EBVALLO dis inj 1-6x1 ml (liek.inj.COC)

Sledovanie
Krátko pred každou injekciou lieku Ebvallo, do 10 minút po podaní injekcie a 1 hodinu od začatia podávania injekcie sa odporúča sledovať vitálne prejavy (pozri časť 4.4).

Vynechaná dávka
Ak pacient vynechá dávku, vynechaná dávka sa má podať hneď, ako je to možné.

Osobitné skupiny pacientov

Staršie osoby
U pacientov vo veku ≥ 65 rokov sa nevyžaduje žiadna úprava dávky (pozri časť 5.1). Ebvallo sa má u starších osôb používať s opatrnosťou (pozri časť 4.4).

Porucha funkcie pečene a obličiek
U pacientov s poruchou funkcie pečene alebo obličiek sa nevyžaduje žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia
Dávkovanie a podávanie u pediatrických pacientov vo veku 2 roky a starších je rovnaké ako u dospelých pacientov.

Bezpečnosť a účinnosť lieku Ebvallo u pediatrických pacientov mladších ako 2 roky neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Ebvallo je určený len na intravenózne použitie.

Podávanie lieku
• Ebvallo podávajte intravenózne formou jednorazovej dávky po nariedení.
• Pripojte injekčnú striekačku obsahujúcu hotový liek k intravenóznemu katétru pacienta a injekciu podávajte počas 5 až 10 minút.
• Po úplnom vyprázdnení lieku Ebvallo z injekčnej liekovky, intravenóznu súpravu prepláchnite
≥ 10 ml injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).

Podrobné pokyny na prípravu, náhodnú expozíciu a likvidáciu lieku, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sledovateľnosť

Musia sa uplatniť požiadavky na sledovateľnosť bunkových liekov na inovatívnu liečbu. Na zaistenie
(do)sledovateľnosti sa názov lieku, číslo šarže a meno liečeného pacienta musia uchovávať po dobu 30
rokov od dátumu exspirácie lieku.

Reakcia vzplanutia nádoru (Tumour flare reaction, TFR)

Pri používaní lieku Ebvallo sa objavila TFR, vo všeobecnosti počas prvých niekoľkých dní po podaní
liečby. TFR predstavuje akútnu zápalovú reakciu postihujúcu oblasti nádoru, ktorá môže zahŕňať náhle a bolestivé zväčšenie nádoru alebo zväčšenie lymfatických uzlín postihnutých ochorením.
TFR môže napodobňovať progresiu ochorenia.

U pacientov s vysokou mierou záťaže spôsobenej nádorom pred liečbou sa vyskytuje riziko výskytu závažnej TFR. V závislosti od lokalizácie nádoru alebo lymfadenopatie, sa v dôsledku účinku hmoty môžu objaviť komplikácie (napr. respiračná tieseň a kognitívne poruchy) zahŕňajúce tlak/zablokovanie priľahlých anatomických štruktúr. U tých pacientov, u ktorých poloha nádoru môže potenciálne viesť ku komplikáciám, sa pred podaním lieku Ebvallo môže zvážiť podanie analgetík, nesteroidových protizápalových liečiv (NSAID) alebo cielenej rádioterapie. U pacientov je potrebné pozorne sledovať prejavy a príznaky TFR, najmä počas prvého cyklu.

Choroba štepu protihostiteľovi(Graft-versus-host disease,GvHD)

Po liečbe liekom Ebvallo bola hlásená GvHD. Tá môže skôr súvisieť so znížením alebo vysadením
imunosupresívnych terapií pri liečbe PTLD ako s priamym účinkom lieku Ebvallo. Je potrebné zvážiť prínos liečby liekom Ebvallo oproti riziku možnej GvHD. U pacientov je potrebné sledovať prejavy
a príznaky GvHD ako sú napr. kožná vyrážka, abnormálne hladiny pečeňových enzýmov v krvi, žltačka, nevoľnosť, vracanie, hnačka a krv v stolici.

Odmietnutie transplantátu solídneho orgánu

Po liečbe liekom Ebvallo bolo hlásené odmietnutie transplantátu solídneho orgánu. Liečba liekom
Ebvallo môže zvýšiť riziko odmietnutia u príjemcov transplantátu solídneho orgánu. To môže skôr súvisieť so znížením alebo vysadením imunosupresívnych terapií pri liečbe PTLD ako s priamym
účinkom lieku Ebvallo. Pred začatím liečby je potrebné zvážiť prínos liečby liekom Ebvallo oproti
riziku možného odmietnutia transplantátu solídneho orgánu. U pacientov je potrebné sledovať prejavy a príznaky odmietnutia transplantátu solídneho orgánu.

Odmietnutie transplantátu kostnej drene

Existuje možné riziko odmietnutia transplantátu kostnej drene na základe humorálnych alebo bunkami
sprostredkovaných imunitných reakcií. V klinických štúdiách nebol hlásený žiaden prípad odmietnutia transplantátu kostnej drene. U pacientov je potrebné sledovať prejavy a príznaky odmietnutia
transplantátu kostnej drene.

Syndróm uvoľňovania cytokínov (Cytokine release syndrome, CRS)

Po liečbe liekom Ebvallo bol hlásený CRS. U pacientov je potrebné sledovať prejavy a príznaky CRS
ako sú napr. pyrexia, zimnica, hypotenzia a hypoxia. Pri diagnóze CRS je potrebné vylúčiť možné príčiny systémovej zápalovej odpovede vrátane infekcie. CRS sa má liečiť podľa rozhodnutia lekára na základe klinického stavu pacienta.

Syndrómneurotoxicitysúvisiacejsimunitnýmiefektorovýmibunkami(Immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome,ICANS)

Po liečbe liekom Ebvallo bol hlásený ICANS. U pacientov je potrebné sledovať prejavy a príznaky
ICANS ako sú napr. znížená úroveň vedomia, zmätenosť, záchvaty a opuch mozgu. Pri diagnóze
ICANS je potrebné vylúčiť iné príčiny.

Reakcie súvisiace spodávaníminfúzie

Po podaní infúzie lieku Ebvallo boli hlásené reakcie súvisiace s podávaním infúzie ako napr. pyrexia
a bolesť hrudníka iného ako srdcového pôvodu. U pacientov je potrebné sledovať prejavy a príznaky reakcií súvisiacich s podávaním infúzie počas minimálne 1 hodiny po podaní liečby.

Reakcie z precitlivenosti

Pre obsah dimetylsulfoxidu (DMSO) v lieku Ebvallo sa môžu objaviť závažné reakcie z precitlivenosti
vrátane anafylaxie.

Prenos infekčných agens

Ebvallo sa získava z darovaných ľudských krviniek. U darcov sa vykonávajú vyšetrenia a s
negatívnym výsledkom testov na príslušné agens prenosných chorôb a ochorení vrátane HBV, HCV a HIV. Hoci sú šarže tabelecleucelu skúšané na sterilitu, prítomnosť mykoplaziem a náhodných agensov, existuje riziko prenosu infekčných agensov.

Niektoré šarže tabelecleucelu sú vyrábané od darcov, ktorí sú pozitívni na cytomegalovírus (CMV). Všetky šarže sú skúšané, aby sa zaistilo, že nedôjde k nedetegovaniu žiadneho náhodného agens vrátane CMV. Počas klinického vývoja boli šarže tabelecleucelu vyrobené od darcov pozitívnych na CMV podávané pacientom negatívnym na CMV, ak vhodná šarža vyrobená od darcu séronegatívneho na CMV nebola dostupná, v tejto subpopulácii sa nepozorovali žiadne sérokonverzie.

Zdravotnícki pracovníci podávajúci liek Ebvallo musia preto po liečbe sledovať , či sa u pacientov nevyskytnú prejavy a príznaky infekcií a v prípade potreby začať vhodnú liečbu.

Darovanie krvi, orgánu,tkanivaabuniek

Pacienti liečení liekom Ebvallo nesmú darovať krv, orgány, tkanivá a bunky na transplantáciu.

Obsah sodíka

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej liekovke, t. j. v podstate zanedbateľné
množstvo sodíka.

Populácia starších pacientov

K dispozícii sú len obmedzené údaje týkajúce sa populácie starších pacientov. Na základe dostupných
údajov sa v populácii starších pacientov (vo veku ≥ 65 rokov) môže vyskytovať zvýšené riziko závažných nežiaducich udalostí vedúcich k hospitalizácii/predĺženiu hospitalizácie, psychických
porúch, porúch ciev a infekcií a nákaz. Ebvallo sa má používať u starších pacientov s opatrnosťou.

4.5 Liekové a iné interakcie
Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. Imunosupresívneacytotoxickéliečby

Niektoré súčasne alebo v nedávnej dobe podávané lieky vrátane chemoterapie (systémovej alebo
intratekálnej), terapií založených na protilátkach voči T-bunkám, extrakorporálnej fotoferézy alebo brentuximab vedotínu môžu potenciálne ovplyvniť účinnosť lieku Ebvallo. Ebvallo sa má podávať len
po dostatočne dlhom období na odstránenie takýchto liečiv z tela.

U pacientov liečených dlhodobou liečbou kortikosteroidmi sa má dávka týchto liečiv znížiť na najnižšiu klinicky bezpečnú a vhodnú hladinu, pri prednizóne alebo ekvivalentnom liečive sa odporúča nepresiahnuť dávku 1 mg/kg na deň. Liek Ebvallo sa nehodnotil u pacientov liečených kortikosteroidmi v dávkach prednizónu alebo ekvivalentného liečiva vyšších ako 1 mg/kg na deň.

V klinických štúdiách užívali pacienti cyklosporín, takrolimus, sirolimus a iné imunosupresíva v najnižšej dávke považovanej za klinicky bezpečnú a vhodnú.

Protilátky voči CD20

Pretože údaje opisujúce vlastnosti in vitro preukázali neprítomnosť expresie CD20 na tabelecleucele,
neočakáva sa, že liečby protilátkami voči CD20 budú ovplyvňovať účinnosť tabelecleucelu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

G r avidita

Neexistujú žiadne údaje o použití tabelecleucelu u gravidných žien. S tabelecleucelom sa na zvieratách
nevykonali žiadne štúdie reprodukčnej a vývinovej toxicity. Potenciál tabelecleucelu prechádzať na plod alebo vyvolať poškodenie plodu po jeho podaní gravidnej žene nie je známy. Ebvallo sa neodporúča počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu. Gravidné ženy je potrebné poučiť o možných rizikách pre plod.

Na poskytnutie odporúčania týkajúceho sa dĺžky trvania antikoncepcie po liečbe liekom Ebvallo nie sú
k dispozícii nedostatočné údaje týkajúce sa expozície.

Dojčenie

Nie je známe či sa tabelecleucel vylučuje do materského mlieka. Riziko u novorodencov/dojčiat
nemôže byť vylúčené. Dojčiace ženy je potrebné poučiť o možných rizikách pre dojčené dieťa. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť/prerušiť liečbu tabelecleucelom sa má urobiť po
zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

Neexistujú žiadne údaje týkajúce sa účinku tabelecleucelu na fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Ebvallo má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, napr. závrat, únava (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu

Najčastejšími nežiaducimi reakciami boli pyrexia (31,1 %), hnačka (26,2 %), únava (23,3 %),
nevoľnosť (18,4 %), anémia (16,5 %), znížená chuť do jedla (15,5 %), hyponatriémia (15,5 %), bolesť brucha (14,6 %), pokles počtu neutrofilov (14,6 %), pokles počtu leukocytov (14,6 %), zvýšená
hladina aspartátaminotransferázy (13,6 %), zápcha (12,6 %), zvýšená hladina alanínaminotransferázy
(11,7 %), zvýšená hladina alkalickej fosfatázy v krvi (11,7 %), hypoxia (11,7 %), dehydratácia (10,7 %), hypotenzia (10,7 %), nazálna kongescia (10,7 %) a vyrážka (10,7 %). Najzávažnejšími nežiaducimi reakciami boli reakcia vzplanutia nádoru (1 %) a choroba štepu proti hostiteľovi (4,9 %).

Tabuľkový zoznamnežiaducichreakcií

Databáza bezpečnosti pozostáva z údajov od 340 pacientov (EBV+ PTLD a iné ochorenia súvisiace
s EBV) z klinických štúdií, užívania lieku mimo klinického skúšania a užívania lieku na základe žiadosti o použitie neregistrovaného lieku. Frekvencie výskytu nežiaducich reakcií boli vypočítané
u 103 pacientov zo štúdie ALLELE a štúdie EBV-CTL-201, v ktorých boli zhromaždené všetky
udalosti (závažné a nezávažné). Vo zvyšnom programe klinického vývoja boli zhromaždené len závažné udalosti. V tabuľke 2 sú uvedené nežiaduce reakcie hlásené z klinických skúšaní. Tieto reakcie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé
(≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

T abuľka 2: Nežiaduce reakcie identifikované pri lieku Ebvallo

T rieda orgánových systémov (TOS)	Nežiaduca reakcia	F rekvencia
Infekcie a nákazy	infekcia horných dýchacích ciest infekcia kože	Časté časté
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)	nádorová bolesť reakcia vzplanutia nádoru	Časté časté
Poruchy krvi a lymfatického systému	anémia febrilná neutropénia	veľmi časté časté
Poruchy imunitného systému	choroba štepu proti hostiteľovia	Časté
Poruchy metabolizmu a výživy	znížená chuť do jedla hyponatriémia dehydratácia hypomagneziémia hypokaliémia hypokalciémia	veľmi časté veľmi časté veľmi časté časté časté časté
Psychické poruchy	stav zmätenosti delírium dezorientácia	časté časté časté
Poruchy nervového systému	závrat bolesť hlavy znížená úroveň vedomia spavosť periférna senzorická neuropatia	časté časté časté časté časté
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Tachykardia	časté
Poruchy ciev	hypotenzia nával horúčavy cyanóza	veľmi časté časté časté
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	hypoxia nazálna kongescia sipot pneumonitída syndróm kašľa spojený s ochorením horných dýchacích ciest krvácanie do pľúc	veľmi časté veľmi časté časté časté časté časté
Poruchy gastroinstestinálneho traktu	hnačka nevoľnosť bolesť bruchab zápcha kolitída abdominálna distenzia plynatosť dyschézia	veľmi časté veľmi časté veľmi časté veľmi časté časté časté časté časté
Poruchy kože a podkožného tkaniva	vyrážkac svrbenie kožný vred hypopigmentácia kože	veľmi časté časté časté časté
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	svalová slabosť artralgia bolesť chrbta myalgia artritída stuhnutosť kĺbov nekróza mäkkého tkaniva	časté časté časté časté časté časté časté
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	pyrexia únava zimnica bolesť hrudníkad bolesť ohraničený opuch zhoršenie celkového zdravotného stavu	veľmi časté veľmi časté časté časté časté časté časté
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	pokles počtu neutrofilov	veľmi časté

T rieda orgánových systémov (TOS)	Nežiaduca reakcia	F rekvencia
	pokles počtu leukocytov zvýšená hladina aspartátaminotransferázy zvýšená hladina alanínaminotransferázy zvýšená hladina alkalickej fosfatázy v krvi pokles počtu lymfocytov zvýšená hladina kreatinínu v krvi zvýšená hladina laktátdehydrogenázy v krvi pokles počtu trombocytov znížená hladina fibrinogénu v krvi	veľmi časté veľmi časté veľmi časté veľmi časté časté časté časté časté časté
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu	opuch po ošetrení	časté

a  Choroba štepu proti hostiteľovi (GvHD) zahŕňa GvHD v gastroinstestinálnom trakte, GvHD v pečeni, makulopapulárnu vyrážku (kožnú GvHD).
b  Bolesť brucha zahŕňa bolesť brucha, nepríjemný pocit v bruchu, bolesť v spodnej časti brucha.
c  Vyrážka zahŕňa vyrážku, erytematóznu vyrážku, makulopapulárnu vyrážku, pustulárnu vyrážku.
d  Bolesť hrudníka zahŕňa muskuloskeletálnu bolesť hrudníka, bolesť hrudníka iného ako srdcového pôvodu.


Opis vybraných nežiaducichreakcií

Reakcia vzplanutia nádoru
Reakcia vzplanutia nádoru bola hlásená u 1 pacienta (1 %). Udalosť bola 3. stupňa a pacient sa zotavil. Objavila sa v deň podania dávky a trvala 60 dní.

Choroba štepu proti hostiteľovi
GvHD bola hlásená u 5 pacientov (4,9 %). Dvaja pacienti (40 %) mali udalosť 1. stupňa, 1 pacient
(20 %) mal udalosť 2. stupňa, 1 pacient (20 %) mal udalosť 3. stupňa a 1 pacienti (20 %) mal udalosť
4. stupňa. Neboli hlásené žiadne fatálne udalosti. Štyria pacienti (80 %) sa z GvHD zotavili. Medián času do výskytu bol 42 dní (rozmedzie: 8 až 44 dní). Medián trvania bol 35 dní (rozmedzie: 7 až
133 dní).

Imunigenita

Pri lieku Ebvallo existuje možnosť výskytu imunogenity. V súčasnosti nie sú dostupné informácie
naznačujúce, že možnosť výskytu imunogenity voči lieku Ebvallo vplýva na bezpečnosť alebo účinnosť.

Pediatrická populácia

U pediatrických pacientov sú k dispozícii obmedzené údaje (pozri časť 5.1). Osem pacientov bolo vo
veku ≥ 2 až < 6 rokov, 16 pacientov bolo vo veku ≥ 6 až < 12 rokov, 17 pacientov bolo vo veku
≥ 12 až < 18 rokov. Frekvencia, typ a závažnosť nežiaducich reakcií u detí boli podobné ako
u dospelých. Nežiaduce reakcie súvisiace so zvýšením hladiny alanínaminotransferázy, zvýšením hladiny aspartátaminotransferázy a osteomyelitídou boli hlásené ako závažné len u pediatrických pacientov.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Neexistujú žiadne údaje týkajúce sa predávkovania liekom Ebvallo.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: zatiaľ nepriradená, ATC kód: zatiaľ nepridelený

Mechanizmus účinku

Ebvallo je imunoterapia alogénnymi T-bunkami špecifickými pre EBV, ktorá je zacielená a ničí bunky
infikované EBV na základe reštrikcie HLA. Ebvallo má rovnaký mechanizmus účinku ako je
mechanizmus účinku preukázaný pri endogénnych cirkulujúcich T-bunkách darcov, z krvi ktorých je liek pripravený. Receptor pre T-bunky každej klonálnej populácie v lieku Ebvallo rozpoznáva peptid EBV v komplexe so špecifickou molekulou HLA na povrchu cieľovej bunky (reštrikčná alela HLA)
a umožňuje lieku vykazovať cytotoxický účinok proti bunkám infikovaných EBV.

Farmakodynamické účinky

Vo viacerých klinických štúdiách po podaní lieku Ebvallo nedošlo k žiadnej významnej zmene hladín
systémových cytokínov IL-1β, IL-2, IL-6 a TNFα v porovnaní s východiskovým stavom.

Klinická účinnosť abezpečnosť

Štúdia ALLELE je prebiehajúca, multicentrická, otvorená štúdia fázy 3 s jednou skupinou
u 43 dospelých a pediatrických pacientov s EBV+ PTLD po SOT alebo HCT po zlyhaní predchádzajúcej liečby. Pacienti boli priradení do vopred definovaných skupín na základe typu
transplantátu a zlyhania liečby pred liečbou EBV+ PTLD. Skupinu SOT (29 pacientov) tvorili pacienti s SOT, u ktorých došlo k zlyhaniu monoterapie rituximabom (13 pacientov) a pacienti s SOT,
u ktorých došlo k zlyhaniu rituximabu v kombinácii s chemoterapiou (SOT-R+C, 16 pacientov). Skupinu HCT (14 pacientov) tvorili pacienti s HCT, u ktorých došlo k zlyhaniu liečby rituximabom. Vhodní pacienti podstúpili predchádzajúcu HCT alebo SOT (oblička, pečeň, srdce, pľúca, pankreas, tenké črevo alebo akákoľvek kombinácia), mali diagnózu EBV+ PTLD potvrdenú biopsiou
s rádiograficky merateľným ochorením a zlyhanie monoterapie rituximabom alebo liečby rituximabom v kombinácii s akýmkoľvek súbežným alebo následne podávaným režimom chemoterapie na liečbu EBV+ PTLD. Najčastejšie podávanou kombináciou chemoterapie bol cyklofosfamid, doxorubicínium- chlorid, vinkristínium-sulfát a prednizón. Pacienti s chorobou štepu proti hostiteľovi (GvHD) ≥ 2. stupňa, aktívnou PTLD centrálneho nervového systému (CNS), Burkittovym lymfómom, klasickým Hodgkinovym lymfómom alebo akýmkoľvek T-bunkovým lymfómom boli vylúčení. Pacienti užívali štandardnú profylaktickú liečbu antivirotikami do 30 dní od poslednej dávky lieku Ebvallo.
V tabuľke 3 sú zhrnuté demografické a východiskové parametre uvedených skupín SOT R+C a HCT.

Tabuľka 3: Súhrn demografických a východiskových charakteristík v štúdii ALLELE
v skupinách SOT R+C a HCT

	Ebvallo SOT EBV+ PTLDa,b	Ebvallo HCT EBV+ PTLDa
	po rituximabe a chemoterapii (N = 16)	po rituximabe (N = 14)
Vek
Medián rokov (min, max)	39,2 (16,7; 81,5)	51,9 (3,2; 73,2)
Muži, n (%)	7 (43,8)	8 (57,1)
Skóre ECOG (vek ≥ 16)c
Pacienti vo vekovej skupine	16	13
ECOG < 2	9 (56,3)	10 (76,9)
ECOG ≥ 2	6 (37,5)	3 (23,1)
Chýbajúce údaje	1 (6,3)	0
Skóre Lansky (veku < 16)c
Pacienti vo vekovej skupine	0	1
Lansky < 60	0	0
Lansky ≥ 60	0	1 (100)

	E bvallo SOT EBV + P T L D a,b	E bvallo HCT EBV + P T L D a
	po rituximabe a chemoterapii ( N = 16)	po rituximabe ( N = 14)
Z vý š ená hladina LDH (vek ≥ 16), n (%)	12 (75,0)	11 (84,6)
P rognostický index upravený na PTLD d (v ek ≥ 16), n (%)
Nízke riziko	1 (6,3)	1 (7,7)
Stredné riziko	6 (37,5)	6 (46,2)
Vysoké riziko	8 (50,0)	6 (46,2)
Neznáme	1 (6,3)	0
M o rfológia/histológia PTLD, n (%)
DLBCL	10 (62,5)	10 (71,4)
Inée	4 (25,0)	3 (21,4)
Plazmoblastický lymfóm	2 (12,5)	1 (7,1)
E xt ranodálne ochorenie	13 (81,3)	9 (64,3)
P redchádzajúce liečby
Medián počtu predchádzajúcich systémových terapií (min, max)	2,0 (1; 5)	1,0 (1; 4)
Monoterapia rituximabom, n (%)	10 (62,2)	14 (100)
Monoterapia rituximabom v prvej línii, n (%)	9 (56,3)	14 (100)
Režim obsahujúci chemoterapiuf, n (%)	16 (100)	3 (21,4)

DLBCL = difúzny veľký B-bukový lymfóm; EBV+ PTLD = posttransplantačné lymfoproliferatívne ochorenie s pozitívnym výsledkom na vírus Epsteina-Barrovej; ECOG = Východná spolupracujúca onkologická skupina; HCT = transplantát
hematopoetických buniek; LDH = laktátdehydrogenáza; max = maximum; min = minimum; SOT = transplantát solídneho
orgánu; SOT R+C = pacienti s SOT, u ktorých došlo k zlyhaniu liečby rituximabom v kombinácii s chemoterapiou
a Pacienti dostali minimálne jednu dávku lieku Ebvallo.
b Typy SOT zahŕňali obličku, srdce, pečeň, pľúca, pankreas, črevo a multiviscerálnu transplantáciu.
c Percentuálne vyjadrenia skóre ECOG a Lansky boli založené na počte pacientov v príslušnej vekovej skupine.
d Riziko ochorenia u pacientov s PTLD bolo hodnotené na začiatku štúdie pomocou prognostického indexu upraveného na
PTLD (na základe veku, skóre ECOG a sérovej hladiny LDH).
e Morfológie, ktoré neboli jasným DLBCL alebo plazmoblastickým lymfómom boli zaradené do kategórie Iné a boli
identické s PTLD.
f Režimy chemoterapie mohli byť tiež kombinované s rituximabom alebo inými liečivami na imunoterapiu.

Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti bola miera objektívnej odpovede (objective response rate, ORR) na základe vyhodnotenia nezávislou onkologickou komisiou na hodnotenie odpovede (independent oncologic response adjudication, IORA) pomocou Luganskych klasifikačných kritérií
s modifikovanými kritériami odpovede lymfómu na imunomodulačnú liečbu (lymphoma response to immunomodulatory therapy criteria, LYRIC). ORR bola stanovená po podaní lieku Ebvallo
s najmenej 2 rôznymi reštrikciami HLA (jedna zmena reštrikcie). Liek Ebvallo bol zvolený pre každého pacienta z existujúcej zásoby lieku na základe príslušnej reštrikcie HLA. Liečebný plán pozostával z podania lieku Ebvallo formou intravenóznej injekcie v dávke 2 × 106 životaschopných T-buniek/kg v 1., 8. a 15. deň., po čom nasledovalo obdobie sledovania do 35. dňa, počas ktorého sa odpoveď posudzovala približne v 28. dni. Počet cyklov lieku Ebvallo podaných pacientom bol'
stanovený na základe odpovede na liečbu ako je uvedené v tabuľke 1 (pozri časť 4.2).
U sedemnástich (39,5 %) pacientov sa vyžadovala liečba liekom Ebvallo šaržou, ktorá obsahovala rôzne reštrikcie HLA (zmena reštrikcie).
Z týchto 17 pacientov došlo k jednej zmene reštrikcie u 15 pacientov, k dvom zmenám reštrikcie u 2
pacientov a u 5 (29,4 %) pacientov sa dosiahla prvá odpoveď po prvej zmene reštrikcie. Výsledky účinnosti v štúdii ALLELE v uvedených skupinách SOT R+C a HCT sú zhrnuté v tabuľke 4.

Ebvallo SOT EBV+ PTLDa Ebvallo HCT EBV+ PTLDa po rituximabe a chemoterapii (N = 16) po rituximabe (N = 14) Miera objektívnej odpovedeb, c, n (%) 95 % IS 9 (56,3) 29,9; 80,2 7 (50,0) 23,0; 77,0

Tabuľka 4: Súhrn výsledkov účinnosti v štúdii ALLELE v skupinách SOT-R+C a HCT

	E bvallo SOT EBV + P T L D a	E bvallo HCT EBV + P T L D a
	po rituximabe a chemoterapii ( N = 16)	po rituximabe ( N = 14)
Najlepšia celková odpoveď c , n (%)
Úplná odpoveď	5 (31,3)	6 (42,9)
Čiastočná odpoveď	4 (25,0)	1 (7,1)
Stabilizované ochorenie	0	3 (21,4)
Progresívne ochorenie	4 (25,0)	2 (14,3)
Nedá sa vyhodnotiť	3 (18,8)	2 (14,3)
Čas do odpovede c ( prvá úplná odpoveď alebo čiastočná odpoveď)
Medián (min, max) času do odpovede, mesiace	1,1 (0,7; 4,1)	1,0 (1,0; 4,7)
T rvanie odpovede c
Medián (min, max) následnej odpovede, mesiace	2,3 (0,8; 15,2)	15,9 (1,3; 23,3)
Medián DOR, mesiace (95 % IS)	15,2 (0,8; 15,2)	23,0 (15,9; NE)
Pacienti s pretrvávajúcou odpoveďou (DOR > 6 mesiacov), n	4	6
Medián trvania úplnej odpovede, mesiace (95 % IS)	14,1 (6,8; NE)	23,0 (15,9; NE)

IS = interval spoľahlivosti; DOR = dĺžka odpovede; EBV+ PTLD = posttransplantačné lymfoproliferatívne ochorenie
s pozitívnym výsledkom na vírus Epsteina-Barrovej; HCT = transplantát hematopoetických buniek; KM = Kaplan-Meier; max = maximum; min = minimum; NE = nedá sa odhadnúť; SOT = transplantát solídneho orgánu; SOT R+C = pacienti s SOT, u ktorých došlo k zlyhaniu liečby rituximabom v kombinácii s chemoterapiou
a Pacienti dostali minimálne jednu dávku lieku Ebvallo.
b Miera objektívnej odpovede predstavovala podiel pacientov, ktorí dosiahli odpoveď (úplnú odpoveď alebo čiastočnú odpoveď).
c Odpoveď vyhodnotená nezávislou onkologickou skupinou na vyhodnotenie odpovede (IORA).

Osobitné skupiny pacientov

Staršie osoby
Na základe obmedzených údajov sa nepozorovali žiadne celkové rozdiely v účinnosti medzi pacientmi vo veku ≥ 65 rokov a mladšími pacientmi. Sedemnásť pacientov bolo vo veku ≥ 65 až < 75 rokov,
3 pacienti boli vo veku ≥ 75 až < 85, žiaden z pacientov nemal vek ≥ 85 rokov.

Pediatrická populácia
Liekom Ebvallo boli liečení pediatrickí pacienti s EBV+ PTLD vo veku 2 rokov a starší. Osem pacientov bolo vo veku ≥ 2 až < 6 rokov, 16 pacientov bolo vo veku ≥ 6 až < 12 rokov, 17 pacientov
bolo vo veku ≥ 12 až < 18 rokov. Na základe obmedzených údajov boli výsledky účinnosti a bezpečnosti u pediatrických pacientov rovnaké ako výsledky u dospelých.

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Ebvallo v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe posttransplantačnej lymfoproliferatívnej choroby s pozitívnym výsledkom na vírus Epsteina-Barrovej (informácie
o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Tento liek bol registrovaný za tzv. mimoriadnych okolností. To znamená, že pre zriedkavosť výskytu ochorenia nebolo možné získať všetky informácie o tomto lieku. Európska agentúra pre lieky každý rok posúdi nové dostupné informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po podaní lieku Ebvallo vykazujú cirkulujúce cytotoxické T-lymfocyty zacielené na EBV medián
1,33-násobného zvýšenia maximálnej expanzie v porovnaní s východiskovým stavom. U pacientov s odpoveďou na liečbu sa preukazuje medián 1,74-násobného zvýšenia pričom u pacientov bez
odpovede na liečbu sa preukazuje medián 0,67-násobného zníženia.

Špecifické načasovanie tejto expanzie sa medzi pacientmi v širokej miere líši, preukázalo sa však, že maximálna expanzia koreluje s odpoveďou na liek Ebvallo.

Ebvallo je liek obsahujúci T-bunky expandované ex vivo, ktoré nie sú geneticky upravené. Preto povaha a účel použitia lieku sú také, že sa na ne konvenčné štúdie zahŕňajúce absorpciu, distribúciu, metabolizmus a vylučovanie nevzťahujú.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie obličiek a pečene
Bezpečnosť a účinnosť tabelecleucelu neboli skúmané u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek alebo pečene. Vplyv poruchy funkcie obličiek alebo pečene na farmakokinetiku tabelecleucelu sa však považuje za veľmi nepravdepodobný.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Ebvallo pozostáva z ľudských T-buniek, ktoré nie sú geneticky upravené, preto skúškami in vitro
a štúdiami na modeloch ex vivo alebo modeloch in vivo nie je možné presne zhodnotiť a predpovedať toxikologické vlastnosti tohto lieku u ľudí. Preto obvyklé štúdie toxicity, karcinogenity, genotoxicity,
mutagenity a reprodukčnej toxicity neboli s liekom Ebvallo vykonané.

Štúdie vykonané na imunodeficientných zvieracích modeloch EBV+ PTLD neodhalili žiadne evidentné prejavy toxicity (napr. strata aktivity alebo úbytok telesnej hmotnosti) spojené
s jednorazovou dávkou lieku Ebvallo.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

dimetylsulfoxid
ľudský sérový albumín
fyziologický roztok pufrovaný fosfátmi

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky pri uchovávaní vo výparoch kvapalného dusíka pri teplote ≤ -150 °C. Na injekčnej liekovke je uvedený dátum výroby šarže lieku (manufacturing date, MFD). Čas použiteľnosti je uvedený
v informačnom liste o šarži (Lot Information Sheet, LIS) a na krabičke.

Liek sa má rozmraziť a nariediť do 1 hodiny od začatia rozmrazovania. Podanie lieku sa musí dokončiť do 3 hodín od začatia rozmrazovania (pozri časť 6.6).

Po ukončení rozmrazovania a riedenia uchovávajte pri teplote 15 °C až 25 °C. Liek chráňte pred svetlom. Neuchovávajte v mrazničke. Neožarujte.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Krabička lieku Ebvallo sa musí uchovávať vo výparoch kvapalného dusíka pri teplote ≤ -150 °C až do okamihu pred prípravou na jeho podanie. Dodaný prepravný obal s výparmi kvapalného dusíka môže udržiavať vhodnú teplotu od uzatvorenia prepravného obalu do naplánovaného času podania dávky. Teplota sa má pravidelne sledovať. Dovolené sú tri teplotné odchýlky až do -80 °C.

Podmienky na uchovávanie po rozmrazení a riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Ebvallo sa dodáva v 2 ml injekčných liekovkách so zátkou s cykloolefínového kopolyméru
s uzáverom z termoplastového elastoméru obsahujúcich 1 ml použiteľného objemu bunkovej
disperzie.

Krabička obsahuje rôzny počet injekčných liekoviek (od 1 injekčnej liekovky do 6 injekčných
liekoviek) v závislosti od potreby dávky špecifickej pre pacienta.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Opatrenia, ktoréjepotrebnévykonaťpredzaobchádzanímalebo podávanímlieku

Tento liek obsahuje ľudské krvinky. Zdravotnícki pracovníci zaobchádzajúci s liekom Ebvallo musia
dodržiavať príslušné preventívne opatrenia (použitie rukavíc a okuliarov) , aby sa zabránilo možnému prenosu infekčných chorôb.

Príprava pred podaním

Totožnosť pacienta sa musí zhodovať s údajmi o pacientovi (PFPIN a identifikačné číslo pacienta
v zdravotníckom zariadení) v priloženom informačnom liste o šarži (LIS) a na krabičke. Zhoda údajov na lieku a údajov pacienta sa musí overiť porovnaním informácií uvedených v LIS s 1) údajmi na
krabičke (zhodujúce sa číslo PFPIN a FDP) a s 2) etiketou injekčnej liekovky (zhodujúce sa číslo šarže
a identifikačné číslo darcu). Liek Ebvallo nepripravujte ani ho nepodávajte, ak nie je možné overiť totožnosti pacienta alebo zhodu údajov na lieku a údajov pacienta. Pred rozmrazením sa uistite, že sa vypočítali požadované dávky (pozri časť 4.2), že všetky pomôcky potrebné na prípravu dávky sú k dispozícii a pacient sa nachádza v zdravotníckom zariadení a jeho stav bol klinicky zhodnotený.

Pomôcky potrebné na prípravu dávky
• Sterilné injekčné striekačky
o Striekačka na podanie dávky (zvoľte veľkosť striekačky, do ktorej sa zmestí požadovaný objem roztoku na riedenie [pozri Príprava roztoku na riedenie] a bunkovej disperzie.
o Striekačka na odber lieku [zvoľte veľkosť striekačky, ktorou je možné vhodne odmerať a odobrať potrebný vypočítaný objem bunkovej disperzie (pozri časť 4.2)]
• Roztok na riedenie (sterilný, apyrogénny injekčný roztok typu 1 obsahujúci viacero elektrolytov s hodnotou pH 7,4).
• Aseptické pomôcky na prenos lieku (injekčné ihly veľkosti 18-guage, ktoré neobsahujú filter, adaptér Luer Lock, kryt Luer Lock).

Príprava roztoku na riedenie
• Vyberte vhodný objem roztoku na riedenie (30 ml u pacienta s telesnou hmotnosťou ≤ 40 kg;
50 ml u pacienta s telesnou hmotnosťou > 40 kg).
• Asepticky odoberte zvolený objem roztoku na riedenie do striekačky na podanie dávky.

Rozmrazovanie
• S rozmrazovaním lieku Ebvallo sa môže začať po príchode pacienta do zdravotníckeho zariadenia a po zhodnotení jeho klinického stavu.
• Z nádoby obsahujúcej výpary kvapalného dusíka pri teplote ≤ -150 °C vyberte krabičku.
• Zmrazenú injekčnú liekovku (zmrazené injekčné liekovky) lieku Ebvallo je potrebné počas rozmrazovania vložiť do sterilného vaku na ochranu pred kontamináciou a rozmrazovať vo vzpriamenej polohe vo vodnom kúpeli pri teplote 37 °C alebo v suchej rozmrazovacej komore.
• Začiatok času rozmrazovania si poznačte. Počas rozmrazovania lieku injekčnú liekovku (injekčné liekovky) opatrne otáčajte dovtedy, kým nie je vidieť, že sa obsah úplne rozmrazil (približne
2,5 až 15 minút). Liek sa má vybrať zo zariadenia použitého na rozmrazenie hneď po rozmrazení.

• Dávka sa má pripraviť do 1 hodiny od začiatku rozmrazovania.
• Rozmrazený a pripravený liek sa nesmie zmraziť. Neožarujte.
Roztok na riedenie a príprava dávky
• Opatrne otáčajte injekčnú liekovku (injekčné liekovky) hore dnom, kým sa bunková disperzia nepremieša.
• Do striekačky na odber lieku asepticky odoberte požadovaný objem bunkovej disperzie z dodanej injekčnej liekovky (dodaných injekčných liekoviek) s liekom pomocou injekčnej ihly o veľkosti
18-gauge, ktorá neobsahuje filter (pozri časť 4.2).
• Bunkovú disperziu z injekčnej striekačky na odber lieku asepticky preneste do striekačky na podanie dávky (do ktorej bol odobratý roztok na riedenie). Uistite sa, že bol z injekčnej striekačky na odber lieku prenesený celý objem.
• Nariedený liek Ebvallo v dávkovacej striekačke skontrolujte: bunková disperzia má byť priesvitný zakalený roztok. Ak sa pozorujú zhluky, roztok naďalej opatrne premiešavajte. Malé zhluky bunkového materiálu sa majú pri opatrnom manuálnom premiešavaní rozplynúť.
• Počas prípravy dávky a podávania uchovávajte liek Ebvallo pri teplote v rozmedzí od 15 °C až
25 °C. Dávka sa má pripraviť do 1 hodiny od začatia rozmrazovania. Podávanie sa musí dokončiť do 3 hodín od začiatku rozmrazovania.

Opatrenia, ktoréjepotrebnévykonaťprináhodnej expozícii

V prípade náhodnej expozície sa lieku je potrebné dodržiavať národné požiadavky na zaobchádzanie
s materiálom ľudského pôvodu, ktoré môžu zahŕňať umytie kontaminovanej kože a odstránenie kontaminovaného oblečenia. Pracovné povrchy a materiály, ktoré mohli prísť do kontaktu s liekom
Ebvallo sa musia dekontaminovať vhodným dezinfekčným prostriedkom.

Opatrenia, ktoréjepotrebnévykonaťnalikvidáciulieku

S nepoužitým liekom a všetkým materiálom, ktorý bol v kontakte s liekom Ebvallo (tuhý a kvapalný
odpad), sa musí zaobchádzať a musí sa zlikvidovať ako potenciálne infekčný odpad v súlade s národnými požiadavkami na zaobchádzanie s materiálom ľudského pôvodu.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

PIERRE FABRE MEDICAMENT Les Cauquillous
81500 Lavaur
Francúzsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/22/1700/001



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 16. decembra 2022



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu