ERIVEDGE 150 MG TVRDÉ KAPSULY cps dur 28x150 mg (fľ.HDPE)

• nesmie užiť Erivedge, ak je tehotná alebo plánuje otehotnieť,
• musí mať negatívny výsledok tehotenského testu, ktorý urobil zdravotnícky pracovník v časovom intervale 7 dní pred začatím liečby Erivedge,
• musí mať negatívny výsledok tehotenského testu každý mesiac počas liečby, aj v prípade, že sa u nej objavila amenorea.
• nesmie otehotnieť počas užívania Erivedge a počas 24 mesiacov po poslednej dávke,
• musí byť schopná dodržiavať účinné antikoncepčné opatrenia,
• musí používať 2 metódy odporúčanej antikoncepcie (pozri časť „Ochrana proti počatiu“ nižšie v časti 4.6) počas užívania lieku Erivedge, pokiaľ sa nezaviaže, že nebude mať pohlavný styk (sexuálna abstinencia),
• musí oznámiť svojmu lekárovi, ak v priebehu liečby a počas 24 mesiacov po poslednej dávke
nastane ktorákoľvek z nasledujúcich situácií:
• ak otehotnie alebo si z akéhokoľvek dôvodu myslí, že môže byť tehotná,
• ak jej vynechá menštruácia,
• ak prestane používať antikoncepciu, pokiaľ sa nezaviaže , že nebude mať pohlavný styk
(sexuálna abstinencia),
• ak potrebuje zmeniť antikoncepciu počas liečby.
• nesmie dojčiť počas užívania Erivedge a počas 24 mesiacov po poslednej dávke.

Pre mužov:
Vismodegib je obsiahnutý v semene. Na zabránenie možnej expozícii fétu v priebehu tehotenstva musí pacient - muž porozumieť, že:
• Erivedge vykazuje teratogénne riziko pre nenarodené dieťa v prípade nechráneného pohlavného
styku s gravidnou ženou,
• musí vždy používať odporúčanú ochranu proti počatiu (pozri časť „Ochrana proti počatiu“
nižšie v časti 4.6),
• oznámi svojmu lekárovi, ak jeho partnerka otehotnie počas jeho užívania lieku Erivedge alebo v priebehu 2 mesiacov po jeho poslednej dávke.

Pre lekárov (health care providers - HCP)
HCPs musia  poučiť pacientov, aby porozumeli a potvrdili že rozumejú všetkým podmienkam
Programu prevencie gravidity lieku Erivedge.

Ochranaprotipočatiu
WCBP
Ženy-pacientky musia počas liečby liekom Erivedge a počas 24 mesiacov po poslednej dávke
používať dve metódy odporúčanej antikoncepcie zahrňujúce jednu vysoko účinnú metódu a bariérovú metódu (pozri časť 4.6).

Muži
Pacienti - muži musia vždy, aj po vazektómii, používať kondóm (so spermicídom, ak je dostupný) pri pohlavnom styku s partnerkou počas užívania Erivedge a počas 2 mesiacov po poslednej dávke (pozri
časť 4.6).

Testovanie gravidity
U WCBP má byť zdravotníckym pracovníkom pod lekárskym dohľadom vykonaný tehotenský test, v priebehu 7 dní pred začatím liečby a jedenkrát za mesiac v priebehu liečby. Tehotenské testy majú
mať minimálnu citlivosť 25 mIU/ml, podľa lokálnej dostupnosti. Pacientky, u ktorých sa objaví
amenorea počas liečby liekom Erivedge, majú počas liečby pokračovať v testovaní gravidity raz za mesiac.

Obmedzenia na predpisovanie a vydávanie pre WCBP
Erivedge sa má predpísať a vydať v priebehu 7 dní od negatívneho tehotenského testu. Predpisovanie
lieku Erivedge sa má obmedziť na 28 dní liečby a pokračovanie v liečbe si vyžaduje nový lekársky
predpis.

V z delávací materiál
Na pomoc zdravotníckym pracovníkom a pacientom zabrániť embryonálnej a fetálnej expozícii lieku Erivedge, poskytne držiteľ rozhodnutia o registrácii vzdelávacie materiály (Program prevencie gravidity lieku Erivedge) na zdôraznenie možných rizík spojených s používaním lieku Erivedge.

Účinkynapostnatálnyvývoj
U zvierat sa ukázalo, že vismodegib zapríčiňuje závažné ireverzibilné zmeny v raste zubov
(degenerácia/nekróza odontoblastov, tvorba tekutinou naplnených cýst v zubnej dreni, osifikácia
koreňového kanálika a hemorágia) a uzavretie epifyzárnych rastových platničiek. Tieto zistenia naznačujú potenciálne riziko nízkeho vzrastu a deformít zubov u dojčiat a detí (pozri časti 5.3).

Darovanie krvi
Pacienti nemajú darovať krv v priebehu užívania lieku Erivedge a počas 24 mesiacov po poslednej dávke.

Darovanie spermií
Mužskí pacienti nemajú darovať spermie počas užívania lieku Erivedge a počas 2 mesiacov po
poslednej dávke.

Interakcie
Súbežnej liečbe silnými induktormi CYP (napr. rifampicín, karbamazepín alebo fenytoín) sa treba vyhýbať, pretože nie je možné vylúčiť riziko znížených plazmatických koncentrácií a zníženej účinnosti vismodegibu (pozri tiež časť 4.5).

Spinocelulárny karcinóm kože (cutaneous squamous cell carcinoma – cuSCC)
Pacienti s pokročilým BCC majú zvýšené riziko rozvoja cuSCC. U pacientov s pokročilým BCC, liečených liekom Erivedge, sa zaznamenali prípady cuSCC. Neurčilo sa, či cuSCC súvisel s liečbou liekom Erivedge. Preto majú byť všetci pacienti, počas užívania lieku Erivedge, pravidelne sledovaní a cuSCC sa má liečiť podľa bežnej praxe.

Ďalšie opatrenia
Pacienti majú byť poučení, aby tento liek nikdy nedávali nikomu inému. Nepoužité kapsule na konci
liečby majú byť pacientom nevyhnutne zlikvidované v súlade s národnými požiadavkami (ak je možné napr. vrátili svojmu lekárovi alebo lekárnikovi).

Pomocné látky
Kapsuly Erivedge obsahujú monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami
galaktózovej intolerancie, primárnej hypolaktázie alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nemajú
užívať tento liek.
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t.j. je takmer bez sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Účinkysúbežne podávaných liekov na vismodegib
Lieky, ktoré menia pH hornej časti gastrointestinálneho (GI) traktu (napr. inhibítory protónovej pumpy, antagonisty H2 -receptorov a antacidá) môžu zmeniť rozpustnosť vismodegibu a znížiť jeho biologickú dostupnosť. Neuskutočnila sa však žiadne oficiálne klinické skúšanie na hodnotenie účinku látok meniacich žalúdočné pH na systémovú expozíciu vismodegibu. Je nepravdepodobné, že by zvýšenie dávky vismodegibu pri súčasnom podávaní s týmito látkami nahradilo stratu expozície. Keď sa vismodegib podáva súčasne s inhibítorom protónovej pumpy, antagonistom H2 -receptorov alebo antacidom, systémová expozícia vismodegibu môže byť znížená a vplyv na účinnosť vismodegibu nie je známy. Pacienti s achlórhydriou budú vystavení rovnakému potenciálnemu účinku.

In vitro štúdie naznačujú, že vismodegib je substrátom efluxného transportéra P-glykoproteínu (P-gp)
a  liečivo metabolizujúcich enzýmov CYP2C9 a CYP3A4. Keď sa vismodegib podáva súčasne
s liekmi, ktoré inhibujú P-gp (napr. klaritromycín, erytromycín, azitromycín, verapamil, cyklosporín), CYP2C9 (amiodarón, flukonazol alebo mikonazol) alebo CYP3A4 (boceprevir, klaritromycín,

konivaptan, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir/ritonavir, mibefradil, nefazodón, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, sachinavir, telaprevir, telitromycín alebo vorikonazol), systémová expozícia vismodegibu a incidencia nežiaducich udalostí vismodegibu môžu byť zvýšené. Pri podávaní vismodegibu s induktormi CYP (rifampicín, karbamazepín, fenytoín, ľubovník bodkovaný), môže byť expozícia vismodegibu znížená (pozri časti 4.3 a 4.4).

Účinky  vismodegibu na súbežne podávané lieky

Kontraceptívne steroidy
Výsledky interakčnej štúdie liečivo-liečivo uskutočnenej u pacientov s rakovinou preukázali, že systémová expozícia etinylestradiolu a noretindrónu pri súbežnom podávaní s vismodegibom nie je
zmenená.
Avšak interakčná štúdia trvala len 7 dní a nie je možné vylúčiť, že vismodegib po dlhšej liečbe je induktor enzýmov, ktoré metabolizujú kontraceptívne steroidy. Indukcia môže viesť k poklesom
systémovej expozície týchto kontraceptívnych steroidov a tým zníženiu antikoncepčnej účinnosti.

Účinky na špecifické enzýmy a transportéry
In vitro štúdie naznačujú, že vismodegib má potenciál pôsobiť ako inhibítor proteínu rezistencie
rakoviny prsníka (breast cancer resistance protein - BCRP). Údaje o interakcii in vivo nie sú k dispozícii. Nie je možné vylúčiť, že vismodegib môže zapríčiniť zvýšenú expozíciu liečiv transportovaných týmto proteínom, ako je rosuvastatín, topotekán a sulfasalazín. Súbežné podávanie sa má uskutočniť s opatrnosťou a môže byť potrebná úprava dávky.

In vitro, CYP2C8 bol najcitlivejšou CYP izoformou pre inhibíciu vismodegibom. Avšak výsledky interakčnej štúdie liečivo-liečivo uskutočnenej u pacientov s rakovinou preukázali, že systémová expozícia rosiglitazónu (substrátu CYP2C8) nie je zmenená. Takže inhibíciu enzýmov CYP vismodegibom in vitro je možné vylúčiť.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v reprodukčnomveku  (WCBP)
Z dôvodu rizika embryofetálneho úmrtia alebo závažných vrodených defektov spôsobených
vismodegibom nesmú byť ženy užívajúce Erivedge tehotné ani nesmú otehotnieť v priebehu liečby
a počas 24 mesiacov po poslednej dávke (pozri časti 4.3 a 4.4).
Erivedge je kontraindikovaný u WCBP, ktoré nedodržujú Program prevencie gravidity lieku Erivedge.

V prípade gravidity alebo vynechanej menštruácie
Ak pacientka otehotnie, vynechá jej menštruácia alebo má z akéhokoľvek dôvodu podozrenie, že môže byť tehotná, musí okamžite upozorniť svojho ošetrujúceho lekára.
Pretrvávajúce chýbanie menštruácie počas liečby liekom Erivedge sa má považovať, až do lekárskeho
vyšetrenia a potvrdenia za znak gravidity.

Ochranaprotipočatiuu mužov a žien
Ženy v reprodukčnom veku (WCBP)
WCBP musí byť schopná dodržiavať účinné antikoncepčné opatrenia. Počas liečby liekom Erivedge
a počas 24 mesiacov po poslednej dávke musí používať dve metódy odporúčanej antikoncepcie zahŕňajúce jednu vysoko účinnú metódu a bariérovú metódu. WCBP s nepravidelnou menštruáciou alebo bez menštruácie musí dodržiavať všetky odporúčania účinnej antikoncepcie.

Muži
Vismodegib je obsiahnutý v semene. Na zabránenie možnej fetálnej expozícii v priebehu tehotenstva musia pacienti - muži vždy, aj po vazektómii, používať kondóm (so spermicídom, ak je dostupný) pri pohlavnom styku so ženou počas užívania lieku Erivedge a počas 2 mesiacov po poslednej dávke.

Odporúčané formy vysoko účinných metód, sú nasledovné:
• hormonálna depotná injekcia
• podviazanie vajcovodov

• vazektómia
• vnútromaternicové teliesko (IUD).

Odporúčané formy bariérových metód sú nasledovné:
• akýkoľvek mužský kondóm (so spermicídom, ak je dostupný)
• pesar (so spermicídom, ak je dostupný).

Gravidita
Ak sa Erivedge podáva gravidnej žene, môže spôsobiť embryofetálne úmrtie alebo závažné vrodené defekty (pozri časť 4.4). Preukázalo sa, že inhibítory Hedgehog dráhy (pozri časť 5.1), ako je
vismodegib, sú embryotoxické a/alebo teratogénne u mnohých druhov zvierat a môžu spôsobiť
závažné malformácie, vrátane kraniofaciálnych anomálií, defektov stredočiarových štruktúr a defektov končatín (pozri časť 5.3). V prípade gravidity u ženy liečenej liekom Erivedge sa musí liečba okamžite ukončiť.

Laktácia
Nie je známe, do akej miery sa vismodegib vylučuje do materského mlieka. Z dôvodu jeho potenciálu zapríčiniť závažné vývojové poruchy nesmú ženy dojčiť počas užívania Erivedge a počas 24 mesiacov po poslednej dávke (pozri časti 4.3 a 5.3).

Fertilita
Štúdie zamerané na hodnotenie potenciálu lieku Erivedge ovplyvňovať fertilitu sa neuskutočnili. Údaje zo štúdií na potkanoch a psoch však naznačujú, že liečba liekom Erivedge môže ireverzibilne poškodiť fertilitu mužov a žien (pozri časť 5.3). Navyše sa v klinických skúšaniach u WCBP pozorovala amenorea (pozri časť 4.8). Pred začatím liečby liekom Erivedge sa majú s WCBP prediskutovať stratégie zachovania fertility.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Erivedge nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnbezpečnostnéhoprofilu
Najčastejšie nežiaduce liekové reakcie (adverse drug reactions - ADR) vyskytujúce sa u ≥ 30 %
pacientov boli svalové spazmy (74,6 %), alopécia (65,2 %), dysgeúzia (57,2 %), zníženie hmotnosti
(48,6 %), únava (44,9 %) a nauzea (34,8 %).

Súhrnnežiaducichreakciíuvedenýchvtabuľke
ADR sú uvedené v tabuľke 1 nižšie podľa triedy orgánových systémov (TOS) a absolútnej frekvencie. Frekvencie sú definované ako:
Veľmi časté (≥ 1/10)
Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
Menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) Zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) Veľmi zriedkavé (< 1/10 000)
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú ADR usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Bezpečnosť lieku Erivedge sa hodnotila v klinických skúšaniach so 138 pacientmi liečenými pre pokročilý bazocelulárny karcinóm (advanced basal cell carcinoma - aBCC), ktorý zahŕňa obidva, metastatický BCC (mBCC) aj lokálne pokročilý BCC (laBCC) . V štyroch nezaslepených klinických skúšaniach fázy 1 a 2 boli pacienti liečení minimálne jednou dávkou Erivedge v monoterapii
v dávkach ≥ 150 mg. Dávky > 150 mg neviedli v klinických skúšaniach k vyšším plazmatickým koncentráciám a pacienti na dávkach > 150 mg boli zahrnutí do analýzy. Vo všeobecnosti sa pozorovaný bezpečnostný profil zhodoval u pacientov s mBCC a laBCC, ako je to popísané nižšie.

T abuľka 1  ADR vyskytujúce sa u pacientov liečených liekom Erivedge v klinických skúšaniach

MedDRA TOS	V eľmi časté	Č asté
V yšetrenie		Zvýšenie pečeňových enzýmov**
P oruchy metabolizmu a výživy	znížená chuť do jedla	dehydratácia, hyponatriémia
P oruchy nervového systému	dysgeúzia ageúzia	hypogeúzia
P oruchy gastrointestinálneho t raktu	nauzea hnačka zápcha vracanie	dyspepsia bolesť v nadbrušku bolesť brucha
P oruchy kože a podkožného tkaniva	alopécia pruritus	vyrážka madaróza abnormálny rast vlasov
P oruchy kostrovej a svalovej s ústavy a spojivového tkaniva	svalové spazmy	artralgia bolesť v končatinách bolesť chrbta bolesť svalov a kostí hrudníka myalgia bolesť v boku bolesť svalov a kostí
P oruchy reprodukčného systému a prsníkov	amenorea*
C elkové poruchy a reakcie v mi e s t e podania	zníženie hmotnosti únava	bolesť asténia
Všetky hlásenia sú založené na ADR všetkých stupňov pomocou kritérií toxicity Národného onkologického inštitútu pre nežiaduce udalosti v 3.0 s výnimkou tých, u ktorých je uvedené inak. *Zo 138 pacientov s pokročilým BCC bolo 10 WCBP. Medzi týmito ženami sa amenorea pozorovala u 3 pacientok (30 %). MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) = slovník medicínskych termínov. **Zahŕňa uprednostňované temíny : zvýšenie aspartátaminotrasferázy, zvýšenie alkalickej fosfázy, zvýšenie pečeňových enzýmov

H l ásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Erivedge sa podával v dávkach 3,6-násobne vyšších ako je odporúčaná denná dávka 150 mg. Počas týchto klinických skúšaní sa nepozorovali žiadne zvýšenia hladiny vismodegibu v plazme alebo toxicite.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antineoplastické látky, iné antineoplastické látky, ATC kód: L01XX43

Mechanizmus účinku
Vismodegib je perorálne dostupný inhibítor Hedgehog dráhy s malou molekulou. Signalizácia Hedgehog dráhy cez transmembránový proteín Smoothened (SMO) vedie k aktivácii a nukleárnej lokalizácii transkripčných faktorov onkogénu spojeného s gliómom (Glioma-Associated Oncogene – GLI) a k indukcii cieľových génov Hedgehog. Mnohé z týchto génov sú zapojené do proliferácie, prežívania a diferenciácie. Vismodegib sa viaže a inhibuje SMO proteín, a tým zabraňuje transdukcii signálu Hedgehog.

Klinickáúčinnosťabezpečnosť
Pivotné klinické skúšanie ERIVANCE BCC (SHH4476g) bolo medzinárodnou, multicentrickou, 2- kohortnou štúdiou s jedným ramenom. Metastatický BCC bol definovaný ako BCC, ktorý sa rozšíril
okrem kože aj do iných častí tela, vrátane lymfatických uzlín, pľúc, kostí a/alebo vnútorných orgánov.
Pacienti s laBCC mali kožné lézie, ktoré neboli vhodné pre chirurgický zákrok (neoperovateľné, niekoľkokrát recidivujúce, u ktorých sa kuratívna resekcia nepovažovala za pravdepodobnú alebo u
ktorých by chirurgický zákrok mohol mať za následok značnú deformitu alebo chorobnosť)
a u ktorých bola rádioterapia neúspešná alebo kontraindikovaná alebo nevhodná. Pred zaradením do štúdie bola diagnóza BCC potvrdená histológiou. Pacienti s Gorlinovým syndrómom, ktorí mali aspoň jednu aBCC léziu a spĺňali kritéria pre zaradenie, boli spôsobilí zúčastniť sa štúdie. Pacienti boli liečení perorálnymi dennými dávkami 150 mg Erivedge.

Medián veku populácie s hodnotiteľnou účinnosťou bol 62 rokov (46 % bolo vo veku aspoň
65 rokov), 61 % mužského pohlavia a 100 % bielej pleti. V skupine mBCC 97 % pacientov podstúpilo
predchádzajúcu liečbu vrátane chirurgického zákroku (97 %), rádioterapie (58 %) a systémovej liečby
(30 %). V skupine laBCC (n = 63) 94 % pacientov podstúpilo predchádzajúce liečby vrátane chirurgického zákroku (89 %), rádioterapie (27 %) a systémovej/lokálnej liečby (11 %). Medián trvania liečby bol 12,9 mesiacov (rozmedzie 0,7 až 36,6 mesiacov).

Primárnym koncovým ukazovateľom bola miera objektívnych odpovedí (objective response rate – ORR) hodnotená nezávislou skupinou posudzovateľov (independent review facility - IRF), tak ako je zhrnuté v tabuľke 2. Objektívna odpoveď bola definovaná ako úplná alebo čiastočná odpoveď stanovená v dvoch po sebe nasledujúcich hodnoteniach s odstupom aspoň 4 týždne. V skupine mBCC bola odpoveď nádoru hodnotená podľa kritérií vyhodnotenia odpovede pri solídnych nádoroch (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours - RECIST) verzia 1.0. V skupine laBCC bola odpoveď nádoru hodnotená na základe vizuálneho posúdenia vonkajšieho nádoru a ulcerácie, zobrazenia nádoru (kde to bolo vhodné) a biopsie nádoru. V skupine laBCC bol pacient považovaný za respondéra, ak spĺňal aspoň jedno z nasledujúcich kritérií a nemal progresiu: (1) zníženie veľkosti lézie o ≥ 30 % [súčtu najdlhších priemerov (SLD)], od východiskovej hodnoty v cieľových léziách
pomocou rádiografie; (2) zníženie SLD o ≥ 30 % od východiskovej hodnoty vo vonkajšom viditeľnom rozmere cieľových lézií; (3) úplný ústup ulcerácie vo všetkých cieľových léziách. Kľúčové údaje sú sumarizované v tabuľke 2.

T abuľka 2 SHH4476g Výsledky účinnosti lieku Erivedge (sledovanie počas 21 mesiacov po
z aradení posledného pacienta): pacienti s hodnotiteľnou účinnosťou* ,†

Hodnotené IRF Hodnotené skúšajúcim mBCC laBCC** mBCC laBCC** (n = 33) (n = 63) (n = 33) (n = 63)

Respondéri 11 (33,3 %) 30 (47,6 %) 16 (48,5 %) 38 (60,3 %) 95 % IS pre kompletnú  (19,2 %, 51,8 %) (30,5 %, 56,0%) (30,8 %, 66,2 %) (47,2 %, 71,7 %) remisiu

Kompletná remisia 0 14 (22,2 %) 0 20 (31,7 %) Parciálna remisia 11 (33,3 %) 16 (25,4 %) 16 (48,5 %) 18 (28,6 %) Stabilizácia ochorenia 20 22 14 15 Progresia ochorenia‡ 1 8 2 6

Medián trvania remisie  7,6 9,5 14,7 20,3# (mesiace) (95 % IS) (5,5; 9,4) (7,4; 21,4) (5,5; NE) (7,4; NE)

Medián prežívania bez 9,5 9,5 9,3 12,9 progresie (mesiace) (95 % IS) (7,4; 11,1) (7,4; 14,8) (7,4; 16,6) (10,2; NE)

Medián OS (mesiace) 30,9# NE (95 % IS) (18,1; NE) (NE, NE)

Miera 1-ročného 78,0 % 93,1 % prežívania (95 % IS) (63,6; 92,4) (86,6; 99,6)

NE= neodhadnuteľné
* Populácia pacientov s hodnotiteľnou účinnosťou je definovaná ako všetci zaradení pacienti, ktorí dostali akékoľvek
množstvo lieku Erivedge a u ktorých sa interpretácia archívneho tkaniva alebo východiskovej biopsie nezávislým patológom zhodovala s BCC.
† Nehodnotiteľné/chýbajúce údaje zahŕňali 1 pacienta s mBCC a 4 pacientov s laBCC.
‡ Progresia v skupine s laBCC je definovaná ako splnenie ktoréhokoľvek z nasledujúcich kritérií: (1) zvýšenie súčtu najdlhších rozmerov (SLD) o ≥ 20 % od najnižšej hodnoty v cieľových léziách (zistené buď rádiografiou alebo vonkajším viditeľným rozmerom), (2) Nová ulcerácia cieľových lézií pretrvávajúca bez dôkazu hojenia počas minimálne 2 týždňov, (3) Nové lézie zistené rádiografiou alebo lekárskym vyšetrením, (4) Progresia necieľových lézií na základe RECIST kritérií.
Odhad z 27-mesačného sledovania po zaradení posledného pacienta.
** 54 % laBCC pacientov nemalo žiadny histopatologický dôkaz o BCC po 24. týždňov.

Tak ako je to graficky zobrazené na obrázkoch 1 a 2, ktoré zobrazujú maximálne zníženie veľkosti
cieľovej lézie (cieľových lézií) u každého pacienta, u väčšiny pacientov v oboch skupinách došlo k zmenšeniu nádoru podľa hodnotenia IRF.

O brázok 1 SHH4476g Skupina s metastatickým BCC '

































Poznámka: Veľkosť nádoru vychádza zo súčtu najdlhších rozmerov cieľových lézií. PD = progresívne
ochorenie, SD = stabilizované ochorenie, PR = čiastočná odpoveď. 3 pacienti mali najlepšiu percentuálnu zmenu veľkosti nádoru 0; na obrázku sú zobrazení ako minimálne pozitívne stĺpce. Štyria pacienti nie sú na obrázku zobrazení: 3 pacienti so stabilizovaným ochorením boli hodnotení len necieľovými léziami a 1 pacient nebol hodnotiteľný.

O brázok 2 SHH4476g Skupina s lokálne pokročilým BCC


































Poznámka: Veľkosť nádoru vychádza zo súčtu najdlhších rozmerov cieľových lézií. PD = progresívne ochorenie, SD = stabilizované ochorenie, R = odpoveď, * = úplný ústup ulcerácie (ulcerácií). Posúdenie odpovede je založené na kombinovanom koncovom ukazovateli definovanom vyššie. Štyria pacienti nemali zmerané lézie a neboli zaradení do súboru.

Čas do maximálneho zmenšenia nádoru
U pacientov, ktorí dosiahli zmenšenie nádoru, bol podľa IRF hodnotenia  medián času do maximálneho zmenšenia nádoru 5,6 a 5,5 mesiacov pre laBCC a mBCC pacientov v uvedenom poradí,. Podľa hodnotenia skúšajúceho bol medián času do maximálneho zmenšenia nádoru 6,7 a 5,5 mesiacov pre laBCC a mBCC pacientov v uvedenom poradí.

Elektrofyziológia srdca
V dôkladnej štúdii QTc u 60 zdravých jedincov nemali terapeutické dávky Erivedge žiadny vplyv na
QTc interval.

Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdii pre Erivedge vo všetkých vekových podskupinách pediatrickej populácie s bazocelulárnym karcinómom (pozri časť
4.2 pre informácie o pediatrickom použití).

Tento liek bol registrovaný s podmienkou. To znamená, že sa očakávajú ďalšie dôkazy o prínosoch tohto lieku. Európska agentúra pre lieky najmenej raz ročne posúdi nové informácie o lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku podľa potreby aktualizuje.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Erivedge je vysoko permeabilná látka s nízkou rozpustnosťou vo vode (BCS trieda 2). Priemerná
(CV %) absolútna biologická dostupnosť jednorazovej dávky lieku Erivedge je 31,8 (14,5) %.
Absorpcia je saturovateľná, čomu nasvedčuje chýbajúce na dávke závislé zvýšenie v expozícii po

jednorazovej dávke 270 mg a 540 mg lieku Erivedge. Za klinicky dôležitých pomerov (rovnovážny stav) nie je FK vismodegibu ovplyvnená potravou. Erivedge sa preto môže užívať bez ohľadu na jedlo.

Distribúcia
Distribučný objem vismodegibu je nízky, pohybuje sa od 16,4 do 26,6 l. In vitro je väzba vismodegibu na proteíny ľudskej plazmy pri klinicky významných koncentráciách vysoká (97 %). Vismodegib sa viaže na oba, ľudský sérový albumín a alfa-1-kyslý glykoproteín (alpha-1-acid glycoprotein - AAG).
In vitro je väzba na AAG saturovateľná pri klinicky významných koncentráciách saturovateľná. Ex vivo je väzba na plazmatické proteíny u ľudských pacientov > 99 %. Koncentrácie vismodegibu
výrazne korelujú s hladinami AAG, o čom svedčia paralelné fluktuácie AAG a celkového vismodegibu v priebehu času a trvale nízke hladiny neviazaného vismodegibu.

Biotransformácia
Vismodegib sa pomaly eliminuje kombináciou metabolizmu a exkrécie východiskového liečiva.
Vismodegib sa nachádza prevažne v plazme, s koncentráciami predstavujúcimi viac ako 98 %
z celkového počtu cirkulujúcich koncentrácií (vrátane súvisiacich metabolitov). Metabolické dráhy vismodegibu u ľudí zahŕňajú oxidáciu, glukuronidáciu a zriedkavo rozpad pyridínového kruhu. Dva
najčastejšie oxidatívne metabolity vylúčené v stolici sa tvoria in vitro prostredníctvom rekombinantných CYP2C9 a CYP3A4/5. Tieto enzýmy môžu preto byť hlavnými enzýmami
zapojenými do eliminácie.

Eliminácia
Po perorálnom podaní rádioaktívne označenej dávky sa vismodegib absorboval a pomaly eliminoval kombináciou metabolizmu a exkrécie východiskového liečiva, z ktorého väčšina sa vylúči stolicou (82 % podanej dávky), pričom 4,4 % podanej dávky sa vylúči močom. Vismodegib a s ním spojené metabolické produkty sa eliminujú predovšetkým prostredníctvom pečene.
Zdá sa, že pri nepretržitom dávkovaní jedenkrát denne je farmakokinetika vismodegibu nelineárna
z dôvodu saturovateľnej absorpcie a saturovateľnej väzby na bielkoviny. Po jednorazovej perorálnej dávke má vismodegib terminálny polčas približne 12 dní.
Zdanlivý polčas vismodegibu v rovnovážnom stave sa pri nepretržitom dávkovaní odhaduje na 4 dni. Pri nepretržitom dennom dávkovaní dochádza k 3-násobnej akumulácii plazmatických koncentrácií
vismodegibu.

Vismodegib inhibuje UGT2B7 in vitro a nie je možné vylúčiť, že inhibícia sa odohráva aj in vivo
v čreve.

Osobitné skupiny pacientov
Starší pacienti
Existujú len obmedzené údaje u starších pacientov. V klinických skúšaniach s aBCC bolo približne
40 % pacientov v geriatrickom veku (≥ 65 rokov). Populačná farmakokinetická analýza  naznačuje, že
vek nemá klinicky významný vplyv na koncentráciu vismodegibu v rovnovážnom stave.

Pohlavie
Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy kombinovaných údajov od 121 mužov a 104 žien sa
zdá, že pohlavie neovplyvňuje farmakokinetiku vismodegibu.

Rasa
K dispozícii sú obmedzené údaje u pacientov inej ako bielej pleti. Keďže počet osôb, ktoré neboli bielej pleti, tvoril len < 3 % celkovej populácie (6 černochov, 219 belochov), rasa sa nehodnotila ako
kovariát v populačnej farmakokinetickej analýze.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek
V súčasnosti nie sú k dispozícii dostatočné údaje u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek.
Z toho dôvodu nie je možné vylúčiť vplyv závažnej poruchy funkcie obličiek. Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy kombinovaných údajov z 5 klinických štúdií sa nezdá, že by funkcia obličiek (klírens kreatinínu) ovplyvňovala farmakokinetiku vismodegibu (pozri časť 4.2). Z toho

dôvodu, na základe nízkeho vylučovania vismodegibu močom, sa vplyv miernej až stredne závažnej
poruchy funkcie obličiek nepredpokladá.

Pacienti s poruchou funkcie pečene
Obmedzené údaje naznačujú, že expozícia vismodegibu nie je významne zvýšená u pacientov
s ľahkou poruchou funkcie pečene. Údaje týkajúce sa stredne ťažkej a ťažkej poruchy funkcie pečene
sú príliš obmedzené na stanovenie záverov.

Pediatrická populácia
Nie sú k dispozícii dostatočné farmakokinetické údaje u pediatrickej populácie.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinický profil bezpečnosti lieku Erivedge sa hodnotil u myší, potkanov a psov. Toxicita po opakovanej dávke
Vo všeobecnosti bola znášanlivosť lieku Erivedge v štúdiách toxicity po opakovaných dávkach u
potkanov a psov obmedzená na nešpecifické prejavy toxicity zahrňujúc zníženie prírastku telesnej hmotnosti a spotreby jedla. Ďalšie zistenia pri klinicky významných expozíciách zahŕňali fekálne
zmeny; zášklby alebo trasenie kostrových svalov; alopéciu; opuch, folikulárnu hyperkeratózu a zápal
bruška labky; a zvýšený LDL a HDL cholesterol. U niektorých psov sa pri klinicky významných expozíciách pozoroval znížený hematokrit alebo počet krvných doštičiek; u postihnutých zvierat sa však nepozoroval žiadny dôkaz o primárnom vplyve na kostnú dreň.

Karcinogenita
Predklinické štúdie zamerané na hodnotenie karcinogenity vismodegibu sa neuskutočnili. Avšak v 26- týždňovej štúdii toxicity u potkanov sa pozoroval pilomatrixom (benígny kožný nádorček). Pilomatrixom sa nezaznamenal v klinických štúdiách s liekom Erivedge a preto je význam tohto zistenia pre ľudí nejasný.

Mutagenita
V in vitro testoch (reverznej bakteriálnej mutagenézy [Ames] a testoch chromozómových aberácií na
ľudských lymfocytoch) ani v in vivo mikronukleárnom teste na kostnej dreni potkanov sa nezistil žiadny dôkaz o genotoxicite.

Fertilita
Predklinické štúdie zamerané na hodnotenie potenciálu lieku Erivedge ovplyvniť fertilitu sa
neuskutočnili. Údaje zo štúdií u potkanov a psov však naznačujú, že liečba liekom Erivedge môže ireverzibilne poškodiť fertilitu mužov a žien. V 4-týždňovej štúdii toxicity u psov sa pozorovala degenerácia zárodočných buniek a hypospermia, nie však v dlhšie trvajúcich štúdiách so staršími psami. Znížený počet žltých teliesok vo vaječníku a znížené priemerné percento motility spermií v 26- týždňovej štúdii toxicity u potkanov sa nepreukázali ako reverzibilné do konca 8-týždňového obdobia rekonvalescencie.

Teratogenita
V štúdii embryofetálneho vývoja, v ktorom sa gravidným potkanom podával denne vismodegib v priebehu organogenézy, vismodegib prechádzal placentou a bol závažne toxický pre zárodok. Malformácie, vrátane kraniofaciálnych anomálií, otvoreného perinea a chýbania a/alebo spojených prstov, sa pozorovali u plodov samíc pri dávke, ktorá zodpovedala 20 % bežnej expozícii
v rovnovážnom stave u pacientov a pri vyšších dávkach sa pozorovala 100 % incidencia embryoletality.

Postnatálny vývoj
Štúdie zamerané na hodnotenie potenciálu vismodegibu ovplyvňovať postnatálny vývoj sa neuskutočnili. Ireverzibilné defekty v raste zubov a predčasné uzavretie epifýzárnych rastových
platničiek sa však pozorovali v štúdiách toxicity u potkanov pri klinicky významných expozíciách
predstavujúcich riziká pre postnatálny vývoj.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

O bsah kapsuly mikrokryštalická celulóza monohydrát laktózy laurilsíran sodný
povidón
sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A)
mastenec magnéziumstearát

Obal kapsuly
čierny oxid železitý (E172)
červený oxid železitý (E172)
oxid titaničitý (E171)
želatína

Tlačiarenskýatrament šelaková glazúra
čierny oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

HDPE fľaška s detským bezpečnostným skrutkovacím uzáverom obsahujúca 28 tvrdých kapsúl.
Každé balenie obsahuje jednu fľašku.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužité kapsule na konci liečby majú byť pacientom nevyhnutne zlikvidované v súlade s národnými požiadavkami (ak je to možné napr. vrátili svojmu lekárovi alebo lekárnikovi).



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/13/848/001



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.emea.europa.eu.