované ako potvrdené hodnoty HCV≥ 25 IU/ml po HCV RNA < 25 IU/ml
v priebehu liečby, potvrdený nárast o 1 log10 IU/ml v HCV RNA z najnižš ej úrovne, alebo HCV RNA trvalo
≥ 25 IU/ml pri liečbe trvajúcej as poň 6 týždňov.
b.  Relaps bol definovaný ako potvrdená HCVRNA ≥ 25 IU/ml po abs olvovaní liečby pred uplynutím alebo
v termíne potvrdenia SVR12 u pacientov s HCV RNA menej ako 25 IU/ml v pos lednom pozorovaní počas as poň 11 týždňov liečby.
c.  Os tatné zahŕňa pacientov, ktorí nedosiahli SVR12, ale s a u nich nevyskytlo VF počas liečby alebo relaps
(napr. chýbajúce hodnoty HCVRNA v termíne potvrdenia SVR12).

PEARL-IV– genotyp 1a, predtým neliečenípacienti

PEARL-IV bola randomizovaná, globálna multicentrická, dvojito zaslepená, kontrolovaná štúdia
vykonaná na 305 predtým neliečených dospelých pacientoch s chronickou infekciou vírusom hepatitídy C genotypu 1a bez cirhózy. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:2 na podávanie Exviery a ombitasviru/paritapreviru/ritonaviru s ribavirínom alebo bez neho počas 12 týždňov liečby.'

Liečení pacienti (N = 305) mali medián veku 54 rokov (rozsah: 19 až 70 rokov); 65,2 % z nich boli muži; 11,8 % boli černosi; 19,7 % malo index telesnej hmotnosti najmenej 30 kg/m2; 20,7 % malo
v anamnéze depresiu alebo bipolárnu poruchu; 69,2 % malo IL28B non-CC genotyp; 86,6 % malo východiskovú hladinu HCV RNA na úrovni najmenej 800 000 IU/ml; 18,4 % malo portálnu fibrózu (F2) a 17,7 % malo premosťujúcu fibrózu (F3).

Tabuľka 9 ukazuje hodnoty SVR12 pre pacientov infikovaných genotypom 1a, predtým neliečených,
ktorí dostávali Exvieru a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s ribavirínom alebo bez neho počas
12 týždňov v rámci skúšania PEARL IV. Exviera a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir bez ribavirínu neboli non-inferior v porovnaní s Exvierou a ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom s ribavirínom.

T abuľk a 9. SVR12 u predtým neliečených pacientov infikovaných genotypom 1a v štúdii
P E AR L IV

n / N % 95 % CI n / N % 95 % CI C e l k o v á SVR12 97/100 97,0 93,7; 100,0 185/205 90,2 86,2; 94,3

V ý s ledok liečby

E x v i er a a ombitas vir/paritaprevir/ritonavir  počas 12 týždňov
S RBV Bez RBV

V ý s ledok pre pacientov bez SVR12

VFa  počas liečby 1/100 1,0 6/205 2,9 Relaps b 1/98 1,0 10/194 5,2 Os tatnéc 1/100 1,0 4/205 2,0

CI = interval s poľahlivosti, VF = virologické zlyhanie
a.  VF počas liečby bolo definované ako potvrdené hodnoty HCV≥ 25 IU/ml po HCV RNA < 25 IU/ml
v priebehu liečby, potvrdený nárast o 1 log10 IU/ml v HCV RNA z najnižš ej úrovne, alebo HCV RNA trvalo
≥ 25 IU/ml pri liečbe trvajúcej as poň 6 týždňov.
b.  Relaps bol definovaný ako potvrdená HCVRNA ≥ 25 IU/ml po abs olvovaní liečby pred uplynutím alebo v
termíne potvrdenia SVR12 u pacientov s HCVRNA menej ako 25 IU/ml v pos lednom pozorovaní počas as poň 11 týždňov liečby.
c.  Os tatné zahŕňa pacientov, ktorí nedosiahli SVR12, ale s a u nich nevyskytlo VF počas liečby alebo relaps
(napr. chýbajúce hodnoty HCVRNA v termíne potvrdenia SVR12).

Klinické skúšania u dospelých v minulosti liečených peginterf erónom + ribavirínom

SAPPHIRE-II – genotyp 1, predtým liečení peginterf erónom + ribavirínom

SAPPHIRE-II bola randomizovaná, globálna multicentrická, dvojito zaslepená, placebom
kontrolovaná štúdia vykonaná na 394 pacientoch s chronickou infekciou vírusom hepatitídy C
genotypu 1 bez cirhózy, ktorí nedosiahli SVR pri predchádzajúcej liečbe pegIFN/RBV. Exviera
a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir v kombinácii s ribavirínom boli podávané počas 12-týždňovej liečby. Pacienti randomizovaní do skupiny s placebom dostávali placebo počas 12 týždňov; po tomto období dostávali Exvieru a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir v kombinácii s ribavirínom počas
12 týždňov.

Liečení pacienti (N = 394) mali medián veku 54 rokov (rozsah: 19 až 71 rokov); 49,0 % boli pacienti s predchádzajúcou nulovou odpoveďou na PegIFN/RBV; 21,8 % boli pacienti s predchádzajúcou čiastočnou odpoveďou na PegIFN/RBV a 29,2 % boli pacienti s predchádzajúcim relapsom po liečbe PegIFN/RBV; 57,6 % z nich boli muži; 8,1 % boli černosi; 19,8 % malo index telesnej hmotnosti najmenej 30 kg/m2; 20,6 % malo v anamnéze depresiu alebo bipolárnu poruchu; 89,6 % malo IL28B non-CC genotyp; 87,1 % malo východiskovú hladinu HCV RNA na úrovni najmenej 800 000 IU/ml;
17,8 % malo portálnu fibrózu (F2) a 14, 5% malo premosťujúcu fibrózu (F3); 58,4 % malo infekciu
HCV genotypu 1a; 41,4 % malo infekciu HCV genotypu 1b.

Tabuľka 10 ukazuje hodnoty SVR12 pre pacientov infikovaných genotypom 1, predtým liečených,
ktorí dostávali Exvieru a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir v kombinácii s ribavirínom počas
12 týždňov v rámci skúšania SAPPHIRE-II.

n / N % 95 % CI 286/297 96,3 94,1; 98,4 166/173 96,0 93,0; 98,9 83/87 95,4 91,0; 99,8 36/36 100 100,0; 100,0 47/50 94,0 87,4; 100,0 119/123 96,7 93,6; 99,9 56/59 94,9 89,3; 100,0 28/28 100 100,0; 100,0

T abuľk a 10. SVR12 u pacientov v minulosti liečených peginterferónom + ribavirínom
i n f i k ovaných genotypom 1 v štúdii SAPPHIRE-II

V ý s ledok liečby
C e l k o v á SVR12
H C V genotyp 1a
Pacienti s predchádzajúcou nulovou
odpoveďou na pegIFN/RBV
Pacienti s predchádzajúcou čias točnou odpoveďou na pegIFN/RBV
Pacienti s relaps om po predchádzajúcej liečbe
pegIFN/RBV
HCV genotyp 1b
Pacienti s predchádzajúcou nulovou
odpoveďou na pegIFN/RBV
Pacienti s predchádzajúcou čias točnou odpoveďou na pegIFN/RBV
Pacienti s relaps om po predchádzajúcej liečbe

Exviera a ombitas vir/paritaprevir/ritonavir
s RBV počas 12 týždňov

  p e g I F N / RBV 35/36 97,2 91,9; 100,0
Výs ledok pre pacientov bez SVR12

VFa  počas liečby 0/297 0 Relaps b 7/293 2,4 Os tatnéc 4/297 1,3

CI = interval s poľahlivosti, VF = virologické zlyhanie
a.  VF počas liečby bolo definované ako potvrdené hodnoty HCV≥ 25 IU/ml po HCV RNA < 25 IU/ml
v priebehu liečby, potvrdený nárast o 1 log10 IU/ml v HCV RNA z najnižš ej úrovne, alebo HCVRNA trvalo
≥ 25 IU/ml pri liečbe trvajúcej as poň 6 týždňov.
b.  Relaps bol definovaný ako potvrdená HCVRNA ≥ 25 IU/ml po abs olvovaní liečby pred uplynutím alebo
v termíne potvrdenia SVR12 u pacientov s HCV RNA menej ako 25 IU/ml v pos lednom pozorovaní počas as poň 11 týždňov liečby.
c.  Os tatné zahŕňa pacientov, ktorí nedosiahli SVR12, ale s a u nich nevyskytlo VF počas liečby alebo relaps
(napr. chýbajúce hodnoty HCVRNA v termíne potvrdenia SVR12).

U žiadnych pacientov s infekciou HCV genotypu 1b sa nevyskytlo virologické zlyhanie počas liečby
a u dvoch pacientov s infekciou HCV genotypu 1b sa vyskytla recidíva.

PEARL-II – genotyp 1b, predtým liečení peginterf erónom + ribavirínom

PEARL-II bola randomizovaná, globálna multicentrická, otvorená (open-label) štúdia vykonaná na
179 dospelých pacientoch s chronickou infekciou vírusom hepatitídy C genotypu 1b bez cirhózy, ktorí nedosiahli SVR pri predchádzajúcej liečbe pegIFN/RBV. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 na podávanie Exviery a ombitasviru/paritapreviru/ritonaviru s ribavirínom alebo bez neho počas
12 týždňov liečby.

Liečení pacienti (N = 179) mali medián veku 57 rokov (rozsah: 26 až 70 rokov); 35,2 % boli pacienti s predchádzajúcou nulovou odpoveďou na PegIFN/RBV; 28,5 % boli pacienti s predchádzajúcou čiastočnou odpoveďou na PegIFN/RBV a 36,3 % boli pacienti s predchádzajúcim relapsom po liečbe PegIFN/RBV; 54,2 % z nich boli muži; 3,9 % boli černosi; 21,8 % malo index telesnej hmotnosti
najmenej 30 kg/m2; 12,8 % malo v anamnéze depresiu alebo bipolárnu poruchu; 90,5 % malo IL28B
non-CC genotyp; 87,7 % malo východiskovú hladinu HCV RNA na úrovni najmenej 800 000 IU/ml;
17,9 % malo portálnu fibrózu (F2) a 14,0 % malo premosťujúcu fibrózu (F3).

Tabuľka 11 ukazuje hodnoty SVR12 pre pacientov infikovaných genotypom 1b, predtým liečených,
ktorí dostávali Exvieru a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s ribavirínom alebo bez neho počas
12 týždňov v rámci skúšania PEARL-II. V tejto štúdii Exviera a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir bez ribavirínu mali podobnú mieru SVR12 (100 %) ako Exviera a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir
s ribavirínom (97,7 %).

T abuľk a 11. SVR12 u pacientov v minulosti liečených peginterferónom + ribavirínom
i n f i k ovaných genotypom 1b v štúdii PEARL - I I

V ý s ledok liečby

E x v i er a a ombitas vir/paritaprevir/ritonavir
p o č a s 12 týždňov
S RBV Bez RBV

n / N % 95 % CI n / N % 95 % CI C e l k o v á SVR12 86/88 97,7 94,6; 100,0 91/91 100 95,9; 100,0 Pacienti s predchádzajúcou 30/31 96,8 90,6; 100,0 32/32 100 89,3; 100,0 nulovou odpoveďou na pegIFN/RBV Pacienti s predchádzajúcou 24/25 96,0 88,3; 100,0 26/26 100 87,1; 100,0 čias točnou odpoveďou na pegIFN/RBV Pacienti s relaps om po 32/32 100 89,3; 100,0 33/33 100 89,6; 100,0 predchádzajúcej liečbe pegIFN/RBV V ý s ledok pre pacientov bez SVR12 VFa  počas liečby 0/88 0 0/91 0 Relaps b 0/88 0 0/91 0 Os tatnéc 2/88 2,3 0/91 0

CI = interval s poľahlivosti, VF = virologické zlyhanie
a.  VF počas liečby bolo definované ako potvrdené hodnoty HCV≥ 25 IU/ml po HCV RNA < 25 IU/ml
v priebehu liečby, potvrdený nárast o 1 log10 IU/ml v HCV RNA z najnižš ej úrovne, alebo HCV RNA trvalo
≥ 25 IU/ml pri liečbe trvajúcej as poň 6 týždňov.
b. Relaps bol definovaný ako potvrdená HCVRNA ≥ 25 IU/ml po abs olvovaní liečby pred uplynutím alebo
v termíne potvrdenia SVR12 u pacientov s HCV RNA menej ako 25 IU/ml v pos lednom pozorovaní počas
as poň 11 týždňov liečby.
c. Os tatné zahŕňa pacientov, ktorí nedosiahli SVR12, ale s a u nich nevyskytlo VF počas liečby alebo relaps
(napr. chýbajúce hodnoty HCVRNA v termíne potvrdenia SVR12).

Klinické skúšanie u pacientov s kompenzovanou cirhózou

TURQUOISE-II– pacientiinfikovanígenotypom1,predtýmneliečeníalebopredtýmliečení
peginterferónom + ribavirínom s kompenzovanou cirhózou

TURQUOISE-II bola randomizovaná, globálna multicentrická, otvorená (open-label) štúdia vykonaná
výlučne na 380 dospelých pacientoch infikovaných genotypom 1 s kompenzovanou cirhózou (trieda A podľa Childa-Pugha), ktorí boli buď predtým neliečení, alebo nedosiahli SVR pri predchádzajúcej liečbe pegIFN/RBV. Exviera a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir v kombinácii s ribavirínom boli podávané počas 12- alebo 24-týždňovej liečby.

Liečení pacienti (N = 380) mali medián veku 58 rokov (rozsah: 21 až 71 rokov); 42,1 % boli predtým
neliečení pacienti, 36,1 % boli pacienti s predchádzajúcou nulovou odpoveďou na PegIFN/RBV;
8,2 % boli pacienti s predchádzajúcou čiastočnou odpoveďou na PegIFN/RBV, 13,7 % boli pacienti s predchádzajúcim relapsom po liečbe PegIFN/RBV; 70,3 % z nich boli muži; 3,2 % boli černosi;
28,4 % malo index telesnej hmotnosti najmenej 30 kg/m2; 14,7 % malo počet krvných doštičiek nižší ako 90 x 109/l; 49,7 % malo hodnotu albumínu nižšiu ako 40 g/l; 86,1% malo východiskovú hladinu HCV RNA na úrovni najmenej 800 000 IU/ml; 81,8 % malo IL28B non-CC genotyp; 24,7 % malo
v anamnéze depresiu alebo bipolárnu poruchu; 68,7 % malo infekciu HCV genotypu 1a; 31,3 % malo infekciu HCV genotypu 1b.

Tabuľka 12 ukazuje hodnoty SVR12 pre pacientov infikovaných genotypom 1 s kompenzovanou
cirhózou, ktorí boli buď predtým neliečení, alebo boli predtým liečení pegIFN/RBV.

T abuľk a 12. SVR12 pre pacientov infikovaných genotypom 1 s kompenzovanou cirhózou, ktorí
b oli buď predtým neliečení, alebo boli predtým liečení pegIFN/RBV.

V ý s ledok liečby Exviera a ombitas vir/paritaprevir/ritonavir  a RBV

	n / N	1 2 týždňov %	C I a	n / N	2 4 týždňov %	C I a
C e l k o v á SVR12	191/208	91,8	87,6; 96,1	166/172	96,5	93,4; 99,6
H C V genotyp 1a	124/140	88,6	83,3; 93,8	115/121	95,0	91,2; 98,9
Predtým neliečení	59/64	92,2		53/56	94,6
Pacienti	40/50	80,0		39/42	92,9

s predchádzajúcou
nulovou odpoveďou na
pegIFN/RBV Pacienti
s predchádzajúcou
čias točnou odpoveďou na
pegIFN/RBV
Pacienti s relaps om po
predchádzajúcej liečbe





11/11 100 10/10 100

pegIFN/RBV HCV genotyp 1b 67/68 98,5 95,7; 100 51/51 100 Predtým neliečení 22/22 100 18/18 100 Pacienti 25/25 100 20/20 100 s predchádzajúcou nulovou odpoveďou na pegIFN/RBV Pacienti 6/7 85,7 3/3 100 s predchádzajúcou čias točnou odpoveďou na pegIFN/RBV Pacienti s relaps om po 14/14 100 10/10 100 predchádzajúcej liečbe pegIFN/RBV

14/15 93,3 13/13 100

93,0; 100














Výs ledok pre pacientov bez
SVR12

VF počas liečbyb	1/208	0,5	3/172	1,7
Relaps c	12/203	5,9	1/164	0,6
Os tatnéd	4/208	1,9	2/172	1,21

CI = interval s poľahlivosti, VF = virologické zlyhanie
a.  97,5% intervaly s poľahlivosti s ú používané pre primárne cieľové ukazovatele účinnosti (celková miera SVR12);  95% intervaly s poľahlivosti s ú používané pre dodatočné cieľové ukazovatele účinnosti (hodnoty SVR12 pre pacientov infikovaných HCVgenotypu 1a a 1b).
b.  VF počas liečby bolo definované ako potvrdené hodnoty HCV≥ 25 IU/ml po HCV RNA < 25 IU/ml
v priebehu liečby, potvrdený nárast o 1 log10 IU/ml v HCV RNA z najnižš ej úrovne, alebo HCV RNA
trvalo ≥ 25 IU/ml pri liečbe trvajúcej as poň 6 týždňov.
c.  Relaps bol definovaný ako potvrdená HCVRNA ≥ 25 IU/ml po abs olvovaní liečby pred uplynutím alebo v termíne potvrdenia SVR12 u pacientov s HCV RNA menej ako 25 IU/ml v pos lednom pozorovaní počas aspoň 11 res pektíve 22 týždňov liečby u pacientov zaradených do 12-týždňovej res pektíve
24-týždňovej liečby.
d.  Os tatné zahŕňa pacientov, ktorí nedosiahli SVR12, ale s a u nich nevyskytlo VF počas liečby alebo relaps
(napr. chýbajúce hodnoty HCVRNA v termíne potvrdenia SVR12).

Výskyt recidívy u pacientov s infekciou spôsobenou genotypom 1a s cirhózou pečene podľa
východiskových laboratórnych hodnôt je uvedený v tabuľke 13.

T abuľk a 13. TURQUOISE-II: Výsk yt relapsov u pacientov s infekciou spôsobenou genotypom
1a s k ompenzovanou cirhózou podľa východiskových laboratórnych hodnôt

	E xviera a omb i t asvi r / p ar i t ap r e vi r / r i t onavi r s RBV 12-týždňové rameno	E xviera a omb i t asvi r / p ar i t ap r e vi r / r i t onav i r s RBV 24-týždňové rameno
Počet respondérov na konci liečby	135	113
AFP* < 20 ng, krvné doštičky ≥ 90 x 109/l, A albumín ≥ 35 g/l pred liečbou
Áno (pre všetky tri parametre uvedené vyššie)	1/87 (1 %)	0/68 (0 %)
Nie (pre niektorý z vyššie uvedených parametrov)	10/48 (21 %)	1/45 (2 %)
*AFP = alfa-fetoproteín v sére

U pacientov so všetkými tromi priaznivými východiskovými laboratórnymi hodnotami (AFP
< 20 ng/ml, krvné doštičky ≥ 90 x 109/l a albumín ≥ 35 g/l) bol výskyt relapsov podobný u pacientov
liečených počas 12 alebo 24 týždňov.

Súhrnné analýzy klinických skúšaní

Trvanie odpovede

Dovedna 660 pacientov v klinických skúšaniach fázy 2 a 3 malo výsledky HCV RNA tak v časovom bode SVR12, ako aj SVR24. Medzi týmito pacientmi bola pozitívna prediktívna hodnota SVR12 na SVR24 99,8 %.

Súhrnná analýza účinnosti

V klinických skúšaniach fázy 3 dostávalo 1083 pacientov (vrátane 189 pacientov s kompenzovanou cirhózou) odporúčaný režim pre ich príslušný podtyp genotypu 1 HCV, stav cirhózy a príslušné východiskové charakteristiky. Tabuľka 14 ukazuje hodnoty SVR pre týchto pacientov.

Spomedzi pacientov, ktorí dostávali odporúčaný režim, celkovo 97 % dosiahlo SVR (medzi ktorými dosiahlo 189 pacientov s kompenzovanou cirhózou 96% SVR), zatiaľ čo u 0,5 % došlo
k virologickému prielomu a u 1,3 % pacientov došlo k  relapsu po ukončení liečby.

T abuľk a 14. Hodnoty SVR12 pre odporúčané liečebné režimy podľa populácií pacientov

	H C V genotyp 1b		H C V genotyp 1a
	B e z cirhózy o m b i t a s vir/parit aprevir/ritonavi r a Exviera	S k o m p e n z o v a n ou c i r h ó z o u o m b i t a s vir/parit aprevir/ritonavir a Exviera s RBV	B e z cirhózy o m b i t a s vir/parit aprevir/ritonavi r a Exviera s RBV	S kompenzovanou c i r h ó z o u o m b i t a s vir/parita previr/ritonavir a Exviera s RBV
	1 2 týždňov	1 2 týždňov	1 2 týždňov	2 4 týždňov
Predtým neliečení	100 % (210/210)	100 % (22/22)	96 % (403/420)	95 % (53/56)
Predtým liečení pegIFN/RBV	100 % (91/91)	98 % (45/46)	96 % (166/173)	95 % (62/65)
V minulos ti relaps	100 % (33/33)	100 % (14/14)	94 % (47/50)	100 % (13/13)
V minulos ti čias točná odpoveď	100 % (26/26)	86 % (6/7)	100 % (36/36)	100 % (10/10)
V minulos ti nulová odpoveď	100 % (32/32)	100 % (25/25)	95 % (83/87)	93 % (39/42)
S P O LU	100 % (301/301)	99 % (67/68)	96 % (569/593)	95 % (115/121)

V plyv úpravy dávky ribavirínu na pravdepodobnosť dosiahnutia SVR

V klinických skúšaniach fázy 3 u 91,5 % pacientov nebolo v priebehu liečby potrebné vykonať úpravu dávky ribavirínu. U 8,5 % pacientov, u ktorých boli počas liečby vykonané úpravy dávkovania ribavirínu, bola miera SVR (98,5 %) porovnateľná s pacientmi, u ktorých boli udržiavané počiatočné dávky ribavirínu počas celej liečby.

Klinické skúšanie u pacientov s inf ekciou HCV genotypu 1 so súbežnou inf ekciou vírusom HIV-1

V otvorenej klinickej štúdii (TURQUOISE-I) bola bezpečnosť a účinnosť 12- alebo 24-týždňovej liečby Exvierou a ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom a ribavirínom hodnotená u 63 pacientov s chronickou hepatitídou C genotypu 1 so súbežnou infekciou vírusom HIV-1. Odporúčania týkajúce
sa dávkovania pre pacientov infikovaných HCV so súbežnou infekciou vírusom HIV-1, pozri časť 4.2.
Pacienti boli v stabilnom režime antiretrovírusovej terapie HIV-1 (ART), ktorý zahŕňal atazanavir
alebo raltegravir posilnený ritonavirom pri súbežnom podávaní tzv. “backbone“ tenofoviru plus emtricitabín alebo lamivudín.

Liečení pacienti (N = 63) mali medián veku 51 rokov (rozsah: 31 až 69); 24 % pacientov boli černosi;
81 % pacientov malo genotyp IL28B non-CC; 19 % pacientov malo kompenzovanú cirhózu; 67 %
pacientov bolo doteraz neliečených na HCV; u 33 % pacientov zlyhala predchádzajúca liečba
pomocou PegIFN/RBV; 89 % pacientov malo infekciu HCV genotypu 1a.

V tabuľke 15 sú uvedené hodnoty SVR12 u pacientov s infekciou HCV genotypu 1 so súbežnou infekciou HIV-1 v štúdii TURQUOISE-I.

T abuľk a 15. SVR12 u pacientov so s úbežnou i n f e k c i ou HIV - 1 v štúdii TURQUOISE-I

K o n c o v ý bod

R a m e n o A
1 2 týždňov
N = 31

R a m e n o B
2 4 týždňov
N = 32

SVR12, n/N (%) [95% CI] 29/31 (93,5) [79,3; 98,2] 29/32 (90,6) [75,8; 96,8] Výs ledok pre pacientov, ktorí nedosiahli
SVR12
Virologické zlyhanie počas liečbya 0 1

Relaps po ukončení liečbyb	1	2c
Os tatnéd	1	0

a. VF počas liečby bolo definované ako potvrdené hodnoty HCV≥ 25 IU/ml po HCV RNA < 25 IU/ml
v priebehu liečby, potvrdený nárast o 1 log10 IU/ml v HCV RNA z najnižš ej úrovne, alebo HCV RNA
trvalo ≥ 25 IU/ml pri liečbe trvajúcej as poň 6 týždňov.
b.  Relaps bol definovaný ako potvrdená HCVRNA ≥ 25 IU/ml po abs olvovaní liečby pred uplynutím alebo v termíne potvrdenia SVR12 u pacientov s HCV RNA < 25 IU/ml v pos lednom pozorovaní počas as poň 11 týždňov liečby.
c. Zdá s a, že tieto virologické zlyhania boli výsledkom reinfekcie na základe analýzy východiskového s tavu a vzoriek virologického zlyhania.
d.  Os tatné zahŕňa pacientov, ktorí nedosiahli SVR12, ale s a u nich nevyskytlo VF počas liečby alebo
relaps (napr. chýbajúce hodnoty HCV RNA v termíne potvrdenia SVR12).

V štúdii TURQUOISE-I boli hodnoty SVR12 u pacientov infikovaných HCV so súbežnou infekciou HIV-1 konzistentné s hodnotami SVR12 zistenými v rámci klinických štúdií fázy 3 zameraných na pacientov s monoinfekciou HCV. 7 zo 7 pacientov s infekciou genotypom 1b a 51 z 56 pacientov
s infekciou genotypom 1a dosiahlo SVR12. 5 zo 6 pacientov s kompenzovanou cirhózou v každom ramene dosiahlo SVR12.

Klinické skúšanie u pacientov po transplantácii pečene

V rámci štúdie CORAL-1 bola hodnotená bezpečnosť a účinnosť Exviery
a ombitasviru/paritapreviru/ritonaviru s ribavirínom počas 24 týždňov u 34 pacientov infikovaných vírusom HCV genotypu 1 po transplantácii pečene, ktorí boli pri zaradení do štúdie aspoň 12 mesiacov po transplantácii. Dávka ribavirínu bola individuálne stanovená na základe rozhodnutia skúšajúceho, pričom väčšina pacientov dostávala 600 až 800 mg ako úvodnú dávku a väčšina pacientov dostávala
600 až 800 mg denne aj na konci liečby.

Bolo zahrnutých 34 pacientov (29 s infekciou HCV genotypu 1a a 5 s infekciou HCV genotypu 1b), ktorí ešte neboli liečení na infekciu HCV po transplantácii a mali skóre fibrózy METAVIR F2 alebo menej. 33 z 34 pacientov (97,1 %) dosiahlo SVR12 (96,6 % u pacientov s infekciou genotypom 1a
a 100 % u pacientov s infekciou genotypom 1b). U jedného pacienta s infekciou HCV genotypu 1a došlo k relapsu infekcie po ukončení liečby.

Klinické skúšanie u pacientov, ktorí dostávali dlhodobú opioidnú substitučnú terapiu

V multicentrickej, otvorenej štúdii fázy 2 s jedným ramenom 38 predtým neliečených pacientov alebo liečených PegIFN/RBV bez cirhózy s infekciou genotypom 1, ktorí boli na stabilných dávkach metadónu (N = 19) alebo buprenorfínu s naloxónom alebo bez neho (N = 19) dostávalo počas
12 týždňov Exvieru v kombinácii s ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom a ribavirínom. Liečení pacienti mali medián veku 51 rokov (rozsah: 26 až 64); 65,8 % boli muži a 5,3 % boli černosi. Väčšina pacientov (86,8 %) malo východiskovú hladinu HCV RNA najmenej 800 000 IU/ml a väčšina pacientov (84,2 %) malo infekciu genotypom 1a; 68,4 % malo genotyp IL28B non-CC; 15,8 % malo portálnu fibrózu (F2) a 5,3 % malo premosťujúcu fibrózu (F3) a 94,7 % bolo doteraz neliečených na HCV.

Celkovo 37 (97,4 %) z 38 pacientov dosiahlo SVR12. Ani u jedného pacienta sa nevyskytlo
virologické zlyhanie počas liečby alebo relaps.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre Exvieru
a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir v jednej alebo viacerých podskupinách detí a dospievajúcich v liečbe chronickej hepatitídy C (informácie o pediatrickom použití, pozri časť 4.2,).

5.2 Farmak ok inetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti Exviery v kombinácii s ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom boli hodnotené u zdravých dospelých jedincov a pacientov s chronickou hepatitídou C. Tabuľka 16 ukazuje priemernú hodnotu Cmax a AUC Exviery 250 mg dvakrát denne
s ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom 25 mg/150 mg/100 mg jedenkrát denne po opakovaných
dávkach užívaných s jedlom u zdravých dobrovoľníkov.

Tabuľk a 16. Geometrický priemer Cmax, AUC opak ovaných dávok Exviery 250 mg dvak rát denne a ombitasviru/paritapreviru/ritonaviru 25 mg/150 mg/100 mg jedenkrát denne s jedlom u zdravých dobrovoľník ov

	Cmax  (ng/ml) (CV % )	AUC(ng*h/ml)(CV%)
Das abuvir	1030 (31)	6840 (32)

Absorpcia

Dasabuvir bol absorbovaný po perorálnom podaní s priemernou hodnotou Tmax približne 4 až 5 hodín.
Expozície dasabuviru sa zvýšili proporcionálne s dávkou a akumulácia je minimálna. Ustálený
farmakokinetický stav pre dasabuvir pri podávaní s ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom je
dosiahnutý po približne 12 dňoch podávania.

Vplyv potravy

Dasabuvir má byť podávaný s jedlom. Všetky klinické skúšania zamerané na dasabuvir boli vykonané po podaní s jedlom.

Jedlo zvýšilo expozíciu (AUC) dasabuviru až o 30 % v porovnaní s užitím nalačno. Zvýšenie
expozície bolo podobné bez ohľadu na druh jedla (napríklad s vysokým obsahom tuku v porovnaní so stredným obsahom tuku) alebo kalorickú hodnotu (približne 600 kcal v porovnaní s približne
1000 kcal). Na dosiahnutie maximálnej absorpcie je potrebné Exvieru užívať s jedlom, a to bez ohľadu
na obsah tuku a kalórií.

Distribúcia

Dasabuvir sa vo vysokej miere viaže na plazmatické bielkoviny. Väzba na plazmatické bielkoviny nie
je významne zmenená u pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene. Pomer koncentrácie v krvi a v plazme u človeka sa pohyboval v rozmedzí 0,5 až 0,7, čo ukazuje, že dasabuvir bol prednostne distribuovaný v plazmatickej zložke krvi. Dasabuvir sa viac ako na 99,5 % a hlavný metabolit dasabuviru M1viac ako na 94,5 % viazal na proteíny ľudskej plazmy v koncentračnom rozsahu 0,05 až 5 µg/ml. V rovnovážnom stave je pomer expozícií M1 k dasabuviru približne 0,6. Ak sa berie do úvahy väzba na bielkoviny a pôsobenie M1 proti HCV genotypu 1 in vitro, jeho príspevok k účinnosti by mal byť podobný príspevku dasabuviru. Okrem toho M1 je substrátom transportérov pečeňového vychytávania skupiny OATP a OCT, a tým pádom koncentrácia v hepatocytoch a teda aj príspevok k účinnosti môže byť vyšší ako u dasabuviru.

B i otransformácia

Dasabuvir je prevažne metabolizovaný cytochrómom CYP2C8 a v menšom rozsahu CYP3A. Po
dávke 400 mg 14C-dasabuviru u ľudí bol nezmenený dasabuvir hlavnou zložkou (približne 60 %) rádioaktivity súvisiacej s liečivom v plazme. V plazme bolo identifikovaných sedem metabolitov. Najviac zastúpeným metabolitom v plazme bol M1, ktorý predstavoval 21 % rádioaktivity súvisiacej s liečivom (AUC) v obehu po podaní jednorazovej dávky; tvorí sa oxidatívnym metabolizmom sprostredkovaným najmä CYP2C8.

Eliminácia

Po podaní dávky dasabuviru s ombitasvirom/paritaprevir/ritonavirom bol priemerný plazmatický
polčas dasabuviru približne 6 hodín. Po podaní dávky 400 mg 14C-dasabuviru bolo približne 94 %
rádioaktivity detekovanej v stolici s obmedzeným množstvom rádioaktivity (približne 2 %) v moči.
Nezmenený dasabuvir predstavoval 26,2 % a M1 31,5 % z celkovej dávky v stolici. M1 je eliminovaný predovšetkým biliárnou exkréciou, s prispením glukuronidiácie sprostredkovanej UGT a v malej miere oxidatívnym metabolizmom.

Dasabuvir neinhibuje organický aniónový transportér (OAT1) in vivo a neočakáva sa, že inhibuje organické katiónové transportéry (OCT2), organické aniónové transportéry (OAT3) alebo multiliekové a toxíny vylučujúce proteíny (MATE1 a MATE2K) v klinicky významných koncentráciách; preto Exviera neovplyvňuje lieky, transportované týmito proteínmi.

Špeciálne skupiny pacientov

Starší pacienti

Z populačnej farmakokinetickej analýzy údajov z klinických štúdií fázy 3 vyplýva, že vek vyšší alebo nižší o 10 rokov od veku 54 rokov (čo bol medián veku v štúdiách fázy 3) by mal za následok zmeny v expozíciách dasabuviru < 10 %. K dispozícii nie sú žiadne farmakokinetické údaje pre pacientov
> 75 rokov.

Pohlavie alebo telesná hmotnosť

Z populačnej farmakokinetickej analýzy údajov z klinických štúdií fázy 3 vyplýva, že u pacientov ženského pohlavia boli o 14 až 30 % vyššie expozície dasabuviru ako u pacientov mužského pohlavia. Zmena telesnej hmotnosti o 10 kg od hodnoty 76 kg (medián telesnej hmotnosti v štúdiách fázy 3) mala za následok zmeny v expozíciách dasabuviru < 10 %.

Rasa alebo etnický pôvod

Z populačnej farmakokinetickej analýzy údajov z klinických štúdií fázy 3 vyplýva, že u ázijských
pacientov boli o 29 až 39 % vyššie expozície dasabuviru ako u pacientov neázijského pôvodu.

Porucha f unkcie obličiek

Farmakokinetické vlastnosti kombinácie ombitasvir 25 mg, paritaprevir 150 mg a ritonavir 100 mg s dasabuvirom 400 mg boli hodnotené u pacientov s miernou (klírens kreatinínu: 60 až 89 ml/min), stredne ťažkou (klírens kreatinínu: 30 až 59 ml/min) a ťažkou (klírens kreatinínu: 15 až 29 ml/min) poruchou funkcie obličiek v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek.

U pacientov s miernou, stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie obličiek boli priemerné hodnoty AUC o 21 % vyššie, o 37 % vyššie a o 50 % vyššie v uvedenom poradí. Hodnoty AUC metabolitu M1 dasabuviru boli o 6 % nižšie, o 10 % nižšie a o 13 % nižšie v uvedenom poradí.

Zmeny v expozíciách dasabuviru u pacientov s miernou, stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie obličiek nie sú považované za klinicky významné. Exviera nebola skúmaná u pacientov na dialýze (pozri časť 4.2).

Porucha f unkcie pečene

Farmakokinetické vlastnosti kombinácie dasabuviru 400 mg s ombitasvirom 25 mg, paritaprevirom
200 mg a ritonavirom 100 mg boli hodnotené u pacientov s miernou (trieda A podľa Childa-Pugha), stredne ťažkou (trieda B podľa Childa-Pugha) a ťažkou (trieda C podľa Childa-Pugha) poruchou funkcie pečene v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene.

U pacientov s miernou, stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie pečene boli hodnoty AUC o 17 % vyššie, o 16 % nižšie a o 325 % vyššie v uvedenom poradí. Hodnoty AUC metabolitu M1 dasabuviru boli nezmenené, o 17 % nižšie a o 77 % vyššie v uvedenom poradí. Väzba na plazmatické bielkoviny u dasabuviru a jeho metabolitu M1 nebola významne odlišná u pacientov s poruchou funkcie pečene v porovnaní s bežnými kontrolnými jedincami.

Zmeny v expozíciách dasabuviru u pacientov s miernou a stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nie sú považované za klinicky významné. Bezpečnosť a účinnosť Exviery nebola stanovená u pacientov infikovaných HCV so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda B podľa Childa-Pugha) (pozri časť 4.2).

Pediatrická populácia

Farmakokinetické vlastnosti Exviery s ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom u pediatrických pacientov sa neskúmali (pozri časť 4.2).

5.3 Predk linick é údaje o bezpečnosti

Dasabuvir nebol genotoxický v sérii testov in vitro a in vivo vrátane bakteriálnej mutagenity, chromozómovej aberácie s použitím ľudských lymfocytov z periférnej krvi a v mikronukleových testoch in vivo na potkanoch.

Dasabuvir nebol karcinogénny v 6-mesačnej štúdii na transgénnych myšiach až do najvyššej testovanej dávky (2 g/kg/deň), čo predstavovalo expozíciu dasabuviru (AUC) približne 39-násobne vyššiu ako u ľudí pri odporúčanej dávke 500 mg (250 mg dvakrát denne).

Štúdia karcinogenity dasabuviru na potkanoch prebieha.

Dasabuvir nemal žiaden vplyv na životaschopnosť embryí a plodov alebo na plodnosť hlodavcov a nebol teratogénny u dvoch druhov. Neboli hlásené žiadne nežiaduce účinky na správanie, reprodukciu alebo vývoj potomkov. Najvyššie expozície dasabuviru dosiahnuté pri testovaných dávkach sa rovnajú 33- až 48-násobku (u potkanov) alebo 12-násobku (u králikov) expozície u človeka pri maximálnej odporúčanej klinickej dávke.

Dasabuvir bol prevažujúcou zložkou pozorovanou v mlieku dojčiacich samíc potkanov, a to bez vplyvu na dojčené mláďatá. Eliminačný polčas v mlieku potkanov bol o niečo kratší než v plazme, AUC bola asi 2-násobná v porovnaní s AUC v plazme. Vzhľadom na to, že dasabuvir je substrátom BCRP, distribúcia do mlieka sa môže meniť, ak je tento transportér inhibovaný alebo indukovaný súbežným podávaním iných liekov. Materiál odvodený z dasabuviru sa minimálne prenášal cez placentu u gravidných samíc potkanov.



6. FARMACEUTICKÉ  INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

J a dro tablety
Mikrokryštalická celulóza (E460(i)) Monohydrát laktózy
Kopovidón
Sodná soľ kroskarmelózy Koloidný oxid kremičitý (E551) Magnéziumstearát (E470b)

Filmotvorný obal Polyvinylalkohol (E1203) Oxid titaničitý (E171) Polyetylénglykol 3350
Mastenec (E553b)
Žltý oxid železitý (E172)
Červený oxid železitý (E172)
Čierny oxid železitý (E172)

6.2 Ink ompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Exviera filmom obalené tablety sú dodávané v blistroch vyrobených z PVC/PE/PCTFE a hliníkovej fólii.
56 tabliet (škatuľka s multibalením obsahujúca 4 vnútorné škatuľky po 14 tabliet).

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Akýkoľvek nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA  O REGISTRÁCII

AbbVie Ltd Maidenhead SL6 4XE
Spojené kráľovstvo



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/14/983/001



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA  REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://w w w .ema.europa.eu.