nej bolesti hlavy.
· Gynekologických poruchách - dysmenorea.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie
Dospelí: Obvyklá denná dávka je 3 - 6 tabliet (120 - 240 mg) užitých perorálne v 2 - 3 rozdelených dávkach.
Pediatrická populácia: Použitie drotaverínu u detí nebolo v klinických štúdiách vyhodnotené.

4.3 Kontraindikácie

· precitlivenosť na liečivo alebo ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1
· ťažké zlyhanie obličiek alebo pečene
· ťažká srdcová insuficiencia (syndróm nízkeho srdcového výdaja)
· deti mladšie ako 1 rok

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Podávanie lieku pri hypotenzii si vyžaduje zvýšenú opatrnosť.

Použitie drotaverínu u detí nebolo v klinických štúdiách vyhodnotené.

Pomocné látky
Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Inhibítory fosfodiesterázy, napr. papaverín, znižujú antiparkinsonický účinok levodopy.
Drotaverín môže znížiť antiparkinsonický účinok levodopy, môže teda zhoršiť tremor a rigiditu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
K dispozícii je iba obmedzené množstvo údajov o gravidných pacientkach. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, ani na embryonálny/fetálny vývoj (pozri časť 5.3). Napriek tomu je pri predpisovaní lieku gravidným ženám potrebná opatrnosť.

Dojčenie
U zvierat sa vylučovanie drotaverínu do mlieka neskúmalo, preto sa podávanie drotaverínu počas dojčenia neodporúča.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pri perorálnom podávaní odporúčaných terapeutických dávok nebolo dokázanéovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
V prípade skúsenosti s akýmikoľvek nežiaducimi účinkami je pre vedenie vozidiel a obsluhu strojov potrebné individuálne zváženie.

4.8 Nežiaduce účinky

Nasledujúce nežiaduce účinky sú rozdelené podľa tried orgánových systémov a na základe frekvencie výskytu sa delia na: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Poruchy gastrointestinálneho traktu:
Zriedkavé: nauzea, zápcha

Poruchy nervového systému:
Zriedkavé: bolesti hlavy, vertigo a nespavosť

Poruchy srdca a srdcovej činnosti:
Zriedkavé: palpitácie, hypotenzia

Poruchy imunitného systému:
Zriedkavé: alergické reakcie (angioedém, urtikária, vyrážka, pruritus) (pozri časť 4.3)

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie drotaverínom sa spája s poruchami srdcového rytmu a vedenia vzruchu, vrátane kompletnej blokády Tawarových ramienok a zastavenia srdca, ktoré môže byť fatálne.
V prípade predávkovania musí byť pacient pozorne sledovaný, liečba má byť symptomatická a podporná.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Liečivá na funkčné gastrointestinálne poruchy, Papaverín a deriváty; ATC kód: A03AD02

Mechanizmus účinku
Drotaverín je izochinolínový derivát, ktorého výrazný spazmolytický účinok spočíva v inhibícii fosfodiesterázy IV (PDE IV). Fosfodiesteráza IV je enzým zodpovedný za hydrolýzu cAMP na AMP. Inhibícia tohoto enzýmu vedie k zvýšenej koncentrácii cAMP, čím sa spúšťa celá kaskáda mechanizmov, ako je uvedené ďalej v texte. Vysoká koncentrácia cAMP aktivuje cAMP dependentnú proteínkinázu fosforylujúcu kinázu ľahkých myozínových reťazcov (MLCK - myosin light chain kinase). Fosforylácia MLCK vedie k zníženiu jej afinity ku komplexu Ca²⁺- kalmodulín a neaktívna forma MLCK udržuje sval v stave relaxácie. cAMP tiež ovplyvňuje koncentráciu cytoplazmatického Ca²⁺ stimuláciou transportu vápenatých iónov do extracelulárneho priestoru a do sarkoplazmatického retikula. Toto zníženie koncentrácie vápenatých iónov v cytoplazme prostredníctvom cAMP vysvetľuje jeho antagonistické účinky voči kalciu.

In vitro inhibuje drotaverín PDE IV, ale nie izoenzýmy PDE III a PDE V. PDE IV sa javí ako enzým zodpovedný za zníženie kontraktibility hladkého svalstva, čo naznačuje, že selektívne inhibítory PDE IV môžu byť účinné v terapii hypermotility a mnohých chorôb spojených so spastickými stavmi gastrointestinálneho traktu.

Enzým zodpovedný za hydrolýzu cAMP v srdcovej a cievnej svalovine je predovšetkým PDE III, čo vysvetľuje, prečo je drotaverín účinné spazmolytikum bez terapeutického vplyvu na srdcovocievny systém a vážnych kardiovaskulárnych nežiaducich účinkov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
U ľudí sa maximálna plazmatická koncentrácia drotaverínu dosahuje približne po 45 - 60 minútach, čo naznačuje rýchlu absorpciu drotaverínu. Dávka 37 mg drotaverínu bola podaná perorálne v 20 ml vodného roztoku. Na základe merania rádioaktivity sa zistilo, že dochádza k takmer úplnej absorpcii. Maximálna plazmatická koncentrácia je 45 - 90 minút po podaní, polčas absorpcie je 12 minút. Po perorálnom podaní 80 mg drotaveríniumchloridu sa maximálna plazmatická koncentrácia (136-320 ng/ml) dosahuje po 2 hodinách.
Drotaverín a/alebo jeho metabolity takmer neprechádzajú placentárnou bariérou.

Distribúcia
In vitro sa drotaverín viaže vo veľkej miere (95 - 98 %), na plazmatické bielkoviny, predovšetkým na albumín, g- a b-globulíny a na a-(HDL)-lipoproteíny.

Biotransformácia
Drotaverín je takmer kompletne metabolizovaný O-dezetyláciou na monofenolické zlúčeniny. Tieto metabolity sa rýchlo konjugujú s kyselinou glukurónovou. Hlavným metabolitom je 4’-dezetyldrotaverín. Taktiež sa zistili 6’-dezetyldrotaverín a 4’-dezetyldrotaverín.
Drotaverín podlieha u človeka metabolizmu prvého prechodu pečeňou a len 65 % dávky sa dostane do systémového obehu v nezmenenej forme.

Eliminácia
Pre stanovenie farmakokinetických parametrov u človeka bol použitý 2-kompartmentový model. Koncový polčas eliminácie drotaverínu je 16 - 22 hodín.
Počas 168 hodín po i.v. podaní sa približne 41 – 45 % vylučuje močom, 31 – 36 % stolicou. V inej štúdii bolo zistené, že močom sa vylučuje 54 – 73 % a stolicou len 10 – 32 % drotaverínu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje vychádzajúce z nasledovných štúdií farmakologickej bezpečnosti, genotoxicity a reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí:
· Opierajúc sa o in vitro a in vivo štúdie, drotaverín nevyvolal oneskorenie ventrikulárnej repolarizácie.
· Drotaverín nevykazoval genotoxický účinok v in vitro a in vivo štúdiách mutagenity, t.j. v Amesovom teste, v teste myšacieho TK+/- lymfómu a v mikronukleus teste na potkanoch.
· Drotaverín nemá vplyv na fertilitu potkanov, a ani na embryonálny/fetálny vývoj potkanov a králikov.'

Akútna toxicita
Výsledky získané pri pokusoch na albinotických myšiach sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke:

Zlúčenina	LD50 (mg/kg)
	i.v.	s.c.	p.o.
Papaverín	31,0	290,0	> 2000,0
Perparín	27,0	> 1000,0	> 3000,0
Drotaverín (Izodihydroperparín)	19,0	95,0	1000,0

Z tabuľky vyplýva, že najväčší rozdiel medzi akútnou toxicitou sledovaných izochinolínových derivátov je v prípade subkutánneho podania, toto je zrejme dôsledkom ľahšej absorpcie hydratovaných derivátov.

Testy chronickej toxicity a teratogenity
Drotaverín sa podával perorálne v dávkach 8 - 16 mg/kg počas štyroch mesiacov psom a laboratórnym potkanom, zvieratá boli vždy rozdelené do dvoch skupín. U žiadneho zo zvierat sa počas trvania štúdie nevyskytli žiadne abnormality. Histologické hodnotenie po ukončení štúdie nedokázalo nijaké prejavy toxicity. V prípade podávania drotaverínu gravidným samiciam potkanov, porodili normálne mláďatá v bežnom termíne.

V inej štúdii bol drotaverín podávaný perorálne v 6 opakovaných dávkach 10 mg/kg/deň medzi 7.-12. dňom gravidným samiciam F1 generácie inbredných potkanov kmeňa R Amsterdam bez škodlivého vplyvu na plod; nebol zistený žiadny prípad smrti alebo malformácie.
Z týchto údajov vyplýva, že drotaverín nemá žiadne teratogénne, ani embryotoxické účinky.

Drotaverín bol skúmaný z hľadiska embryotoxicity a teratogenity aj na albinotických potkanoch kmeňa Wistar a na morčatách. Neboli zistené žiadne rozdiely v porovnaní s kontrolnou skupinou zvierat, ktorým sa drotaverín nepodával. Počet pôrodov zostal v norme a neboli zistené žiadne malformácie, tieto údaje sú tiež platné pre druhú generáciu týchto pokusných zvierat, a preto sa drotaverín u zvierat môže považovať za bezpečný z hľadiska embryotoxicity a teratogenity.
Aj ďalšie výsledky získané na potkanoch sú v zhode s vyššie uvedenými údajmi.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Monohydrát laktózy, kukuričný škrob, povidón K-25, mastenec, stearan horečnatý.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 alebo 100 tabliet v PVC/Al blistroch zabalených v papierovej škatuľke.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

CANDE s.r.o.
E. Belluša 6752/4
921 01 Piešťany
Slovenská republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

73/0328/19-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

10/2019