EVEROLIMUS TEVA 10 MG tbl 10x10 mg (blis.OPA/Al/PVC/Al)

Znovu začnite liečbu dávkou 5 mg denne.
Febrilná neutropénia
3. stupeň
Dočasné prerušenie podávania lieku až do úpravy stavu na ≤ 2. stupeň (≥ 1,25 x 10⁹/l) a vymiznutia horúčky.
Znovu začnite liečbu dávkou 5 mg denne.
4. stupeň
Ukončite liečbu.
¹ Stupne závažnosti sú stanovené podľa Všeobecných terminologických kritérií pre nežiaduce udalosti Národného inštitútu pre výskum rakoviny, verzia 3 (National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0)

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti (vo veku ≥ 65 rokov)
Nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek
Nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene
- Mierna porucha funkcie pečene (trieda A podľa Childovej‑Pughovej klasifikácie) ‑ odporúčaná dávka je 7,5 mg denne.
- Stredne závažná porucha funkcie pečene (trieda B podľa Childovej‑Pughovej klasifikácie) - odporúčaná dávka je 5 mg denne.
- Závažná porucha funkcie pečene (trieda C podľa Childovej‑Pughovej klasifikácie) - Everolimus Teva sa odporúča, iba ak požadovaný prínos prevažuje riziko. V tomto prípade sa nesmie prekročiť dávka 2,5 mg denne.

Je potrebné vykonať úpravy dávky, ak sa stav funkcie pečene pacienta (hodnotený podľa Childovej‑Pughovej klasifikácie) zmení počas liečby (pozri aj časti 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť everolimu u detí vo veku od 0 do 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania
Everolimus Teva sa má podávať perorálne jedenkrát denne v rovnakom čase každý deň a dôsledne buď vždy s jedlom, alebo vždy bez jedla (pozri časť 5.2). Tablety Everolimu Teva sa majú prehltnúť vcelku a zapiť pohárom vody. Tablety sa nemajú rozhrýzť ani drviť.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo, na iné deriváty rapamycínu alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Neinfekčná pneumonitída
Neinfekčná pneumonitída je skupinovým účinkom derivátov rapamycínu vrátane everolimu.
Neinfekčná pneumonitída (vrátane intersticiálnej choroby pľúc) bola u pacientov užívajúcich everolimus hlásená často (pozri časť 4.8). Niektoré prípady boli závažné a zriedkavo sa skončili úmrtím. Diagnóza neinfekčnej pneumonitídy sa má zvážiť u pacientov, u ktorých sú prítomné nešpecifické respiračné prejavy a príznaky, napríklad hypoxia, pleurálny výpotok, kašeľ alebo dyspnoe, a u ktorých sa prostredníctvom náležitých vyšetrení vylúči, že ich príčinou je infekcia, nádorové ochorenie alebo iné stavy nemedicínskeho charakteru. V rámci diferenciálnej diagnózy neinfekčnej pneumonitídy sa majú vylúčiť oportúnne infekcie, napríklad pneumónia spôsobená Pneumocystis jirovecii (predtým Pneumocystis carinii) (PJP, PCP) (pozri „Infekcie“ uvedené nižšie). Je potrebné upozorniť pacientov, aby okamžite ohlásili výskyt akýchkoľvek nových alebo zhoršujúcich sa respiračných príznakov.

Pacienti, u ktorých vzniknú rádiologické zmeny poukazujúce na neinfekčnú pneumonitídu a ktorí majú málo alebo nemajú žiadne príznaky, môžu pokračovať v liečbe Everolimom Teva bez úprav dávky. Ak sú príznaky stredne závažné (2. stupeň) alebo závažné (3. stupeň), môže byť indikované podávanie kortikosteroidov až do odznenia klinických príznakov.

U pacientov, u ktorých je potrebné podávanie kortikosteroidov na liečbu neinfekčnej pneumonitídy, sa môže zvážiť profylaxia pneumónie spôsobenej Pneumocystis jirovecii (predtým Pneumocystis carinii) (PJP, PCP).

Infekcie
Everolimus má imunosupresívne vlastnosti a môže zvýšiť náchylnosť pacientov na bakteriálne, mykotické, vírusové alebo protozoárne (parazitárne) infekcie vrátane infekcií spôsobených oportúnnymi patogénmi (pozri časť 4.8). U pacientov užívajúcich everolimus sa zaznamenali lokálne a systémové infekcie zahŕňajúce pneumóniu, iné bakteriálne infekcie, invazívne mykotické infekcie, napríklad aspergilózu, kandidózu alebo pneumóniu spôsobenú Pneumocystis jirovecii (predtým Pneumocystis carinii) (PJP, PCP), a vírusové infekcie vrátane reaktivácie vírusu hepatitídy B. Niektoré z týchto infekcií boli závažné (napr. viedli k sepse, k zlyhaniu dýchania alebo pečene) a občas smrteľné.

Lekári a pacienti si majú byť vedomí zvýšeného rizika vzniku infekcie počas liečby Everolimom Teva. Už existujúce infekcie sa majú náležite liečiť a pred začiatkom liečby Everolimom Teva musia byť úplne vyliečené. Počas liečby Everolimom Teva sa musia aktívne vyhľadávať príznaky a prejavy infekcie; ak sa diagnostikuje infekcia, má sa okamžite začať vhodná liečba a zvážiť prerušenie alebo ukončenie liečby Everolimom Teva.

Ak sa diagnostikuje invazívna systémová mykotická infekcia, liečba Everolimom Teva sa musí okamžite a natrvalo ukončiť a pacient má dostať vhodnú antimykotickú liečbu.

U pacientov liečených everolimom boli hlásené prípady pneumónie spôsobenej Pneumocystis jirovecii (predtým Pneumocystis carinii) (PJP, PCP) a niektoré z nich boli smrteľné. PJP/PCP môže súvisieť so súbežným podávaním kortikosteroidov alebo iných imunosupresív. Ak je potrebné súbežné podávanie kortikosteroidov alebo iných imunosupresív, má sa zvážiť profylaxia PJP/PCP.

Reakcie z precitlivenosti
Pri liečbe everolimom sa pozorovali reakcie z precitlivenosti prejavujúce sa príznakmi, ktoré zahŕňali, ale neobmedzovali sa len na anafylaxiu, dyspnoe, sčervenenie, bolesť na hrudníku alebo angioedém (napr. opuch dýchacích ciest alebo jazyka, so zhoršením dýchania alebo bez neho) (pozri časť 4.3).

Súbežné podávanie inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE)
Pacienti, ktorí sú subežne liečení inhibítorom ACE (napr. ramiprilom), môžu mať zvýšené riziko vzniku angioedému (napr. opuch dýchacích ciest alebo jazyka, so zhoršením dýchania alebo bez neho) (pozri časť 4.5).

Ulcerácie v ústnej dutine
U pacientov liečených everolimom sa zaznamenali vriedky v ústach, stomatitída a orálna mukozitída (pozri časť 4.8). V takýchto prípadoch sa odporúča lokálna liečba, ale je potrebné vyhnúť sa použitiu ústnych výplachov s obsahom alkoholu, peroxidu, jódu a derivátov tymiánu, pretože môžu spôsobiť zhoršenie stavu. Antimykotiká sa nemajú použiť, pokiaľ nebola diagnostikovaná mykotická infekcia (pozri časť 4.5).

Prípady zlyhania obličiek
U pacientov liečených everolimom sa zaznamenali prípady zlyhania obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek) a niektoré z nich boli smrteľné (pozri časť 4.8). Funkcia obličiek sa má monitorovať najmä u pacientov s ďalšími rizikovými faktormi, ktoré môžu prispievať k zhoršeniu funkcie obličiek.

Laboratórne testy a monitorovanie

Funkcia obličiek
Hlásené boli vzostupy hladiny kreatinínu v sére, zvyčajne mierne, a proteinúria (pozri časť 4.8). Monitorovanie funkcie obličiek vrátane stanovenia hladiny dusíka močoviny v krvi (BUN), prítomnosti bielkoviny v moči alebo hladiny kreatinínu v sére sa odporúča pred začiatkom liečby Everolimom Teva a následne v pravidelných intervaloch.

Hladina glukózy v krvi
Hlásená bola hyperglykémia (pozri časť 4.8). Monitorovanie koncentrácie glukózy v sére nalačno sa odporúča pred začiatkom liečby Everolimom Teva a následne v pravidelných intervaloch. Častejšie monitorovanie sa odporúča, keď sa Everolimus Teva podáva súbežne s inými liekmi, ktoré môžu vyvolať hyperglykémiu. Ak je to možné, pacient má dosiahnuť optimálnu glykemickú kompenzáciu pred začiatkom liečby Everolimom Teva.

Hladiny lipidov v krvi
Hlásená bola dyslipidémia (vrátane hypercholesterolémie a hypertriglyceridémie). Monitorovanie hladín cholesterolu a triacylglycerolov v krvi sa odporúča pred začiatkom liečby Everolimom Teva a následne v pravidelných intervaloch, a takisto sa odporúča úprava ich hladín pomocou vhodnej medikamentóznej liečby.

Hematologické parametre
Hlásená bola znížená hladina hemoglobínu a znížený počet lymfocytov, neutrofilov a trombocytov (pozri časť 4.8). Monitorovanie kompletného krvného obrazu sa odporúča pred začiatkom liečby Everolimom Teva a následne v pravidelných intervaloch.

Funkčné karcinoidné nádory
V randomizovanom, dvojito zaslepenom, multicentrickom klinickom skúšaní u pacientov s funkčnými karcinoidnými nádormi sa everolimus v kombinácii s depotným oktreotidom porovnával s placebom v kombinácii s depotným oktreotidom. V štúdii sa nedosiahol primárny koncový ukazovateľ účinnosti (prežívanie bez príznakov progresie ochorenia [progression-free-survival, PFS]) a priebežná analýza celkového prežívania (overall survival, OS) ukázala numericky priaznivejšie výsledky v skupine s placebom v kombinácii s depotným oktreotidom. Bezpečnosť a účinnosť everolimu u pacientov s funkčnými karcinoidnými nádormi sa preto nestanovili.

Prognostické faktory pri neuroendokrinných nádoroch gastrointestinálneho alebo pľúcneho pôvodu
U pacientov s nefunkčnými neuroendokrinnými nádormi gastrointestinálneho alebo pľúcneho pôvodu a s dobrými východiskovými prognostickými faktormi, napr. ileum ako primárne miesto vzniku nádoru a normálne hodnoty chromogranínu A alebo neprítomnosť postihnutia kostí, sa má vykonať individuálne zhodnotenie pomeru prínosu a rizika pred začiatkom liečby Everolimom Teva. V podskupine pacientov s ileom ako primárnym miestom vzniku nádoru sa získali obmedzené dôkazy o prínose z hľadiska PFS (pozri časť 5.1).

Interakcie
Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu inhibítorov a induktorov CYP3A4 a/alebo P‑glykoproteínu (PgP), ktorý pôsobí ako nešpecifická efluxná pumpa. Ak nie je možné vyhnúť sa súbežnému podávaniu stredne silného inhibítora alebo induktora CYP3A4 a/alebo PgP, môžu sa zvážiť úpravy dávky Everolimu Teva na základe predpokladanej hodnoty AUC (pozri časť 4.5).

Súbežná liečba silnými inhibítormi CYP3A4 vedie k výrazne zvýšeným plazmatickým koncentráciám everolimu (pozri časť 4.5). V súčasnosti nie sú k dispozícii dostatočné údaje umožňujúce uviesť odporúčania na dávkovanie pri tejto kombinácii. Súbežná liečba Everolimom Teva a silnými inhibítormi sa preto neodporúča.

Pri podávaní Everolimu Teva v kombinácii s perorálne podávanými substrátmi CYP3A4 s úzkym terapeutickým indexom je potrebná obozretnosť vzhľadom na možnosť liekových interakcií. Ak sa Everolimus Teva užíva súbežne s perorálne podávanými substrátmi CYP3A4 s úzkym terapeutickým indexom (napr. s pimozidom, terfenadínom, astemizolom, cisapridom, chinidínon alebo s derivátmi námeľových alkaloidov), pacient má byť sledovaný kvôli nežiaducim účinkom uvedeným v informáciách o lieku, ktorý je perorálne podávaným substrátom CYP3A4 (pozri časť 4.5).

Porucha funkcie pečene
Expozícia everolimu bola zvýšená u pacientov s miernou (trieda A podľa Childovej‑Pughovej klasifikácie), so stredne závažnou (trieda B podľa Childovej‑Pughovej klasifikácie) a so závažnou (trieda C podľa Childovej‑Pughovej klasifikácie) poruchou funkcie pečene (pozri časť 5.2).

Everolimus Teva sa odporúča používať u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childovej‑Pughovej klasifikácie), iba ak možný prínos prevažuje riziko (pozri časti 4.2 a 5.2).

V súčasnosti nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o bezpečnosti alebo účinnosti, ktoré podporujú odporúčania na úpravu dávky pri liečbe nežiaducich reakcií u pacientov s poruchou funkcie pečene.

Očkovanie
Počas liečby Everolimom Teva je potrebné vyhnúť sa použitiu živých očkovacích látok (pozri časť 4.5).

Laktóza
Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo‑galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

Komplikácie pri hojení rán
Zhoršené hojenie rán je skupinovým účinkom derivátov rapamycínu vrátane everolimu. Pri podávaní Everolimu Teva v perioperačnom období je preto potrebná obozretnosť.

4.5 Liekové a iné interakcie

Everolimus je substrátom CYP3A4 a tiež je substrátom a stredne silým inhibítorom PgP. Z tohto dôvodu môže byť absorpcia a následná eliminácia everolimu ovplyvnená liekmi, ktoré majú vplyv na aktivitu CYP3A4 a/alebo PgP. V podmienkach in vitro je everolimus kompetitívnym inhibítorom CYP3A4 a zmiešaným inhibítorom CYP2D6.

Známe a teoretické interakcie s vybranými inhibítormi a induktormi CYP3A4 a PgP sú uvedené nižšie v tabuľke 2.

Inhibítory CYP3A4 a PgP, ktoré zvyšujú koncentrácie everolimu
Látky, ktoré sú inhibítormi CYP3A4 alebo PgP, môžu zvýšiť koncentrácie everolimu v krvi znížením metabolizmu alebo efluxu everolimu z črevných buniek.

Induktory CYP3A4 a PgP, ktoré znižujú koncentrácie everolimu
Látky, ktoré sú induktormi CYP3A4 alebo PgP, môžu znížiť koncentrácie everolimu v krvi zvýšením metabolizmu alebo efluxu everolimu z črevných buniek.

Tabuľka 2 Účinky iných liečiv na everolimus

Liečivo podľa interakcie	Interakcia ‑ zmena AUC/Cmax everolimu Pomer geometrických priemerov (pozorované rozmedzie)	Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania
Silné inhibítory CYP3A4/PgP
Ketokonazol	AUC ↑15,3‑násobné (rozmedzie 11,2 – 22,5) Cmax ↑4,1‑násobné (rozmedzie 2,6 – 7,0)	Súbežná liečba everolimom a silnými inhibítormi sa neodporúča.
Itrakonazol, posakonazol, vorikonazol	Neskúmalo sa. Očakáva sa výrazné zvýšenie koncentrácie everolimu.
Telitromycín, klaritromycín
Nefazodón
Ritonavir, atazanavir, sachinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir
Stredne silné inhibítoryCYP3A4/PgP
Erytromycín	AUC ↑4,4‑násobné (rozmedzie 2,0 – 12,6) Cmax ↑2,0‑násobné (rozmedzie 0,9 – 3,5)	Ak nie je možné vyhnúť sa súbežnému podávaniu stredne silných inhibítorov CYP3A4 alebo PgP, je potrebná obozretnosť. Ak je u pacientov potrebné súbežné podávanie stredne silného inhibítora CYP3A4 alebo PgP, môže sa zvážiť zníženie dávky na 5 mg denne alebo 2,5 denne. K dispozícii však nie sú žiadne klinické údaje týkajúce sa tejto úpravy dávky. Vzhľadom na interindividuálnu variabilitu nemusia byť odporúčané úpravy dávky optimálne pre všetky osoby, preto sa odporúča pozorné sledovanie vedľajších účinkov. Po ukončení liečby stredne silným inhibítorom sa má zvážiť vymývacie (washout) obdobie trvajúce aspoň 2 až 3 dni (priemerný čas potrebný na elimináciu väčšiny bežne používaných stredne silných inhibítorov) predtým, ako sa dávka everolimu vráti na dávku používanú pred začatím súbežného podávania.
Imatinib	AUC ↑ 3,7‑násobné Cmax ↑ 2,2‑násobné
Verapamil	AUC ↑3,5‑násobné (rozmedzie 2,2 – 6,3) Cmax ↑2,3‑násobné (rozmedzie 1,3 – 3,8)
Cyklosporín, podávaný perorálne	AUC ↑2,7‑násobné (rozmedzie 1,5 – 4,7) Cmax ↑1,8‑násobné (rozmedzie 1,3 – 2,6)
Flukonazol	Neskúmalo sa. Očakáva sa zvýšená expozícia.
Diltiazem
Dronedarón	Neskúmalo sa. Očakáva sa zvýšená expozícia.
Amprenavir, fosamprenavir	Neskúmalo sa. Očakáva sa zvýšená expozícia.
Grapefruitová šťava alebo iné jedlo ovplyvňujúce aktivitu CYP3A4/PgP	Neskúmalo sa. Očakáva sa zvýšená expozícia (účinok je značne premenlivý).	Je potrebné vyhnúť sa tejto kombinácii.
Silné a stredne silné induktory CYP3A4
Rifampicín	AUC ↓63 % (rozmedzie 0 – 80 %) Cmax ↓58 % (rozmedzie 10 – 70 %)	Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu silných induktorov CYP3A4. Ak je u pacientov potrebné súbežné podávanie silného induktora CYP3A4, má sa zvážiť postupné zvýšenie dávky everolimu z 10 mg denne až na 20 mg denne tak, že sa zvýši o 5 mg alebo menej na 4. deň a 8. deň po začatí liečby induktorom. Predpokladá sa, že pri podávaní tejto dávky everolimu sa hodnota AUC upraví tak, že bude v rozmedzí hodnôt pozorovaných v neprítomnosti induktorov. K dispozícii však nie sú žiadne klinické údaje týkajúce sa tejto úpravy dávky. Po ukončení liečby induktorom sa má zvážiť vymývacie (washout) obdobie trvajúce aspoň 3 až 5 dní (dostatočný čas na významnú enzýmovú deindukciu) predtým, ako sa dávka everolimu vráti na dávku používanú pred začatím súbežného podávania.
Dexametazón	Neskúmalo sa. Očakáva sa znížená expozícia.
Karbamazepín, fenobarbital, fenytoín	Neskúmalo sa. Očakáva sa znížená expozícia.
Efavirenz, nevirapín	Neskúmalo sa. Očakáva sa znížená expozícia.
Ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)	Neskúmalo sa. Očakáva sa výrazné zvýšenie expozície.	Počas liečby everolimom sa nemajú používať prípravky obsahujúce ľubovník bodkovaný.

Látky, ktorých plazmatická koncentrácia sa môže zmeniť vplyvom everolimu
Na základe výsledkov in vitro je nepravdepodobné, že systémové koncentrácie dosiahnuté po perorálnom podávaní 10 mg dennej dávky spôsobia inhibíciu PgP, CYP3A4 a CYP2D6. Inhibíciu CYP3A4 a PgP v čreve však nie je možné vylúčiť. Štúdia liekových interakcií vykonaná u zdravých jedincov preukázala, že súbežné podanie perorálnej dávky midazolamu, citlivého skúšobného substrátu CYP3A, s everolimom viedlo k 25 % zvýšeniu C_max midazolamu a k 30 % zvýšeniu C_(0-inf) midazolamu. Tento účinok je pravdepodobne dôsledkom inhibície črevného CYP3A4 everolimom. Everolimus preto môže ovplyvniť biologickú dostupnosť perorálne podávaných substrátov CYP3A4. Neočakáva sa však klinicky významný vplyv na expozíciu systémovo podávaných substrátov CYP3A4 (pozri časť 4.4).

Súbežné podávanie everolimu a depotného oktreotidu zvýšilo C_min oktreotidu, pričom pomer geometrických priemerov (everolimus/placebo) bol 1,47. Klinicky významný vplyv na účinnosť everolimu u pacientov s neuroendokrinnými nádormi nebolo možné stanoviť.

Súbežné podávanie everolimu a exemestánu zvýšilo C_min exemestánu o 45 % a C_2h o 64 %. Zodpovedajúce hladiny estradiolu v rovnovážnom stave (dosiahnutom po 4 týždňoch) sa však medzi dvomi liečenými skupinami nelíšili. U pacientok s pokročilým karcinómom prsníka s pozitivitou hormonálnych receptorov, ktorým sa podávala táto kombinácia, sa nepozorovalo zvýšenie nežiaducich udalostí súvisiacich s exemestánom. Zvýšenie hladín exemestánu pravdepodobne nemá vplyv na účinnosť alebo bezpečnosť.

Súbežné podávanie inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE)
Pacienti, ktorí súbežne užívajú inhibítor ACE (napr. ramipril), môžu mať zvýšené riziko vzniku angioedému (pozri časť 4.4).

Očkovanie
Imunitná odpoveď na očkovanie môže byť ovplyvnená, a preto môže byť očkovanie počas liečby Everolimom Teva menej účinné. Počas liečby Everolimom Teva je potrebné vyhnúť sa použitiu živých očkovacích látok (pozri časť 4.4). Príklady živých očkovacích látok sú: intranazálna očkovacia látka proti chrípke, očkovacia látka proti osýpkam, mumpsu, ružienke, perorálna očkovacia látka proti poliomyelitíde, BCG (Bacillus Calmette-Guérin) očkovacia látka proti tuberkulóze, očkovacia látka proti žltej zimnici, očkovacia látka proti ovčím kiahňam a očkovacia látka proti týfusu (kmeň TY21a).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku/Antikoncepcia u mužov a žien
Ženy vo fertilnom veku musia používať vysoko účinný spôsob antikoncepcie (napr. hormonálna antikoncepcia bez obsahu estrogénov používaná vo forme perorálnych tabliet, injekcií alebo implantátu, antikoncepcia založená na progesteróne, hysterektómia, podviazanie vajíčkovodov, úplná sexuálna abstinencia, bariérové metódy, vnútromaternicové teliesko [IUD] a/alebo ženská/mužská sterilizácia) počas liečby everolimom a až do 8 týždňov po ukončení liečby. Pacientom mužského pohlavia sa nemá zakázať snaženie sa o splodenie detí.

Gravidita
K dispozícii nie sú dostatočné údaje o použití everolimu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu vrátane embryotoxicity a fetotoxicity (pozri časť 5.3). Možné riziko pre ľudí nie je známe.

Everolimus sa neodporúča užívať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu.

Dojčenie
Nie je známe, či sa everolimus vylučuje do materského mlieka. U potkanov však everolimus a/alebo jeho metabolity ľahko prechádzajú do mlieka (pozri časť 5.3). Ženy užívajúce everolimus preto nemajú dojčiť.

Fertilita
Schopnosť everolimu spôsobiť neplodnosť u pacientov a pacientok nie je známa, u pacientok sa však pozorovala amenorea (sekundárna amenorea a iné nepravidelnosti menštruačného cyklu) a s ňou súvisiaca nerovnováha medzi luteinizačným hormónom (LH) a folikuly stimulujúcim hormónom (FSH). Podľa predklinických zistení liečba everolimom môže zhoršiť samčiu a samičiu fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Everolimus Teva môže mať malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti majú byť upozornení, aby boli opatrní pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov, ak sa u nich počas liečby Everolimom Teva vyskytne únava.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu
Bezpečnostný profil je založený na súhrnných údajoch od 2 672 pacientov liečených everolimom v desiatich klinických štúdiách, ktoré pozostávajú z piatich randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdií fázy III a piatich otvorených štúdií fázy I a fázy II, týkajúcich sa schválených indikácií.

Najčastejšie nežiaduce reakcie (výskyt ≥ 1/10) zistené na základe súhrnných údajov o bezpečnosti boli (v poradí klesajúcej závažnosti): stomatitída, vyrážka, únava, hnačka, infekcie, nauzea, znížená chuť do jedla, anémia, dysgeúzia, pneumonitída, periférny edém,hyperglykémia, asténia, pruritus, zníženie telesnej hmotnosti, hypercholesterolémia, epistaxa, kašeľ a bolesť hlavy.

Najčastejšie nežiaduce reakcie 3. – 4. stupňa (výskyt ≥ 1/100 až < 1/10) boli stomatitída, anémia, hyperglykémia, infekcie, únava, hnačka, pneumonitída, asténia, trombocytopénia, neutropénia, dyspnoe, proteinúria, lymfopénia, krvácanie, hypofosfatémia, vyrážka, hypertenzia, pneumónia, zvýšená hladina alanínaminotransferázy (ALT), zvýšená hladina aspartátaminotransferázy (AST) a diabetes mellitus. Stupne závažnosti sú určené podľa CTCAE, verzia 3.0 a 4.03.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
V tabuľke 3 je prezentovaný výskyt frekvencie nežiaducich reakcií udávaný na základe analýzy súhrnných údajov o bezpečnosti. Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov databázy MedDRA a kategórií frekvencie. Kategórie frekvencie sú definované pomocou nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 3 Nežiaduce reakcie hlásené v klinických štúdiách

Infekcie a nákazy
Veľmi časté	Infekcie a, *
Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi časté	Anémia
Časté	Trombocytopénia, neutropénia, leukopénia, lymfopénia
Menej časté	Pancytopénia
Zriedkavé	Čistá aplázia červených krviniek
Poruchy imunitného systému
Menej časté	Precitlivenosť
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté	Znížená chuť do jedla, hyperglykémia, hypercholesterolémia
Časté	Hypertriglyceridémia, hypofosfatémia, diabetes mellitus, hyperlipidémia, hypokaliémia, dehydratácia, hypokalciémia
Psychické poruchy
Časté	Insomnia
Poruchy nervového systému
Veľmi časté	Dysgeúzia, bolesť hlavy
Menej časté	Ageúzia
Poruchy oka
Časté	Edém očných viečok
Menej časté	Konjunktivitída
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Menej časté	Kongestívne srdcové zlyhávanie
Poruchyciev
Časté	Krvácanie b, hypertenzia
Menej časté	Sčervenenie, hlboká žilová trombóza
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Veľmi časté	Pneumonitída c, epistaxa, kašeľ
Časté	Dyspnoe
Menej časté	Hemoptýza, pľúcna embólia
Zriedkavé	Syndróm akútnej respiračnej tiesne
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté	Stomatitída d, hnačka, nauzea
Časté	Vracanie, suchosť v ústach, bolesť brucha, zápal slizníc, bolesť v ústach, dyspepsia, dysfágia
Poruchy pečene a žlčových ciest
Časté	Zvýšená hladina aspartátaminotransferázy, zvýšená hladina alanínaminotransferázy
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi časté	Vyrážka, pruritus
Časté	Suchosť kože, ochorenie nechtov, mierna alopécia, akné, erytém, onychoklázia, syndróm palmárno‑plantárnej erytrodyzestézie, exfoliácia kože, kožná lézia
Zriedkavé	Angioedém
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Časté	Artralgia
Poruchy obličiek a močových ciest
Časté	Proteinúria*, zvýšená hladina kreatinínu v krvi, zlyhanie obličiek*
Menej časté	Zvýšená denná frekvencia močenia, akútne zlyhanie obličiek*
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Časté	Nepravidelná menštruácia e
Menej časté	Amenorea e
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté	Únava, asténia, periférny edém
Časté	Pyrexia
Menej časté	Nekardiálna bolesť na hrudníku, zhoršené hojenie rán
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Veľmi časté	Zníženie telesnej hmotnosti
* Pozri tiež podčasť „Popis vybraných nežiaducich reakcií“ a Zahŕňa všetky reakcie patriace do triedy orgánových systémov „Infekcie a nákazy“, ktoré zahŕňajú (časté) pneumóniu, infekciu močových ciest; (menej časté) bronchitídu, herpes zoster, sepsu, absces a ojedinelé prípady oportúnnych infekcií [napr. aspergilózu, kandidózu, pneumóniu spôsobenú Pneumocystis jirovecii (predtým Pneumocystiscarinii) (PJP, PCP) a hepatitídu B (pozri aj časť 4.4)] a (zriedkavé) vírusovú myokarditídu b Zahŕňa rôzne typy krvácania na rôznych miestach, ktoré nie sú vymenované jednotlivo c Zahŕňa (časté) pneumonitídu, intersticiálnu chorobu pľúc, pľúcnu infiltráciu a (zriedkavé) krvácanie do pľúcnych alveol, pľúcnu toxicitu a alveolitídu d Zahŕňa (veľmi časté) stomatitídu, (časté) aftóznu stomatitídu, ulcerácie v ústach a na jazyku a (menej časté) glosodýniu, glositídu e Frekvencia výskytu je určená na základe počtu žien vo veku od 10 do 55 rokov zahrnutých v analýze súhrnných údajov

Popis vybraných nežiaducich reakcií
V klinických štúdiách a v spontánnych hláseniach z obdobia po uvedení lieku na trh sa everolimus dával do súvislosti so závažnými prípadmi reaktivácie vírusu hepatitídy B vrátane smrteľných prípadov. V obdobiach imunosupresie sa očakáva reaktivácia infekcie.

V klinických štúdiách a v spontánnych hláseniach z obdobia po uvedení lieku na trh sa everolimus dával do súvislosti s prípadmi zlyhania obličiek (vrátane smrteľných prípadov) a proteinúrie. Odporúča sa monitorovanie funkcie obličiek (pozri časť 4.4).

V klinických štúdiách a v spontánnych hláseniach z obdobia po uvedení lieku na trh sa everolimus dával do súvislosti s prípadmi amenorey (sekundárna amenorea a ďalšie nepravidelnosti menštruačného cyklu).

V klinických štúdiách a v spontánnych hláseniach z obdobia po uvedení lieku na trh sa everolimus dával do súvislosti s prípadmi pneumónie spôsobenej Pneumocystisjirovecii (predtým Pneumocystiscarinii) (PJP, PCP), z ktorých niektoré boli smrteľné (pozri časť 4.4).

V klinických štúdiách a v spontánnych hláseniach z obdobia po uvedení lieku bol hlásený angioedém pri súbežnej liečbe s inhibítormi ACE aj pri liečbe bez nich (pozri časť 4.4).

Starší pacienti
V analýze súhrnných údajov o bezpečnosti bolo zahrnutých 37 % pacientov liečených everolimom, ktorí boli vo veku ≥ 65 rokov. Počet pacientov, u ktorých sa vyskytla nežiaduca reakcia vedúca k ukončeniu liečby, bol vyšší v skupine pacientov vo veku ≥ 65 rokov (20 % v porovnaní s 13 %). Najčastejšími nežiaducimi reakciami vedúcimi k ukončeniu liečby boli pneumonitída (vrátane intersticiálnej choroby pľúc), stomatitída, únava a dyspnoe.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Hlásené skúsenosti s predávkovaním u ľudí sú veľmi obmedzené. Podanie jednorazových dávok až do 70 mg bolo spojené s prijateľnou akútnou tolerabilitou. Vo všetkých prípadoch predávkovania sa má pristúpiť k všeobecným podporným opatreniam.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, iné cytostatiká, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01XE10

Mechanizmus účinku
Everolimus je selektívny inhibítor mTOR (cicavčej cieľovej kinázy rapamycínu). mTOR je kľúčová serín/treonínová kináza, ktorej aktivita je zvýšená pri niekoľkých ľudských zhubných nádoroch. Everolimus sa naviaže na intracelulárny proteín FKBP‑12, a tým sa vytvorí komplex, ktorý inhibuje aktivitu mTOR komplexu‑1 (mTORC1). Inhibícia signálnej dráhy mTORC1 narúša transláciu a syntézu proteínov znížením aktivity kinázy ribozómálneho proteínu S6 (S6K1) a proteínu viažuceho sa na eukaryotický elongačný faktor 4E (4EBP‑1), ktoré regulujú proteíny zúčastňujúce sa na bunkovom cykle, angiogenéze a glykolýze. Usudzuje sa, že S6K1 fosforyluje aktivačnú funkčnú doménu 1 estrogénového receptora, ktorá je zodpovedná za aktiváciu receptora nezávislú od ligandu. Everolimus znižuje hladiny cievneho endotelového rastového faktora (VEGF), ktorý potencuje nádorovú angiogenézu. Everolimus je silný inhibítor rastu a proliferácie nádorových buniek, endotelových buniek, fibroblastov a buniek hladkej svaloviny ciev a preukázalo sa, že znižuje glykolýzu v solídnych nádoroch in vitro a in vivo.

Klinická účinnosť a bezpečnosť
Pokročilý karcinóm prsníka s pozitivitou hormonálnych receptorov
BOLERO‑2 (štúdia CRAD001Y2301), randomizovaná, dvojito zaslepená, multicentrická štúdia fázy IIII s everolimom v kombinácii s exemestánom v porovnaní s placebom v kombinácii s exemestánom, sa uskutočnila u postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka s pozitivitou estrogénových receptorov a negativitou HER2/neu, u ktorých došlo k recidíve alebo progresii ochorenia po predchádzajúcej liečbe letrozolom alebo anastrozolom. Randomizácia bola stratifikovaná podľa zdokumentovanej citlivosti na predchádzajúcu hormonálnu liečbu a podľa prítomnosti viscerálnych metastáz. Citlivosť na predchádzajúcu hormonálnu liečbu bola definovaná ako buď (1) zdokumentovaná klinická prospešnosť (kompletná remisia [complete response, CR], parciálna remisia [partial response, PR], stabilizácia ochorenia trvajúca ≥ 24 týždňov) aspoň jednej predchádzajúcej hormonálnej liečby pokročilého ochorenia, alebo (2) aspoň 24‑mesačná adjuvantná hormonálna liečba pred recidívou ochorenia.

Primárnym koncovým ukazovateľom štúdie bolo prežívanie bez príznakov progresie ochorenia (progression‑free survival, PFS) hodnotené pomocou RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors ‑ Kritéria hodnotenia odpovede na liečbu pri solídnych nádoroch), a to na základe hodnotenia vykonaného skúšajúcim lekárom (lokálne rádiologické hodnotenie). Podporné analýzy PFS boli založené na nezávislom centrálnom rádiologickom hodnotení.

Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali celkové prežívanie (overall survival, OS), výskyt objektívnej odpovede na liečbu, výskyt klinickej prospešnosti, bezpečnosť, zmenu kvality života (quality of life, QoL) a čas do zhoršenia výkonnostného stavu (performance status, PS) podľa ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group).

Celkovo 724 pacientok bolo randomizovaných v pomere 2:1 do skupiny s everolimom (10 mg denne) v kombinácii s exemestánom (25 mg denne) (n = 485), alebo do skupiny s placebom v kombinácii s exemestánom (25 mg denne) (n = 239). V čase záverečnej analýzy OS bol medián trvania liečby everolimom 24,0 týždňov (rozmedie 1,0 – 199,1 týždňov). Medián trvania liečby exemestánom bol dlhší v skupine s everolimom v kombinácii s exemestánom, a to 29,5 týždňov (1,0 – 199,1) v porovnaní s 14,1 týždňov (1,0 – 156,0) v skupine s placebom v kombinácii s exemestánom.

Výsledky účinnosti z hľadiska primárneho koncového ukazovateľa sa získali zo záverečnej analýzy PFS (pozri tabuľku 4 a graf 1). Pacientky v skupine s placebom v kombinácii s exemestánom neprešli na liečbu everolimom v čase progresie ochorenia.

Tabuľka 4 BOLERO-2 ‑ výsledky účinnosti

Analýza	Everolimusa n = 485	Placeboa n = 239	Pomer rizík (hazard ratio)	p‑hodnota
Medián prežívania bez príznakov progresie ochorenia (mesiace) (95 % IS)
Rádiologické hodnotenie skúšajúcim lekárom	7,8 (6,9 až 8,5)	3,2 (2,8 až 4,1)	0,45 (0,38 až 0,54)	< 0,0001
Nezávislé rádiologické hodnotenie	11,0 (9,7 až 15,0)	4,1 (2,9 až 5,6)	0,38 (0,31 až 0,48)	< 0,0001
Medián celkového prežívania (mesiace) (95 % IS)
Medián celkového prežívania	31,0 (28,0 ‑ 34,6)	26,6 (22,6 ‑ 33,1)	0,89 (0,7 ‑ 1,10)	0,1426
Najlepšia celková odpoveď na liečbu (%) (95 % IS)
Výskyt objektívnej odpovede na liečbub	12,6 % (9,8 až 15,9)	1,7 % (0,5 až 4,2)	n/ad	< 0,0001e
Výskyt klinickej prospešnostic	51,3 % (46,8 až 55,9)	26,4 % (20,9 až 32,4)	n/ad	< 0,0001e
a V kombinácii s exemestánom b Výskyt objektívnej odpovede na liečbu = percentuálny podiel pacientok s kompletnou alebo parciálnou remisiou c Výskyt klinickej prospešnosti = percentuálny podiel pacientok s kompletnou alebo parciálnou remisiou alebo so stabilizáciou ochorenia trvajúcou ≥ 24 týždňov d Neaplikovateľné e p‑hodnota sa získala z presného testu podľa Cochrana‑Mantela‑Haenszela s využitím stratifikovanej verzie permutačného testu podľa Cochrana‑Armitagea.

Graf 1 BOLERO‑2 ‑ Kaplanove‑Meierove krivky prežívania bez príznakov progresie ochorenia (rádiologické hodnotenie skúšajúcim lekárom)

Cenzúrovanie času

Everolimus 10 mg + exemestán (n/N = 310/485)

Placebo + exemestán (n/N = 200/239)

Pomer rizík (hazard ratio) = 0,45 95 % IS [0,38; 0,54] p‑hodnota log-rank testu: < 0,0001 Mediány PFS podľa Kaplana‑Meiera Everolimus 10 mg + exemestán: 7,82 mesiacov Placebo + exemestán: 3,19 mesiacov

Pravdepodobnosť (%) udalosti (Probability (%) of event); Čas (týždne) (Time (weeks))
Počet pacientok s pretrvávajúcim rizikom

Čas (týždne)	0	6	12	18	24	30	36	42	48	54	60	66	72	78	84	90	96	102	108	114	120
Everolimus	485	436	366	304	257	221	185	158	124	91	66	50	35	24	22	13	10	8	2	1	0
Placebo	239	190	132	96	67	50	39	30	21	15	10	8	5	3	1	1	1	0	0	0	0

Efekt liečby z hľadiska odhadovaného PFS sa potvrdil v plánovanej analýze podskupín zameranej na PFS hodnotené skúšajúcim lekárom. Vo všetkých analyzovaných podskupinách (vytvorených podľa veku, citlivosti na predchádzajúcu hormonálnu liečbu, počtu postihnutých orgánov, stavu lézií postihujúcich iba kosti pri zaradení do štúdie a prítomnosti viscerálnych metastáz a v podskupinách vytvorených podľa hlavných demografických charakteristík a prognostických faktorov) sa pozoroval pozitívny efekt liečby pri podávaní everolimu v kombinácii s exemestánom s odhadovaným pomerom rizík (hazard ratio) v porovnaní s placebom v kombinácii s exemestánom pohybujúcim sa v rozmedzí od 0,25 do 0,60.

Medzi dvomi liečenými skupinami sa nepozorovali rozdiely v čase do ≥ 5 % zhoršenia skóre celkového zdravotného stavu a skóre funkčných domén dotazníka QLQ‑C30.

Pokročilé neuroendokrinné nádory gastrointestinálneho alebo pľúcneho pôvodu
RADIANT‑4 (štúdia CRAD001T2302), randomizovaná, dvojito zaslepená, multicentrická štúdia fázy III s everolimom v kombinácii s najlepšou podpornou liečbou (BSC) v porovnaní s placebom v kombinácii s BSC, sa uskutočnila u pacientov s pokročilými, dobre diferencovanými (stupeň malignity G1 alebo G2) nefunkčnými neuroendokrinnými nádormi gastrointestinálneho alebo pľúcneho pôvodu bez predošlej anamnézy a bez aktívnych príznakov súvisiacich s karcinoidným syndrómom.

Primárnym koncovým ukazovateľom štúdie bolo prežívanie bez príznakov progresie ochorenia (PFS) hodnotené pomocou RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), a to na základe nezávislého rádiologického hodnotenia. Podporná analýza PFS bola založená na lokálnom hodnotení skúšajúcim lekárom. Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali celkové prežívanie (OS), výskyt celkovej odpovede na liečbu, mieru kontroly ochorenia (disease control rate, DCR), bezpečnosť, zmenu kvality života (FACT‑G) a čas do zhoršenia výkonnostného stavu (PS) podľa Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO).

Celkovo 302 pacientov bolo randomizovaných v pomere 2:1 na podávanie buď everolimu (10 mg denne) (n = 205), alebo placeba (n = 97). Demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli dobre vyvážené (medián veku 63 rokov [rozmedzie 22 až 86], 76 % belochov, predchádzajúce použitie analógov somatostatínu [SSA] v anamnéze). Medián trvania zaslepenej liečby bol 40,4 týždnov u pacientov, ktorým sa podával everolimus, a 19,6 týždňov u pacientov, ktorým sa podávalo placebo. Pacienti v skupine s placebom neprešli na liečbu everolimom v čase progresie ochorenia.

Výsledky účinnosti z hľadiska primárneho koncového ukazovateľa sa získali zo záverečnej analýzy PFS (pozri tabuľku 6 a graf 3).

Tabuľka 6 RADIANT‑4 ‑ Výsledky prežívania bez príznakov progresie ochorenia'

Populácia	Everolimus n = 205	Placebo n = 97	Pomer rizík (hazard ratio) (95 % IS)	p-hodnotaa
Medián prežívania bez príznakov progresie ochorenia (mesiace) (95 % IS)
Nezávislé rádiologické hodnotenie	11,01 (9,2; 13,3)	3,91 (3,6; 7,4)	0,48 (0,35; 0,67)	< 0,0001
Rádiologické hodnotenie skúšajúcim lekárom	13,96 (11,2; 17,7)	5,45 (3,7; 7,4)	0,39 (0,28; 0,54)	< 0,0001
a p‑hodnota jednostranného stratifikovaného log-rank testu

Graf 3 RADIANT‑4 ‑ Kaplanove‑Meierove krivky prežívania bez príznakov progresie ochorenia (nezávislé rádiologické hodnotenie)

Pomer rizík (hazard ratio) = 0,48 95 % IS [0,35; 0,67] Mediány PFS podľa Kaplana‑Meiera Everolimus + BSC: 11,01 [9,23;13,31] mesiacov Placebo + BSC: 3,91 [3,58;7,43] mesiacov p-hodnota log-rank testu = < 0,001

100

90

80

70

60

50

40

30

Cenzúrovanie času Everolimus + BSC (n/N = 113/205) Placebo + BSC (n/N = 65/97)

20

10

0

0 2 4 6 8 10 12 15 18 21 24 27 30
Čas (mesiace)
Počet pacientov s pretrvávajúcim rizikom

Čas (mesiace)	0	2	4	6	8	10	12	15	18	21	24	27	30
Everolimus	205	168	145	124	101	81	65	52	26	10	3	0	0
Placebo	97	65	39	30	24	21	17	15	11	6	5	1	0

V podporných analýzach sa pozitívny efekt liečby pozoroval vo všetkých podskupinách okrem podskupiny pacientov s ileom ako primárnym miestom vzniku nádoru (ileum: HR = 1,22 [95 % IS: 0,56 až 2,65]; iné ako ileum: HR = 0,34 [95 % IS: 0,22 až 0,54]; pľúca: HR = 0,43 [95 % IS: 0,24 až 0,79]) (pozri graf 4).

Graf 4 RADIANT‑4 – Výsledky prežívania bez príznakov progresie ochorenia podľa vopred špecifikovaných podskupín pacientov (nezávislé radiologické hodnotenie)

*Iné ako ileum: žalúdok, hrubé črevo, rektum, apendix, cékum, duodenum, jejunum, zhubný nádor z neznámeho primárneho ložiska a iného gastrointestinálneho pôvodu
ULN: horná hranica referenčného rozpätia (upper limit of normal)
CgA: chromogranín A
NSE: neurón špecifická enoláza
Pomer rizík (hazard ratio) (95 % IS) zo stratifikovaného Coxovho modelu

Vopred plánovaná priebežná analýza OS vykonaná po výskyte 101 úmrtí (zo 191 úmrtí požadovaných na záverečnú analýzu) a po 33 mesiacoch sledovania ukázala priaznivejšie výsledky v skupine s everolimom; nezaznamenal sa však štatisticky významný rozdiel v OS (HR = 0,73 [95 % IS: 0,48 až 1,11; p = 0,071]).

Medzi dvomi liečenými skupinami sa nepozoroval rozdiel v čase do definitívneho zhoršenia PS podľa WHO (≥ 1 bod) a v čase do definitívneho zhoršenia kvality života (celkové skóre dotazníka FACT‑G ≥ 7 bodov).

Pokročilý karcinóm obličky
RECORD‑1 (štúdia CRAD001C2240), medzinárodná, multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená štúdiá fázy III porovnávajúca everolimus 10 mg/denne s placebom, obidva sa podávali v kombinácii s najlepšou podpornou liečbou, sa uskutočnila u pacientov s metastatickým karcinómom obličky, u ktorých došlo k progresii ochorenia počas alebo po liečbe VEGFR‑TKI (inhibítorom tyrozínkinázy receptora pre cievny endotelový rastový faktor) (sunitinibom, sorafenibom alebo kombináciou sunitinib a sorafenib). Povolená bola aj predchádzajúca liečba bevacizumabom a interferónom‑α. Pacienti boli stratifikovaní podľa prognostických skupín určených podľa MSKCC (Memorial Sloan‑Kettering Cancer Center) (riziková skupina s priaznivou prognózou vs riziková skupina s intermediárnou prognózou vs riziková skupina s nepriaznivou prognózou) a predchádzajúcej protinádorovej liečby (1 vs 2 predchádzajúce VEGFR‑TKI).

Primárnym koncovým ukazovateľom bolo prežívanie bez príznakov progresie ochorenia, zdokumentované pomocou RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) a posúdené prostredníctvom zaslepeného nezávislého centrálneho hodnotenia. Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali bezpečnosť, výskyt objektívnej odpovede nádoru na liečbu, celkové prežívanie, príznaky súvisiace s ochorením a kvalitu života. Po zdokumentovaní rádiologickej progresie skúšajúci lekár mohol u pacientov vykonať odslepenie liečby: tí pacienti, ktorí boli randomizovaní na placebo, mohli následne dostávať otvorenú liečbu everolimom 10 mg/deň. Nezávislá komisia na monitorovanie údajov odporučila ukončenie tohto klinického skúšania v čase druhej priebežnej analýzy, pretože sa dosiahol primárny cieľový ukazovateľ.

Celkovo 416 pacientov bolo randomizovaných v pomere 2:1 na podávanie everolimu (n = 277), alebo placeba (n = 139). Demografické charakteristiky boli dobre vyvážené (medián veku celej populácie [61 rokov; rozmedzie 27 – 85], 78 % mužov, 88 % belochov, počet predchádzajúcich terapií VEGFR‑TKI [1 – 74 %, 2 – 26 %]). Medián trvania zaslepenej skúšanej liečby bol 141 dní (rozmedzie 19 – 451 dní) u pacientov, ktorým sa podával everolimus, a 60 dní (rozmedzie
21 – 295 dní) u pacientov, ktorým sa podávalo placebo.

Everolimus bol superiórny v porovnaní s placebom z hľadiska primárneho koncového ukazovateľa, ktorým bolo prežívanie bez príznakov progresie ochorenia, pričom sa dosiahlo štatisticky významné 67 % zníženie rizika progresie ochorenia alebo úmrtia (pozri tabuľku 7 a graf 5).

Tabuľka 7 RECORD-1 ‑ Výsledky prežívania bez príznakov progresie ochorenia

Populácia	n	Everolimus n = 277	Placebo n = 139	Pomer rizík (hazard ratio) (95 % IS)	p‑hodnota
		Medián prežívania bez príznakov progresie ochorenia (mesiace) (95 % IS)
Primárna analýza
Všetci pacienti (zaslepené nezávislé centrálne hodnotenie)	416	4,9 (4,0 – 5,5)	1,9 (1,8 – 1,9)	0,33 (0,25 – 0,43)	< 0,0001a
Podporné analýzy/analýzy citlivosti
Všetci pacienti (lokálne hodnotenie skúšajúcim lekárom)	416	5,5 (4,6 – 5,8)	1,9 (1,8 – 2,2)	0,32 (0,25 – 0,41)	< 0,0001a
Prognostické skupiny podľa MSKCC (zaslepené nezávislé centrálneho hodnotenie)
Riziková skupina s priaznivou prognózou	120	5,8 (4,0 – 7,4)	1,9 (1,9 – 2,8)	0,31 (0,19 – 0,50)	< 0,0001
Riziková skupina s intermediárnou prognózou	235	4,5 (3,8 – 5,5)	1,8 (1,8 – 1,9)	0,32 (0,22 – 0,44)	< 0,0001
Riziková skupina s nepriaznivou prognózou	61	3,6 (1,9 – 4,6)	1,8 (1,8 – 3,6)	0,44 (0,22 – 0,85)	0,007
a Stratifikovaný log-rank test

Graf 5 RECORD-1 ‑ Kaplanove‑Meierove krivky prežívania bez príznakov progresie ochorenia (nezávislé centrálne hodnotenie)

Pomer rizík (hazard ratio) = 0,33 95 % IS [0,25; 0,43] Mediány PFS podľa Kaplana‑Meiera Everolimus: 4,90 mesiacov Placebo: 1,87 mesiacov p-hodnota log-rank testu = < 0,0001

Cenzúrovanie času

Everolimus (n/N = 155/277)

Placebo (n/N = 111/139)

Pravdepodobnosť (%) (Probability (%)); Čas (mesiace) (Time (months))
Počet pacientov s pretrvávajúcim rizikom

Čas (mesiace)	0	2	4	6	8	10	12	14
Everolimus	277	192	115	51	26	10	1	0
Placebo	139	47	15	6	2	0	0	0

Šesťmesačné PFS sa dosiahlo u 36 % pacientov liečených everolimom v porovnaní s 9 % pacientov, ktorým sa podávalo placebo.

Potvrdená objektívna odpoveď nádoru na liečbu sa zistila u 5 pacientov (2 %), ktorým sa podával everolimus, a nezistila sa u pacientov, ktorým sa podávalo placebo. Výhoda z hľadiska prežívania bez príznakov progresie ochorenia sa preto vzťahuje hlavne na populáciu so stabilizáciou ochorenia (čo zodpovedá 67 % pacientov z liečenej skupiny s everolimom).

Nezaznamenal sa žiadny štatisticky významný rozdiel v celkovom prežívaní súvisiaci s liečbu (pomer rizík (hazard ratio) 0,87; interval spoľahlivosti: 0,65 – 1,17; p = 0,177). Prechod na otvorenú liečbu everolimom po progresii ochorenia u pacientov, ktorým bolo pôvodne priradené podávanie placeba, sťažil zistenie akéhokoľvek rozdielu v celkovom prežívaní súvisiaceho s liečbou.

Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s referenčným liekom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s neuroendokrinnými nádormi pľúc a týmusu a s karcinómom obličky (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
U pacientov s pokročilými solídnymi nádormi sa maximálne koncentrácie everolimu (C_max) dosiahnú v priemere do 1 hodiny po podaní 5 a 10 mg dennej dávky everolimu nalačno alebo s ľahkým jedlom bez obsahu tuku. C_max je úmerná dávke v rozmedzí od 5 do 10 mg. Everolimus je substrátom a stredne silným inhibítorom PgP.

Vplyv jedla
U zdravých jedincov jedlo s vysokým obsahom tuku znížilo systémovú expozíciu dosiahnutú po podaní 10 mg everolimu (stanovenú na základe AUC) o 22 % a maximálnu plazmatickú koncentráciu C_max o 54 %. Jedlo s nízkym obsahom tuku znížilo AUC o 32 % a C_max o 42 %. Jedlo však nemalo žiadny zjavný vplyv na profil časového priebehu koncentrácie v postabsorpčnej fáze.

Distribúcia
Pomer everolimu v krvi a v plazme, ktorý je závislý od koncentrácie v rozmedzí od 5 do 5 000 ng/ml, je 17 % k 73 %. U pacientov s onkologickým ochorením, ktorým sa podáva everolimus v dávke 10 mg/deň, približne 20 % koncentrácie everolimu v celkovej krvi pripadá na plazmu. Väzba na plazmatické bielkoviny je približne 74 % u zdravých jedincov aj u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene. U pacientov s pokročilými solídnymi nádormi bola hodnota zdanlivého V_d (distribučného objemu) 191 l v centrálnom kompartmente a 517 l v periférnom kompartmente.

Biotransformácia
Everolimus je substrátom CYP3A4 a PgP. Po perorálnom podaní je everolimus hlavnou cirkulujúcou zložkou v ľudskej krvi. V ľudskej krvi bolo zistených šesť hlavných metabolitov everolimu, ktoré zahŕňali tri monohydroxylované metabolity, dva produkty s otvoreným kruhom vzniknuté hydrolýzou a fosfatidylcholínový konjugát everolimu. Tieto metabolity boli identifikované aj u živočných druhov v štúdiách toxicity a vykazovali približne 100‑násobne nižší účinok ako samotný everolimus. Preto sa predpokladá, že everolimus sa z veľkej časti podieľa na celkovom farmakologickom účinku.

Eliminácia
U pacientov s pokročilými solídnymi nádormi bol priemerný perorálny klírens (CL/F) everolimu po podaní 10 mg dennej dávky 24,5 l/h. Priemerný eliminačný polčas everolimu je približne 30 hodín.

U pacientov s onkologickým ochorením sa neuskutočnili žiadne špecifické štúdie zamerané na elimináciu; k dispozícii sú však údaje zo štúdií u pacientov, ktorí podstúpili transplantáciu. Po podaní jednorazovej dávky izotopom značeného everolimu v kombinácii s cyklosporínom sa 80 % izotopom značenej látky zistilo v stolici, zatiaľ čo 5 % sa vylúčilo močom. Východisková zlúčenina sa nezistila v moči ani v stolici.

Farmakokinetika v rovnovážnom stave
Po podaní everolimu pacientom s pokročilými solídnymi nádormi bola hodnota AUC_0-τ v rovnovážnom stave úmerná dávke v rozmedzí dávok od 5 do 10 mg denne. Rovnovážny stav sa dosiahol do dvoch týždňov. C_max je úmerná dávke v rozmedzí od 5 do 10 mg. t_max sa dosahuje v priebehu 1 až 2 hodín po podaní dávky. V rovnovážnom stave sa zistila významná korelácia medzi hodnotou AUC_0-τ a minimálnou (trough) koncentráciou pred podaním dávky.

Osobitné skupiny pacientov
Porucha funkcie pečene
Bezpečnosť, znášanlivosť a farmakokinetika everolimu sa hodnotili v dvoch štúdiách s perorálnym podaním jednorazovej dávky everolimu vo forme tabliet, jedna u 8 a druhá u 34 jedincov s poruchou funkcie pečene v porovnaní s jednicami s normálnou funkciou pečene.

V prvej štúdii bola priemerná hodnota AUC everolimu u 8 jedincov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (trieda B podľa Childovej‑Pughovej klasifikácie) dvojnásobne vyššia ako u 8 jedincov s normálnou funkciou pečene.

V druhej štúdii u 34 jedincov s rôznym stupňom poruchy funkcie pečene v porovnaní so zdravými jedincami sa u jedincov s miernou (trieda A podľa Childovej‑Pughovej klasifikácie), so stredne závažnou (trieda B podľa Childovej‑Pughovej klasifikácie) a so závažnou (trieda C podľa Childovej‑Pughovej klasifikácie) poruchou funkcie pečene zistilo 1,6‑násobné, 3,3‑násobné a 3,6‑násobne zvýšenie expozície (t. j. AUC_0-inf) v uvedenom poradí.

Simulácie farmakokinetiky po opakovanom podávaní podporujú odporúčania na dávkovanie u jedincov s poruchou funkcie pečene založené na stupni závažnosti poruchy funkcie pečene stanovenej podľa Childovej‑Pughovej klasifikácie.

Na základe výsledkov týchto dvoch štúdií sa u pacientov s poruchou funkcie pečene odporúča úprava dávky (pozri časti 4.2 a 4.4).

Porucha funkcie obličiek
V populačnej farmakokinetickej analýze 170 pacientov s pokročilými solídnymi nádormi sa nezistil významný vplyv klírensu kreatinínu (25 – 178 ml/min) na CL/F everolimu.
Porucha funkcie obličky po transplantácii (klírens kreatinínu v rozmedzí 11 – 107 ml/min) neovplyvnila farmakokinetiku everolimu u pacientov, ktorí podstúpili transplantáciu.

Starší pacienti
V populačnom farmakokinetickom hodnotení vykonanom u pacientov s onkologickým ochorením sa nezistil po perorálnom podaní významný vplyv veku (27 – 85 rokov) na klírens everolimu.

Etnická príslušnosť
Klírens po perorálnom podaní (CL/F) je podobný u onkologických pacientov japonského a belošského pôvodu, ktorí majú podobnú funkciu pečene. Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy je CL/F v priemere o 20 % vyšší u pacientov černošského pôvodu, ktorí podstúpili transplantáciu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinický bezpečnostný profil everolimu sa hodnotil u myší, potkanov, miniprasiatok, opíc a králikov. Hlavné cieľové orgány boli samčie a samičie reprodukčné orgány (degenerácia semenníkových tubulov, znížený obsah spermií v nadsemenníkoch a atrofia maternice) u niekoľkých živočíšnych druhov; pľúca (zvýšený počet makrofágov v alveolách) u potkanov a myší; pankreas (degranulácia exokrinných buniek u opíc a vakuolizácia exokrinných buniek u miniprasiatok a degenerácia ostrovčekových buniek pankreasu u opíc) a oči (zákal prednej oblasti šošovky) iba u potkanov. Mierne zmeny na obličkách sa pozorovali u potkanov (exacerbácia hromadenia od veku závisiaceho lipofuscínu v epitelových bunkách obličkových tubulov, zvýšený vyskyt hydronefrózy) a myší (zhoršenie už existujúcich lézií). U opíc alebo miniprasiatok sa nepreukázali žiadne toxické účinky na obličky.

Zdalo sa, že everolimus spontánne zhoršoval primárne ochorenia (chronickú myokarditídu u potkanov, infekciu plazmy a srdca spôsobenú vírusom Coxsackie u opíc, infekciu gastrointestinálneho traktu spôsobenú kokcídiami u miniprasiatok, kožné lézie u myší a opíc). Tieto nálezy sa zvyčajne zaznamenali pri systémových expozíciách, ktoré boli v rozmedzí terapeutických expozícií alebo ich prevyšovali, okrem nálezov u potkanov, ktoré sa vyskytovali pri expozícii nižšej ako je terapeutická expozícia v dôsledku vyššej distribúcie liečiva do tkanív.

V štúdii samčej fertility na potkanoch sa morfologické zmeny semenníkov pozorovali pri dávke 0,5 mg/kg a vyššej a znížená motilita spermií, znížený počet spermií a znížené hladiny testosterónu v plazme sa pozorovali pri dávke 5 mg/kg a spôsobili zníženie samčej fertility. Nezískali sa dôkazy o reverzibilite.

V štúdiách reprodukčnej toxicity na zvieratách sa nezistil žiadny vplyv na samičiu fertilitu. U potkaních samíc však perorálne podávanie dávok everolimu ≥ 0,1 mg/kg (približne 4 % hodnoty AUC_0-24h dosiahnutej u pacientov liečených 10 mg dennou dávkou) viedlo k nárastu predimplantačných strát.

Everolimus prechádzal placentou a bol toxický pre plod. U potkanov spôsobil everolimus embryotoxicitu a fetotoxicitu pri systémovej expozícii nižšej ako je terapeutická expozícia. Prejavilo sa to ako mortalita a znížená telesná hmotnosť plodu. Výskyt zmien a malformácií skeletu (napr. rázštep hrudnej kosti) bol zvýšený pri podávaní 0,3 a 0,9 mg/kg. U králikov sa embryotoxicita prejavila vo forme zvýšeného výskytu neskorej resorpcie.

Štúdie genotoxicity skúmajúce relevantné koncové ukazovatele toxicity nepreukázali klastogénne ani mutagénne účinky. Pri podávaní everolimu po dobu 2 rokov sa nepreukázal žiadny onkogénny potenciál u myší a potkanov ani pri najvyšších dávkach, ktoré zodpovedali 3,9‑násobku (myši) a 0,2‑násobku (potkany) odhadovanej klinickej expozície.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

butylhydroxytoluén (E321)
hypromelóza
monohydrát laktózy
bezvodá laktóza
krospovidón
stearan horečnatý

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

30 mesiacov.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blistre z OPA/ALU/PVC ‑ hliníka obsahujúce 10, 30, 30 x 1, 50 x 1, 60 alebo 90 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Teslova 26
821 02 Bratislava
Slovenská republika


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Everolimus Teva 5 mg: 44/0168/17-S
Everolimus Teva 7,5 mg: 44/0169/17-S
Everolimus Teva 10 mg: 44/0170/17-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

06/2017