DIMTRUZIC 120 MG cps end 14x120 mg (blis.Al//PVC/PVDC - kalend.bal.)

Lekári majú zhodnotiť zdravotný stav svojich pacientov, aby určili, či príznaky naznačujú neurologickú poruchu, a ak áno, či sú tieto príznaky typické pre SM alebo prípadne naznačujú PML.

Pri prvom prejave alebo príznaku, ktorý naznačuje PML, sa má dimetyl-fumarát vysadiť a pomocou metódy kvantitatívnej polymerázovej reťazovej reakcie (polymerase chain reaction, PCR) vrátane stanovenia DNA vírusu JCV v mozgovomiechovom moku (cerebrospinal fluid, CSF) sa musia vykonať vhodné diagnostické vyšetrenia. Príznaky PML sa môžu podobať relapsu SM. Typické príznaky spájané s PML sú rôzne, vyvíjajú sa niekoľko dní až týždňov a zahŕňajú postupnú slabosť jednej polovice tela alebo nemotornosť končatín, poruchy videnia a zmeny v myslení, pamäti a orientácii vedúce k zmätenosti a zmenám osobnosti. Lekári majú byť zvlášť obozretní pri príznakoch naznačujúcich PML, ktoré si pacient nemusí všimnúť. Pacientom sa má tiež odporučiť, aby o svojej liečbe informovali svojho partnera alebo opatrovateľov, pretože si môžu všimnúť príznaky, ktoré si pacient neuvedomuje.

PML sa môže vyskytovať iba v prípade infekcie JCV. Je potrebné vziať do úvahy, že vplyv lymfopénie na presnosť testovania sérových protilátok proti vírusu JCV sa u pacientov liečených dimetyl-fumarátom neskúmal. Je potrebné tiež poznamenať, že negatívny test na protilátky proti vírusu JCV (za prítomnosti normálneho počtu lymfocytov) nevylučuje možnosť následnej infekcie JCV.
Ak sa u pacienta vyvinie PML, liečba dimetyl-fumarátom sa musí natrvalo ukončiť. Predchádzajúcaliečbazahŕňajúcaimunosupresívnealeboimunomodulačnéliečby
Neboli vykonané žiadne štúdie hodnotiace účinnosť a bezpečnosť dimetyl-fumarátu pri prechode pacientov z iných liekov modifikujúcich ochorenie na dimetyl-fumarát. Je možné, že k rozvoju PML u pacientov liečených dimetyl-fumarátom prispieva aj predchádzajúca imunosupresívna liečba.

Prípady PML sa vyskytujú u pacientov s rizikom PML skôr liečených natalizumabom. Lekári si majú byť vedomí, že v prípadoch PML, ktoré sa vyskytli po nedávnom ukončení liečby natalizumabom nemusí byť prítomná lymfopénia.

Okrem toho sa väčšina potvrdených prípadov PML s dimetyl-fumarátom vyskytla u pacientov s
predchádzajúcou imunomodulačnou liečbou.

Pri prechode pacientov z iných liekov modifikujúcich ochorenie na dimetyl-fumarát sa musí brať do úvahy eliminačný polčas a mechanizmus účinku predchádzajúcej liečby, aby sa predišlo dodatočným účinkom na imunitný systém a zároveň znížilo riziko reaktivácie SM. Odporúča sa vyšetriť krvný obraz pred začatím liečby dimetyl-fumarátom a pravidelne v priebehu liečby (pozri Krvné/laboratórne testy vyššie).

Závažnáporuchafunkcieobličiekapečene
Dimetyl-fumarát nebol skúšaný u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek alebo pečene,
preto je u týchto pacientov potrebná opatrnosť (pozri časť 4.2).

Závažnéaktívnegastrointestinálneochorenie
Dimetyl-fumarát nebol skúšaný u pacientov so závažným aktívnym gastrointestinálnym ochorením, preto je u týchto pacientov potrebná opatrnosť.

Sčervenanie(návalytepla)
Počas klinických skúšaní bolo u 34 % pacientov liečených dimetyl-fumarátom zaznamenané
sčervenanie. U väčšiny pacientov bolo sčervenanie mierneho až stredne závažného stupňa. Údaje zo skúšaní so zdravými dobrovoľníkmi naznačujú, že sčervenanie spájané s dimetyl-fumarátom sú pravdepodobne sprostredkované prostaglandínmi. U pacientov s neúnosným sčervenaním môže byť prospešná krátkodobá liečba kyselinou acetylsalicylovou bez gastrorezistentného obalu v dávke 75 mg (pozri časť 4.5). V dvoch skúšaniach so zdravými dobrovoľníkmi sa výskyt a závažnosť sčervenania

počas obdobia liečby znížili.

Traja pacienti z celkovo 2 560 pacientov liečených dimetyl-fumarátom v klinických skúšaniach mali závažné príznaky sčervenania, ktoré boli pravdepodobne hypersenzitívnymi alebo anafylaktoidnými reakciami. Tieto udalosti neboli život ohrozujúce, ale viedli k hospitalizácii. Predpisujúci lekári i pacienti si majú byť vedomí tejto možnosti v prípade závažných prípadov sčervenania (pozri časti 4.2,
4.5 a 4.8).

Anafylaktickéreakcie
Po podaní dimetyl-fumarátu boli po uvedení lieku na trh hlásené prípady anafylaxie/anafylaktoidnej reakcie. Príznaky môžu zahŕňať dyspnoe, hypoxiu, hypotenziu, angioedém, vyrážku alebo urtikáriu. Mechanizmus anafylaxie indukovanej dimetyl-fumarátom nie je známy. Tieto reakcie sa väčšinou vyskytujú po prvej dávke, ale môžu sa tiež vyskytnúť kedykoľvek v priebehu liečby a môžu byť závažné a život ohrozujúce. Pacientov je potrebné poučiť, aby v prípade výskytu prejavov alebo príznakov anafylaxie prestali dimetyl-fumarát užívať a okamžite vyhľadali lekársku pomoc. Liečba sa nemá znovu začať (pozri časť 4.8).

Infekcie
V placebom kontrolovaných skúšaniach III. fázy bol výskyt infekcií (60 % oproti 58 %) a závažných infekcií (2 % oproti 2 %) podobný u pacientov liečených dimetyl-fumarátom ako u pacientov v
skupine s placebom, v danom poradí. Avšak, ak sa u pacienta v dôsledku imunomodulačných
vlastností dimetyl-fumarátu (pozri časť 5.1) rozvinie závažná infekcia, je potrebné zvážiť prerušenie liečby dimetyl-fumarátom a pred obnovením liečby sa majú prehodnotiť jej prínosy a riziká. Pacientov liečených dimetyl-fumarátom je potrebné poučiť, aby lekárovi hlásili príznaky infekcií. U pacientov so závažnými infekciami sa liečba dimetyl-fumarátom nemá začať, kým nie je infekcia vyliečená.

Nebol pozorovaný zvýšený výskyt závažných infekcií u pacientov s počtom lymfocytov < 0,8 x 109/l alebo < 0,5 x 109/l (pozri časť 4.8). Ak liečba pokračuje aj pri stredne závažnej až závažnej dlhotrvajúcej lymfopénii, riziko oportúnnych infekcií, vrátane PML, nemôže byť vylúčené (pozri časť
4.4 podčasť PML).

Infekcievyvolanévírusom herpes zoster
V súvislosti s dimetyl-fumarátom sa vyskytli prípady herpes zoster. Väčšina prípadov nebola závažná, boli však hlásené aj závažné prípady zahŕňajúce diseminovaný herpes zoster, herpes zoster
ophthalmicus, herpes zoster oticus, infekciu nervového systému spôsobenú vírusom herpes zoster,
herpes zoster meningoencephalitis a herpes zoster meningomyelitis. Tieto udalosti sa môžu vyskytnúť kedykoľvek počas liečby. Majú sa sledovať prejavy a príznaky infekcie herpes zoster u pacientov
užívajúcich dimetyl-fumarát, najmä v prípadoch, keď je hlásený súčasný výskyt lymfocytopénie. V
prípade výskytu infekcie herpes zoster je potrebné podať primeranú liečbu proti infekcii herpes zoster. U pacientov so závažnými infekciami je potrebné zvážiť prerušenie liečby dimetyl-fumarátom do vyliečenia infekcie (pozri časť 4.8).

Začiatokliečby
Liečba dimetyl-fumarátom sa má začať postupne za účelom zníženia výskytu sčervenania (návalov
tepla) a gastrointestinálnych nežiaducich reakcií (pozri časť 4.2).

Fanconihosyndróm
V súvislosti s liekom obsahujúcim dimetyl-fumarát v kombinácii s inými estermi kyseliny fumarovej boli hlásené prípady výskytu Fanconiho syndrómu. Včasná diagnóza Fanconiho syndrómu a
ukončenie liečby dimetyl-fumarátom sú dôležité na prevenciu vzniku poškodenia obličiek a
osteomalácie, pretože syndróm je zvyčajne reverzibilný. Najdôležitejšími prejavmi sú: proteinúria, glukozúria (s normálnymi hladinami cukru v krvi), hyperaminoacidúria a fosfatúria (možnosť súbežného výskytu s hypofosfatémiou). Progresia môže zahŕňať príznaky ako je polyúria, polydipsia a proximálna svalová slabosť. V zriedkavých prípadoch sa môže vyskytnúť hypofosfatemická osteomalácia s nelokalizovanou bolesťou kostí, zvýšenie hladiny alkalickej fosfatázy v sére a únavové

zlomeniny kostí. Dôležité je, že Fanconiho syndróm sa môže vyskytnúť bez zvýšených hladín kreatinínu alebo zníženej rýchlosti glomerulárnej filtrácie. V prípade nejasných príznakov je potrebné zvážiť, či nejde o Fanconiho syndróm a majú sa vykonať príslušné vyšetrenia.

Pediatrickápopulácia
Bezpečnostný profil je kvalitatívne podobný u pediatrických pacientov v porovnaní s dospelými, a preto sa upozornenia a opatrenia vzťahujú aj na pediatrických pacientov. Kvantitatívne rozdiely v
bezpečnostnom profile sú uvedené v časti 4.8.

Dlhodobá bezpečnosť dimetyl-fumarátu v pediatrickej populácii ešte nebola stanovená.

Sodík
Dimtruzic obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tvrdej gastrointestinálnej  kapsule,
t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Dimetyl-fumarát nebol skúšaný v kombinácii s antineoplastickou alebo imunosupresívnou liečbou, preto je pri ich súbežnom podávaní potrebná opatrnosť. V klinických skúšaniach s roztrúsenou sklerózou nebola súbežná liečba relapsov krátkodobo podávanými intravenóznymi kortikosteroidmi spojená s klinicky relevantným nárastom infekcií.

Počas liečby dimetyl-fumarátom je možné zvážiť súbežné podanie neživých očkovacích látok podľa národných očkovacích programov. V klinickom skúšaní zahŕňajúcom celkom 71 pacientov
s roztrúsenou sklerózou s relaps-remitujúcim priebehom dosiahli pacienti, ktorým sa podávalo
240 mg dimetyl-fumarátu dvakrát denne počas najmenej 6 mesiacov (n=38) alebo nepegylovaný interferón počas najmenej 3 mesiacov (n=33) porovnateľnú imunitnú odpoveď (definovanú ako ≥ 2-
násobný vzostup titra protilátok po očkovaní oproti hodnote pred očkovaním) po podaní tetanového
toxoidu (tzv. recall antigénu) a konjugovanej polysacharidovej vakcíny proti meningokoku C (neoantigén), zatiaľ čo imunitná odpoveď na rôzne sérotypy nekongujovanej 23-valentnej polysacharidovej pneumokokovej vakcíny (antigén nezávislý od T lymfocytov) sa v oboch liečebných skupinách odlišovala. Pozitívna imunitná odpoveď, definovaná ako ≥ 4-násobný vzostup titra protilátok na tieto tri očkovacie látky, sa dosiahla u menšieho počtu osôb v oboch liečebných skupinách. Boli zaznamenané malé číselné rozdiely v odpovedi na tetanový toxoid a pneumokokový polysacharid  sérotypu 3 v prospech skupiny s nepegylovaným interferónom.

O účinnosti a bezpečnosti podania živých atenuovaných vakcín pacientom liečených dimetyl- fumarátom nie sú dostupné žiadne klinické údaje. V prípade živých vakcín môže byť zvýšené riziko klinickej infekcie a pacientom liečeným dimetyl-fumarátom sa nemajú podať, okrem zriedkavých prípadov, keď toto potenciálne riziko pre jednotlivca je považované za menšie ako riziko vyplývajúce z nezaočkovania.

Počas liečby dimetyl-fumarátom sa nemajú súbežne podávať deriváty kyseliny fumarovej (dermálne alebo systémovo).

U ľudí je dimetyl-fumarát intenzívne metabolizovaný esterázami ešte skôr, ako vstúpi do systémovej cirkulácie a jeho ďalšie metabolizovanie prebieha cez cyklus trikarboxylových kyselín bez účasti systému cytochrómu P450 (CYP). V in vitro štúdiách inhibície a indukcie CYP, štúdii P- glykoproteínu ani v štúdiách proteínovej väzby dimetyl-fumarátu a monometylfumarátu (primárny metabolit dimetyl-fumarátu) neboli identifikované potenciálne riziká vyplývajúce z liekovej interakcie.

Lieky bežne používané u pacientov s roztrúsenou sklerózou, ako intramuskulárny interferón beta-1a
a glatiramer-acetát, boli klinicky testované na potenciálne interakcie s dimetyl-fumarátom a nezmenili farmakokinetický profil dimetyl-fumarátu.

Dôkazy zo štúdií so zdravými dobrovoľníkmi naznačujú, že sčervenanie spájané s dimetyl-fumarátom je pravdepodobne sprostredkované prostaglandínmi. V dvoch skúšaniach so zdravými dobrovoľníkmi podávanie 325 mg (alebo ekvivalentného množstva) kyseliny acetylsalicylovej bez gastrorezistentného obalu 30 minút pred podaním dimetyl-fumarátu počas 4 dní a počas 4 týždňov, v uvedenom poradí, neovplyvnilo farmakokinetický profil dimetyl-fumarátu. U pacientov s roztrúsenou sklerózou s relaps- remitujúcim priebehom sa musia pred súbežným podaním dimetyl-fumarátu s kyselinou acetylsalicylovou zvážiť potenciálne riziká, spájané s touto liečbou. Dlhodobé (> 4 týždne) nepretržité podávanie kyseliny acetylsalicylovej sa neskúmalo (pozri časti 4.4 a 4.8).

Súbežná liečba nefrotoxickými liekmi (ako aminoglykozidy, diuretiká, nesteroidové antiflogistiká alebo lítium) môže zvýšiť potenciálne renálne nežiaduce reakcie (napr. proteinúria, pozri časť 4.8) u pacientov užívajúcich dimetyl-fumarát (pozri časť 4.4 Krvné/laboratórne testy).

Konzumovanie malých množstiev alkoholu nemalo vplyv na expozíciu dimetyl-fumarátu a nebolo spojené s nárastom nežiaducich reakcií. Je potrebné vyhnúť sa požívaniu veľkých množstiev silných alkoholických nápojov (viac ako 30 objemových percent alkoholu) počas jednej hodiny od užitia dimetyl-fumarátu, keďže alkohol môže viesť k vyššej frekvencii gastrointestinálnych nežiaducich reakcií.

In vitro štúdie indukcie CYP nepreukázali interakciu medzi dimetyl-fumarátom a perorálnymi kontraceptívami. V in vivo štúdii súbežné podanie dimetyl-fumarátu s kombinovanou perorálnou antikoncepciou (norgestimát a etinylestradiol) nevyvolalo relevantnú zmenu v expozícii perorálnej antikoncepcii. Interakčné štúdie s perorálnou antikoncepciou obsahujúcou iné progestagény sa neuskutočnili, neočakáva sa však vplyv dimetyl-fumarátu na ich expozíciu.

Pediatrickápopulácia
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne alebo iba obmedzené množstvo údajov o použití dimetyl-fumarátu
u tehotných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Dimetyl-
fumarát sa neodporúča užívať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich vhodnú antikoncepciu (pozri časť 4.5). Dimetyl-fumarát sa má užívať počas gravidity iba v prípade, ak je
jednoznačne potrebný a potenciálny prínos liečby prevyšuje potenciálne riziká pre plod.

Dojčenie
Nie je známe, či sa dimetyl-fumarát alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Riziko pre
novorodencov/dojčatá nemôže byť vylúčené. Treba urobiť rozhodnutie, či prerušiť dojčenie alebo
liečbu dimetyl-fumarátom. Je potrebné zvážiť prínos dojčenia pre dieťa a prínos liečby pre ženu.

Fertilita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinkoch dimetyl-fumarátu na ľudskú fertilitu. Údaje z
predklinických štúdií nenaznačujú, že by s podávaním dimetyl-fumarátu vzrastalo riziko zníženia fertility (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Dimetyl-fumarát nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať
stroje.

Neuskutočnili sa žiadne štúdie účinku na schopnosť viezť vozidlá a obsluhovať stroje, avšak v klinických skúšaniach sa nepozorovali žiadne účinky súvisiace s dimetyl-fumarátom, ktoré by potenciálne ovplyvňovali túto schopnosť.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu

Najčastejšie nežiaduce reakcie (výskyt ≥ 10 %) u pacientov liečených dimetyl-fumarátom boli
sčervenanie (návaly tepla) a gastrointestinálne príhody (t. j. hnačka, nevoľnosť, bolesť brucha, bolesť v hornej časti brucha). Sčervenanie a gastrointestinálne príhody boli u pacientov častejšie na začiatku liečby (hlavne počas prvého mesiaca) a u pacientov s výskytom sčervenania a gastrointestinálnych príhod môže k týmto udalostiam dôjsť kedykoľvek v priebehu liečby dimetyl-fumarátom. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie vedúce k ukončeniu liečby (výskyt > 1 %) u pacientov liečených dimetyl- fumarátom boli sčervenanie (3 %) a gastrointestinálne príhody (4 %).
V placebom kontrolovaných a nekontrolovaných klinických skúšaniach dostávalo dimetyl-fumarát celkovo 2 513 pacientov počas obdobia až 12 rokov s celkovou expozíciou ekvivalentnou 11 318 pacientorokom. Celkovo 1 169 pacientov bolo liečených dimetyfumarátom aspoň 5 rokov a 426 pacientov aspoň 10 rokov. Skúsenosti z nekontrolovaných klinických skúšaní sú zhodné so skúsenosťami z placebom kontrolovaných klinických skúšaní.

Tabuľkasprehľadomnežiaducichreakcií
Nežiaduce reakcie vyplývajúce z klinických skúšaní, postregistračných štúdií bezpečnosti a spontánnych hlásení sú uvedené v tabuľke nižšie.

Nežiaduce reakcie sú uvádzané ako preferované termíny na základe tried orgánových
systémov podľa databázy MedDRA. Výskyt nežiaducich reakcií je vyjadrený podľa nasledovných kategórií:
- Veľmi časté (≥ 1/10)
- Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
- Menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)
- Zriedkavé (≥ 1/10 000 až ˂ 1/1 000)
- Veľmi zriedkavé (< 1/10 000)
- Neznáme (frekvenciu nie je možné odhadnúť z dostupných údajov)

Trieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA	Nežiaduca reakcia	Kategória frekvencie
Infekcie a nákazy	Gastroenteritída	Časté
	Progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML)	Neznáme
	Herpes zoster	Neznáme
Poruchy krvi a lymfatického systému	Lymfopénia	Časté
	Leukopénia	Časté
	Trombocytopénia	Menej časté
Poruchy imunitného systému	Hypersenzitivita	Menej časté
	Anafylaxia	Neznáme
	Dyspnoe	Neznáme
	Hypoxia	Neznáme
	Hypotenzia	Neznáme
	Angioedém	Neznáme
Poruchy nervového systému	Pocit pálenia	Časté
Poruchy ciev	Sčervenanie	Veľmi časté
	Návaly tepla	Časté

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Rhinorea	Neznáme
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Hnačka	Veľmi časté
	Nevoľnosť	Veľmi časté
	Bolesť v hornej časti brucha	Veľmi časté
	Bolesť brucha	Veľmi časté
	Vracanie	Časté
	Dyspepsia	Časté
	Gastritída	Časté
	Porucha gastrointestinálneho traktu	Časté
Poruchy pečene a žlčových ciest	Zvýšená hladina aspartátaminotransferáz y	Časté
	Zvýšená hladina alanínaminotransferáz y	Časté
	Poškodenie pečene vyvolané liekom	Neznáme
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Pruritus	Časté
	Vyrážka	Časté
	Erytém	Časté
	Alopécia	Časté
Poruchy obličiek a močových ciest	Proteinúria	Časté
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Pocit horúčavy	Časté
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Ketóny zistené v moči	Veľmi časté
	Albumín prítomný v moči	Časté
	Znížený počet bielych krviniek	Časté

Popis vy braných nežiaducich reakcií

Sčervenanie
V placebom kontrolovaných skúšaniach bol u pacientov liečených dimetyl-fumarátom oproti pacientom na placebe pozorovaný vyšší výskyt sčervenania (34 % oproti 4 %) a návalov tepla (7 % oproti 2 %), v uvedenom poradí. Sčervenanie je obvykle popisované ako sčervenanie alebo nával tepla, ale môže zahŕňať aj iné prejavy (napr. pocit tepla, sčervenanie, svrbenie a pocit pálenia).
Sčervenanie bolo u pacientov častejšie na začiatku liečby (hlavne počas prvého mesiaca) a u pacientov s výskytom sčervenania môže k týmto udalostiam dôjsť kedykoľvek v priebehu liečby dimetyl- fumarátom. U väčšiny pacientov s výskytom sčervenania išlo o príhody mierneho až stredne ťažkého stupňa. Celkovo 3 % pacientov liečených dimetyl-fumarátom ukončilo liečbu pre sčervenania. Výskyt závažných prípadov sčervenania, ktoré možno charakterizovať celkovým erytémom, vyrážkou a/alebo pruritom, bol pozorovaný u menej ako 1 % pacientov liečených dimetyl-fumarátom (pozri časti 4.2,
4.4 a 4.5).

Gastrointestinálne
Výskyt gastrointestinálnych príhod (napr. hnačka [14 % oproti 10 %], nevoľnosť [12 % oproti 9 %],
bolesť v hornej časti brucha [10 % oproti 6 %], bolesť brucha [9 % oproti 4 %], vracanie [8 % oproti
5 %] a dyspepsia [5 % oproti 3 %]) bol zvýšený u pacientov liečených dimetyl-fumarátom v porovnaní

s pacientmi, ktorí dostávali placebo, v uvedenom poradí. Gastrointestinálne príhody boli u pacientov častejšie na začiatku liečby (hlavne počas prvého mesiaca) a u pacientov s výskytom gastrointestinálnych príhod môže k týmto príhodám dôjsť kedykoľvek v priebehu liečby dimetyl- fumarátom. U väčšiny pacientov boli gastrointestinálne príhody mierneho až stredne ťažkého stupňa. Štyri percentá (4 %) pacientov liečených dimetyl-fumarátom ukončili liečbu pre gastrointestinálne príhody. Výskyt závažných gastrointestinálnych príhod, vrátane gastroenteritídy a gastritídy, bol pozorovaný u 1 % pacientov liečených dimetyl-fumarátom (pozri časť 4.2).

Funkcia pečene
Na základe údajov z placebom kontrolovaných skúšaní mala väčšina pacientov so zvýšenou koncentráciou hepatálnych transamináz koncentrácie < 3-násobok hornej hranice normálnych hodnôt (ULN). Častejší výskyt zvýšenia hepatálnych transamináz u pacientov liečených dimetyl-fumarátom v porovnaní s placebom bol pozorovaný primárne počas prvých 6 mesiacov liečby. Zvýšenie koncentrácie alanínaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST) ≥ 3-násobku ULN bolo pozorované u 5 % a 2 % pacientov na placebe a u 6 % a 2 % pacientov liečených dimetyl-fumarátom. K ukončeniu liečby v dôsledku zvýšenia hepatálnych transamináz došlo v < 1 % prípadov pacientov liečených dimetyl-fumarátom alebo na placebe. V placebom kontrolovaných skúšaniach nebolo pozorované zvýšenie transamináz ≥ 3-násobok ULN pri súčasnom zvýšení celkového bilirubínu > 2- násobok ULN.

Po uvedení lieku na trh boli po podaní dimetyl-fumarátu hlásené zvýšenia hladín pečeňových enzýmov a prípady poškodenia pečene spôsobené liekom (zvýšenie hladín transamináz ≥ 3-násobok ULN pri súčasnom zvýšení celkového bilirubínu > 2-násobok ULN), ktoré ustúpili po prerušení liečby.

Lymfopénia
V placebom kontrolovaných skúšaniach mala väčšina (> 98 %) pacientov pred začiatkom liečby normálne hodnoty lymfocytov. Počas liečby dimetyl-fumarátom priemerné počty lymfocytov klesli v priebehu prvého roka a následne sa stabilizovali. V priemere došlo k 30 % zníženiu počtu lymfocytov oproti východiskovému stavu. Priemerná hodnota a medián počtu lymfocytov zostali v referenčnom intervale. Počty lymfocytov < 0,5 x 109/l boli pozorované u < 1 % pacientov na placebe a u 6 % pacientov liečených dimetyl-fumarátom. Počty lymfocytov < 0,2 x 109/l boli pozorované u 1 pacienta liečeného dimetyl-fumarátom a u žiadneho pacienta na placebe.

V klinických skúšaniach (kontrolovaných aj nekontrolovaných) malo 41 % pacientov liečených dimetyl-fumarátom lymfopéniu (definovanú v týchto skúšaniach ako < 0,91 x 109/l). Mierna lymfopénia (počet lymfocytov ≥ 0,8 x 109/l až < 0,91 x 109/l) bola pozorovaná u 28 % pacientov; stredne závažná lymfopénia (počet lymfocytov ≥ 0,5 x 109/l až < 0,8 x 109/l) pretrvávajúca najmenej šesť mesiacov bola pozorovaná u 11 % pacientov; závažná lymfopénia (počet lymfocytov
< 0,5 x 109/l) pretrvávajúca najmenej šesť mesiacov bola pozorovaná u 2 % pacientov. V skupine so
závažnoulymfopéniou pri pokračujúcej liečbe zostal počet lymfocytov väčšinou na úrovni
< 0,5 x 109/l.

Okrem toho sa v nekontrolovanom, prospektívnom skúšaní po uvedení lieku na trh v 48. týždni liečby dimetyl-fumarátom (n = 185) počty CD4+ T-lymfocytov mierne (počet ≥ 0,2 x 109/l až < 0,4 x 109/l) alebo výrazne (< 0,2 x 109/l) znížili až u 37 % alebo 6 % pacientov, pričom počet CD8+ T-lymfocytov sa častejšie znížil až u 59 % pacientov s počtom < 0,2 x 109/l a 25 % pacientov s počtom < 0,1 x 109/l. V kontrolovaných a nekontrolovaných klinických skúšaniach sa u pacientov, ktorí ukončili liečbu dimetyl-fumarátom s počtom lymfocytov pod dolnou hranicou normálnych hodnôt (LLN), sledovalo obnovenie počtu lymfocytov na úroveň LLN (pozri časť 5.1).

Infekcie, vrátane PML a oportúnnych infekcií
Pri liečbe dimetyl-fumarátom boli hlásené prípady infekcií JC vírusom (JCV) spôsobujúcich progresívnu multifokálnu leukoencefalopatiu (PML) (pozri časť 4.4). PML môže byť smrteľná alebo môže spôsobiť ťažké zdravotné postihnutie. V jednom klinickom skúšaní sa u jedného pacienta, ktorý

užíval dimetyl-fumarát, vyvinula PML pri dlhotrvajúcej závažnej lymfopénii (počet lymfocytov prevažne < 0,5 x 109/l po dobu 3,5 roka), prípad bol smrteľný. Po uvedení lieku na trh sa PML tiež vyskytla pri stredne závažnej a miernej lymfopénii (> 0,5 x 109/l až < LLN, ako je definovaný referenčný interval v miestnom laboratóriu).

V niekoľkých prípadoch PML so stanovením podskupín T-lymfocytov sa v čase diagnózy PML zistilo, že počet CD8+ T-lymfocytov klesol na < 0,1 x 109/l, kým zníženie počtu CD4+ T-lymfocytov bolo rôzne (od < 0,05 do 0,5 x 109/l) a viac korelovalo s celkovou závažnosťou lymfopénie
(< 0,5 x 109/l až < LLN). Následkom toho sa u týchto pacientov zvýšil pomer CD4+/CD8+.

Predpokladá sa, že dlhotrvajúca stredne závažná až závažná lymfopénia zvyšuje riziko PML pri liečbe dimetyl-fumarátom, PML sa však vyskytla aj u pacientov s miernou lymfopéniou. Okrem toho sa po uvedení lieku na trh väčšina prípadov PML vyskytla u pacientov vo veku > 50 rokov.

V súvislosti s používaním dimetyl-fumarátu boli hlásené infekcie vyvolané vírusom herpes zoster. V prebiehajúcom dlhodobom predĺženom skúšaní, v ktorom sa liečilo dimetyl-fumarátom 1 736 pacientov s SM, sa približne u 5 % vyskytla jedna alebo viac príhod infekcie herpes zoster, pričom u väčšiny z nich bola miernej až strednej závažnosti. Väčšina účastníkov štúdie vrátane tých, u ktorých sa vyskytla závažná infekcia vyvolaná vírusom herpes zoster, mala počet lymfocytov nad dolnou hranicou normálnych hodnôt.
U väčšiny osôb so súčasným počtom lymfocytov pod LLN bola lymfopénia hodnotená ako stredne závažná alebo závažná. Po uvedení lieku na trh nebola väčšina prípadov výskytu infekcie vyvolanej
vírusom herpes zoster závažná a infekcia po liečbe ustúpila. K dispozícii sú len obmedzené údaje o
absolútnom počte lymfocytov (absolute lymphocyte count, ALC) u pacientov s infekciou vyvolanou vírusom herpes zoster po uvedení lieku na trh. Z hlásení však vyplýva, že sa u väčšiny pacientov vyskytla strednezávažná (≥ 0,5 x 109/l až < 0,8 x 109/l) alebo závažná (< 0,5 x 109/l až 0,2 x 109/l) lymfopénia (pozri časť 4.4).

Laboratórne vyšetrenia mimo normy
V placebom kontrolovaných skúšaniach boli koncentrácie ketónov v moči (1+ alebo vyššie) vyššie u pacientov liečených dimetyl-fumarátom (45 %) v porovnaní s placebom (10 %). V klinických skúšaniach neboli pozorované žiadne neočakávané klinické následky.
Koncentrácie 1,25-dihydroxyvitamínu D sa znížili u pacientov liečených dimetyl-fumarátom v
porovnaní s placebom (medián percentuálneho poklesu oproti východiskovej hodnote po 2 rokoch o
25 % v porovnaní s 15 %, v uvedenom poradí), zatiaľ čo koncentrácie paratyroidného hormónu (PTH)
sa u pacientov liečených dimetyl-fumarátom zvýšili v porovnaní s placebom (medián percentuálneho nárastu oproti východiskovej hodnote po 2 rokoch o 29 % v porovnaní s 15 %, v uvedenom poradí).
Priemerné hodnoty oboch parametrov zostali v normálnom rozsahu hodnôt.

Prechodné zvýšenie priemerného počtu eozinofilov bolo pozorované počas prvých dvoch mesiacov
liečby.

Pediatrickápopulácia
V 96-týždňovom, otvorenom, randomizovanom, aktívne kontrolovanom skúšaní u pediatrických
pacientov s RRSM vo veku od 10 rokov do menej ako 18 rokov (120 mg dvakrát denne počas 7 dní a následne 240 mg dvakrát denne počas zvyšného trvania liečby; populácia v skúšaní, n = 78) sa bezpečnostný profil u pediatrických pacientov zdal byť podobný profilu  predtým sledovaného u dospelých pacientov.

Dizajn klinického skúšania u pediatrických pacientov sa líšil od dizajnu klinických skúšaní kontrolovaných placebom u dospelých. Preto nie je možné vylúčiť vplyv dizajnu klinického skúšania na numerické rozdiely v nežiaducich reakciách medzi pediatrickou a dospelou populáciou.

Nasledujúce nežiaduce udalosti boli hlásené u pediatrickej populácie častejšie (≥ 10 %) než u dospelej populácie:
• Bolesť hlavy bola hlásená u 28 % pacientov liečených dimetyl-fumarátom oproti 36 %
pacientov liečených interferónom beta-1a.
• Gastrointestinálne poruchy boli hlásené u 74 % pacientov liečených dimetyl-fumarátom oproti
31 % pacientov liečených interferónom beta-1a. Spomedzi nich boli pri dimetyl-fumaráte najčastejšie hlásené bolesť brucha a vracanie.
• Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína boli hlásené u 32 % pacientov liečených dimetyl-fumarátom oproti 11 % pacientov liečených interferónom beta-1a. Spomedzi nich boli pri dimetyl-fumaráte najčastejšie hlásené bolesť orofaryngu a kašeľ.
• Dysmenorea bola hlásená u 17 % pacientok liečených dimetyl-fumarátom oproti 7 %
pacientok liečených interferónom beta-1a.
V malom, otvorenom, nekontrolovanom skúšaní  v trvaní 24 týždňov u pediatrických pacientov
s RRSM vo veku 13 rokov až 17 rokov (120 mg dvakrát denne počas 7 dní a následne 240 mg dvakrát denne počas zvyšného trvania liečby; populácia na hodnotenie bezpečnosti, n = 22), po ktorej nasledovalo 96-týždňové predĺžené skúšanie (240 mg dvakrát denne; populácia na hodnotenie bezpečnosti, n = 20), sa bezpečnostný profil zdal byť podobný profilu pozorovanému u dospelých pacientov.

K dispozícii je iba obmedzené množstvo údajov u detí vo veku od 10 rokov do 12 rokov. Bezpečnosť a účinnosť dimetyl-fumarátu u detí vo veku do 10 rokov neboli doteraz stanovené.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Boli hlásené prípady predávkovania dimetyl-fumarátom. Príznaky popisované v týchto prípadoch boli zhodné so známym profilom nežiaducich reakcií dimetyl-fumarátu. Nie sú známe žiadne terapeutické zásahy, ktoré by mohli zlepšiť elimináciu dimetyl-fumarátu a nie je známe ani antidotum. V prípade predávkovania sa odporúča začať symptomatická podporná liečba podľa klinickej indikácie.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresíva, iné imunosupresíva, ATC kód: L04AX07

Mechanizmusúčinku
Mechanizmus terapeutických účinkov dimetyl-fumarátu pri roztrúsenej skleróze nie je ešte úplne známy. Predklinické štúdie naznačujú, že farmakodynamické pôsobenie dimetyl-fumarátu primárne sprostredkúva aktivácia transkripčnej dráhy nukleárneho faktora Nrf2 (Nuclear factor (erythroid- derived 2)-like 2).
Dimetyl-fumarát preukázateľne vyvoláva u pacientov up-reguláciu Nrf2-dependentných antioxidačných génov (napr. NAD(P)H dehydrogenáza, chinón 1; [(NQO)]).

Farmakodynamické účinky

Účinky na imunitný systém
V predklinických a klinických štúdiách boli preukázané protizápalové a imunomodulačné vlastnosti
dimetyl-fumarátu. Dimetyl-fumarát a monometylfumarát, primárny metabolit dimetyl-fumarátu, v

predklinických modeloch významne redukovali zápalovými stimulmi indukovanú aktiváciu imunitných buniek a následné uvoľňovanie prozápalových cytokínov. V klinických skúšaniach u pacientov so psoriázou dimetyl-fumarát ovplyvňoval fenotypy lymfocytov prostredníctvom down- regulácie prozápalových skupín cytokínov (TH1, TH17) a modulácie smerom k protizápalovým cytokínom (TH2). Dimetyl-fumarát prejavoval terapeutický účinok vo viacerých modeloch zápalového a neurozápalového poškodenia. V skúšaniach 3. fázy (DEFINE, CONFIRM a ENDORSE) došlo u pacientov so SM po liečbe dimetyl-fumarátom k zníženiu počtu lymfocytov v priemere o približne
30 % oproti východiskovému stavu počas prvého roku liečby a potom sa dosiahol ustálený stav.
V týchto skúšaniach sa u pacientov, ktorí prerušili liečbu dimetyl-fumarátom s počtom lymfocytov pod dolnou hranicou normálnych hodnôt (LLN, 910 buniek/mm3), monitorovalo obnovenie počtu lymfocytov na LLN.

Obrázok 1 ukazuje podiel pacientov, u ktorých sa odhaduje, že dosiahnu LLN na základe Kaplanovej- Meierovej metódy bez dlhodobej závažnej lymfopénie. Základná hodnota zotavenia (recovery baseline, RBL) bola definovaná ako posledná ALC pri liečbe pred ukončením liečby dimetyl- fumarátom. Odhadovaný podiel pacientov zotavujúcich sa na úroveň LLN (ALC ≥ 0,9 x 109/l) v 12. a
24. týždni, ktorí mali miernu, strednú alebo závažnú lymfopéniu pri RBL, sú uvedené v tabuľke 1, tabuľke 2 a tabuľke 3 s 95 % bodovými intervalmi spoľahlivosti. Štandardná odchýlka odhadu funkcie
prežitia podľa Kaplanovej-Meierovej metódy sa stanovila na základe výpočtu pomocou
Greenwoodovho vzorca.

Obrázok 1: Kaplanova-Meierova metóda; podiel pacientov zotavujúcich sa na LLN ≥ 910
buniek/mm3 z východiskovej hodnoty zotavenia (RBL)



Tabuľka 1: Kaplanova-Meierova metóda; odhadovaný podiel pacientov s miernou lymfopéniou pri východiskovej hodnote zotavenia (RBL), ktorí dosiahnu LLN, po vylúčení pacientov s dlhodobou závažnou lymfopéniou

Počet pacientov v riziku s miernou lymfopénioua	Východisková hodnota n=86	12. týždeň n=12	24. týždeň n=4
Podiel tých, ktorí dosiahli LLN (95 % IS)		0,81 (0,71; 0,89)	0,90 (0,81; 0,96)

a Pacienti s ALC < 910 a ≥ 800 buniek/mm3 pri RBL, po vylúčení pacientov s dlhodobou závažnou lymfopéniou.

T abuľka 2: Kaplanova-Meierova metóda; odhadovaný podiel pacientov so stredne závažnou lymfopéniou pri východiskovej hodnote zotavenia (RBL), ktorí dosiahli LLN, po vylúčení pacientov s dlhodobou závažnou lymfopéniou

P očet pacientov v riziku so stredne závažnou lymfopéniou a	V ýchodisková hodnota n=124	12. týždeň n=33	24. týždeň n=17
Podiel tých, ktorí dosiahli LLN (95 % IS)		0,57 (0,46; 0,67)	0,70 (0,60; 0,80)

a Pacienti s ALC < 800 a ≥ 500 buniek/mm3 pri RBL, po vylúčení pacientov s dlhodobou závažnou lymfopéniou.

Tabuľka 3: Kaplanova-Meierova metóda; odhadovaný podiel pacientov so závažnou lymfopéniou pri východiskovej hodnote zotavenia (RBL), ktorí dosiahli LLN, po vylúčení pacientov s dlhodobou závažnou lymfopéniou

Počet pacientov v riziku so závažnou lymfopénioua	Východisková hodnota n=18	12. týždeň n=6	24. týždeň n=4
Podiel tých, ktorí dosiahli LLN (95 % IS)		0,43 (0,20; 0,75)	0,62 (0,35; 0,88)

a Pacienti s ALC < 800 a ≥ 500 buniek/mm3 pri RBL, po vylúčení pacientov s dlhodobou závažnou lymfopéniou.

Klinickáúčinnosťabezpečnosť
Boli vykonané dve dvojročné, randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované skúšania
(DEFINE s 1 234 pacientmi a CONFIRM s 1 417 pacientmi) u pacientov s roztrúsenou sklerózou
s relaps-remitujúcim priebehom (RRSM). Pacienti s progresívnym priebehom SM neboli do týchto skúšaní zahrnutí.

Účinnosť (pozri tabuľku nižšie) a bezpečnosť boli preukázané u pacientov so skóre na rozšírenej stupnici stavu invalidity (Expanded Disability Status Scale, EDSS) v rozsahu od 0 do 5 vrátane, u ktorých došlo najmenej k 1 relapsu v roku pred randomizáciou alebo do 6 týždňov pred randomizáciou im bolo urobené vyšetrenie mozgu magnetickou rezonanciou (MR), ktoré preukázalo aspoň jednu gadolíniom enhancujúcu (Gd+) léziu.
Skúšanie CONFIRM malo zaslepeného hodnotiteľa (t. j. skúšajúci lekár/investigátor hodnotiaci odpoveď na liečbu v štúdii nevie, aká liečba bola použitá) a ako referenčný komparátor glatiramer- acetát.

V skúšaní DEFINE mali pacienti nasledujúce mediánové hodnoty vstupných parametrov: vek 39
rokov, dĺžka ochorenia 7,0 rokov, EDSS skóre 2,0. Navyše, 16 % pacientov malo EDSS skóre > 3,5;
28 % malo ≥ 2 relapsy v predchádzajúcom roku a 42 % dostávalo už predtým inú schválenú liečbu
SM.
V skupine MR 36 % pacientov zaradených do štúdie malo na začiatku Gd+ lézie (priemerný počet
Gd+ lézií 1,4).

V skúšaní CONFIRM mali pacienti nasledujúce mediánové hodnoty vstupných parametrov: vek 37
rokov, dĺžka ochorenia 6,0 rokov, EDSS skóre 2,5. Navyše, 17 % pacientov malo EDSS skóre > 3,5;
32 % malo ≥ 2 relapsy v predchádzajúcom roku a 30 % dostávalo už predtým inú schválenú liečbu
SM. V skupine MR 45 % pacientov zaradených do štúdie malo na začiatku Gd+ lézie (priemerný

počet Gd+ lézií 2,4).

V porovnaní s placebom preukazovali pacienti liečení dimetyl-fumarátom klinicky a štatisticky významné zníženie primárneho cieľového ukazovateľa v skúšaní DEFINE, čo bol pomer pacientov s relapsom po 2 rokoch liečby a primárneho cieľového ukazovateľa v skúšaní CONFIRM, čo bol ročný výskyt relapsov (annualised relapse rate, ARR) po 2 rokoch.

ARR pacientov liečených glatiramer-acetátom bol 0,286 a s placebom 0,401 v skúšaní CONFIRM, čo zodpovedá 29 % zníženiu (p=0,013) a je v súlade so schválenými informáciami o lieku.

	DEFINE		CONFIRM
	Placebo	Dimetyl- fumarát 240 mg dvakrát denne	Placebo	Dimetyl- fumarát 240 mg dvakrát denne	Glatira mer- acetát
Klinické cieľové ukazovatelea
Počet pacientov	408	410	363	359	350
Ročný výskyt relapsov	0,364	0,172***	0,401	0,224***	0,286*
Pomer výskytov (95 % IS, interval spoľahlivosti)		0,47 (0,37; 0,61)		0,56 (0,42; 0,74)	0,71 (0,55; 0,93)
Podiel relabujúcich	0,461	0,270***	0,410	0,291**	0,321**
Pomer rizika (95 % IS)		0,51 (0,40; 0,66)		0,66 (0,51; 0,86)	0,71 (0,55; 0,92)
Podiel pacientov s potvrdenou progresiou invalidity  v  priebehu 12 týždňov	0,271	0,164**	0,169	0,128#	0,156#
Pomer rizika (95 % IS)		0,62 (0,44; 0,87)		0,79 (0,52; 1,19)	0,93 (0,63; 1,37)
Podiel pacientov potvrdenou progresiou invalidity  v  priebehu 24 týždňov	0,169	0,128#'	0,125	0,078#	0,108#
Pomer rizika (95 % IS)		0,77 (0,52; 1,14)		0,62 (0,37; 1,03)	0,87 (0,55; 1,38)
MR cieľové ukazovateleb
Počet pacientov	165	152	144	147	161
Priemerný (medián) počet nových alebo novozväčšených T2 lézií v priebehu 2 rokov	16,5 (7,0)	3,2 (1,0)***	19,9 (11,0)	5,7 (2,0)***	9,6 (3,0)***
Priemerný pomer počtu lézií (95 % IS)		0,15 (0,10; 0,23)		0,29 (0,21; 0,41)	0,46 (0,33; 0,63)
	DEFINE		CONFIRM

	Placebo	D im e t yl-fumarát 240 mg dvakrát denne	Placebo	D im e t yl- f u m a rát 240 mg dvakrát denne	G l atirame r- acetát
Priemerný (medián) počet Gd zvýraznených lézií po 2 rokoch	1,8 (0)	0,1 (0)***	2,0 (0,0)	0,5 (0,0)***	0,7 (0, 0)*
Pomer šancí (95 % IS)		0,10 (0,05; 0,22)		0,26 (0,15; 0,46)	0,39 (0,24; 0,65)
Priemerný (medián) počet nových T1 hypointenzných lézií v priebehu 2 rokov	5,7 (2,0)	2,0 (1,0)***	8,1 (4,0)	3,8 (1,0)***	4,5 (2, 0)* *
Priemerný pomer počtu lézií (95 % IS		0,28 (0,20; 0,39)		0,43 (0,30; 0,61)	0,59 (0,42; 0,82)

aVšetky analýzy klinických cieľových ukazovateľov boli intent-to-treat (analýza podľa pôvodného zámeru liečby); bMRI analýza vychádzala z MRI kohorty pacientov.
*p-hodnota < 0,05; **p-hodnota < 0,01; ***p-hodnota < 0,0001; #štatisticky nevýznamné.

Do otvoreného, nekontrolovaného, 8-ročného, predĺženého skúšania (ENDORSE) bolo zaradených
1 736 vhodných pacientov s RRMS z pivotných skúšaní (DEFINE a CONFIRM). Primárnym cieľom skúšania bolo posúdiť dlhodobú bezpečnosť dimetyl-fumarátu u pacientov s RRMS. Z 1 736
pacientov sa približne polovica (909, 52 %) liečila 6 rokov alebo dlhšie. 501 pacientov bolo nepretržite liečených dimetyl-fumarátom 240 mg dvakrát denne vo všetkých 3 skúšaniach a 249
pacientov, ktorí boli predtým liečení placebom v skúšaniach DEFINE a CONFIRM, dostávalo liečbu
240 mg dvakrát denne v skúšaní ENDORSE. Pacienti, ktorí dostávali liečbu dvakrát denne nepretržite, boli liečení až 12 rokov.

Počas skúšania ENDORSE viac ako polovica všetkých pacientov liečených dimetyl-fumarátom
240 mg dvakrát denne nemala relaps. Pre pacientov nepretržite liečených dvakrát denne vo všetkých 3
skúšaniach bola upravená ARR 0,187 (95 % IS: 0,156, 0,224) v skúšaniach DEFINE a CONFIRM a
0,141 (95 % IS: 0,119, 0,167) v skúšaní ENDORSE. U pacientov predtým liečených placebom sa upravená ARR znížila z 0,330 (95 % IS: 0,266, 0,408) v skúšaniach DEFINE a CONFIRM na 0,149 (95 % IS: 0,116, 0,190) v skúšaní ENDORSE.

V skúšaní ENDORSE väčšina pacientov (> 75 %) nemala potvrdenú progresiu invalidity (meranú ako
6-mesačná trvalá progresia invalidity). Súhrnné výsledky z troch skúšaní preukázali, že pacienti liečení dimetyl-fumarátom mali zhodné a nízke miery potvrdenej progresie postihnutia s miernym zvýšením priemerného skóre EDSS v rámci skúšania ENDORSE. Hodnotenia MRI (do 6. roku, vrátane 752 pacientov, ktorí boli predtým zaradení do MRI kohorty skúšaní DEFINE a CONFIRM ukázali, že väčšina pacientov (približne 90 %) nemala žiadne Gd-enhancujúce lézie. Počas 6 rokov sa
ročné upravený priemerný počet nových alebo novo sa zväčšujúcich T2 a nových T1 lézií zostal nízky.

Účinnosť u pacientov s vysokou aktivitou ochorenia:
V podskupine pacientov s vysokou aktivitou ochorenia v skúšaniach DEFINE a CONFIRM bol
pozorovaný zhodný účinok liečby na výskyt relapsov, zatiaľ čo účinok na udržanie progresie invalidity

do 3 mesiacov nebol jasne preukázaný. Pre potreby dizajnu týchto skúšaní bolo vysokoaktívne ochorenie definované nasledovne:
· pacienti s 2 alebo viacerými relapsmi počas jedného roka a s jednou alebo viacerými Gd-
enhancujúcimi léziami na MRI mozgu (n=42 v DEFINE; n=51 v CONFIRM) alebo
· pacienti nereagujúci na riadnu a adekvátnu liečbu (najmenej jeden rok trvajúca liečba) interferónom beta, mali najmenej 1 relaps počas liečby v predchádzajúcom roku a najmenej 9 T2- hyperintenzívnych lézií na kraniálnom MRI alebo najmenej 1 Gd-enhancujúcu léziu, prípadne
pacienti s nezmeneným alebo zvýšeným počtom relapsov v predchádzajúcom roku pri porovnaní s
predchádzajúcimi 2 rokmi (n=177 v DEFINE; n=141 v CONFIRM).

Pediatrickápopulácia
Bezpečnosť a účinnosť dimetyl-fumarátu u pediatrickej populácie s RRSM boli hodnotené v randomizovanom, otvorenom, aktívne kontrolovanom (interferónom beta-1a) skúšaní s dvomi paralelnými skupinami pacientov s RRSM vo veku od 10 rokov do 18 rokov. Randomizovaných bolo stopäťdesiat pacientov na liečbu dimetyl-fumarátom (240 mg perorálne dvakrát denne) alebo interferónom beta-1a (30 μg i.m. jedenkrát za týždeň) počas 96 týždňov. Primárnym cieľovým ukazovateľom bol podiel pacientov bez nových alebo novozväčšených hyperintenzívnych lézií T2 na MRI mozgu v 96. týždni. Hlavným sekundárnym cieľovým ukazovateľom bol počet nových alebo novozväčšených T2 hyperintenzívnych lézií na MRI mozgu v 96. týždni. Keďže pre primárny cieľový ukazovateľ neboli vopred naplánované žiadne potvrdzujúce hypotézy, uvádzajú sa deskriptívne štatistiky.

Podiel pacientov v populácii so zámerom liečiť (intention to treat, ITT) bez nových alebo novozväčšených T2 MRI lézií v 96. týždni v porovnaní s východiskovou hodnotou bol 12,8 %
v skupine s dimetyl-fumarátom oproti 2,8 % v skupine s interferónom beta-1a. Priemerný počet
nových alebo novozväčšených T2 lézií v 96. týždni v porovnaní s východiskovým stavom, upravený podľa východiskového počtu T2 lézií a veku (populácia ITT bez pacientov, ktorí nepodstúpili vyšetrenie MRI), bol 12,4 pri dimetyl-fumaráte a 32,6 pri interferóne beta-1a.

Pravdepodobnosť klinického relapsu do konca obdobia 96-týždňového otvoreného skúšania bola 34 %
v skupine s dimetyl-fumarátom a 48 % v skupine s interferónom beta-1a.

Bezpečnostný profil u pediatrických pacientov (vo veku od 13 rokov do menej ako 18 rokov), ktorým bol podávaný dimetyl-fumarát, bol kvalitatívne zhodný s profilom, ktorý sa predtým pozoroval u dospelých pacientov (pozri časť 4.8).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Pri perorálnom podaní dimetyl-fumarátu dochádza k rýchlej predsystémovej hydrolýze účinkom esteráz a k premene na primárny metabolit, monometyl-fumarát, ktorý je tiež aktívny. Po perorálnom podaní dimetyl-fumarátu ho v plazme nemožno namerať. Všetky farmakokinetické analýzy dimetyl- fumarátu sa preto robia na základe plazmatických koncentrácií monometylfumarátu. Farmakokinetické údaje boli získané od pacientov s roztrúsenou sklerózou a od zdravých dobrovoľníkov.

Absorpcia
Hodnota tmax monometylfumarátu je 2 až 2,5 hodín. Keďže tvrdé gastrorezistentné kapsuly s dimetyl-
fumarátom obsahujú granuly, ktoré sú chránené gastrorezistentným obalom, k absorpcii dochádza, až
keď opustia žalúdok (obvykle za menej ako 1 hodinu). Po podaní 240 mg dvakrát denne s jedlom bol medián maximálnej koncentrácie (Cmax) 1,72 mg/l a celková expozícia vyjadrená ako plocha pod krivkou (AUC) 8,02 h.mg/l u pacientov s roztrúsenou sklerózou. Celkovo sa Cmax a AUC v skúšanom rozsahu dávok (120 mg až 360 mg) zvyšovali približne priamo úmerne s dávkou. Pacientom s roztrúsenou sklerózou boli dve 240 mg dávky podané s časovým odstupom 4 hodín v rámci dávkovacieho režimu trikrát denne. To vyvolalo minimálnu akumuláciu expozície so zvýšením mediánu Cmax o 12 % v porovnaní s dávkovaním dvakrát denne (1,72 mg/l pre dávkovanie dvakrát

denne v porovnaní s 1,93 mg/l pri dávkovaní trikrát denne) bez akýchkoľvek bezpečnostných dôsledkov.

Jedlo nemá na expozíciu dimetyl-fumarátu klinicky významný účinok. Dimetyl-fumarát sa však má užívať s jedlom na zlepšenie tolerancie pri sčervenaní a gastrointestinálnych nežiaducich udalostiach (pozri časť 4.2).

Distribúcia
Zdanlivý distribučný objem po perorálnom podaní 240 mg dimetyl-fumarátu sa pohybuje medzi 60 l a 90 l. Proteíny v ľudskej plazme viažu 27 % až 40 % monometyl-fumarátu.

Biotransformácia
U ľudí je dimetyl-fumarát vo veľkej miere metabolizovaný, pričom v moči sa v nezmenenej forme dimetyl-fumarátu vylúči menej ako 0,1 % dávky. Skôr, ako sa dostane do systémovej cirkulácie,
metabolizovanie začína účinkom esteráz, ktoré sú prítomné v gastrointestinálnom trakte, v krvi a tkanivách. Ďalej sa metabolizuje cyklom trikarboxylových kyselín bez účasti systému cytochrómu P450 (CYP). V štúdii s jednorazovou dávkou 240 mg 14C-značeného dimetyl-fumarátu bola zistená v krvnej plazme glukóza ako prevažujúci metabolit. Iné obehové metabolity boli kyselina fumarová, kyselina citrónová a monometylfumarát. Metabolická dráha kyseliny fumarovej zahŕňa cyklus trikarboxylových kyselín, pričom ako primárna cesta eliminácie slúži vydychovanie CO2.

Eliminácia
Vydychovanie CO2 je primárnou cestou vylučovania dimetyl-fumarátu z tela, vylúči sa ním 60 %
dávky. Eliminácia renálnou cestou a stolicou sú sekundárne spôsoby eliminácie, ktorými sa vylúči
15,5 % a 0,9 % dávky, v uvedenom poradí.

Terminálny polčas monometylfumarátu je krátky (asi 1 hodina) a po 24 hodinách u väčšiny osôb už v systéme necirkuluje žiadny monometyl-fumarát. Nedochádza k akumulácii pôvodného liečiva alebo monometylfumarátu ani po opakovanom podaní dimetyl-fumarátu podľa terapeutického režimu.

Linearita
Expozícia dimetyl-fumarátu sa zväčšuje približne lineárne s dávkou pri jednorazovej dávke aj po
opakovaných dávkach v skúmanom rozsahu 120 mg až 360 mg.

Farmakokinetikavosobitnýchskupináchpacientov
Hoci na základe výsledkov analýzy rozptylu (ANOVA) je u pacientov s RRSM základnou premennou
vo vzťahu k expozícii (zistené podľa Cmax a AUC) telesná hmotnosť, v klinických skúšaniach nemala
vplyv na hodnotené kritériá bezpečnosti a účinnosti.

Pohlavie a vek nemali významný klinický vplyv na farmakokinetiku dimetyl-fumarátu. Farmakokinetika nebola skúmaná u pacientov vo veku 65 rokov a starších.

Pediatrická populácia
Farmakokinetický profil 240 mg dimetyl-fumarátu dvakrát denne sa hodnotil v malom, otvorenom, nekontrolovanom skúšaní u pediatrických pacientov s roztrúsenou sklerózou s relaps-remitujúcim priebehom (RRSM) vo veku 13 až 17 rokov (n=21). Farmakokinetika diemtylfumarátu u týchto dospievajúcich pacientov bola podobná profilu predtým pozorovanému u dospelých pacientov (Cmax:
2,00±1,29 mg/l; AUC0-12h: 3,62±1,16 h.mg/l, čo zodpovedalo celkovej dennej AUC, ktorá bola
7,24 h.mg/l).

Porucha funkcie obličiek
Pretože je renálna cesta iba sekundárnym spôsobom vylučovania dimetyl-fumarátu a podieľa sa na vylúčení menej ako 16 % podanej dávky, hodnotenie farmakokinetiky u osôb s poruchou funkcie
obličiek sa neuskutočnilo.

Porucha funkcie pečene
Keďže sú dimetyl-fumarát a monometylfumarát metabolizované esterázami bez účasti systému
CYP450, hodnotenie farmakokinetiky u osôb s poruchou funkcie pečene sa neuskutočnilo.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Nežiaduce reakcie popísané v častiach Toxikológia a Reprodukčná toxicita nižšie neboli pozorované v klinických skúšaniach, ale boli pozorované na zvieratách pri expozičných hladinách, ktoré sú podobné klinickým expozičným hladinám.

Mutagenéza
Dimetyl-fumarát a monometyl-fumarát boli negatívne v sérii testov in vitro (Amesov test, test chromozómových aberácií  v cicavčích bunkách). Dimetyl-fumarát bol negatívny v in vivo mikronukleárnom teste na potkanoch.

Karcinogenéza
Štúdie karcinogenity dimetyl-fumarátu v trvaní do 2 rokov boli uskutočnené na myšiach a potkanoch.
Dimetyl-fumarát bol podávaný perorálne v dávkach 25, 75, 200 a 400 mg/kg/deň myšiama v dávkach
25, 50, 100 a 150 mg/kg/deň potkanom. U myší sa zvýšil výskyt renálneho tubulárneho zhubného nádoru pri dávke 75 mg/kg/deň, čo zodpovedá expozícii (AUC) pri odporúčanej dávke u človeka. U
potkanov sa zvýšil výskyt renálneho tubulárneho zhubného nádoru a testikulárneho adenómu
z Leydigovych buniek pri dávke 100 mg/kg/deň, čo zodpovedá dvakrát vyššej expozícii, ako je
odporúčaná dávka u človeka. Význam týchto zistení z hľadiska rizika pre človeka nie je známy.

Výskyt  papilómu skvamóznych buniek a karcinómu bezžľazovej časti žalúdka (predžalúdka) sa zvýšil u myší pri expozícii ekvivalentnej odporúčanej dávke u človeka a u potkanov pri nižšej expozícii ako
je odporúčaná dávka u človeka (na základe AUC). Predžalúdky hlodavcov nie sú podobné žiadnej anatomickej štruktúre človeka.

Toxikológia
Predklinické štúdie na hlodavcoch, králikoch a opiciach sa uskutočnili so suspenziou dimetyl-fumarátu
(dimetyl-fumarát v 0,8 % hydroxypropylmetylcelulóze) podávanej perorálnou sondou do žalúdka. Uskutočnila sa štúdia dlhodobého podávania na psoch, počas ktorej bola perorálne podávaná kapsula s dimetyl-fumarátom.

Po opakovanom perorálnom podávaní dimetyl-fumarátu myšiam, potkanom, psom a opiciam boli pozorované zmeny na obličkách. U všetkých druhov bola pozorovaná regenerácia tubulárneho epitelu obličiek, naznačujúca možnosť poškodenia. U potkanov celoživotné dávkovanie viedlo k hyperplázii renálnych tubulov (2-ročná štúdia). U psov, ktorí dostávali denné perorálne dávky dimetyl-fumarátu počas 11 mesiacov sa vypočítaná hladina dávky, pri ktorej sa pozorovala kortikálna atrofia, rovnala trojnásobku odporúčanej dávky na základe AUC. U opíc, ktoré dostávali denné perorálne dávky dimetyl-fumarátu počas 12 mesiacov, sa pozorovala nekróza jednotlivých buniek pri dávke rovnajúcej sa dvojnásobku odporúčanej dávky na základe AUC. Intersticiálna fibróza a kortikálna atrofia sa pozorovali pri dávke šesťkrát vyššej ako je odporúčaná dávka na základe AUC. Význam týchto zistení pre človeka nie je známy.

V semenníkoch psov a potkanov bola pozorovaná degenerácia semenotvorného epitelu. Tieto zistenia boli pozorované pri približne odporúčanej dávke u potkanov a pri 3-násobku odporúčanej dávky
u psov (na základe AUC). Význam týchto zistení pre človeka nie je známy.

V predžalúdku myší a potkanov boli v štúdiách trvajúcich 3 mesiace alebo dlhšie pozorované hyperplázia a hyperkeratóza skvamózneho epitelu, zápal, papilóm či karcinóm skvamóznych buniek. Predžalúdky hlodavcov nie sú podobné žiadnej anatomickej štruktúre človeka.

Reprodukčnátoxicita

Perorálne podávanie dimetyl-fumarátu samcom potkanov v dávkach 75, 250 a 375 mg/kg/deň pred párením a počas párenia nemalo žiadny vplyv na samčiu plodnosť ani pri najvyššej testovanej dávke (najmenej 2-násobok dávky odporúčanej na základe AUC). Perorálne podávanie dimetyl-fumarátu samiciam potkanov v dávkach 25, 100 a 250 mg/kg/deň pred párením a počas párenia a pokračujúce po 7. deň gravidity vyvolalo zníženie počtu estrov za 14 dní a zvýšenie počtu samíc s predĺženým diestrom pri najvyššej testovanej dávke (11-násobok dávky odporúčanej na základe AUC). Tieto zmeny však neovplyvnili plodnosť ani počet životaschopných plodov.

Ukázalo sa, že dimetyl-fumarát prestupuje placentárnou membránou do krvi plodu u potkanov a králikov, s pomermi koncentrácie vo fetálnej a materskej plazme 0,48 až 0,64 resp. 0,1, v uvedenom poradí. U potkanov a králikov neboli malformácie pozorované pri žiadnej dávke.
Podávanie dimetyl-fumarátu v perorálnych dávkach 25, 100 a 250 mg/kg/deň brezivým samiciam potkanov v období organogenézy vyvolalo u samíc nežiaduce účinky pri 4-násobku dávky odporúčanej na základe AUC a nízku hmotnosť plodu a oneskorenú osifikáciu (metatarzy a články prstov zadných končatín) pri 11-násobku odporúčanej dávky na základe AUC. Nižšia hmotnosť plodu a oneskorená osifikácia boli považované za následok toxicity u samíc (znížená telesná hmotnosť a nižší príjem krmiva).

Perorálne podávanie dimetyl-fumarátu v dávkach 25, 75 a 150 mg/kg/deň brezivým samiciam králika počas organogenézy nemalo žiadny vplyv na vývin embrya a plodu a pri 7-násobku odporúčanej dávky spôsobilo zníženie telesnej hmotnosti matiek a vyšší výskyt potratov pri 16- násobku odporúčanej dávky na základe AUC.

Perorálne podávanie dimetyl-fumarátu pri dávkach 25, 100 a 250 mg/kg/deň potkanom počas brezivosti a laktácie spôsobilo zníženie telesnej hmotnosti F1 potomstva a oneskorenie sexuálnej zrelosti u F1 samcov pri 11-násobku dávky odporúčanej na základe AUC. U F1 potomstva nebol pozorovaný žiadny vplyv na plodnosť. Zníženie telesnej hmotnosti potomstva bolo považované za následok toxicity u samíc.

Dve štúdie toxicity na mladých potkanoch s denným perorálnym podávaním dimetyl-fumarátu od 28. postnatálneho dňa (postnatal day, PND) do 90. - 93. PND (čo zodpovedá približne veku
3 rokov a viac u ľudí) odhalili podobné toxicity na cieľové orgány, obličky a predžalúdok, aké sa pozorovali u dospelých zvierat. V prvej štúdii dimetyl-fumarát neovplyvnil vývin, neurobehaviorálne
príznaky, ani samčiu a samičiu plodnosť pri najvyššej dávke až 140 mg/kg/deň (približne 4,6-násobok odporúčanej dávky u človeka podľa obmedzených údajov o AUC u pediatrických pacientov). Podobne sa v druhej štúdii nepozorovali u samcov mladých potkanov žiadne účinky na samčie reprodukčné
a prídavné orgány pri najvyššej dávke dimetyl-fumarátu až 375 mg/kg/deň (približne 15-násobok predpokladanej AUC pri odporúčanej dávke u pediatrických pacientov). U samcov mladých potkanov
sa však prejavil znížený obsah kostných minerálov a znížená kostná denzita v stehennej kosti a
bedrových stavcoch. Zmeny v hustote kostí sa tiež pozorovali u mladých potkanov po perorálnom podaní diroximel-fumarátu, ďalšieho esteru kyseliny fumarovej, ktorý sa in vivo metabolizuje na
rovnaký aktívny metabolit monometyl-fumarát. Hladina bez pozorovaného nežiaduceho účinku (no observable adverse effect level, NOAEL) denzitometrických zmien u mladých potkanov odpovedá
približne 1,5-násobku predpokladanej AUC pri odporúčanej dávke u pediatrických pacientov. Súvislosť účinkov na kosti a nižšej telesnej hmotnosti je možná, ale priamy účinok sa nedá vylúčiť. Zistenia týkajúce sa kostí majú pre dospelých pacientov obmedzený význam. Význam pre
pediatrických pacientov nie je známy.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly
sodná soľ kroskarmelózy

koloidný bezvodý oxid kremičitý
stearyl-fumarát sodný
kopolymér kyseliny metakrylovej s metylmetakrylátom 1 : 1
30% disperzia kopolyméru kyseliny metakrylovej s etylakrylátom 1 : 1
mastenec trietyl-citrát
glycerol-monostearát 40-55
polysorbát 80

Obal kapsuly
želatína
oxid titaničitý (E171) žltý oxid železitý (E172) brilantná modrá FCF (E133)

Potlačkapsuly(čiernyatrament)
45% šelak (20% esterifikovaný) čierny oxid železitý (E172) propylénglykol (E1520)
28% hydroxid amónny

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Al//PVC/PVDC blistre alebo kalendárové blistre alebo perforované blistre s jednotlivými dávkami

Dimtruzic 120 mg tvrdé gastrorezistentné kapsuly:
Balenie: blistre so 14 tvrdými gastrorezistenými kapsulami
Kalendárové blistre so 14 tvrdými gastrorezistenými kapsulami
Perforovaný blister s jednotlivými dávkami so 14x1 tvrdou gastrorezistentnou kapsulou

Dimtruzic 240 mg tvrdé gastrorezistentné kapsuly: Balenie: blistre s 56 tvrdými gastrorezistenými kapsulami Kalendárové blistre s 56 tvrdými gastrorezistenými kapsulami
Perforovaný blister s jednotlivými dávkami s 56x1 a 168x1 tvrdou gastrorezistentnou kapsulou

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sandoz Pharmaceuticals d.d.
Verovškova 57
1000 Ľubľana
Slovinsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Dimtruzic 120 mg: 59/0285/22-S Dimtruzic 240 mg: 59/0286/22-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

11/2022